Carmustin Accordpharma 300 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.    

Carmustin Accordpharma 50 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Carmustin Accordpharma 300 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.    

Carmustin Accordpharma 50 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche mit Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 50 mg Carmustin.

Carmustin Accordpharma 300 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche mit Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 300 mg Carmustin.

Nach Rekonstitution und Verdünnung (siehe Abschnitt 6.6) enthält 1 ml Lösung 3,3 mg Carmustin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Carmustin Accordpharma 50 mg: Jede Durchstechflasche mit Lösungsmittel enthält 3 ml Ethanol (entsprechend 2,37 g).

Dieses Arzneimittel enthält 2,37 g Alkohol (Ethanol) pro Durchstechflasche, entsprechend 25,92 g pro maximaler Dosis (10 Vol.-%).

Carmustin Accordpharma 300 mg: Jede Durchstechflasche mit Lösungsmittel enthält 9 ml Ethanol (entsprechend 7,11 g).

Dieses Arzneimittel enthält 7,11 g Alkohol (Ethanol) pro Durchstechflasche, entsprechend 25,92 g pro maximaler Dosis (10 Vol.-%).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    

Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Pulver: Blassgelbe lyophilisierte Flocken oder trockenes Pulver.

Lösungsmittel: Klare, farblose Flüssigkeit.

pH-Wert und Osmolarität der verdünnten gebrauchsfertigen Infusionslösungen betragen:

pH-Wert: 3,2 bis 7,0 (verdünnt in Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung oder Glucose 50 mg/ml (5%) Injektionslösung)

Osmolarität: 340 bis 400 mOsmol/l (verdünnt in Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung oder Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung).

4.    klinische angaben

4.1     

Carmustin ist allein oder in Kombination mit anderen antineoplastischen Mitteln und/oder anderen therapeutischen Maßnahmen (Strahlentherapie, chirurgischer Eingriff) bei folgenden bösartigen Neubildungen wirksam:

– Hirntumoren (Glioblastom, Hirnstammgliom, Medulloblastom, Astrozytom und Ependymom) und Hirnmetastasen

– Zweittherapie bei Non-Hodgkin-Lymphom und Morbus Hodgkin

– Tumoren des Magen-Darm-Trakts

– Malignes Melanom in Kombination mit anderen Antineoplastika

– Konditionierun­gsbehandlung vor einer Transplantation autologer hämatopoetischer Stammzellen (SZT) bei malignen hämatologischen Erkrankungen (Morbus Hodgkin/Non-Hodgkin-Lymphom).

4.2     

Carmustin Accordpharma darf nur von auf dem Gebiet der Chemotherapie erfahrenen Fachärzten und unter entsprechender ärztlicher Aufsicht verabreicht werden.

Dosierung:

Anfangsdosen

Die empfohlene Dosis von Carmustin Accordpharma allein bei bisher unbehandelten Patienten beträgt 150 bis 200 mg/m2 Körperfläche intravenös alle 6 Wochen. Diese kann als Einzeldosis verabreicht oder in tägliche Infusionen von z. B. 75 bis 100 mg/m2 an zwei aufeinander folgenden Tagen aufgeteilt werden.

Falls Carmustin Accordpharma in Kombination mit anderen myelosuppressiven Arzneimitteln oder bei Patienten, bei denen die Knochenmarkreserve erschöpft ist, eingesetzt wird, sollten die Dosen entsprechend dem hämatologischen Profil des Patienten (siehe unten) angepasst werden.

Überwachung und Nachdosierung

Eine erneute Gabe von Carmustin Accordpharma sollte erst dann erfolgen, wenn die zirkulierenden Blutelemente wieder ein akzeptables Niveau erreicht haben (Thrombozyten über 100.000/mm3, Leukozyten über 4.000/mm3), in der Regel nach sechs Wochen. Die Blutwerte sollten häufig überwacht werden, und wiederholte Gaben sollten wegen der verzögerten hämatologischen Toxizität nicht vor Ablauf von sechs Wochen erfolgen

Die Dosierung nach der Anfangsdosis sollte entsprechend der hämatologischen Reaktion des Patienten auf die vorhergehende Dosis sowohl in der Monotherapie als auch in der Kombinationsthe­rapie mit anderen myelosuppressiven Arzneimitteln angepasst werden. Die folgende Tabelle wird als Leitfaden für die Anpassung der Dosierung vorgeschlagen:

Tabelle 1

Bei Fällen, in denen der Nadir nach der Anfangsdosis bei Leukozyten und Thrombozyten nicht in die gleiche Reihe fällt (z. B. Leukozyten > 4.000 und Thrombozyten < 25.000), sollte mit dem niedrigsten Prozentsatz der vorherigen Dosis begonnen werden (z. B. Thrombozyten < 25.000, Gabe maximal 50 % der vorherigen Dosis).

