Calcipotriol/Betamethason Medgen 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Gel - Zusammengefasste Informationen

1.    

Calcipotriol/Be­tamethason Medgen 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Gel

2.    

Ein Gramm Gel enthält 50 Mikrogramm Calcipotriol (als Monohydrat) und 0,5 mg Bethamethason (als Dipropionat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Butylhydroxytoluol (E321) bis zu 270 Mikrogramm/g Gel

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1

3.    

Gel.

Ein beinahe transparentes, farbloses bis leicht cremefarbenes Gel.

4.    klinische angaben

4.1     

Topische Behandlung der Psoriasis der Kopfhaut bei Erwachsenen. Topische Behandlung einer leichten bis mittelschweren Plaque-Psoriasis auf der Haut anderer Körperbereiche bei Erwachsenen.

4.2     

Dosierung

Calcipotriol/Be­tamethason Medgen Gel sollte 1-mal täglich auf die betroffenen Bereiche aufgetragen werden. Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt 4 Wochen für die Kopfhaut und 8 Wochen für die übrigen Hautbereiche. Falls es erforderlich ist, die Behandlung danach fortzusetzen oder wieder aufzunehmen, sollte dies nach ärztlicher Untersuchung und unter regelmäßiger ärztlicher Kontrolle geschehen.

Bei der Anwendung von Arzneimitteln, die Calcipotriol enthalten, sollte die maximale Tagesdosis 15 g nicht überschreiten. Die Hautfläche, die mit Calcipotriol-haltigen Arzneimitteln behandelt wird, sollte 30 % der Körperoberfläche nicht überschreiten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Anwendung auf der Kopfhaut

Es können alle betroffenen Bereiche der Kopfhaut mit Calcipotriol/Be­tamethason Medgen Gel behandelt werden. Üblicherweise reicht eine Menge zwischen 1 g und 4 g täglich zur Behandlung der Kopfhaut aus (4 g entspricht einem Teelöffel).

Spezielle Patientengruppen

Nieren- und Leberfunktion­sstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Calcipotriol/Be­tamethason Medgen Gel bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder schweren Lebererkrankungen wurden nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Calcipotriol/Be­tamethason Medgen Gel sind bei Kindern und Jugendlichen im Alter unter 18 Jahren nicht nachgewiesen. Die derzeit vorliegenden Daten zu Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren werden in Abschnitt 4.8 und 5.1 beschrieben. Es kann aber keine Dosierungsempfeh­lung abgegeben werden.

Art der Anwendung

Zur Anwendung auf der Haut.

Das Gel darf nicht direkt auf dem Gesicht oder an den Augen angewendet werden. Um eine optimale Wirkung zu erzielen, wird empfohlen, nicht sofort nach der Anwendung von Calcipotriol/Be­tamethason Medgen Gel zu duschen, zu baden oder, im Falle der Anwendung auf der Kopfhaut, die Haare zu waschen. Das Gel sollte über Nacht oder tagsüber auf der Haut verbleiben.

Bei Anwendung der Tube

Die Tube sollte vor Gebrauch geschüttelt und das Gel auf den betroffenen Bereich aufgetragen werden.

Die Hände müssen nach jeder Anwendung gewaschen werden.

Gebrauchsanleitung für die ordnungsgemäße Anwendung

■ Das Arzneimittel sollte nur auf den von Psoriasis betroffenen Bereichen und nicht auf anderen, nicht betroffenen Hautpartien angewendet werden

■ Die Tube sollte vor Gebrauch geschüttelt und der Deckel entfernt werden

■ Das Gel sollte aus der Tube auf einen sauberen Finger oder direkt auf den von Psoriasis betroffenen Bereich gedrückt werden

■ Das Arzneimittel sollte mit den Fingerspitzen auf die betroffenen Bereiche aufgetragen werden und solange sanft einmassiert werden, bis die von Psoriasis betroffenen Stellen von einer dünnen Schicht Gel bedeckt sind

■ Der behandelte Bereich sollte nicht verbunden, fest abgedeckt oder umwickelt werden.

■ Nach der Anwendung von Calcipotriol/Be­tamethason Medgen Gel sollten die Hände sorgfältig gewaschen werden. Dadurch lässt sich vermeiden, dass das Gel versehentlich auf andere Körperpartien (vor allem Gesicht, Mund und Augen) gerät

■ Wenn etwas Gel versehentlich auf die nicht erkrankte Haut in der Nähe der Psoriasis gerät, sollte es abgewischt werden, wenn es auf einer zu großen Fläche verteilt ist.

