Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Bydureon
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Bydureon 2 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssuspension
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Jede Durchstechflasche enthält 2 mg Exenatid.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssuspension.
Pulver: weißes bis cremefarbenes Pulver.
Lösungsmittel: klare, farblose bis leicht gelbliche bzw. leicht bräunliche Lösung.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
Bydureon ist indiziert bei Erwachsenen im Alter von 18 Jahren und älter mit Typ-2-Diabetes mellitus zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln, einschließlich Basalinsulin, wenn die bestehende Therapie den Blutzucker zusammen mit einer Diät und Bewegung nicht ausreichend kontrolliert.
Studienergebnisse in Bezug auf Kombinationen, die Wirkung auf die Blutzuckerkontrolle und kardiovaskuläre Ereignisse sowie die untersuchten Populationen siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1.
4.2 dosierung und art der anwendung
Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 2 mg Exenatid einmal wöchentlich.
Bei Patienten, die von schnell freigesetztem Exenatid (Byetta) auf Depot-Exenatid (Bydureon oder Bydureon BCise) wechseln, können vorübergehende Blutzuckererhöhungen auftreten, die sich üblicherweise innerhalb von zwei Wochen nach Therapiebeginn normalisieren. Patienten können zwischen den Depot-Exenatid-Arzneimitteln (Bydureon oder Bydureon BCise) wechseln, ohne dass relevante Auswirkungen auf die Blutzuckerwerte zu erwarten sind.
Wenn Depot-Exenatid zusätzlich zu einer bestehenden Therapie mit Metformin und/oder einem Thiazolidindion angewendet wird, kann die Dosis von Metformin und/oder dem Thiazolidindion unverändert bleiben. Wird es zusätzlich zu einem Sulfonylharnstoff gegeben, sollte eine Verringerung der Sulfonylharnstoff-Dosis in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern (siehe Abschnitt 4.4).
Depot-Exenatid sollte einmal wöchentlich am gleichen Wochentag gegeben werden. Wenn nötig, kann der Tag der wöchentlichen Gabe gewechselt werden, sofern die letzte Dosis mindestens drei Tage zuvor gegeben wurde. Depot-Exenatid kann zu jeder Tageszeit und unabhängig von den Mahlzeiten angewendet werden.
Falls eine Injektion versäumt wurde, sollte sie so bald wie möglich nachgeholt werden, vorausgesetzt die nächste regulär geplante Dosis ist in 3 Tagen oder später fällig. Danach können die Patienten ihren üblichen einmal wöchentlichen Dosierungsplan wieder aufnehmen.
Falls eine Injektion versäumt wurde und die nächste regulär geplante Dosis in 1 oder 2 Tagen fällig ist, sollte sich der Patient die versäumte Dosis nicht verabreichen, sondern stattdessen Depot-Exenatid am nächsten regulären Injektionstag fortsetzen.
Die Anwendung von Depot-Exenatid erfordert keine zusätzliche Blutzuckermessung durch den Patienten. Eine Eigenkontrolle des Blutzuckers durch den Patienten ist erforderlich, um die Dosis des Sulfonylharnstoffs oder des Insulins anzupassen. Dies gilt insbesondere bei Beginn der Behandlung mit Depot-Exenatid und bei einer Reduktion der Insulindosis. Es wird empfohlen, die Insulindosis schrittweise zu senken.
Wenn nach dem Absetzen von Depot-Exenatid eine andere blutzuckersenkende Therapie begonnen wird, so ist die verlängerte Freisetzung des Arzneimittels zu beachten (siehe Abschnitt 5.2).
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Es ist keine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter erforderlich. Da sich allerdings die Nierenfunktion mit zunehmendem Alter verschlechtert, muss auf die Nierenfunktion des Patienten geachtet werden (siehe Eingeschränkte Nierenfunktion ) (siehe Abschnitt 5.2).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter oder moderater Einschränkung der Nierenfunktion erforderlich.
Depot-Exenatid wird bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder einer schweren Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] < 30 ml/min) nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Eingeschränkte Leberfunktion
Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Depot-Exenatid bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren ist bisher noch nicht nachgewiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
Art der Anwendung
Subkutane Anwendung
Depot-Exenatid wird vom Patienten selbst appliziert. Jedes Set darf nur von einer Person benutzt werden und ist zur einmaligen Anwendung bestimmt.
Es wird dringend empfohlen, dass Patienten und Betreuungspersonen vor Beginn der Behandlung mit Depot-Exenatid von ihrem medizinischen Fachpersonal geschult werden. Die „Bedienungsanleitung für den Anwender“, die dem Umkarton beiliegt, muss sorgfältig befolgt werden.
Unmittelbar nachdem das Pulver im Lösungsmittel suspendiert wurde, ist jede Dosis als subkutane Injektion in Abdomen, Oberschenkel oder die Rückseite des Oberarms zu geben.
Bei Anwendung mit Insulin müssen Depot-Exenatid und Insulin als zwei getrennte Injektionen gegeben werden.
Für Anweisungen zum Suspendieren des Arzneimittels vor der Anwendung: siehe Abschnitt 6.6 sowie die „Bedienungsanleitung für den Anwender“.
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Depot-Exenatid darf nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus oder zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose eingesetzt werden.
Depot-Exenatid ist kein Ersatz für Insulin. Es liegen Berichte über diabetische Ketoazidose bei insulinabhängigen Patienten nach raschem Absetzen oder einer schnellen Dosisreduktion von Insulin vor (siehe Abschnitt 4.2).
Depot-Exenatid darf nicht als intravenöse oder intramuskuläre Injektion angewendet werden.
Nierenfunktionsstörung
Bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz vergrößerten Einzeldosen von schnell freigesetztem Exenatid Häufigkeit und Schweregrad gastrointestinaler Nebenwirkungen. Daher wird Depot-Exenatid bei Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz oder einer schweren Nierenfunktionsstörung (GFR < 30 ml/min) nicht empfohlen.
Es gibt für Exenatid gelegentliche Ereignisse mit Veränderungen der Nierenfunktion. Diese beinhalten eine Erhöhung der Serumkreatininwerte, eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion, eine Verschlechterung eines chronischen Nierenversagens sowie ein akutes Nierenversagen, das in manchen Fällen eine Hämodialyse erforderlich machte. Einige dieser Ereignisse traten bei Patienten auf, die gleichzeitig andere Vorkommnisse mit Auswirkung auf den Flüssigkeitshaushalt erlitten; dazu zählten Übelkeit, Erbrechen, und/oder Diarrhö und/oder die Gabe von Pharmaka, die bekanntermaßen die Nierenfunktion/den Flüssigkeitshaushalt beeinflussen. Die gleichzeitig gegebenen Arzneimittel beinhalteten ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorenblocker, nichtsteroidale Antiphlogistika und Diuretika. Die beobachteten Änderungen der Nierenfunktion waren unter einer symptomatischen Behandlung und nach Absetzen der potenziell das Ereignis auslösenden Arzneimittel, einschließlich Exenatid, reversibel.
Schwere gastrointestinale Erkrankungen
Depot-Exenatid wurde bei Patienten mit schweren gastrointestinalen Erkrankungen, wie Gastroparese, nicht untersucht. Die Behandlung ist häufig mit gastrointestinalen Nebenwirkungen, einschließlich Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, verbunden. Deshalb wird die Anwendung von Depot-Exenatid bei Patienten mit schweren gastrointestinalen Erkrankungen nicht empfohlen.
Akute Pankreatitis
Die Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten wurde mit dem Risiko für das Auftreten einer akuten Pankreatitis in Zusammenhang gebracht. In klinischen Studien mit Depot-Exenatid trat akute Pankreatitis bei 0,3 % der Patienten auf. Während der Behandlung mit Depot-Exenatid gab es Spontanberichte über eine akute Pankreatitis. Ein Abklingen der Pankreatitis bei einer symptomatischen Behandlung wurde beobachtet, in sehr seltenen Fällen wurden jedoch nekrotisierende oder hämorrhagische Pankreatitiden und/oder Todesfälle berichtet. Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis (andauernde, starke abdominale Schmerzen) informiert werden. Besteht Verdacht auf Pankreatitis, muss Depot-Exenatid abgesetzt werden. Wenn eine akute Pankreatitis bestätigt wird, darf die Behandlung mit Depot-Exenatid nicht wieder aufgenommen werden. Bei Patienten mit einer Pankreatitis in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.