Für die Dauer der Anwendung der Carmustin-Therapie sind keine Grenzen festgelegt worden. Ist der Tumor nicht heilbar oder treten schwerwiegende oder unzumutbare Nebenwirkungen auf, muss die Carmustin-Therapie abgebrochen werden.

Konditionierun­gsschema vor einer SZT

Bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen wird Carmustin Accordpharma in Kombination mit

anderen Chemotherapeutika vor einer SZT in einer Dosis von 300 – 600 mg/m2 intravenös angewendet.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Carmustin darf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Ältere Patienten

Im Allgemeinen sollte die Dosis bei einem älteren Patienten vorsichtig gewählt werden, normalerweise am unteren Ende des Dosisbereichs beginnend, wodurch die erhöhte Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie Begleitkrankheiten oder Therapien mit anderen Arzneimitteln berücksichtigt werden. Da die Nierenfunktion bei älteren Patienten häufiger abnimmt, sollte die Auswahl der Dosis vorsichtig erfolgen und darauf geachtet werden, dass die glomeruläre Filtrationsrate überwacht und die Dosis entsprechend reduziert wird.

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit einer Nierenfunktion­sstörung sollte die Dosis von Carmustin Accordpharma reduziert werden, falls die glomeruläre Filtrationsrate erniedrigt ist.

Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung nach Rekonstitution und weiterer Verdünnung.

Bei Rekonstitution des Pulvers mit dem mitgelieferten Lösungsmittel, muss eine Lösung durch Zugabe von Wasser für Injektionszwecke hergestellt werden. Rekonstitution und Verdünnung, wie empfohlen, ergibt eine klare, farblose bis gelbliche Stammlösung, welche mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung oder Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung weiter verdünnt werden muss.

Die auf diese Weise entstandene gebrauchsfertige Infusionslösung sollte dann umgehend über einen Zeitraum von ein bis zwei Stunden lichtgeschützt per Infusion verabreicht werden. Die Dauer der Infusion sollte nicht weniger als eine Stunde betragen, um Brennen und Schmerzen an der Einstichstelle zu vermeiden. Die Einstichstelle sollte während der Verabreichung überwacht werden.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3     

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Nitrosoharnstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Schwere Knochenmarksde­pression.

Schwere Nierenfunktion­sstörung (Endstadium).

Kinder und Jugendliche Stillzeit.

4.4     

Eine pulmonale Toxizität, die durch Lungeninfiltrate und/oder Fibrose gekennzeichnet ist, tritt mit einer Häufigkeit von bis zu 30 % auf. Dies kann innerhalb von 3 Jahren nach der Therapie auftreten und scheint mit Kumulativdosen Dosen von 1.200 – 1.500 mg/m2 in Verbindung zu stehen, die mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit einer Lungenfibrose einhergehen. Zu den Risikofaktoren gehören das Rauchen, das Vorhandensein einer Atemwegserkrankung, bereits bestehende radiologische Anomalien, sequentielle oder begleitende Thoraxbestrahlung und die Assoziation mit anderen Erregern, die Lungenschäden verursachen. Basisuntersuchen zur Lungenfunktion sowie Röntgenaufnahmen der Brust sollten zusammen mit häufigen Lungenfunktion­stests während der Behandlung durchgeführt werden. Besonders gefährdet sind Patienten mit einem Ausgangswert unter 70 % der prognostizierten forcierten Vitalkapazität (FVC) oder Kohlenmonoxid­diffusionskapa­zität (DLCO).

Es wurde über ein erhöhtes Risiko für pulmonale Toxizitäten bei Anwendung von Konditionierun­gsbehandlungen und einer SZT bei Frauen berichtet. Bislang ist dieses erhöhte Risiko für die Behandlung an sich beschrieben, d. h. für Konditionierun­gsbehandlungen ohne Carmustin (z. B. Ganzkörperbes­trahlung bzw. TBI oder Busulfan/Cyclop­hosphamid) oder mit Carmustin (BEAM: Carmustin, Etoposid, Cytarabin und Melphalan oder CBV: Cyclophosphamid, Carmustin und Etoposid).