■ Um eine optimale Wirkung zu erzielen, wird empfohlen, nicht sofort nach der Anwendung von Calcipotriol/Be­tamethason Medgen Gel zu duschen oder zu baden

■ Nach Anwendung des Gels ist der Kontakt mit Textilien, auf denen es leicht zu Fettflecken kommt (z. B. Seide), zu vermeiden.

Bei Kopfhaut-Psoriasis:

■ Vor dem Auftragen von Calcipotriol/Be­tamethason Medgen Gel auf die Kopfhaut sollten die Haare gekämmt werden, um lose Hautschuppen zu entfernen. Der Kopf ist dabei schräg zu halten, damit Calcipotriol/Be­tamethason Medgen Gel nicht in das Gesicht läuft.

Es erleichtert die Behandlung, wenn die Haare vor der Anwendung von Calcipotriol/Be­tamethason Medgen Gel gescheitelt werden.

Calcipotriol/Be­tamethason Medgen Gel sollte mit den Fingerspitzen auf die betroffenen Bereiche aufgetragen und sanft einmassiert werden.

Die Tube ist vor Gebrauch zu schütteln.

Ein Tropfen Calcipotriol/ Betamethason Medgen Gel sollte auf eine Fingerspitze aufgetragen werden.

Calcipotriol/Be­tamethason Medgen Gel sollte direkt auf die fühlbaren, erhabenen Hautstellen (Plaques) aufgetragen und in die Haut einmassiert werden.

Normalerweise sind 1–4 g (bis zu

1 Teelöffel) ausreichend, je nach Größe des betroffenen Hautbereichs.

Um die optimale Wirkung zu erzielen, wird empfohlen, nach der Anwendung von Calcipotriol/Be­tamethason Medgen Gel nicht sofort die Haare zu waschen. Calcipotriol/Be­tamethason Medgen Gel sollte über Nacht oder tagsüber auf der Kopfhaut gelassen werden. Wenn nach der Anwendung die Haare gewaschen werden, sind die folgenden Hinweise zu beachten:

Ein mildes Shampoo sollte auf die trockenen Haare aufgetragen werden, vor allem auf die Stellen, auf die das Gel aufgetragen wurde.

Das Shampoo sollte ein paar Minuten auf der Kopfhaut gelassen werden, bevor es ausgewaschen wird.

Danach sollten die Haare wie gewohnt gewaschen werden.

Dauer der Behandlung

■ Das Gel sollte einmal täglich angewendet werden. Es kann angenehmer sein, das Gel am Abend anzuwenden

■ Die anfängliche Behandlungsdauer beträgt normalerweise 4 Wochen auf der Kopfhaut und 8 Wochen auf den übrigen Hautbereichen

■ Der Arzt kann eine andere Behandlungsdauer festlegen

■ Der Arzt kann eine wiederholte Behandlung festlegen

■ Es sollten nicht mehr als 15 Gramm an einem Tag angewendet werden.

Wenn andere Arzneimittel, die Calcipotriol enthalten, angewendet werden, darf die Gesamtmenge der Calcipotriol-haltigen Arzneimittel nicht mehr als 15 Gramm pro Tag betragen; insgesamt sollten nicht mehr als 30% der gesamten Körperoberfläche behandelt werden.

4.3     

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Calcipotriol/Be­tamethason Medgen Gel ist kontraindiziert bei erythrodermischer, exfoliativer und pustulöser Psoriasis.

Da Calcipotriol/Be­tamethason Medgen Gel Calcipotriol enthält, ist es bei Patienten mit bekannten Störungen des Kalziumstoffwechsels kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.4).

Aufgrund des enthaltenen Kortikosteroids ist Calcipotriol/Be­tamethason Medgen Gel kontraindizier­t bei:

virusbedingten Hautläsionen (z.B. Herpes oder Varizellen), mykotischen oder bakteriellen Hautinfektionen, parasitären Infektionen, Hautmanifestationen infolge von Tuberkulose, perioraler Dermatitis, Hautatrophien, Striae atrophicae, Fragilität der Hautvenen, Ichthyose, Akne vulgaris, Akne rosacea, Rosacea, Geschwüren und Wunden (siehe Abschnitt 4.4).

4.4     

Wirkungen auf das Hormonsystem

Calcipotriol/Be­tamethason Medgen Gel enthält ein stark wirksames Kortikosteroid der Klasse III. Daher muss eine gleichzeitige Anwendung anderer Kortikosteroide vermieden werden. Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit systemischen Kortikosteroid­behandlungen beobachtet wurden, wie z.B. adrenokortikale Suppression oder Beeinflussung der metabolischen Kontrolle eines Diabetes mellitus, können bedingt durch systemische Resorption auch nach topischer Kortikosteroi­danwendung auftreten.