Begleitmedikation
Die gleichzeitige Gabe von Depot-Exenatid mit D-Phenylalanin-Derivaten (Glinide), alpha-Glucosidasehemmern, Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren oder anderen GLP-1-Rezeptoragonisten wurde nicht untersucht. Die gleichzeitige Gabe von Depot- und schnell freigesetztem Exenatid wurde nicht untersucht und kann nicht empfohlen werden.
Wechselwirkung mit Warfarin
Es gibt Spontanberichte über eine Verlängerung der Thromboplastinzeit (erhöhter INR [International Normalised Ratio ]-Wert), teilweise mit erhöhter Blutungsneigung, die bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin und Exenatid auftraten (siehe Abschnitt 4.5).
Hypoglykämie
Wenn Depot-Exenatid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff gegeben wurde, war in klinischen Studien das Risiko einer Hypoglykämie erhöht. In klinischen Studien hatten Patienten mit einer leichten Einschränkung der Nierenfunktion, die in Kombination mit Sulfonylharnstoff behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion eine erhöhte Hypoglykämie-Inzidenz. Um das mit der gleichzeitigen Gabe von Sulfonylharnstoff verbundene Risiko einer Hypoglykämie zu verringern, muss eine Reduktion der Sulfonylharnstoff-Dosis in Betracht gezogen werden.
Rascher Gewichtsverlust
Rascher Gewichtsverlust von > 1,5 kg wöchentlich wurde von Patienten berichtet, die mit Exenatid behandelt wurden. Ein derartig rascher Gewichtsverlust kann schädliche Folgen haben. Patienten mit raschem Gewichtsverlust sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptome einer Cholelithiasis beobachtet werden.
Absetzen der Behandlung
Nach Ende der Behandlung kann die Wirkung von Depot-Exenatid andauern, da die abnehmenden Exenatid-Plasmaspiegel 10 Wochen lang nachweisbar sind. Dies muss bei Gabe und Dosierung anderer Arzneimittel berücksichtigt werden, da Nebenwirkungen bestehen bleiben können und die Wirksamkeit zumindest teilweise andauern kann, bis die Exenatid-Spiegel zurückgegangen sind.
Sonstige Bestandteile
Natriumgehalt: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Sulfonylharnstoffe
Da eine Therapie mit Sulfonylharnstoffen das Risiko von Hypoglykämien erhöht, kann eine Dosisanpassung des Sulfonylharnstoffs erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Magenentleerung
Die Ergebnisse einer Studie mit Paracetamol als Marker für die Magenentleerung deuten darauf hin, dass der Effekt von Depot-Exenatid, die Magenentleerung zu verzögern, gering ist. Zudem ist nicht zu erwarten, dass sich Rate und Ausmaß der Absorption von oral gegebener Begleitmedikation klinisch signifikant verringern. Daher ist keine Dosisanpassung bei Arzneimitteln erforderlich, die von einer verzögerten Magenentleerung beeinflusst werden.
Wenn nach 14-wöchiger Therapie mit Depot-Exenatid 1.000 mg Paracetamol nüchtern oder zusammen mit einer Mahlzeit gegeben wurden, war keine signifikante Änderung der Bioverfügbarkeit (AUC) von Paracetamol im Vergleich zum Kontrollzeitraum zu beobachten. Cmax von Paracetamol war um 16 % (nüchtern) bzw. 5 % (nicht nüchtern) verringert; tmax erhöhte sich im Kontrollzeitraum von 1 Stunde auf 1,4 Stunde (nüchtern) bzw. 1,3 Stunde (nicht nüchtern).
Die folgenden Wechselwirkungsstudien wurden mit 10 ^g schnell freigesetztem Exenatid und nicht mit Depot-Exenatid durchgeführt:
Warfarin
Wenn Warfarin 35 min nach schnell freigesetztem Exenatid gegeben wurde, war eine tmax-Verschiebung von etwa 2 h zu beobachten. Es wurde keine klinisch relevante Veränderung von Cmax oder AUC beobachtet. Es wurden allerdings Spontanfälle von verlängerter Thromboplastinzeit (erhöhter INR-Wert) bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin und Depot-Exenatid berichtet. Bei Patienten, die mit Warfarin und/oder Cumarin-Derivaten behandelt werden, sollte daher während des Beginns einer Therapie mit Depot-Exenatid die Thromboplastinzeit überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
3 -Hydroxy-3 -Methylglutaryl-Coenzym-A(HMG-CoA)-Reduktase-Hemmer
Wenn schnell freigesetztes Exenatid zusammen mit einer Einzeldosis Lovastatin (40 mg) gegeben wurde, waren im Vergleich zur alleinigen Lovastatin-Gabe AUC und Cmax für Lovastatin um etwa 40 % bzw. 28 % verringert und tmax um 4 Stunden verzögert. Während 30-wöchiger placebokontrollierter klinischer Studien mit schnell freigesetztem Exenatid war die gleichzeitige Gabe von Exenatid und HMG-CoA-Reduktase-Hemmern nicht mit einheitlichen Veränderungen der Blutfettwerte verbunden (siehe Abschnitt 5.1). Eine automatische Dosisanpassung ist nicht erforderlich, aber die Blutfettwerte sollten in geeigneten Abständen kontrolliert werden.
Digoxin und Lisinopril
In Interaktionsstudien bezüglich des Effekts von schnell freigesetztem Exenatid auf Digoxin und Lisinopril wurden keine klinisch relevanten Veränderungen von Cmax oder AUC beobachtet, aber eine tmax-Verschiebung von etwa 2 h wurde beobachtet.
Ethinylestradiol und Levonorgestrel
Bei Gabe eines oralen Kombinationskontrazeptivums (30 ^g Ethinylestradiol plus 150 ^g Levonorgestrel) eine Stunde vor der Anwendung von schnell freigesetztem Exenatid änderte sich weder für Ethinylestradiol noch für Levonorgestrel die Bioverfügbarkeit (AUC), Cmax oder Cmin. Wurde das orale Kontrazeptivum 35 Minuten nach Exenatid gegeben, änderte sich die Bioverfügbarkeit nicht, aber Cmax von Ethinylestradiol wurde um 45 %, Cmax von Levonorgestrel um 27 – 41 % verringert. Durch die verzögerte Magenentleerung kommt es zu einer Verschiebung von tmax um 2 – 4 Stunden. Der Rückgang von Cmax hat nur begrenzte klinische Relevanz. Eine Dosisanpassung bei oralen Kontrazeptiva ist nicht erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Exenatid wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter
Aufgrund der langen Washout -Phase von Depot-Exenatid sollten Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Depot-Exenatid Maßnahmen zur Empfängnisverhütung ergreifen. Dieses Arzneimittel sollte mindestens 3 Monate vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden.
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Depot-Exenatid während der Schwangerschaft vor. In Tierstudien zeigte sich eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Depot-Exenatid sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, hier ist die Anwendung von Insulin zu empfehlen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Exenatid in die Muttermilch ausgeschieden wird. Depot-Exenatid sollte von stillenden Müttern nicht angewendet werden.
Fertilität
Es wurden keine Fertilitätsstudien beim Menschen durchgeführt.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Depot-Exenatid hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Wird Depot-Exenatid in Kombination mit Sulfonylharnstoff angewendet, müssen
Patienten angewiesen werden, Maßnahmen zur Hypoglykämievermeidung bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder während des Bedienens von Maschinen zu ergreifen.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten Nebenwirkungen sind überwiegend gastrointestinaler Natur (Übelkeit, die häufigste Nebenwirkung, die zu Behandlungsbeginn auftrat und im Laufe der Behandlung abnahm, und Durchfall). Außerdem kam es zu Reaktionen an der Injektionsstelle (Juckreiz, Knötchen, Rötung), Hypoglykämie (bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff) und Kopfschmerzen. Die Nebenwirkungen von Depot-Exenatid waren meist leicht bis mäßig im Schweregrad.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die folgende Tabelle 1 enthält eine Zusammenfassung von Nebenwirkungen mit Depot-Exenatid, die in klinischen Studien und Spontanberichten (nicht beobachtet in klinischen Studien, Häufigkeit nicht bekannt) identifiziert wurden.
In klinischen Studien mit Depot-Exenatid umfasste die begleitende Behandlung Diät und Bewegung, Metformin, einen Sulfonylharnstoff, ein Thiazolidindion, eine Kombination oraler blutzuckersenkender Arzneimittel oder ein Basalinsulin.