Es wurde gezeigt, dass eine Hochdosistherapie mit Carmustin (insbesondere mit 600 mg/m2) vor einer hämatopoetischen Stammzelltran­splantation das Risiko für Inzidenz und Schweregrad pulmonaler Toxizitäten erhöht. Daher muss die Anwendung von Carmustin bei Patienten mit anderen Risiken für pulmonale Toxizitäten gegen die Risiken abgewogen werden.

Bei einer Hochdosistherapie mit Carmustin steigen das Risiko und der Schweregrad in Bezug auf Infektionen, kardiale, hepatische, gastrointestinale und renale Toxizität, Erkrankungen des Nervensystems und Störungen des Elektrolythaushalts (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypophosphatämie).

Bei Patienten mit Komorbiditäten und schlechterem Krankheitsstatus besteht ein höheres Risiko für unerwünschte Ereignisse. Dies ist insbesondere bei älteren Patienten zu beachten.

Auch die Leber- und Nierenfunktion sollte vor der Behandlung überprüft und während der Therapie regelmäßig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei einer Behandlung mit Chemotherapeutika kann als therapieassozi­iertes unerwünschtes Ereignis eine neutropenische Enterokolitis auftreten.

Carmustin ist bei Ratten und Mäusen krebserregend bei einer Dosis, die unter der empfohlenen menschlichen Dosis auf Grundlage der Körperoberfläche liegt (siehe Abschnitt 5.3).

Eine Knochenmarkto­xizität ist eine häufige und schwere toxische Nebenwirkung von Carmustin. Nach Dosisgabe sollte mindestens sechs Wochen lang häufig ein vollständiges Blutbild erstellt werden. Bei einer verminderten Anzahl von zirkulierenden Thrombozyten, Leukozyten oder Erythrozyten aufgrund einer früheren Chemotherapie oder einer anderen Ursache sollte die Dosis angepasst werden, siehe Tabelle 1, Abschnitt 4.2. Die Leber-, Nieren- und Lungenfunktion sollten während der Therapie regelmäßig überprüft und überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Wiederholte Dosen von Carmustin sollten nicht häufiger als alle sechs Wochen verabreicht werden.

Die Knochenmarkto­xizität von Carmustin ist kumulativ. Aus diesem Grund muss die Dosis auf der Basis der Nadirblutwerte bei früheren Dosen angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die direkte Verabreichung von Carmustin in die Halsschlagader wird als experimentell angesehen. Sie steht in Verbindung mit einer Augentoxizität.

Alkohol

Eine Dosis von 600 mg/m2 dieses Arzneimittels, angewendet bei einem Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 70 kg, würde einer Exposition von 365,66 mg Ethanol/kg Körpergewicht entsprechen, was zu einem Anstieg der Blutalkoholkon­zentration von ungefähr 60,94 mg/100 ml führen kann. Zum Vergleich: Bei einem Erwachsenen, der ein Glas Wein oder 500 ml Bier trinkt, beträgt die Blutalkoholkon­zentration wahrscheinlich ungefähr 50 mg/100 ml. Die Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, die z. B. Propylenglycol oder Ethanol enthalten, kann zur Akkumulation von Ethanol führen und Nebenwirkungen verursachen. Ein gesundheitliches Risiko besteht u.a. bei Leberkranken, Epileptikern, Schwangeren, Stillenden und Alkoholkranken. Da dieses Arzneimittel im Allgemeinen langsam über 1 bis 2 Stunden gegeben wird, können die Wirkungen von Ethanol weniger stark ausgeprägt sein.

4.5     

Phenytoin und Dexamethason

In Kombination mit Chemotherapeutika muss mit einer verminderten Aktivität von Antiepileptika gerechnet werden.

Cimetidin

Die gleichzeitige Anwendung mit Cimetidin führt zu einer verzögerten, größeren, prognostizierten, erhöhten carmustintoxischen Wirkung (aufgrund der Hemmung des Carmustinstof­fwechsels).