Die Anwendung unter Okklusivverbänden sollte vermieden werden, da dies zu einer verstärkten systemischen Resorption von Kortikosteroiden führt. Die Anwendung auf großen Flächen geschädigter Haut, auf Schleimhäuten oder in Hautfalten sollte vermieden werden, da dies die systemische Resorption von Kortikosteroiden erhöht (siehe Abschnitt 4.8).

In einer Studie bei Patienten mit ausgedehnter Psoriasis auf Kopfhaut und Körper wurden diese mit einer Kombination aus hohen Dosen Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel (Anwendung auf der Kopfhaut) und hohen Dosen Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationssalbe (Anwendung auf dem Körper) behandelt.

Hierbei kam es bei 5 von 32 Patienten nach 4-wöchiger Behandlung zu einer grenzwertigen Abnahme der Kortisolantwort im ACTH (adrenokortiko­tropes Hormon)-Belastungstest (siehe Abschnitt 5.1).

Sehstörungen

Bei systemischer und topischer Anwendung von Kortikosteroiden kann es zu Sehstörungen kommen. Wenn ein Patient Symptome wie Verschwommensehen oder Sehstörungen zeigt, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt erwogen werden, um mögliche Ursachen zu untersuchen, wozu Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen wie zentrale seröse Chorioretinopathie (CSCR) gehören können, die nach der Anwendung von systemischen und topischen Kortikosteroiden berichtet wurden.

Auswirkungen auf den Kalzium-Metabolismus

Aufgrund des Gehaltes an Calcipotriol kann eine Hyperkalzämie auftreten, wenn die maximale Tagesdosis (15 g) überschritten wird. Nach Absetzen der Behandlung normalisiert sich der Serumkalziumspiegel jedoch rasch. Das Risiko einer Hyperkalzämie ist minimal, wenn die für Calcipotriol relevanten Empfehlungen eingehalten werden. Die Behandlung von mehr als 30% der Körperoberfläche sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.2).

Lokale unerwünschte Reaktionen

Calcipotriol/Be­tamethason Medgen Gel enthält ein stark wirksames Kortikosteroid der Klasse III. Daher muss eine gleichzeitige Anwendung anderer Kortikosteroide auf dem gleichen Behandlungsbereich vermieden werden.

Die Haut im Gesicht und an den Genitalien reagiert sehr empfindlich auf Kortikosteroide. Das Arzneimittel sollte nicht auf diesen Stellen angewendet werden.

Der Patient muss über die korrekte Anwendung des Arzneimittels aufgeklärt werden, um das Auftragen bzw. eine versehentliche Übertragung auf Gesicht, Mund oder Augen zu vermeiden.

Die Hände müssen nach jeder Anwendung gewaschen werden, um eine versehentliche Übertragung auf diese Stellen zu vermeiden.

Gleichzeitig auftretende Hautinfektionen

Wenn sekundäre Infektionen von Hautläsionen auftreten, sind diese mit einer antibakteriellen Therapie zu behandeln. Sollte sich die Infektion jedoch verschlimmern, ist die Behandlung mit Kortikosteroiden abzubrechen (siehe Abschnitt 4.3).

Absetzen der Behandlung

Bei der Psoriasis-Behandlung mit topischen Kortikosteroiden kann das Risiko einer generalisierten pustulösen Psoriasis oder eines „Rebound-Effekts“ nach Beendigung der Behandlung bestehen. Daher sollte die medizinische Überwachung auch in der Phase nach der Behandlung fortgesetzt werden.

Langzeitanwendung

Bei Langzeitanwendung besteht ein erhöhtes Risiko für lokale und systemische Kortikosteroid-bedingte unerwünschte Reaktionen. Bei unerwünschten Reaktionen, die aufgrund der Langzeitanwendung von Kortikosteroiden auftreten, sollte die Behandlung beendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Ungeprüfte Anwendung

Es liegen keine Erfahrungen bei der Anwendung von Calcipotriol/Be­tamethason Medgen Gel bei Psoriasis guttata vor.

Gleichzeitige Behandlungen und UV-Bestrahlung

Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationssalbe zur Behandlung von Psoriasis-Läsionen auf dem Körper wurde kombiniert mit Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm + 0,5 mg/g Kombinationsgel zur Behandlung von Psoriasis-Läsionen auf der Kopfhaut angewendet. Es liegen aber nur beschränkte Erfahrungen zur Kombination von Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm + 0,5 mg/g Kombinationsgel mit anderen topischen Antipsoriatika auf denselben Behandlungsarealen, systemisch verabreichten Antipsoriatika oder Phototherapie vor. Während der Behandlung mit Calcipotriol/Be­tamethason Medgen Gel sollte der Arzt den Patienten darauf hinweisen, übermäßige natürliche oder künstliche Sonnenbestrahlung einzuschränken bzw. zu vermeiden. Topisches Calcipotriol sollte nur dann zusammen mit UV-Bestrahlung angewendet werden, wenn nach sorgfältiger Abwägung durch Arzt und Patient der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt (siehe Abschnitt 5.3).