Die Nebenwirkungen sind nachfolgend in MedDRA-Terminologie nach Systemorganklasse und absoluter Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
| Systemorganklasse/ Nebenwirkungsbezeichnungen | Häufigkeit des Auftretens | |||||
| Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Sehr selten | Nicht bekannt | |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | ||||||
| Arzneimittelinduzierte Thrombozytopenie | X4 | |||||
| Erkrankungen des Immunsystems | ||||||
| Anaphylaktische Reaktion | X1 | |||||
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | ||||||
| Hypoglykämie (mit einem Sulfonylharnstoff) | X1 | |||||
| Hypoglykämie (mit Insulin) | X2,3 | |||||
| Verminderter Appetit | X1 | |||||
| Dehydratation | X1 | |||||
| Erkrankungen des Nervensystems | ||||||
| Kopfschmerzen | X1 | |||||
| Schwindel | X1 | |||||
| Dysgeusie | X1 | |||||
| Schläfrigkeit | X1 | |||||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | ||||||
| Intestinale Obstruktion | X1 | |||||
| Akute Pankreatitis (siehe Abschnitt 4.4) | X1 | |||||
| Übelkeit | X1 | |||||
| Erbrechen | X1 | |||||
| Durchfall | X1 | |||||
| Dyspepsie | X1 | |||||
| Abdominale Beschwerden | X1 | |||||
| Gastroösophagealer Reflux | X1 | |||||
| Meteorismus | X1 | |||||
| Aufstoßen | X1 | |||||
| Verstopfung | X1 | |||||
| Blähungen | X1 | |||||
| Verzögerte Magenentleerung | X5 | |||||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | ||||||
| Makulöser oder papulöser Ausschlag | X4 | |||||
| Juckreiz und/oder Urtikaria | X1 | |||||
| Angioneurotisches Ödem | X4 | |||||
| Abszesse und bakterielle Entzündungen an der Injektionsstelle | X4 | |||||
| Hyperhidrose | X1 | |||||
| Alopezie | X1 | |||||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | ||||||
| Veränderte Nierenfunktion, einschließlich akutem Nierenversagen, Verschlechterung eines chronischen Nierenversagens, Beeinträchtigung der Nierenfunktion, erhöhtem Serumkreatinin (siehe Abschnitt 4.4). | X1 | |||||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | ||||||
| Juckreiz an der Injektionsstelle | X1 | |||||
| Erschöpfung | X1 | |||||
| Rötung an der Injektionsstelle | X1 | |||||
| Ausschlag an der Injektionsstelle | X1 | |||||
| Asthenie | X1 | |||||
| Gefühl der inneren Unruhe | X1 | |||||
| Untersuchungen | ||||||
| Verlängerte Thromboplastinzeit (siehe Abschnitt 4.4). | X4 | |||||
1Häufigkeitsangabe basierend auf zwölf abgeschlossenen Langzeitstudien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Depot-Exenatid mit insgesamt n = 2.868 (Patienten in Kombinationsbehandlung mit einem Sulfonylharnstoff n= 1.002).
2Basierend auf hypoglykämischen Ereignissen, die 1. zu Bewusstlosigkeit, Krampfanfällen oder Koma führen, welche nach Anwendung von Glukagon oder Glucose rückläufig sind, ODER die 2. zur Behebung der Unterstützung Dritter bedürfen aufgrund von Bewusstseins- oder Verhaltensstörungen und einem Glucosewert von < 54 mg/dl (3 mmol/l), ODER die 3. zu Symptomen entsprechend einer Hypoglykämie führen mit einem gleichzeitigen Glucosewert von < 54 mg/dl (3 mmol/l) vor der Behandlung.
3Häufigkeit berichtet in der 28-wöchigen, kontrollierten Behandlungsperiode der Studie mit Depot-Exenatid als Add-on zu Insulin glargin (N=231).
4Häufigkeitsangabe beruht auf Daten von Spontanberichten mit Depot-Exenatid (unbekannter Nenner).
5Häufigkeitsangabe beruht auf sechzehn abgeschlossenen Langzeitstudien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Depot-Exenatid, n = 4.086 insgesamt.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Arzneimittelinduzierte Thrombozytopenie
Arzneimittelinduzierte Thrombozytopenie (drug-induced thrombocytopenia , DITP) mit Exenatid-abhängigen Thrombozytenantikörpern ist nach Markteinführung berichtet worden. DITP ist eine immunvermittelte Reaktion, die durch arzneimittelabhängige Thrombozyten-reaktive Antikörper verursacht wird. Diese Antikörper bewirken eine Zerstörung der Thrombozyten in Gegenwart des sensibilisierenden Arzneimittels.
Hypoglykämie
Die Häufigkeit von Hypoglykämien war erhöht, wenn Depot-Exenatid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff angewendet wurde (24,0 % versus 5,4 %) (siehe Abschnitt 4.4). Um das Risiko des Auftretens einer Hypoglykämie im Zusammenhang mit der Anwendung eines Sulfonylharnstoffs zu reduzieren, kann eine Dosisreduktion des Sulfonylharnstoffs erwogen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Bei Patienten, die zusätzlich Metformin erhielten, wurden signifikant weniger Hypoglykämien unter Depot-Exenatid als unter Basalinsulin beobachtet (3 % gegenüber 19 %). Dies galt ebenso bei Patienten, die Metformin und einen Sulfonylharnstoff erhielten (20 % gegenüber 42 %).
In 12 Studien mit Depot-Exenatid waren die meisten Hypoglykämien leicht (99,9 %, n = 649) und konnten durch orale Gabe von Kohlenhydraten behandelt werden. Es wurde von einem Patienten berichtet, der eine schwere Hypoglykämie mit einem niedrigen Blutzuckerwert von 2,2 mmol/l zeigte. Der Patient verlangte Hilfe in Form einer oralen Gabe von Kohlenhydraten, wodurch die Stoffwechselentgleisung behoben werden konnte.
Bei Anwendung von Depot-Exenatid als Add-on zu Basalinsulin war keine initiale Anpassung der Insulindosis erforderlich. In Kombination mit Basalinsulin zeigte Depot-Exenatid keine klinisch signifikanten Unterschiede bezüglich der Inzidenz hypoglykämischer Episoden im Vergleich zu Insulin. Es traten keine Episoden einer schweren Hypoglykämie in der Gruppe mit Depot-Exenatid mit Insulin auf.
Übelkeit
Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war Übelkeit. Bei Patienten, die Depot-Exenatid erhielten, berichteten im Allgemeinen 20 % über mindestens ein Auftreten von Übelkeit, verglichen mit 34 % der Patienten, die schnell freigesetztes Exenatid erhielten. Das Auftreten von Übelkeit war meist leicht bis mäßig. Bei den meisten Patienten, bei denen anfangs Übelkeit auftrat, nahmen Häufigkeit und Schweregrad unter fortgesetzter Behandlung ab.
Die Häufigkeit eines Studienabbruchs aufgrund von Nebenwirkungen während der 30-wöchigen kontrollierten Studie lag bei 6 % der mit Depot-Exenatid behandelten Patienten und bei 5 % der mit schnell freigesetztem Exenatid behandelten Patienten. Die unerwünschten Ereignisse, die am häufigsten zu einem Studienabbruch führten, waren in beiden Studienarmen Übelkeit und Erbrechen. Wegen Übelkeit oder Erbrechen brachen < 1 % der mit Depot-Exenatid behandelten Teilnehmer und 1 % der mit schnell freigesetztem Exenatid behandelten Teilnehmer die Studie ab.
Reaktionen an der Injektionsstelle
Reaktionen an der Injektionsstelle traten während der 6-monatigen Kontrollphase der Studien bei Depot-Exenatid-Patienten häufiger auf (16 % im Vergleich zu einem Bereich von 2 – 7 %) als bei Patienten, die mit dem Vergleichspräparat behandelt wurden. Diese Reaktionen waren üblicherweise gering ausgeprägt und führten normalerweise nicht zu einem Studienabbruch. Patienten können behandelt werden, um die Symptome zu lindern, während die Behandlung mit Depot-Exenatid fortgesetzt wird. Weitere Injektionen sollten dann jede Woche an anderen Injektionsstellen verabreicht werden. Erfahrungen nach Markteinführung beinhalten berichtete Fälle von Abszessen und bakteriellen Entzündungen an der Injektionsstelle.
An der Injektionsstelle wurden in klinischen Studien sehr häufig kleine subkutane Knötchen beobachtet; dies ist eine bekannte Eigenschaft von Darreichungsformen mit Poly(glycolsäure-co-milchsäure) Polymermikrosphären. Die meisten Knötchen waren asymptomatisch, hatten keinen Einfluss auf die Studienteilnahme und verschwanden nach 4 bis 8 Wochen.