Digoxin

Die gleichzeitige Einnahme von Digoxin führt zu einer verzögerten, moderaten, prognostizierten, verminderten Wirkung von Digoxin (aufgrund der verminderten Digoxin-Absorption).

Melphalan

Die gleichzeitige Anwendung mit Melphalan führt zu einem erhöhten Lungentoxizitäts-Risiko.

Die Alkoholmenge in diesem Arzneimittel kann die Wirkungen anderer Arzneimittel verändern.

4.6      

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnis­verhütung bei Männern und Frauen

Frauen sollten eine Schwangerschaft während der Behandlung und mindestens 6 Monate nach Behandlung wirksam verhüten.

Männliche Patienten sind anzuweisen, während der Behandlung und mindestens 6 Monate nach der Behandlung mit Carmustin effektive Verhütungsmittel zu verwenden.

Schwangerschaft

Carmustin sollte nicht Patientinnen verabreicht werden, die schwanger sind. Eine Anwendung in der Schwangerschaft ist nicht sicher. Daher muss der Nutzen sorgfältig gegen das Risiko einer Toxizität abgewogen werden. Carmustin ist im humantherapeu­tischen Dosisbereich bei Ratten und Kaninchen embryotoxisch und bei Ratten teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Wenn Carmustin während der Schwangerschaft angewendet wird, oder wenn die Patientin während der Behandlung mit Carmustin schwanger wird, sollte sie über das potenzielle Risiko für den Fetus aufgeklärt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Carmustin/Meta­bolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das neugeborene Kind bzw. den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Carmustin ist während des Stillens und bis zu sieben Tagen nach der Behandlung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Carmustin kann die männliche Fertilität beeinträchtigen. Männliche Patienten sollten über das potenzielle Risiko einer Unfruchtbarkeit aufgeklärt werden und ihnen ist eine entsprechende Beratung zur Familienplanung vor Beginn der Therapie mit Carmustin zu empfehlen.

4.7     

Carmustin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es muss jedoch die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass die Alkoholmenge in diesem Arzneimittel die Fähigkeit zum Fahren und Benutzen von Maschinen beeinträchtigen kan­n.

4.8     nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Tabelle enthält die Nebenwirkungen, die während der Behandlung mit diesem Arzneimittel aufgetreten sind, aber nicht unbedingt in einem kausalen Zusammenhang mit dem Arzneimittel stehen. Da klinische Studien unter sehr spezifischen Bedingungen durchgeführt werden, spiegeln die beobachteten Nebenwirkungsraten möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider. Unerwünschte Reaktionen werden in der Regel berücksichtigt, wenn mehr als 1 % der Patienten in der Produktmonographie oder in den Zulassungsstudien darüber berichtet haben und/oder sie als klinisch wichtig eingestuft wurden. Falls placebokontro­llierte Studien verfügbar sind, werden diejenigen Nebenwirkungen berücksichtigt, sofern die Inzidenz in der Behandlungsgruppe um ≥ 5 % höher ist.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen von Carmustin werden in der nachstehenden Tabelle nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit in der Reihenfolge abnehmender Schwere aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben:

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)

Häufig

Akute Leukämie, Knochenmarkdys­plasie – nach längerem Gebrauch

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig

Myelosuppression

Häufig

Anämie

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

Ataxie, Schwindel, Kopfschmerzen

Häufig

Enzephalopathie (Hochdosis-Therapie und Dosisbegrenzung)

Nicht bekannt

Muskelschmerzen, Status epilepticus, Anfall, Grand-Mal-Anfall

Augenerkrankungen

Sehr häufig

Augentoxizität, vorübergehende Bindehautrötung und verschwommenes Sehen durch Netzhautblutungen

Herzerkrankungen

Sehr häufig

Hypotonie, bedingt durch den Alkoholgehalt des Lösungsmittels (Hochdosis-Therapie)

Nicht bekannt

Tachykardie

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig

Venenentzündung

Selten

Venenverschlus­skrankheit (Hochdosis-Therapie)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig

Lungentoxizität, interstitielle Fibrose (bei verlängerter Therapie und kumulativer Dosis)* Pneumonitis

Selten

Interstitielle Fibrose (bei geringeren Dosen)

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Sehr häufig

Emetogenes Potential

Übelkeit und Erbrechen – schwerwiegend

Häufig

Anorexie, Verstopfung, Durchfall, Stomatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig

Hepatotoxizität, reversibel, verzögert bis zu

60 Tage nach Verabreichung (Hochdosis-Therapie und dosislimitierend), manifestiert durch:

– Bilirubin (reversible Erhöhung)

– alkalische Phosphatase (reversible Erhöhung)

– SGOT (reversible Erhöhung)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig

Dermatitis bei topischer Anwendung, die sich mit verminderter Konzentration des zusammengesetzten Produktes verbessert, Hyperpigmentierung (vorübergehend) bei versehentlichem Hautkontakt

Häufig

Alopezie, Hitzewallungen (aufgrund des Alkoholgehaltes des Lösungsmittels; erhöht sich mit den Verabreichungsze­iten < 1 – 2 h), Reaktion an der Einstichstelle

Nicht bekannt

Paravasationsri­siko: Vesikant

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten

Nierentoxizität

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten

Gynäkomastie

Nicht bekannt

Infertilität, Teratogenese

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Nicht bekannt

Störungen des Elektrolythaushalts (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und

Hypophosphatämie)

* Es wurde über ein erhöhtes Risiko für pulmonale Toxizitäten bei Anwendung von

Konditionierun­gsbehandlungen und einer SZT bei Frauen berichtet. Bislang ist dieses erhöhte Risiko für die Behandlung an sich beschrieben, d. h. für Konditionierun­gsbehandlungen ohne Carmustin (z. B. TBI oder Busulfan/Cyclop­hosphamid) oder mit Carmustin (BEAM: Carmustin, Etoposid, Cytarabin und Melphalan oder CBV: Cyclophosphamid, Carmustin und Etoposid).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Myelosuppression

Myelosuppression tritt sehr häufig auf und beginnt 7 – 14 Tage nach Verabreichung, bei Genesung 42 – 56 Tage nach Verabreichung. Die Myelosuppression ist dosis- und kumulativdosi­sabhängig und oft biphasisch.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Lungenfibrose (mit tödlichem Ausgang), Lungeninfiltration Lungentoxizität wurde bei bis zu 30 % der Patienten beobachtet. In Fällen, in denen es zu einer frühen pulmonalen Toxizität (innerhalb von 3 Jahren nach der Behandlung) gekommen ist, traten Lungeninfiltrate und/oder Lungenfibrose auf, von denen einige tödlich waren. Die Patienten waren zwischen 22 Monaten und 72 Jahren alt. Zu den Risikofaktoren gehören Rauchen, Atemwegserkran­kungen, bestehende Röntgenanomalien, sequentielle oder begleitende Thoraxbestrahlung sowie die Kombination mit anderen Wirkstoffen, die Lungenschäden verursachen können. Das Auftreten von Nebenwirkungen ist wahrscheinlich dosisabhängig; kumulative Dosen von 1.200–1.500 mg/m2 werden mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit einer Lungenfibrose in Verbindung gebracht. Während der Behandlung sollten regelmäßig Lungenfunktion­stests (FVC, DLCO) durchgeführt werden. Patienten mit einem Ausgangswert von < 70 % der erwarteten forcierten Vitalkapazität oder Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität sind besonders gefährdet.

Bei Patienten, die im Kindes- oder Jugendalter Carmustin erhalten haben, wurden Fälle von extrem verzögerter Lungenfibrose (bis zu 17 Jahre nach der Behandlung) beschrieben.

Die Langzeitbeobachtung von 17 Patienten, die im Kindesalter Hirntumore überlebten, zeigte, dass acht von ihnen an Lungenfibrose erkrankten. Zwei dieser acht Todesfälle ereigneten sich innerhalb der ersten drei Jahre der Behandlung und sechs davon 8 – 13 Jahre nach der Behandlung. Das Durchschnittsalter der Patienten, die bei der Behandlung starben, betrug 2,5 Jahre (1–12 Jahre), das Durchschnittsalter der Langzeitüberle­benden bei der Behandlung 10 Jahre (5–6 Jahre). Sämtliche Patienten, die zum Zeitpunkt der Behandlung jünger als 5 Jahre waren, starben an Lungenfibrose; weder die Carmustindosis noch eine zusätzliche Vincristindosis oder Wirbelsäulenbes­trahlung hatten einen Einfluss auf das tödliche Ergebnis.