Unerwünschte Reaktionen auf sonstige Bestandteile:

Calcipotriol/Be­tamethason Medgen Gel enthält Butylhydroxytoluol (E321) als sonstigen Bestandteil, das lokale Hautreaktionen (z. B. Kontaktdermatitis) oder Reizungen der Augen und der Schleimhäute hervorrufen kann.

Calcipotriol/Be­tamethason Medgen Gel enthält hydriertes Rizinusöl als sonstiger Bestandteil, das Hautreaktionen verursachen kann.

4.5     wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige

Es wurden keine Wechselwirkun­gsstudien mit Calcipotriol/Be­tamethason Medgen Gel durchgeführt

4.6      

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm + 0,5 mg/g Kombinationsgel bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Glukokortikoiden haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Mehrere epidemiologische Studien (Ausgang von weniger als 300 Schwanger­schaften) zeigten jedoch keine kongenitalen Anomalien bei Säuglingen, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Kortikosteroiden behandelt wurden. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Daher sollte Calcipotriol/Be­tamethason Medgen Gel während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt.

Stillzeit

Betamethason geht in die Muttermilch über. Bei therapeutischen Dosen erscheint das Risiko von unerwünschten Wirkungen beim Säugling allerdings unwahrscheinlich. Es liegen keine Daten zur Ausscheidung von Calcipotriol in die Muttermilch vor. Calcipotriol/Be­tamethason Medgen Gel sollte stillenden Frauen mit Vorsicht verschrieben werden. Die Patientin sollte angewiesen werden, Calcipotriol/Be­tamethason Medgen Gel während der Stillzeit nicht auf die Brust aufzutragen.

Fertilität

Die orale Gabe von Calcipotriol oder Betamethasondi­propionat zeigte in Studien an Ratten keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Tiere (siehe Abschnitt 5.3).

4.7     

Calcipotriol/Be­tamethason Medgen Gel hat keinen oder einen zu vernachlässigenden

Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    

Die Abschätzung der Häufigkeit von Nebenwirkungen beruht auf einer gepoolten Analyse von Daten aus klinischen Studien, einschließlich Unbedenklichke­itsstudien und Spontanmeldungen nach der Zulassung.

Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung während der Behandlung ist Pruritus.

Die Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA-Terminologie nach Systemorganklassen aufgelistet, wobei die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen zuerst aufgeführt sind. Innerhalb der Häufigkeits-Gruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit präsentiert.

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Hautinfektionen, einschließlich bakterieller, mykotischer und viraler Hautinfektionen wurden berichtet.

****

Siehe Abschnitt 4.4

Verschiedene Arten von Hautausschlägen, wie etwa erythematöser und pustulöser Hautausschlag, wurden berichtet.

Bei weißen oder grauen Haaren wurde eine vorübergehende Verfärbung der Haare zu einer gelblichen Farbe an der Applikationsstelle auf der Kopfhaut berichtet.

Brennendes Gefühl an der Applikationsstelle ist in den Schmerzen an der Applikationsstelle enthalten.

Die folgenden Nebenwirkungen werden den pharmakologischen Klassen von Calcipotriol bzw. Betamethason zugeordnet:

Calcipotriol

Zu den Nebenwirkungen zählen Reaktionen an der Applikationsstelle, Pruritus, Hautirritationen, Brennen und Stechen, trockene Haut, Erythem, Hautausschlag, Dermatitis, Ekzeme, Verschlechterung der Psoriasis, Photosensibilität und Überempfindlichke­itsreaktionen, einschließlich Angio- und Gesichtsödem in sehr seltenen Fällen.

Sehr selten können nach topischer Anwendung systemische Effekte, die zu einer Hyperkalzämie oder Hyperkalzurie führen, auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Betamethasondi­propionat

Nach topischer Anwendung können lokale Reaktionen auftreten, besonders bei längerer Anwendung. Dazu gehören Hautatrophie, Teleangiektasien, Striae, Follikulitis, Hypertrichose, periorale Dermatitis, allergische Kontaktdermatitis, Depigmentierung und Kolloidmilien.