Immunogenität
Entsprechend den potenziell immunogenen Eigenschaften von protein- und peptidhaltigen Arzneimitteln können Patienten aufgrund der Behandlung mit Depot-Exenatid gegen Exenatid gerichtete Antikörper bilden. Bei den meisten Patienten, die Antikörper entwickelten, gingen die Antikörpertiter im Laufe der Zeit zurück.
Der Nachweis von Antikörpern (hohe oder niedrige Titer) ist beim einzelnen Patienten nicht prädiktiv für die glykämische Stoffwechselkontrolle.
In klinischen Studien mit Depot-Exenatid zeigten etwa 45 % der Patienten bei Studienende einen niedrigen Titer von gegen Exenatid gerichteten Antikörpern. Der Prozentsatz von Antikörper-positiven Patienten war in allen Studien in etwa gleich. Das Ausmaß der glykämischen Stoffwechselkontrolle (HbA1c) war im Allgemeinen vergleichbar zu dem bei Patienten ohne Antikörpertiter. Durchschnittlich 12 % der Patienten in den Phase-3-Studien hatten höhere Antikörpertiter. Bei einem Teil dieser Patienten war eine glykämische Reaktion auf Depot-Exenatid am Ende des kontrollierten Studienzeitraums nicht mehr gegeben. 2,6 % der Patienten mit höherem Antikörpertiter und 1,6 % der Patienten ohne Antikörpertiter zeigten keine Verbesserung der glykämischen Kontrolle.
Bei Patienten, die gegen Exenatid gerichtete Antikörper entwickelten, traten tendenziell mehr Reaktionen an der Injektionsstelle auf (z. B. Hautrötung und Jucken). Sonst traten aber unerwünschte Ereignisse in vergleichbarer Art und Häufigkeit auf wie bei Patienten ohne gegen Exenatid gerichtete Antikörper.
Bei Patienten, die mit Depot-Exenatid behandelt wurden, betrug die Häufigkeit von möglicherweise immunogen-bedingten Reaktionen an der Injektionsstelle (meist Juckreiz mit oder ohne Exanthem) während der 30-wöchigen und zwei 26-wöchigen Studien 9 %. Diese Reaktionen wurden bei Antikörper-negativen Patienten seltener beobachtet (4 %) als bei Antikörper-positiven Patienten (13 %); die Häufigkeit war bei Patienten mit höheren Antikörpertitern erhöht.
Die Untersuchung antikörperpositiver Proben ergab keine signifikante Kreuzreaktivität mit ähnlichen endogenen Peptiden (Glukagon oder GLP-1).
Rascher Gewichtsverlust
In einer 30-wöchigen Studie zeigten etwa 3 % (n = 4/148) der Patienten, die mit Depot-Exenatid behandelt wurden, zumindest eine Periode eines raschen Gewichtsverlusts (dokumentierter Gewichtsverlust zwischen zwei aufeinanderfolgenden Studienvisiten von mehr als 1,5 kg wöchentlich).
Erhöhte Herzfrequenz
Eine mittlere Erhöhung der Herzfrequenz (HF) um 2,6 Schläge pro Minute gegenüber dem Ausgangswert (74/min) wurde in gepoolten klinischen Studien mit Depot-Exenatid beobachtet. Fünfzehn Prozent der mit Depot-Exenatid behandelten Patienten wiesen mittlere Erhöhungen der HF um >10 Schläge pro Minute auf; ungefähr 5 % bis 10 % der Personen in der anderen Behandlungsgruppe wiesen mittlere Anstiege der HF um >10 Schläge pro Minute auf.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Zu den Anzeichen und Symptomen einer Überdosierung mit Exenatid (basierend auf klinischen Studien mit schnell freigesetztem Exenatid) können schwere Übelkeit, schweres Erbrechen und schnell sinkende Blutzuckerwerte gehören. Im Fall einer Überdosierung ist eine entsprechende unterstützende Behandlung einzuleiten, die sich an der klinischen Symptomatik des Patienten orientiert.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Glucagon-like-Peptid-1-(GLP-1)-Rezeptoragonisten, ATC-Code: A10BJ01.
Wirkmechanismus
Exenatid ist ein Glukagon-like-Peptide-1 (GLP-1)-Rezeptoragonist und zeigt verschiedene antihyperglykämische Wirkungen des Glukagon-like-Peptide-1 (GLP-1). Die Aminosäuresequenz von Exenatid ist teilweise mit der von humanem GLP-1 identisch. In in vitro Untersuchungen wurde für Exenatid gezeigt, dass es an den bekannten humanen GLP-1-Rezeptor bindet und ihn aktiviert.
Zyklisches AMP und/oder andere intrazelluläre Signalbahnen vermitteln die Wirkung.
Exenatid erhöht glucoseabhängig die Sekretion von Insulin durch die Betazellen des Pankreas. Da die Blutzuckerkonzentration sinkt, geht die Insulinsekretion zurück. Wenn Exenatid in Kombination mit Metformin und/oder Thiazolidindion gegeben wird, wurde im Vergleich zu Metformin und/oder Thiazolidindion plus Placebo kein Anstieg der Hypoglykämie-Inzidenz beobachtet. Dies kann auf einen Glucose-abhängigen insulinotropen Mechanismus zurückgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Exenatid unterdrückt die Glukagon-Sekretion, die beim Typ-2-Diabetes bekanntermaßen unangemessen erhöht ist. Geringere Glukagon-Konzentrationen führen zu einer verminderten Glucoseabgabe der Leber. Exenatid beeinträchtigt jedoch nicht die normale Glukagon-Wirkung und die Wirkung anderer Hormone als Reaktion auf eine Hypoglykämie.
Exenatid verlangsamt die Magenentleerung und reduziert dadurch die Geschwindigkeit, mit der über die Nahrung aufgenommene Glucose in die Blutbahn gelangt.
Es wurde nachgewiesen, dass die Gabe von Exenatid die Nahrungsaufnahme aufgrund eines verminderten Appetits und erhöhten Sättigungsgefühls reduziert.
Pharmakodynamische Wirkungen
Exenatid verbessert bei Patienten mit Typ-2-Diabetes die glykämische Kontrolle mittels eines Langzeiteffekts durch Senkung sowohl des postprandialen als auch des Nüchternblutzuckers.
Anders als natürliches GLP-1 verfügt Depot-Exenatid beim Menschen über ein pharmakokinetisches und pharmakodynamisches Profil, das eine einmal wöchentliche Gabe ermöglicht.
In einer pharmakodynamischen Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (n = 13) wurde eine Wiederherstellung der ersten Phase der Insulinsekretion und eine Verbesserung der zweiten Phase der Insulinsekretion als Antwort auf eine intravenöse Glucosebolusgabe nachgewiesen.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Im Folgenden werden die Ergebnisse von klinischen Langzeitstudien mit Depot-Exenatid beschrieben; in diese Studien waren 1.356 mit Depot-Exenatid behandelte Personen eingeschlossen, 52 % Männer und 48 % Frauen; 230 Personen (17 %) waren > 65 Jahre alt.
Darüber hinaus waren 14.752 Personen mit Typ-2-Diabetes und unterschiedlichsten Graden kardiovaskulärer Risiken in eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie zu kardiovaskulären Ereignissen (EXSCEL) eingeschlossen bei Anwendung in Ergänzung zur bestehenden, üblichen Behandlung.
Glykämische Kontrolle
In zwei Studien wurde Depot-Exenatid 2 mg einmal wöchentlich verglichen mit schnell freigesetztem Exenatid 5 ^g zweimal täglich über 4 Wochen, gefolgt von schnell freigesetztem Exenatid 10 ^g zweimal täglich. Eine Studie dauerte 24 Wochen (n = 252) und die andere 30 Wochen (n = 295), gefolgt von einer offenen Verlängerung, in der alle Patienten Depot-Exenatid 2 mg einmal wöchentlich für weitere 7 Jahre erhielten (n = 258). In beiden Studien waren Reduktionen des HbA1c in beiden Behandlungsgruppen bereits bei der ersten HbA1c-Messung nach Behandlungsbeginn feststellbar (in Woche 4 oder 6).
Depot-Exenatid führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c verglichen mit Patienten, die schnell freigesetztes Exenatid erhielten (Tabelle 2).
Eine klinisch relevante Wirkung der Behandlung mit Depot-Exenatid und schnell freigesetztem Exenatid bezüglich des HbA1c wurde unabhängig von der sonstigen antidiabetischen Therapie in beiden Studien beobachtet.