Alle verbleibenden Überlebenden, die für die Nachsorge zur Verfügung standen, wurde mit Lungenfibrose diagnostiziert. Die Anwendung von Carmustin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist kontraindiziert, siehe Abschnitt 4.3.

Eine Lungentoxizität manifestierte sich auch in der Post-Marketing-Phase als Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung. Pneumonitis wird bei Dosen > 450 mg/m2 und eine interstitielle Lungenerkrankung bei längerer Therapie und einer kumulativen Dosis > 1.400 mg/m2 beobachtet.

Emetogenes Potential

Das emetogene Potential ist hoch bei Dosen > 250 mg/m2 und hoch bis mäßig bei Dosen ≤ 250 mg/m2. Übelkeit und Erbrechen sind stark und beginnen innerhalb von 2 – 4 Stunden nach Verabreichung. Sie dauern 4 – 6 Stunden.

Nierentoxizität

Nierentoxizität ist selten, tritt aber bei kumulativen Dosen < 1.000 mg/m2 auf.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9     

Das Hauptsymptom der Vergiftung ist eine Myelosuppression. Darüber hinaus können die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen auftreten: Lebernekrose, interstitielle Pneumonie, Enzephalomyelitis. Ein spezielles Gegenmittel steht nicht zur Verfügung.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1     

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, alkylierende Mittel, Nitrosoharnstoffe, ATC-Code: L01AD01

Wirkmechanismus

Carmustin ist ein zellzyklusunab­hängiges, antineoplastisches Mittel vom Typ Nitrosoharnstoff, das über mehrere Mechanismen tumorzytotoxisch wirkt. Als Alkylierungsmittel kann es reaktive Stellen auf Nukleoproteinen alkylieren und auf diese Weise die DNA- und RNA-Synthese und die DNA-Reparatur stören. Es ist in der Lage, Interstrang-Vernetzungen in der DNA zu bilden, was die

Replikation und Transkription der DNA verhindert. Darüber hinaus ist bekannt, dass Carmustin Lysin-Reste auf Proteinen carbamoyliert. Es verursacht eine irreversible Inaktivierung der Enzyme einschließlich einer Glutathion-Reduktase. Die carbamoylate Aktivität von Carmustin wird im Allgemeinen weniger bedeutend als die alkylierende Aktivität in seiner Tätigkeit auf Tumoren eingeschätzt, aber die Carbamoylierung kann dazu führen, dass die DNA-Reparatur gehemmt wird.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die antineoplastische und toxische Aktivität von Carmustin könnte auf seine Stoffwechselpro­dukte zurückzuführen sein. Carmustin und verwandte Nitrosoharnstoffe sind in wässrigen Lösungen instabil und bauen sich spontan zu reaktiven Zwischenprodukten ab, die zur Alkylierung und Carbamoylierung fähig sind. Die alkylierenden Zwischenprodukte sollen für die antitumorale Wirkung von Carmustin verantwortlich sein. Über die Rolle der carbamoylierten Zwischenprodukte als Vermittler der biologischen Wirkung der Nitrosoharnstoffe sind die Meinungen jedoch geteilt. Einerseits wurde berichtet, dass ihre carbamoylierende Aktivität zu den zytotoxischen Eigenschaften ihres Ausgangswirkstoffs durch hemmende DNA-Reparatur-Enzyme beiträgt. Andererseits wird darüber spekuliert, dass die carbamoylierten Arten für einige der toxischen Wirkungen von Carmustin verantwortlich sein könnten.

Carmustin passiert aufgrund seiner lipophilen Natur problemlos die Blut-Hirn-Schranke.

Kinder und Jugendliche

Carmustin sollte nicht bei Kindern und Jugendlichen angewandt werden, da das Risiko einer Lungentoxizität hoch ist.

5.2     

Verteilung

Intravenös verabreichtes Carmustin wird schnell abgebaut, schon nach 15 Minuten ist keine intakte Substanz mehr nachweisbar. Aufgrund der guten Lipidlöslichkeit und der fehlenden Ionisation beim physiologischen pH-Wert passiert Carmustin sehr einfach die Blut-Hirn-Schranke. Die Radioaktivität im Liquor ist um mindestens 50 % höher als bei gleichzeitiger Messung im Plasma. Die Kinetik von Carmustin beim Menschen wird durch ein Zwei-Kammer-Modell charakterisiert. Nach einer einstündigen, intravenösen Infusion sinkt der Carmustin-Plasma-Spiegel biphasisch. Die Halbwertszeit α beträgt 1 – 4 Minuten und die Halbwertszeit β 18 – 69 Minuten.