Bei der Behandlung von Psoriasis mit topischen Kortikosteroiden kann zudem das Risiko einer generalisierten pustulösen Psoriasis bestehen.

Systemische Reaktionen infolge von topischer Kortikosteroid-Anwendung sind bei Erwachsenen selten, können jedoch schwerwiegend sein. Insbesondere nach Langzeitbehandlung können adrenokortikale Suppression, Katarakt, Infektionen, eine Auswirkung auf die metabolische Kontrolle eines Diabetes mellitus und erhöhter Augeninnendruck auftreten. Systemische Reaktionen treten häufiger bei der Anwendung unter Okklusion (Plastikfolie, Hautfalten), bei großflächiger Anwendung und bei Langzeitbehandlung auf (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den Sicherheitsprofilen bei erwachsenen und jugendlichen Populationen beobachtet.

Insgesamt wurden 216 jugendliche Teilnehmer in drei offenen klinischen Studien behandelt.

Siehe Abschnitt 5.1 für weitere Einzelheiten zu den Studien.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9

Eine Anwendung von mehr als der empfohlenen Dosis kann zu einem erhöhten Serumkalziumspiegel führen, welcher sich nach Absetzen der Behandlung rasch normalisiert. Zu den Symptomen einer Hyperkalzämie zählen Polyurie, Obstipation, Muskelschwäche, Verwirrtheit und Koma.

Die übermäßig lange Anwendung von topischen Kortikosteroiden kann zu einer Suppression der Hypophyse-Nebennieren-Funktionen, gefolgt von einer sekundären, üblicherweise reversiblen Nebennierenin­suffizienz führen. In solchen Fällen ist eine symptomatische Behandlung indiziert.

Bei Auftreten von chronischer Toxizität ist die Kortikosteroid-Behandlung ausschleichend zu beenden.

Es wurde berichtet, dass infolge eines Missbrauchs ein Patient mit ausgedehnter erythrodermischer Psoriasis, der mit einer wöchentlichen Dosis von 240 g Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationssalbe (entsprechend einer täglichen Dosis von etwa 34 g) über einen Zeitraum von 5 Monaten behandelt wurde (die maximale empfohlene Tagesdosis beträgt 15 g), ein Cushing-Syndrom während der

Behandlung entwickelte. Zusätzlich kam es bei dem Patienten nach abruptem Absetzen der Behandlung zu einer pustulösen Psoriasis.

5.

5.1     

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antipsoriatika. Andere Antipsoriatika zur topischen Anwendung; Calcipotriol, Kombinationen. ATC-Code: D05AX52

Calcipotriol ist ein Vitamin-D-Analogon. In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Calcipotriol die Differenzierung von Keratozyten fördert und ihre Proliferation supprimiert. Es wird angenommen, dass darauf seine Wirkung bei Psoriasis beruht.

Betamethasondi­propionat hat, wie andere topische Glukokortikoide, entzündungshem­mende, juckreizstillende, vasokonstriktive und immunsuppressive Eigenschaften, ohne jedoch die zugrunde liegende Erkrankung zu heilen. Unter Okklusivbedingungen kann die Wirkung aufgrund einer erhöhten Penetration durch das Stratum corneum verstärkt werden. Dadurch kann es zu einem vermehrten Auftreten von unerwünschten Ereignissen kommen. Allgemein ist der entzündungshemmende Wirkmechanismus der topischen Kortikosteroide unklar.

Die Nebennieren-Reaktion auf ACTH wurde bei Patienten mit ausgedehnter Psoriasis auf Kopfhaut und Körper unter Behandlung mit einer wöchentlichen Dosis von bis zu 106 g als Kombination aus Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel und Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationssalbe anhand der Messung des Serumkortisols bestimmt

Es wurde eine grenzwertige Abnahme der Kortisolantwort 30 Minuten nach einem ACTH-Belastungstest bei 5 von 32 Patienten (15,6 %) nach 4-wöchiger Behandlung und bei 2 von 11 Patienten (18,2 %), welche die Behandlung bis zu 8 Wochen fortsetzten, beobachtet. In allen Fällen waren die Serumkortisol­spiegel 60 Minuten nach dem ACTH-Belastungstest normal. Es gab bei diesen Patienten keinen Hinweis auf eine Veränderung des Kalziumstoffwechsel­s. Aus dieser Studie ergeben sich daher gewisse Hinweise, dass sehr hohe Dosierungen von Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel und Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel und –salbe eine schwache Wirkung auf die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse haben dürften.