In den zwei Studien erreichten klinisch und statistisch signifikant mehr mit Depot-Exenatid behandelte als mit schnell freigesetztem Exenatid behandelte Patienten eine Reduktion des HbAic auf < 7 % oder < 7 % (p < 0,05 bzw. p < 0,0001).
Sowohl mit Depot-Exenatid als auch mit schnell freigesetztem Exenatid behandelte Patienten erzielten eine Reduktion des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert, der Unterschied in den beiden Behandlungsarmen war nicht signifikant.
In der unkontrollierten Studienverlängerung erreichten auswertbare Patienten, die in Woche 30 (n = 121) von schnell freigesetztem auf Depot-Exenatid umgestellt wurden, in Woche 52 die gleiche Verbesserung des HbA1c-Werts von –2,0 % gegenüber dem Ausgangswert wie Patienten, die mit Depot-Exenatid behandelt wurden.
Bei allen Patienten, die die unkontrollierte Studienverlängerung von 7 Jahren abgeschlossen haben (n = 122 von 258 Patienten, die in die Verlängerungsphase eingeschlossen wurden), stieg der HbA1c-Wert mit der Zeit ab Woche 52 nach und nach an, war aber gegenüber dem Ausgangswert nach 7 Jahren immer noch reduziert (- 1,5 %). Der Gewichtsverlust blieb bei diesen Patienten über die 7 Jahre erhalten.
Tabelle 2. Ergebnisse zweier Studien mit Depot-Exenatid versus schnell freigesetztem Exenatid in Kombination allein mit Diät und Bewegung, Metformin und/oder Sulfonylharnstoff und Metformin und/oder Thiazolidindion ( Intent-to-treat -Patienten)
| 24-wöchige Studie | Depot-Exenatid 2 mg | Schnell freigesetztes Exenatid 10 gg zweimal täglich |
| N | 129 | 123 |
| Mittlerer HbA ic (%) | ||
| Ausgangswert | 8,5 | 8,4 |
| Änderung gegenüber Ausgangswert (± SE) | –1,6 (±0,1) | –0,9 (±0,1) |
| Mittlere Differenz der Änderung gegenüber dem Ausgangswert zwischen den Behandlungen (95 % CI) | –0,67 (-0,94; –0,39) | |
| Patienten (%), die HbA ic < 7 % erreichten | 58 | 30 |
| Änderung des Nüchternblutzuckerspiegels (mmol/l) (±SE) | –1,4 (± 0,2) | –0,3 (±0,2) |
| Mittleres Körpergewicht (kg) | ||
| Ausgangswert | 97 | 94 |
| Änderung gegenüber Ausgangswert (± SE) | –2,3 (± 0,4) | –1,4 (± 0,4) |
| Mittlere Differenz der Änderung gegenüber dem Ausgangswert zwischen den Behandlungen (95 % CI) | –0,95 (-1 | ,91; 0,01) |
| 30-wöchige Studie | ||
| N | 148 | 147 |
| Mittlerer HbA ic (%) | ||
| Ausgangswert | 8,3 | 8,3 |
| Änderung gegenüber Ausgangswert (± SE) | –1,9 (±0,1) | –1,5 (±0,1) |
| Mittlere Differenz der Änderung gegenüber dem Ausgangswert zwischen den Behandlungen (95 % CI) | –0,33 (-0,54; –0,12) | |
| Patienten (%) die HbA ic < 7 % erreichten | 73 | 57 |
| Änderung des Nüchternblutzuckerspiegels (mmol/l) (±SE) | –2,3 (±0,2) | –1,4 (±0,2) |
| Mittleres Körpergewicht (kg) | ||
| Ausgangswert | 102 | 102 |
| Änderung gegenüber Ausgangswert (± SE) | –3,7 (±0,5) | –3,6 (±0,5) |
| Mittlere Differenz der Änderung gegenüber dem Ausgangswert zwischen den Behandlungen (95 % CI) | –0,08 (-1 | ,29; 1,12) |
SE (standard error ) = Standardfehler, CI = Konfidenzintervall, * p < 0,05, p < 0,0001
Es wurde eine Studie über die Dauer von 26 Wochen durchgeführt, in der Depot-Exenatid 2 mg mit Insulin glargin einmal täglich verglichen wurde. Depot-Exenatid zeigte sich im Vergleich zur Behandlung mit Insulin glargin in Bezug auf die Änderung des HbA1c-Werts überlegen, reduzierte das mittlere Körpergewicht signifikant und war mit weniger hypoglykämischen Ereignissen verbunden (Tabelle 3).
Tabelle 3. Ergebnisse einer 26-wöchigen Studie mit Depot-Exenatid versus Insulin glargin in Kombination mit Metformin allein oder Metformin und Sulfonylharnstoff ( Intent-to-treat -Patienten)
| Depot-Exenatid 2 mg | Insulin glargin 1 | |
| N | 233 | 223 |
| Mittlerer HbA ic (%) | ||
| Ausgangswert | 8,3 | 8,3 |
| Änderung gegenüber Ausgangswert (± SE) | –1,5 (±0,1) | –1,3 (±0,1) |
| Mittlere Differenz der Änderung gegenüber dem Ausgangswert zwischen den Behandlungen (95 % CI) | –0,16 (-0,29; –0,03) | |
| Patienten (%), die HbA ic < 7 % erreichten | 62 | 54 |
| Änderung des Nüchternblutzuckerspiegels (mmol/l) (± SE) | –2,1 (±0,2) | –2,8 (±0,2) |
| Mittleres Körpergewicht (kg) | ||
| Ausgangswert | 91 | 91 |
| Änderung gegenüber Ausgangswert (± SE) | –2,6 (±0,2) | +1,4 (±0,2) |
| Mittlere Differenz der Änderung gegenüber dem Ausgangswert zwischen den Behandlungen (95 % CI) | –4,05 (-4,57; –3,52) | |
SE = Standardfehler, CI = Konfidenzintervall, * p < 0,05
1Insulin glargin wurde entsprechend einer Glucosezielkonzentration von 4,0 bis 5,5 mmol/l (72 bis 100 mg/dl) dosiert. Zu Behandlungsbeginn betrug die mittlere Dosis von Insulin glargin 10,1 IE/Tag und stieg bei mit Insulin glargin behandelten Patienten auf 31,1 IE/Tag an.
Die 156-Wochen-Ergebnisse standen im Einklang mit jenen, die zuvor im 26-Wochen-Interimsreport berichtet worden waren. Die Behandlung mit Depot-Exenatid verbesserte die glykämische Kontrolle und die Gewichtskontrolle anhaltend signifikant im Vergleich zu der Behandlung mit Insulin glargin. Die Ergebnisse zur Sicherheit nach 156 Wochen stimmten mit jenen überein, die nach 26 Wochen berichtet worden waren.
In einer 26-wöchigen doppelblinden Studie wurde Depot-Exenatid mit täglichen Höchstdosen von Sitagliptin und Pioglitazon verglichen, die Patienten nahmen begleitend Metformin ein. Alle Behandlungsgruppen zeigten eine signifikante Reduktion des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert. Bezüglich der HbA1c-Änderung gegenüber dem Ausgangswert zeigte sich Depot-Exenatid sowohl gegenüber Sitagliptin als auch gegenüber Pioglitazon überlegen.
Mit Depot-Exenatid wurde das Körpergewicht signifikant stärker reduziert als mit Sitagliptin. Bei mit Pioglitazon behandelten Patienten nahm das Körpergewicht zu (Tabelle 4).