Biotransformation

Man geht davon aus, dass die Metaboliten des Carmustins zur antineoplastischen und toxischen Wirkung beitragen.

Elimination

Ca. 60 – 70 % einer Gesamtdosis werden während eines Zeitraums von 96 Stunden über den Urin ausgeschieden und ca. 10 % über den Atem. Über den Verbleib des Restes gibt es keine gesicherten Angaben.

5.3     

Carmustin wirkte im humantherapeu­tischen Dosisbereich embryotoxisch und teratogen bei Ratten und embryotoxisch bei Kaninchen. Bei höheren Dosen im Vergleich zur therapeutischen Dosis beeinträchtigte Carmustin die Fruchtbarkeit von männlichen Ratten. Carmustin wirkt im klinisch relevanten Dosisbereich bei Ratten und Mäusen karzinogen.

6.

6.1      

Pulver

Keine sonstigen Bestandteile.

Lösungsmittel

Ethanol.

6.2     

Die intravenöse Lösung ist in Polyvinylchlo­ridbehältern instabil. Sämtliche Kunststoffe, die mit der Carmustin-Infusionslösung in Berührung kommen (z. B. Infusionsset etc.), sollten aus PVC-freiem Polyethylen-Kunststoff sein, ansonsten sollten Glasprodukte verwendet werden.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3     

Ungeöffnete Durchstechflasche

2 Jahre

Nach Rekonstitution (rekonstituierte Stammlösung)

Die chemische und physikalische Anbruchsstabilität der rekonstituierten Stammlösung wurde für 24 Stunden bei 2 – 8 °C nachgewiesen.

Nach Verdünnung (Infusionslösung nach Verdünnung)

Die chemische und physikalische Anbruchsstabilität der Infusionslösung nach Verdünnung mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung oder mit Glucose 50 mg/ml (5%) Injektionslösung bis zur Endkonzentration von 0,2 mg/ml, in Glas- oder Polypropylenbehältnis­sen aufbewahrt und vor Licht geschützt, wurde bei 20 – 25 °C bis zu 4 Stunden nachgewiesen. Diese Lösungen sind auch bei Aufbewahrung im Kühlschrank (2 °C – 8 °C) 24 Stunden** stabil und weitere 3 Stunden vor Licht geschützt bei 20 – 25 °C.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort angewendet werden, es sei denn, die Vorgehensweise bei Öffnung, Rekonstitution und Verdünnung schließt das Risiko einer mikrobiellen Verunreinigung aus. Wenn diese nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

** Die Stabilität der finalen verdünnten Lösung von 24 Stunden ist die Gesamtdauer, in der sich Carmustin im gelösten Zustand befindet, einschließlich der Zeit, in der es mit Ethanol und Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert ist.

Die Lösung muss bis zum Ende der Anwendung vor Licht geschützt werden.

6.4     

Kühl lagern und transportieren (2 °C – 8 °C).

Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution und weiterer Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5     

Carmustin Accordpharma 50 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pulver: Braune Durchstechflasche aus Glas, verschlossen mit einem grauen Brombutyl

Gummistopfen und einem Aluminiumbördel­verschluss mit einer Schutzkappe aus Polypropylen.

Lösungsmittel: Klare Durchstechflasche aus Glas, verschlossen mit einem Butyl

Gummistopfen, beschichtet mit einem FluoroCarbon-Polymer und einem Aluminiumbördel­verschluss mit einer Schutzkappe aus Polypropylen.

Packungsgrößen: Eine Packung enthält 1 Durchstechflasche mit 50 mg Pulver und

1 Durchstechflasche mit 3 ml Lösungsmittel.

Eine Packung enthält 10 Durchstechflas­chen mit 50 mg Pulver und

10 Durchstechflas­chen mit 3 ml Lösungsmittel.

Carmustin Accordpharma 300 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pulver: Braune Durchstechflasche aus Glas, verschlossen mit einem grauen Brombutyl

Gummistopfen und einem Aluminiumbördel­verschluss mit einer Dichtungsscheibe aus Polypropylen.