Die Wirksamkeit von Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel bei einmal täglicher Anwendung wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, 8-wöchigen klinischen Studien bei insgesamt mehr als 2.900 Patienten untersucht, die gemäß der globalen Beurteilung des Schweregrads der Erkrankung durch den Prüfarzt (Investigator’s Glo­bal Assessment, IGA) eine zumindest leicht ausgeprägte Kopfhaut-Psoriasis aufwiesen. Die Vergleichspräparate waren Betamethasondi­propionat in der Gelgrundlage, Calcipotriol in der Gelgrundlage und (in einer der Studien) die Gelgrundlage allein, wobei alle Präparate einmal täglich angewendet wurden.

Die Ergebnisse für das primäre Wirksamkeitskri­terium (fehlende oder sehr leicht ausgeprägte Erkrankung gemäß IGA nach 8 Wochen) zeigten, dass Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel statistisch signifikant wirksamer war als die Vergleichspräpa­rate. Auch die Ergebnisse hinsichtlich der Schnelligkeit des Wirkeintritts, die sich auf ähnliche Daten nach 2 Wochen stützen, zeigten, dass Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel statistisch signifikant wirksamer war als die Vergleichspräpa­rate.

1Statistisch signifikant geringere Wirkung als Betamethasondi­propionat und Calcipotriol Kombinationsgel (P<0,001)

Die Wirksamkeit von Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel bei einmal täglicher Anwendung auf Bereichen des Körpers (mit Ausnahme der Kopfhaut) wurde in einer randomisierten, doppelblinden, 8-wöchigen klinischen Studie, an der 296 Patienten teilnahmen, untersucht. Die Patienten wiesen gemäß der globalen Beurteilung des Schweregrads der Erkrankung durch den Prüfarzt (IGA) eine leicht oder mittelschwer ausgeprägte Psoriasis vulgaris auf. Die Vergleichspräparate waren Betamethasondi­propionat in der Gelgrundlage, Calcipotriol in der Gelgrundlage und die Gelgrundlage allein, wobei alle Präparate einmal täglich angewendet wurden. Als primäres Wirksamkeitskri­terium galt die kontrollierte Erkrankung gemäß IGA nach 4 und 8 Wochen. Kontrollierte Erkrankung war folgendermaßen definiert: vollständiges Abklingen der Symptome („clear“) bzw. fast vollständiges Abklingen („minimal disease“) bei Patienten mit mittelschwerer Erkrankung zur Baseline oder vollständiges Abklingen der Symptome („clear“) bei Patienten mit leichtem Krankheitsbild zur Baseline. Das zweite Wirksamkeitskri­terium war eine prozentuale Änderung des Psoriasis Severity and Area Index (PASI) in Woche 4 und Woche 8 gegenüber der Baseline.

1Statistisch signifikant geringere Wirkung als Betamethasondi­propionat und Calcipotriol Kombinationsgel (p<0,05)

1Statistisch signifikant geringere Wirkung als Betamethasondi­propionat und Calcipotriol Kombinationsgel (P<0,05)

In einer weiteren randomisierten klinischen und für den Prüfarzt verblindeten Studie, an der 312 Patienten mit gemäß IGA zumindest mäßig ausgeprägter Psoriasis der Kopfhaut teilnahmen, wurde die einmal tägliche Anwendung von Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel mit der zweimal täglichen Anwendung von Daivonex Lösung für die Kopfhaut über einen Zeitraum von bis zu 8 Wochen verglichen. Die Ergebnisse für das primäre Wirksamkeitskri­terium (fehlende oder sehr leicht ausgeprägte Erkrankung gemäß IGA nach 8 Wochen) zeigten, dass Calcipotriol +

Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel statistisch signifikant wirksamer war als die Daivonex Lösung für die Kopfhaut.

1Statistisch signifikant geringere Wirkung als Betamethasondi­propionat und Calcipotriol Kombinationsgel (P<0,001)

In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Langzeitstudie, an der 873 Patienten mit zumindest mäßig ausgeprägter Psoriasis der Kopfhaut (gemäß IGA) teilnahmen, wurde die Anwendung von Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel im Vergleich zu Calcipotriol in der Gelgrundlage untersucht. Beide Behandlungen wurden einmal täglich, bei Bedarf intermittierend, über bis zu 52 Wochen angewendet.

Unerwünschte Ereignisse, die möglicherweise mit der Langzeitanwendung von Kortikosteroiden auf der Kopfhaut verbunden waren, wurden von einem unabhängigen, verblindeten Gremium von Dermatologen dokumentiert. Die Behandlungsgruppen unterschieden sich nicht hinsichtlich des Anteils der Patienten, bei denen solche unerwünschten Ereignisse auftraten (2,6 % in der Gruppe, die Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel anwendeten, und 3 % in der Calcipotriol-Gruppe; P=0,73). Es wurden keine Fälle von Hautatrophie berichtet.