Tabelle 4. Ergebnisse einer 26-wöchigen Studie mit Depot-Exenatid versus Sitagliptin und versus Pioglitazon in Kombination mit Metformin ( Intent-to-treat -Patienten)
| Depot-Exenatid 2 mg | Sitagliptin 100 mg | Pioglitazon 45 mg | |
| N | 160 | 166 | 165 |
| Mittlerer HbA ic (%) | |||
| Ausgangswert | 8,6 | 8,5 | 8,5 |
| Änderung gegenüber Ausgangswert (±SE) | –1,6 (±0,1) | –0,9 (±0,1) | –1,2 (±0,1) |
| Mittlere Differenz der Änderung gegenüber dem Ausgangswert zwischen den Behandlungen gegen Sitagliptin (95 % CI) | –0,63 (-0,89; –0,37) | ||
| Mittlere Differenz der Änderung gegenüber dem Ausgangswert zwischen den Behandlungen gegen Pioglitazon (95 % CI) | –0,32 (-0,57; –0,06) | ||
| Patienten (%) die HbA ic < 7 % erreichten | 62 | 36 | 49 |
| Änderung des Nüchternblutzuckerspiegels (mmol/l) (± SE) | –1,8 (±0,2) | –0,9 (±0,2) | –1,5 (±0,2) |
| Mittleres Körpergewicht (kg) | |||
| Ausgangswert | 89 | 87 | 88 |
| Änderung gegenüber Ausgangswert (±SE) | –2,3 (±0,3) | –0,8 (±0,3) | +2,8 (±0,3) |
| Mittlere Differenz der Änderung gegenüber dem Ausgangswert zwischen den Behandlungen gegen Sitagliptin (95 % CI) | –1,54 (-2,35; –0,72) | ||
| Mittlere Differenz der Änderung gegenüber dem Ausgangswert zwischen den Behandlungen gegen Pioglitazon (95 % CI) | –5,10 (-5,91; –4,28) | ||
SE = Standardfehler, CI = Konfidenzintervall, * p < 0,05, p < 0,0001
Die Kombination von Depot-Exenatid und Dapagliflozin wurde in einer 28-wöchigen, doppelblinden Studie mit Depot-Exenatid allein und Dapagliflozin allein bei Patienten verglichen, die auch Metformin einnahmen. Alle Behandlungsgruppen zeigten eine Reduktion des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert. Bezüglich der HbA1c-Senkung gegenüber dem Ausgangswert zeigte sich die Depot-Exenatid-und-Dapagliflozin-Gruppe überlegen gegenüber Depot-Exenatid allein und Dapagliflozin allein.
Die Kombination von Depot-Exenatid und Dapagliflozin zeigte signifikant größere Gewichtsreduktionen im Vergleich zum jeweiligen Arzneimittel allein (Tabelle 5).
Tabelle 5: Ergebnisse einer 28-wöchigen Studie mit Depot-Exenatid und Dapagliflozin im Vergleich zu Depot-Exenatid allein und Dapagliflozin allein, in Kombination mit Metformin ( Intent-to-treat -Patienten)
| Depot-Exenatid 2 mg QW + Dapagliflozin 10 mg QD | Depot-Exenatid 2 mg QW + Placebo QD | Dapagliflozin 10 mg QD + Placebo QW | |
| N | 228 | 227 | 230 |
| Mittlerer HbA ic (%) | |||
| Ausgangswert | 9,3 | 9,3 | 9,3 |
| Änderung gegenüber dem Ausgangswert (±SE)a | –2,0 (±0,1) | –1,6 (±0,1) | –1,4 (±0,1) |
| Mittlere Differenz der Änderung gegenüber dem Ausgangswert zwischen Kombination und einzelnem Arzneimittel (95 % CI) | –0,38 (-0,63; –0,13) | –0,59 (-0,84; –0,34) | |
| Patienten (%) die HbA ic < 7 % erreichten | 45 | 27 | 19 |
| Mittlere Änderung des Nüchternblutzuckers gegenüber dem Ausgangswert (mmol/l) (±SE)a | –3,7 (±0,2) | –2,5 (±0,2) | –2,7 (±0,2) |
| Mittlere Differenz der Änderung gegenüber dem Ausgangswert zwischen Kombination und einzelnem Arzneimittel (95 % CI) | –1,12 (-1,55; –0,68) | –0,92** (-1,36; –0,49) | |
| Mittlere Änderung des postprandialen Blutzuckers nach 2 Stunden gegenüber dem Ausgangswert (mmol/l) (±SE)a | –4,9 (±0,2) | –3,3 (±0,2) | –3,4 (±0,2) |
| Mittlere Differenz der Änderung gegenüber dem Ausgangswert zwischen Kombination und einzelnem Arzneimittel (95 % CI) | –1,54** (-2,10; –0,98) | –1,49** (-2,04; –0,93) | |
| Mittleres Körpergewicht (kg) | |||
| Ausgangswert | 92 | 89 | 91 |
| Änderung gegenüber dem Ausgangswert (±SE)a | –3,6 (±0,3) | –1,6 (±0,3) | –2,2 (±0,3) |
| Mittlere Differenz der Änderung gegenüber dem Ausgangswert zwischen Kombination und einzelnem Arzneimittel (95 % CI) | –2,00 (-2,79; –1,20) | –1,33 (-2,12; –0,55) | |
QW=einmal wöchentlich, QD=einmal täglich, SE=Standardfehler, CI=Konfidenzintervall, N=Anzahl an Patienten.
aAdjustierte Least-Squares -Mittelwerte (LS Mean ) und Behandlungsgruppendifferenz(en) der Änderung gegenüber den Ausgangswerten in Woche 28 werden dargestellt anhand eines gemischten Modells mit wiederholten Messungen (MMRM) einschließlich Behandlung, Region, HbA1c-Ausgangswert Stratum (< 9,0 %
oder > 9,0 %), Woche sowie Behandlung durch wöchentliche Einwirkung als feststehende Faktoren und dem Ausgangswert als Kovariate.
p < 0,01, **p < 0,001.
p-Werte sind alle adjustierte p-Werte für Multiplizität.
Analysen schließen Messungen nach rescue -Therapie und nach vorzeitigem Absetzen der Studienmedikation aus.
In einer 28-wöchigen, doppelblinden Studie wurde Depot-Exenatid als Add-on zu Insulin glargin allein oder mit Metformin verglichen mit Placebo als Add-on zu Insulin glargin allein oder mit Metformin. Insulin glargin wurde entsprechend einem Nüchternplasmaglucose-Zielwert von 4,0 bis 5,5 mmol/l (72 bis 99 mg/dl) dosiert. Depot-Exenatid zeigte eine Überlegenheit gegenüber Placebo bei der Senkung des HbA1c-Wertes vom Ausgangswert bis Woche 28 (Tabelle 6).
Depot-Exenatid war Placebo überlegen in Bezug auf die Reduzierung des Körpergewichtes in Woche 28 (Tabelle 6).
Tabelle 6: Ergebnisse einer 28-wöchigen Studie mit Depot-Exenatid versus Placebo in Kombination mit Insulin glargin allein oder mit Metformin ( Intent-to-treat -Patienten)
| Depot-Exenatid 2 mg + Insulin glargin a | Placebo + Insulin glargin a | |
| N | 230 | 228 |
| Mittlerer HbA 1c (%) | ||
| Ausgangswert | 8,5 | 8,5 |
| Änderung gegenüber dem Ausgangswert (± SE)b | –1,0 (±0,1) | –0,2 (±0,1) |
| Mittlere Differenz der Änderung gegenüber dem Ausgangswert zwischen den Behandlungen (95 % CI) | –0,74 (-0,94; –0,54) | |
| Patienten (%), die HbA 1c < 7% cerreichten | 33* | 7 |
| Mittleres Körpergewicht (kg) | ||
| Ausgangswert | 94 | 94 |
| Änderung gegenüber dem Ausgangswert (± SE)b | –1,0 (±0,3) | 0,5 (±0,3) |
| Mittlere Differenz der Änderung gegenüber dem Ausgangswert zwischen den Behandlungen (95 % CI) | –1,52* (-2,19; –0,85) | |
| Mittlere Änderung des postprandialen Blutzuckers nach 2 Stunden gegenüber dem Ausgangswert (mmol/l) (± SE) b,d | –1,6 (±0,3) | –0,1 (±0,3) |
| Mittlere Differenz der Änderung gegenüber dem Ausgangswert zwischen den Behandlungen (95 % CI) | –1,54* (-2,17; –0,91) | |
N=Anzahl der Patienten in jeder Behandlungsgruppe, SE=Standardfehler, CI=Konfidenzintervall, *p-Wert <0,001 (adjustiert für Multiplizität).
aDie Änderung der Least-Squares- Mittelwerte (LS Means ) in Bezug auf die mittlere Insulin-Tagesdosis betrug 1,6 Einheiten für die Depot-Exenatid-Gruppe und 3,5 Einheiten für die Placebo-Gruppe.
bAdjustierte LS-Mean-Werte und Behandlungsgruppendifferenz(en) in Bezug auf die Änderung gegenüber den Ausgangswerten in Woche 28 werden dargestellt anhand eines gemischten Modells mit wiederholten Messungen (MMRM) einschließlich Behandlung, Region, HbA1c-Ausgangswert Stratum (< 9,0 % oder > 9,0 %), Stratum Ausgangswert bei Sulfonylharnstoff-Anwendung (ja vs. nein), Woche sowie Behandlung durch wöchentliche Einwirkung als feststehende Faktoren und dem Ausgangswert als Kovariate. Die absolute Änderung des postprandialen Blutzuckers nach 2 Stunden in Woche 28 ist durch ein vergleichbares Modell unter Verwendung von ANCOVA dargestellt.
cAlle Patienten mit fehlenden Endpunktdaten werden den Non-Respondern zugerechnet.
dNach einem Standardmahlzeit-Toleranztest.