Lösungsmittel: Klare Durchstechflasche aus Glas, verschlossen mit einem Chlorbutyl

Gummistopfen, beschichtet mit einer FluroTec-Beschichtung und einem Aluminiumbördel­verschluss mit Dichtungsscheibe aus Polypropylen.

Packungsgrößen: Eine Packung enthält 1 Durchstechflasche mit 300 mg Pulver und

1 Durchstechflasche mit 9 ml Lösungsmittel.

Eine Packung enthält 10 Durchstechflas­chen mit 300 mg Pulver und

10 Durchstechflas­chen mit 9 ml Lösungsmittel

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6     

Das Carmustin-Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält kein Konservierungsmit­tel und ist nicht als Mehrfachdosis-Durchstechflasche gedacht. Die Rekonstitution und die weiteren Verdünnungsschritte sollten unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden.

Das gefriergetrocknete Arzneimittel enthält kein Konservierungsmit­tel und ist nur zur einmaligen Anwendung geeignet. Das Lyophilisat kann die Konsistenz eines feinen Pulvers haben, aufgrund der mechanischen Instabilität des Lyophilisatkuchens bei Handhabung kann es jedoch ein schwereres und klumpigeres Aussehen annehmen. Das Vorliegen eines Ölfilms kann ein Hinweis

darauf sein, dass das Arzneimittel sich verflüssigt hat. In diesem Fall darf das Arzneimittel nicht angewendet werden, da das Risiko besteht, dass es Temperaturen über 30 °C ausgesetzt war. Das Arzneimittel darf nicht weiterverwendet werden. Wenn Sie sich nicht sicher sind, ob das Arzneimittel ausreichend kühl aufbewahrt worden ist, überprüfen Sie unverzüglich alle Durchstechflaschen in der Packung. Halten Sie die Durchstechflasche hierzu gegen helles Licht.

Rekonstitution und Verdünnung des Pulvers für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Lösen Sie das Carmustin-Pulver mit der erforderlichen Menge des im Lieferumfang enthaltenen sterilen, gekühlten Ethanol-Lösungsmittels in der Primärverpackung (braune Durchstechflasche aus Glas) auf. Carmustin muss vollständig in Ethanol gelöst werden, bevor steriles Wasser für Injektionszwecke zugegeben werden kann. Geben Sie dann unter aseptischen Bedingungen die erforderliche Menge steriles Wasser für Injektionszwecke in die Alkohollösung hinzu. Die Stammlösung muss gut durchmischt werden.

Jeder ml der rekonstituierten Stammlösung enthält 3,3 mg Carmustin in 10% Ethanol. Die empfehlungsgemäße Rekonstitution führt zu einer klaren, farblosen bis gelblichen Stammlösung, praktisch frei von sichtbaren Partikeln, die unverzüglich weiter zur erforderlichen Menge mit entweder Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung oder Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung verdünnt werden muss, um eine Endkonzentration von 0,2 mg/ml zu erhalten. Die verdünnte (d. h. gebrauchsfertige) Lösung muss vor der Anwendung mindestens 10 Sekunden gemischt werden. Die Anwendung der gebrauchsfertigen Lösung sollte über einen Zeitraum von 1 – 2 Stunden erfolgen.

Die Verabreichung der Infusion muss mit einem Infusionsbesteck aus PVC-freiem PolyethylenKun­ststoff erfolgen. Bei der Verabreichung des Arzneimittels ist das Glas- oder Polypropylenbehältnis zu verwenden. Die gebrauchsfertige Lösung muss zudem vor Licht geschützt werden (z. B. durch Umwickeln des Behältnisses mit der gebrauchsfertigen Lösung mit Alufolie) und vorzugsweise bei Temperaturen unter 20 – 25 °C aufbewahrt werden, da sich Carmustin bei höheren Temperaturen schneller zersetzt.

Bei einer Anwendungsdauer von weniger als einer Stunde kann die Infusion von Carmustin zu starken Schmerzen und Brennen an der Einstichstelle führen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Vorschriften für die sichere Handhabung und Entsorgung antineoplastischer Arzneimitteln sind zu beachten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526KV Utrecht Niederlande

8.    

Carmustin Accordpharma 50 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: 7003471.00.00

Carmustin Accordpharma 300 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: 7003472.00.00

9.    

09.02.2023

10.    

Mai 2023