Die Wirksamkeit der einmal täglichen Anwendung von Medgen bei der Behandlung von leichter bis mittelschwerer Plaque-Psoriasis wurde in einer randomisierten, doppelblinden, 8-wöchigen klinischen Studie bei 283 Studiente­ilnehmern untersucht (0155/2018). Die Vergleichspräparate waren die Gelgrundlage allein und Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel (Daivobet® Gel). Man kam zu dem Schluss, dass zwischen Medgen und Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel (Daivobet® Gel) eine therapeutische Äquivalenz besteht, basierend auf einer äquivalenten mittleren prozentualen Veränderung des PASI in Woche 4/Tag 29 gegenüber der Baseline für beide Behandlungen. Die Überlegenheit von Medgen im Vergleich zur Gelgrundlage wurde anhand der höheren mittleren prozentualen Veränderung der primären Wirksamkeitsva­riablen des PASI in Woche 4/Tag 29 gegenüber der Baseline nachgewiesen.

1 Differenz der relativen Veränderung gegenüber Calcipotriol/Be­tamethason Medgen Gel, ermittelt als Calcipotriol/Be­tamethason Medgen Gel minus Daivobet® Gel bzw. Calcipotriol/Be­tamethason Medgen Gel minus generische Gelgrundlage.

2 Eine Äquivalenz von Calcipotriol/Be­tamethason Medgen Gel and Daivobet® Gel wird angenommen, wenn das 95%-Konfidenzintervall der mittleren Differenz vollständig im Äquivalenzbereich von –15% bis +15% enthalten ist.

3Eine Überlegenheit von Calcipotriol/Be­tamethason Medgen Gel gegenüber der generischen Gelgrundlage wird angenommen, wenn die Obergrenze des 95%-Konfidenzintervalls der mittleren Differenz negativ ist, d.h. Null nicht enthalten ist.

Kinder und Jugendliche

Kopfhaut

Die Wirkungen auf den Kalziumstoffwechsel wurde in zwei nicht kontrollierten, offenen 8-wöchigen Studien untersucht, an der insgesamt 109 Jugendliche im Alter von 12–17 Jahren mit Psoriasis der Kopfhaut teilnahmen, die bis zu 69 g Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel pro Woche anwendeten. Es wurden keine Fälle von Hyperkalzämie und keine klinisch relevanten Veränderungen der Kalziumwerte im Urin berichtet. Die Nebennieren-Reaktion im ACTH-Belastungstest wurde bei 30 Patienten gemessen; ein Patient zeigte nach einer vierwöchigen Behandlung eine Abnahme der Kortisolantwort auf den ACTH-Belastungstest, die schwach ausgeprägt, nicht mit klinischen Manifestation verbunden und reversibel war.

Kopfhaut und Körper

Die Wirkungen auf den Kalziumstoffwechsel wurden in einer nicht kontrollierten, offenen 8-wöchigen Studie untersucht, an der insgesamt 107 Jugendliche im Alter von 12–17 Jahren mit Psoriasis der Kopfhaut und anderen Teilen des Körpers teilnahmen, die bis zu 114,2 g Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel pro Woche anwendeten. Es wurden keine Fälle von Hyperkalzämie und keine klinisch relevanten Veränderungen der Kalziumwerte im Urin berichtet. Die Nebennieren-Reaktion im ACTH-Belastungstest wurde bei 31 Patienten gemessen; fünf Patienten zeigten eine Abnahme der Kortisolantwort im ACTH-Belastungstest, wobei die Abnahme bei zwei 2 von 5 Patienten nur grenzwertig war. Vier der Patienten zeigten eine Abnahme nach einer 4-wöchigen Behandlung und 2 zeigten eine Abnahme nach 8 Wochen, wobei 1 Patient nach beiden Zeitspannen eine Abnahme aufwies. Diese Ereignisse waren leicht ausgeprägt, nicht mit klinischen Manifestationen verbunden und reversibel.

5.2     

Die systemische Exposition gegenüber Calcipotriol und Betamethasondi­propionat aufgrund von topisch angewendetem Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel ist vergleichbar mit Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationssalbe bei Ratten und Minischweinen. In klinischen Studien mit radioaktiv-markierter Salbe wurde gezeigt, dass die systemische Resorption von Calcipotriol und Betamethason nach Anwendung der Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationssalben-Formulierung auf gesunder Haut (625 cm2) über einen Zeitraum von 12 Stunden weniger als 1 % der Dosis (2,5 g) betrug. Die Applikation auf Psoriasis-Plaques und unter Okklusivverbänden kann die Resorption topischer Kortikosteroide erhöhen. Die Resorption bei geschädigter Haut liegt bei ca. 24 %.