Die Analysen schließen Messungen nach einer rescue -Therapie und nach einem vorzeitigen Absetzen der Studienmedikation aus.
Kardiovaskuläre Auswertung
EXSCEL war eine pragmatische Studie zu kardiovaskulären (CV) Ergebnissen mit Patienten mit Typ-2-Diabetes und unterschiedlichsten Graden kardiovaskulärer Risiken. Insgesamt wurden 14.752 Patienten 1:1 randomisiert, entweder auf Depot-Exenatid 2 mg einmal wöchentlich oder auf Placebo, in Ergänzung zur bestehenden, üblichen Behandlung, die SGLT-2-Inhibitoren beinhalten konnte. Die Patienten wurden entsprechend der üblichen klinischen Praxis über eine mediane Dauer von 38,7 Monaten begleitet bei einer medianen Behandlungsdauer von 27,8 Monaten. Der Vitalstatus am Ende der Studie war für 98,9 % der Patienten in der Depot-Exenatidgruppe bzw. 98,8 % der Patienten in der Placebogruppe bekannt. Das mittlere Alter bei Studieneinschluss betrug 62 Jahre (darunter 8,5 % Patienten > 75 Jahre). Etwa 62 % der Patienten waren Männer. Der mittlere BMI betrug 32,7 kg/m2und die mittlere Diabetesdauer 13,1 Jahre. Der mittlere HbA1c-Wert betrug 8,1 %. Etwa 49,3 % der Patienten hatten eine leichte Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] > 60 bis < 89 ml/min/1,73 m2) und 21,6 % hatten eine moderate Nierenfunktionsstörung (eGFR > 30 bis < 59 ml/min/1,73 m2). Insgesamt hatten 26,9 % der Patienten kein CV-Ereignis in der Vorgeschichte, 73,1 % hatten mindestens ein vorangegangenes CV-Ereignis.
Der primäre Sicherheitsendpunkt (Nichtunterlegenheit) und Wirksamkeitsendpunkt (Überlegenheit) in EXSCEL war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines bestätigten schweren, unerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (MACE): kardiovaskulär (CV)-bedingter Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt (MI) oder nicht tödlicher Schlaganfall. Die Gesamtmortalität wurde als initialer, sekundärer Endpunkt bewertet.
Depot-Exenatid führte zu keiner Erhöhung des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus im Vergleich zu Placebo bei Anwendung in Ergänzung zur bestehenden üblichen Behandlung (HR: 0,91; 95 % CI: 0,832; 1,004; P < 0,001 für Nichtunterlegenheit), siehe Abbildung 1. In einer präspezifizierten Subgruppen-Analyse in EXSCEL betrug die HR für MACE 0,86 (95 % KI: 0,77–0,97) bei Patienten mit einem eGFR-Ausgangswert > 60 ml/min/1,73 m2und 1,01 (95 % KI: 0,86–1,19) bei Patienten mit einem eGFR-Ausgangswert < 60 ml/min/1,73 m2. Die Ergebnisse der primären zusammengesetzten und sekundären kardiovaskulären Endpunkte sind in Abbildung 2 dargestellt.
Abbildung 2: Forest Plot : Analyse der primären und sekundären Endpunkte ( Intent-to-treat- Patienten)
Hazard Ratio Exenatid Placebo
(95% CI)1 (N=7356) (N=7396)
| MACE |----.----- | n (%) | 839(11.4%) | Ereignisrate 3.7 | n (%) 905 (12.2%) | Ereignisrat 4.0 | e HR (95% CI)1 0.91 (0.832. 1.004 ) |
| Gesamtmortalität ।_______e_________। | 507 (6.9%) | 2.0 | 584 (7.9%) | 2.3 | 0.86 (0.77, 0.97) |
| CV-bedinger Tod |----------------- | H 340 (4.6%) | 1.4 | 383 (5.2%) | 1.5 | 0.88 (0.76, 1.02) |
| Myokardinfarkt ।_________t | -----------1 483 (6.6%) | 2.1 | 493 (6.7%) | 2.1 | 0.97 (0.85. 1.10) |
| Schlaganfall | «------------- | —I 187 (2.5%) | 0.8 | 218 (2.9%) | 0.9 | 0.85 (0.70, 1.03) |
| Hospitalisierung aufgrund ।_____ | -----------------1 602 (8.2%) | 2.6 | 570 (7.7%) | 2.5 | 1.05 (0.94, 1.18) |
| ACS | |||||
| Hospitalisierung ।______________e | --------------1 219 (3.0%) | 0.9 | 231 (3.1%) | 1.0 | 0.94(0.78. 1.13) |
| aufgrund HF i i i | 1 1 |
0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2
<-Exenatid begünstigt- -Placebo begünstigt ->
ACS=akutes Koronarsyndrom; CI=Konfidenzintervall; CV=kardiovaskulär; HF=Herzinsuffizienz; HR=hazard ratio ; MACE=schweres, unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis; MI=Myokardinfarkt; n=Anzahl der Patienten mit einem Ereignis; N=Anzahl der Patienten in der Behandlungsgruppe.
1HR (aktiv/Placebo) und CI basieren auf dem Cox-Regressionsmodell zur proportionalen Gefährdung, stratifiziert nach vorangegangenem CV-Ereignis, mit der Behandlungsgruppe als nur explanatorische Variable.
Der Bedarf an zusätzlichen, antihyperglykämischen Arzneimitteln war in der Depot-Exenatidgruppe um 33 % reduziert (expositionsbereinigte Inzidenz von 10,5 pro 100 Patientenjahre) im Vergleich zur Placebogruppe (expositionsbereinigte Inzidenz von 15,7 pro 100 Patientenjahre). Während des Studienverlaufs wurde eine Reduktion des HbA1c-Werts mit einem Gesamtbehandlungsunterschied von –0,53 % (Depot-Exenatid vs. Placebo) beobachtet.
Körpergewicht
In allen Studien mit Depot-Exenatid wurde eine Reduktion des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. In den 4 Komparator-kontrollierten Studien wurde diese Verringerung des Körpergewichts bei mit Depot-Exenatid behandelten Patienten unabhängig vom Auftreten von Übelkeit beobachtet; allerdings nahmen die Patienten, bei denen Übelkeit auftrat, stärker ab (mittlere Abnahme von –2,9 kg bis –5,2 kg mit Übelkeit gegenüber –2,2 kg bis –2,9 kg ohne Übelkeit).
In den 4 Komparator-kontrollierten Studien lag der Anteil der Patienten, bei denen sowohl eine Reduktion des Körpergewichts als auch des HbA1c-Werts auftrat, bei 70 bis 79 % (der Anteil der Patienten mit einer Reduktion des HbA1c-Werts lag bei 88 bis 96 %).
Plasma-/Serumglucose
Die Behandlung mit Depot-Exenatid führte zu einer signifikanten Abnahme der
Plasma-/Serumglucosekonzentrationen in nüchternem Zustand; diese Reduktionen wurden bereits nach 4 Wochen beobachtet. In der Placebo-kontrollierten Studie mit Insulin glargin betrug die Änderung gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 28 für die Nüchternplasmaglucose –0,7 mmol/l in der Depot-Exenatid-Gruppe und –0,1 mmol/l in der Placebo-Gruppe. Zusätzlich wurde eine Abnahme der postprandialen Konzentrationen beobachtet. Die Verbesserungen der Nüchternplasmaglucose-Konzentrationen hielten über 52 Wochen an.
Betazellfunktion
Klinische Studien, in denen Messmethoden wie HOMA-B (homeostasis model assessment for beta-cell function) zum Einsatz kamen, lassen erkennen, dass Depot-Exenatid die Funktion der Betazellen verbessert. Die Wirkung auf die Betazellfunktion hielt über 52 Wochen an.