Nach systemischer Exposition werden beide Wirkstoffe – Calcipotriol und Betamethasondi­propionat – rasch und umfassend metabolisiert. Die Protein-Bindung liegt bei ca. 64 %. Die Halbwertszeit zur Elimination aus dem Plasma nach intravenöser Anwendung liegt bei 5–6 Stunden. Aufgrund von Depotbildung in der

Haut erfolgt die Elimination nach topischer Anwendung innerhalb einiger Tage. Betamethason wird vor allem in der Leber aber auch in den Nieren zu Glucuronid und Sulphat-Esthern metabolisiert. Calcipotriol wird hauptsächlich über den Stuhl (Ratte und Minischwein), Betamethasondi­propionat im Urin (Ratte und Maus) ausgeschieden. In Studien an Ratten zur Gewebeverteilung von radioaktiv markiertem Calcipotriol und Betamethasondi­propionat zeigten sich die höchsten Konzentrationen an Radioaktivität in den Nieren bzw. der Leber.

Die Konzentrationen von Calcipotriol und Betamethasondi­propionat waren in allen Blutproben von 34 Patienten mit ausgedehnter Psoriasis der Kopfhaut und des Körpers, die über 4 oder 8 Wochen sowohl mit Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel als auch mit Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationssalbe behandelt worden waren, unter der Nachweisgrenze. Bei einigen Patienten waren jeweils ein Metabolit von Calcipotriol und ein Metabolit von Betamethasondi­propionat nachweisbar.

5.3     präklinische daten zur sicherheit

In Tierversuchen zeigten Kortikosteroide eine Reproduktionsto­xizität (KieferGaumen­spalte, Fehlbildungen des Skeletts). In Langzeitstudien zur Reproduktionsto­xizität nach oraler Kortikosteroidgabe kam es bei Ratten zu verlängerter Gestation sowie verlängerter und erschwerter Geburt. Überdies waren eine erhöhte Sterblichkeitsrate bei Neugeborenen, ein verringertes Geburtsgewicht und eine verminderte Gewichtszunahme zu beobachten. Die Fertilität wurde nicht beeinträchtigt. Die Relevanz dieser Beobachtungen für den Menschen ist ungeklärt.

Eine Hautstudie zur Karzinogenität von Calcipotriol bei Mäusen und eine orale Karzinogenitätsstu­die bei Ratten ergaben keine Hinweise auf ein besonderes Risiko beim Menschen.

Ergebnisse aus Photo(co)karzi­nogenitätsstu­dien an Mäusen legen die Vermutung nahe, dass Calcipotriol die Wirkung von UV-Strahlung im Hinblick auf die Entstehung von Hauttumoren verstärken könnte.

Eine Hautstudie zur Karzinogenität bei Mäusen und eine orale Karzinogenitätsstu­die bei Ratten zeigten kein besonderes Risiko von Betamethasondi­propionat beim Menschen. Mit Betamethasondi­propionat wurden keine Photokarzinoge­nitätsstudien durchgeführt.

In lokalen Studien zur Verträglichkeit bei Kaninchen, verursachte Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel leichte bis mittelschwere Hautirritationen und eine leichte und vorübergehende Reizung der Augen.

Studien zur Umweltrisikoe­inschätzung haben gezeigt, dass Betamethason ein Risiko für das aquatische Ökosystem darstellen kann.

6.    pharmazeutische angaben

6.1      liste der sonstigen bestandteile

Dichflüssiges Paraffin

alpha-Hydro-omega-(octadecyloxy)po­ly(oxypropylen)-11

Hydriertes Rizinusöl

Butylhydroxytoluol (E321)

6.2     

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3     

3 Jahre

Nach Anbruch: 6 Monate

6.4     

Nicht im Kühlschrank aufbewahren.

6.5     

Weiße zylindrische HDPE-Tuben mit PP-Schraubverschluss. Die Tube befindet sich in einem Umkarton.

Packungsgrößen:

1 Tube zu 30g

1 Tube zu 60g

Bündelpackungen mit 60 g (2 Tuben zu 30 g), 120 g (2 Tuben zu 60 g) und 180 g (3

Tuben zu 60 g)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

6.6     

Dieses Arzneimittel kann eine Gefahr für die Umwelt darstellen (siehe Abschnitt 5.3). Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    

Laboratoire Medgen 24 rue Erlanger

75016 Paris

Frankreich

8.    

7000106.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

ZULASSUNG

(siehe Unterschrift)