Blutdruck
In den 4 Komparator-kontrollierten Studien mit Depot-Exenatid wurde eine Reduktion des systolischen Blutdrucks beobachtet (2,9 mmHg bis 4,7 mmHg). In der 30-wöchigen Studie im Vergleich zu schnell freigesetztem Exenatid kam es sowohl bei Depot-Exenatid als auch bei schnell freigesetztem Exenatid zu einer signifikanten Senkung des systolischen Blutdrucks im Vergleich zum Ausgangswert (4,7 ± 1,1 mmHg bzw. 3,4 ± 1,1_mmHg); die Unterschiede zwischen den Behandlungen waren nicht signifikant. Die Verbesserung des Blutdrucks hielt über 52 Wochen an.
In der Placebo-kontrollierten Studie mit Insulin glargin betrug die Änderung gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 28 beim systolischen Blutdruck –2,6 mmHg für die Depot-Exenatid-Gruppe und –0,7 mmHg für die Placebo-Gruppe.
Die Behandlung mit der Kombination von Depot-Exenatid und Dapagliflozin ergab in Woche 28 eine signifikante mittlere Reduktion des systolischen Blutdrucks von –4,3 ± 0,8 mmHg im Vergleich zu –1,2 ± 0,8 mmHg (p < 0,01) mit Depot-Exenatid allein oder –1,8 ± 0,8 mmHg (p < 0,05) mit Dapagliflozin allein.
Nüchternblutfette
Depot-Exenatid zeigt keine negativen Wirkungen auf die Blutfettwerte.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat Depot-Exenatid eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Absorptionscharakteristik von Exenatid spiegelt die Eigenschaften der retardierten Formulierung von Depot-Exenatid wider. Sobald es im Kreislauf aufgenommen ist, wird Exenatid entsprechend seinen bekannten systemischen pharmakokinetischen Eigenschaften verteilt und ausgeschieden (wie in diesem Abschnitt beschrieben).
Absorption
Nach wöchentlichen Gaben von 2 mg Depot-Exenatid lagen die mittleren Wirkstoffkonzentrationen innerhalb von 2 Wochen oberhalb der minimal wirksamen Konzentrationen (~ 50 pg/ml) und die durchschnittlichen Plasmakonzentrationen stiegen über 6 bis 7 Wochen langsam an. Im Folgenden wurden Exenatid-Konzentrationen von etwa 151–265 pg/ml aufrechterhalten, was das Erreichen des Steady-state anzeigt. Steady-state-Wirkstoffkonzentrationen werden während des einwöchigen Dosierungsintervalls zwischen den Einzelgaben aufrechterhalten, und es zeigen sich minimale Abweichungen (Spitzen- und Tiefstwerte) von dieser durchschnittlichen therapeutischen Konzentration.
Verteilung
Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Exenatid nach subkutaner Gabe einer Einzeldosis beträgt 28 l.
Biotransformation und Elimination
Nichtklinische Studien haben gezeigt, dass Exenatid hauptsächlich durch glomeruläre Filtration mit sich anschließender Proteolyse ausgeschieden wird. Die mittlere scheinbare Clearance von Exenatid beträgt 9 l/h. Diese pharmakokinetischen Eigenschaften von Exenatid sind dosisunabhängig. Etwa 10 Wochen nach dem Absetzen von Depot-Exenatid fielen die mittleren Plasmakonzentrationen von Exenatid unter die Nachweisgrenze.
Besondere Patientengruppen
Eingeschränkte Nierenfunktion
Eine pharmakokinetische Analyse bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die 2 mg Depot-Exenatid erhielten, deutet darauf hin, dass es im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (N = 84) bei mäßiger Nierenfunktionsstörung (N = 10) zu einem Anstieg der Bioverfügbarkeit von etwa 74 % und bei leichter Nierenfunktionsstörung (N = 56) zu einem Anstieg von bis zu 23 % kommen kann (mediane Prädiktion in jeder Gruppe).
Eingeschränkte Leberfunktion
Pharmakokinetische Studien bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt. Exenatid wird hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden; daher ist nicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die Blutkonzentration von Exenatid beeinflusst.
Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Körpergewicht
Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Körpergewicht haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Exenatid.
Ältere Patienten
Daten zu älteren Patienten liegen nur begrenzt vor, sie lassen allerdings auch bei einem fortgeschrittenen Alter bis zu etwa 75 Jahren keine markanten Veränderungen der Exenatid-Bioverfügbarkeit vermuten.
In einer Pharmakokinetik-Studie mit schnell freigesetztem Exenatid bei Typ-2-Diabetikern führte die Gabe von 10 pg Exenatid bei 15 älteren Personen zwischen 75 und 85 Jahren im Vergleich zu 15 Personen zwischen 45 und 65 Jahren zu einem mittleren Anstieg der Bioverfügbarkeit (AUC) um 36 %. Dies ist wahrscheinlich auf die reduzierte Nierenfunktion im höheren Alter zurückzuführen (siehe Abschnitt 4.2).
Kinder und Jugendliche
In einer Pharmakokinetik-Studie mit schnell freigesetztem Exenatid wurde 13 Typ-2-Diabetikern zwischen 12 und 16 Jahren eine Einzeldosis von 5 pg Exenatid verabreicht. Es zeigte sich eine leichte Verringerung der mittleren AUC (16 % niedriger) und Cmax (25 % niedriger) im Vergleich zu den bei Erwachsenen ermittelten Werten. Mit Depot-Exenatid wurden keine pharmakokinetischen Studien bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe oder Genotoxizität lassen die mit schnell freigesetztem Exenatid oder Depot-Exenatid erhobenen präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Schilddrüsentumore wurden bei Ratten und Mäusen nach Gabe langwirksamer GLP-1-Rezeptoragonisten beobachtet. In einer Karzinogenitätsstudie mit Depot-Exenatid über 2 Jahre wurde bei Ratten eine erhöhte Inzidenz von C-Zelladenomen und C-Zellkarzinomen bei Dosen beobachtet, die dem > 2-fachen der systemischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC, entsprachen. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist derzeit unbekannt.
Tierstudien mit Exenatid ergaben keine Hinweise auf schädigende Wirkungen in Bezug auf die Fruchtbarkeit. Hohe Dosen von Exenatid hatten Auswirkungen auf das Skelett und verringerten das fötale und neonatale Wachstum.
6.
6.1 liste der sonstigen bestandteile
Pulver
Poly(glycolsäure-co-milchsäure) (48:52)
Sucrose
Lösungsmittel
Carmellose-Natrium (Ph.Eur.)
Natriumchlorid
Polysorbat 20
Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O
Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O
Wasser für Injektionszwecke
6.2 inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 dauer der haltbarkeit
3 Jahre
Nach Herstellung der Suspension
Die Suspension muss nach Mischung von Pulver und Lösungsmittel unmittelbar injiziert werden.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Nicht einfrieren.
Das Set kann vor Anbruch bis zu 4 Wochen bei unter 30 °C gelagert werden.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Mischung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.5 art und inhalt des behältnisses
Das Pulver ist in eine 3-ml-Durchstechflasche aus Typ-I-Glas abgefüllt, die mit einem Chlorobutyl-Gummistopfen und einem Aluminiumsiegel mit abnehmbarem Schnappdeckel aus Kunststoff verschlossen ist.
Das Lösungsmittel ist in eine 1,5-ml-Fertigspritze aus Typ-I-Glas abgefüllt, die mit einem Bromobutyl-Gummischnappdeckel und einem Gummistopfen verschlossen ist.
Jedes Einzeldosis-Set enthält eine Durchstechflasche mit 2 mg Exenatid, eine Fertigspritze mit 0,65 ml Lösungsmittel, ein Verbindungsstück für die Durchstechflasche und zwei Injektionsnadeln (davon eine als Ersatznadel).
Packungsgrößen zu 4 Einzeldosis-Sets und Bündelpackungen zu 12 (3 Packungen mit 4) Einzeldosis-Sets. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung
Der Patient muss angewiesen werden, die Spritze nach Gebrauch auf sichere Art zu entsorgen, wobei die Nadel nach jeder Injektion auf der Spritze verbleibt. Der Patient muss keine Teile des Einzeldosis-Sets aufbewahren.
Das Lösungsmittel ist vor Gebrauch visuell zu prüfen. Das Lösungsmittel darf nur verwendet werden, wenn es klar und partikelfrei ist. Nach der Herstellung der Suspension darf die Mischung nur angewendet werden, wenn sie weiß bis cremefarben und getrübt ist.
Depot-Exenatid muss unmittelbar nach Suspension des Pulvers im Lösungsmittel injiziert werden.
Depot-Exenatid, das eingefroren war, darf nicht mehr verwendet werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Schweden
8. zulassungsnummer(n)
EU/1/11/696/001–002
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der
ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 17. Juni 2011
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. Februar 2016