Carmustin PUREN 100 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Carmustin PUREN 100 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Durchstechflasche mit Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 100 mg Carmustin.

Nach der Rekonstitution enthält jeder ml Lösung 3,3 mg Carmustin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Dieses Arzneimittel enthält 3 ml Alkohol (Ethanol) pro Durchstechflasche.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslosung

Pulver: Hellgelbe Flocken oder erstarrte Masse.

Lösungsmittel: farblose, klare Flüssigkeit.

4.    klinische angaben

4.1     anwendungsgebiete

Carmustin PUREN ist als palliative Therapie als Monotherapie oder in etablierter Kombinationsthe­rapie mit anderen zugelassenen Chemotherapeutika indiziert bei:

4.2    dosierung und art der anwendung

Carmustin PUREN darf nur von auf dem Gebiet der Chemotherapie erfahrenen Spezialisten und unter angemessener ärztlicher Überwachung verabreicht werden.

Dosierung

Anfangsdosen

Die empfohlene Dosis von Carmustin PUREN als Monotherapie bei zuvor unbehandelten Patienten beträgt 150 bis 200 mg/m2 intravenös alle 6 Wochen. Dies kann als Einzeldosis oder in aufgeteilten täglichen Infusionen von 75 bis 100 mg/m2 an zwei aufeinanderfol­genden Tagen verabreicht werden.

Wenn Carmustin PUREN in Kombination mit anderen myelosuppressiven Arzneimitteln oder bei Patienten angewendet wird, bei denen die Knochenmarksreserve erschöpft ist, sollten die Dosen gemäß dem hämatologischen Profil des Patienten wie unten gezeigt angepasst werden.

Überwachung und nachfolgende Dosen

Eine Wiederholungsbe­handlung mit Carmustin PUREN sollte nicht durchgeführt werden, bis die zirkulierenden Blutbestandteile wieder auf ein akzeptables Niveau zurückgekehrt sind (Blutplättchen über 100.000/mm3, Leukozyten über 4.000/mm3), und dies erfolgt normalerweise innerhalb von sechs Wochen. Das Blutbild sollte häufig überwacht werden, und Wiederholungszyklen sollten wegen verzögerter hämatologischer Toxizität nicht vor sechs Wochen gegeben werden.

Dosen nach der Anfangsdosis sollten entsprechend dem hämatologischen Ansprechen des Patienten auf die vorangegangene Dosis angepasst werden, sowohl bei der Monotherapie als auch bei der Kombinationsthe­rapie mit anderen myelosuppressiven Arzneimitteln. Das folgende Schema wird als Leitfaden für die Dosisanpassung vorgeschlagen:

Tabelle 1

In Fällen, in denen der Nadir nach der Anfangsdosis für Leukozyten und Blutplättchen nicht in dieselbe Reihe fällt (z. B. Leukozyten > 4.000 und Blutplättchen < 25.000), sollte der Wert verwendet werden, der dem niedrigsten Prozentsatz der vorherigen Dosis entspricht (z. B. Blutplättchen < 25.000, dann sollten maximal 50 % der vorherigen Dosis gegeben werden).

Für die Anwendungsdauer der Carmustin-Therapie gibt es keine Begrenzungen. Falls der Tumor unheilbar bleibt oder schwerwiegende oder nicht tolerierbare Nebenwirkungen auftreten, muss die Carmustin-Therapie beendet werden.

Konditionierun­gsschema vor der Stammzelltran­splantation (SZT)

Carmustin wird in Kombination mit anderen Chemotherapeutika bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen vor der SZT in einer intravenösen Dosis von 300 – 600 mg/m2 verabreicht.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Im Allgemeinen sollte die Dosisfindung für ältere Patienten achtsam gewählt und normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen. Dies spiegelt die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie einer Begleiterkrankung oder einer anderen Therapie mit anderen Arzneimitteln wi­der.

Da ältere Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit eine verminderte Nierenfunktion haben, sollte bei der Auswahl der Dosis sorgfältig vorgegangen und die Nierenfunktion überwacht und die Dosis entsprechend reduziert werden.

Kinder und Jugendliche

Carmustin PUREN ist bei Kindern und Jugendlichen im Alter von < 18 Jahren (siehe Abschnitt 4.3) aufgrund des hohen Risikos einer pulmonalen Toxizität kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosis von Carmustin PUREN reduziert werden, wenn die glomeruläre Filtrationsrate reduziert ist.

Art der Anwendung:

Intravenöse Anwendung nach Rekonstitution und Verdünnung.

Rekonstitution mit dem mitgelieferten sterilen Lösungsmittel (d. h. Ethanol, wasserfrei) (3-ml-Durchstechflasche) und Verdünnung mit sterilem Wasser für Injektionszwecke (27 ml) führt zu einer rekonstituierten Lösung. Diese rekonstituierte Lösung muss mit 500 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung oder Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung weiter verdünnt werden. Die resultierende gebrauchsfertige Infusionslösung sollte sofort über einen Zeitraum von ein bis zwei Stunden intravenös verabreicht werden, vor Licht geschützt. Die Infusionsdauer sollte eine Stunde nicht unterschreiten, da es sonst zu Brennen und Schmerzen an der Injektionsstelle kommt. Die Injektionsstelle sollte während der Verabreichung überwacht werden.

Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

4.3     gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Nitrosoharnstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile Schwere Knochenmarkde­pression oder Myelosuppression Schwere Nierenfunktion­sstörung (im Endstadium) Kinder und Jugendliche Stillen

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Pulmonale Toxizität

Pulmonale Toxizität, charakterisiert durch pulmonale Infiltrate und/oder Fibrose, wurde mit einer Häufigkeit von bis zu 30 % berichtet. Dies kann innerhalb von 3 Jahren nach der Therapie auftreten und scheint dosisabhängig zu sein, wobei kumulative Dosen von 1200 – 1500 mg/m2 mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit einer Lungenfibrose verbunden sind. Zu den Risikofaktoren zählen Rauchen, das Vorliegen einer Atemwegserkrankung, vorbestehende röntgenologisch nachgewiesene Veränderungen, sequenzielle oder gleichzeitige Thoraxbestrahlung und Kontakt mit anderen Stoffen, die eine Lungenschädigung verursachen. Während der Behandlung sollten Lungenfunktion­suntersuchungen und Röntgenaufnahmen des Thorax zusammen mit häufigen Lungenfunktion­stests durchgeführt werden. Patienten mit einem Ausgangswert unter 70 % der erwarteten forcierten Vitalkapazität (FVC) oder der Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität (DLCO) sind besonders gefährdet.

Es wurde ein erhöhtes Risiko für Lungentoxizitäten bei Behandlung nach dem Konditionierun­gsschemata und SZT bei Frauen berichtet. Bisher wurde dieses erhöhte Risiko für die Behandlung selbst beschrieben, einschließlich des Konditionierun­gsschemata ohne Carmustin (z. B. TBI oder Busulfancyclop­hosphamid) oder mit Carmustin (BEAM: Carmustin, Etopsid, Cytarabin und Melphalan oder CBV: Cyclophosphamid, Carmustin, und Etoposid).

Es wurde gezeigt, dass eine Hochdosistherapie mit Carmustin (insbesondere mit 600 mg/m2) vor einer hämatopoetischen Stammzelltran­splantation das Risiko für Inzidenz und Schweregrad von Lungentoxizitäten erhöht. Daher muss bei Patienten mit anderen Risiken für Lungentoxizitäten die Verwendung von Carmustin gegen die Risiken abgewogen werden.

Hochdosistherapie

Bei einer Hochdosistherapie mit Carmustin steigen das Risiko und der Schweregrad für Infektionen, Herz-, Leber-, Magen-Darm- und Nierentoxizität, Erkrankungen des Nervensystems und Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypophosphatämie).

Komorbiditäten und schlechter Krankheitsstatus

Bei Patienten mit Komorbiditäten und schlechterem Krankheitsstatus besteht ein höheres Risiko für unerwünschte Ereignisse. Dies ist insbesondere bei älteren Patienten zu beachten.

Leber- und Nierenfunktion sollten ebenfalls vor der Behandlung überprüft und während der Therapie regelmäßig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Carmustin ist bei Ratten und Mäusen in Dosen karzinogen, die geringer sind als die empfohlene Humandosis basierend auf der Körperoberfläche (siehe Abschnitt 5.3).

Knochenmarksto­xizität

Verzögerte und kumulative Knochenmarksto­xizität ist eine häufige und schwere toxische Nebenwirkung von Carmustin. Das vollständige Blutbild sollte mindestens sechs Wochen nach einer Dosis regelmäßig überwacht werden. Im Falle einer verringerten Anzahl zirkulierender Thrombozyten, Leukozyten oder Erythrozyten, entweder aufgrund einer vorangegangenen Chemotherapie oder aus anderen Gründen, sollte die Dosis angepasst werden, siehe Tabelle 1, Abschnitt 4.2. Darüber hinaus sollten die Leber-, Nieren- und Lungenfunktion während der Carmustin-Therapie regelmäßig untersucht und überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8). Wiederholungsdosen von Carmustin sollten nicht häufiger als alle sechs Wochen verabreicht werden.

Die Knochenmarksto­xizität von Carmustin ist kumulativ und daher muss eine Dosisanpassung basierend auf den Nadir-Blutwerten der vorherigen Dosis in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Männlichen Patienten sollte geraten werden, während der Behandlung mit Carmustin und für mindestens 6 Monate nach der Behandlung angemessene Verhütungsmaßnahmen anzuwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Parenterale Verabreichung

Die intraarterielle Verträglichkeit wurde nicht geprüft. Bei versehentlicher intraarterieller Verabreichung ist mit schweren Gewebeschäden zu rechnen.

Die experimentelle direkte Injektion von Carmustin in die Halsschlagader wurde mit Augentoxizität in Verbindung gebracht.

Während der Verabreichung von Carmustin können Reaktionen an der Verabreichungsste­lle auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Angesichts der Möglichkeit einer Extravasation wird während der Verabreichung eine engmaschige Überwachung der Infusionsstelle auf eine mögliche Infiltration empfohlen. Eine spezielle Methode zur Behandlung von Extravasation ist derzeit nicht bekannt.

Ein versehentlicher Kontakt der rekonstituierten Infusionslösung mit der Haut hat zu Verbrennungen und übermäßiger Pigmentierung in den betroffenen Bereichen geführt.

Es wurde über lokale Weichteiltoxizität infolge einer Extravasation von Carmustin berichtet. Die Infiltration von Carmustin kann zu Schwellungen, Schmerzen, Erythem, Brennen und Hautnekrose führen.

Alkohol

Im Falle einer Alkoholabhängigkeit kann diese Menge gesundheitsschädi­gend sein. Zu berücksichtigen bei Hochrisikogruppen wie Patienten mit Lebererkrankungen oder Epilepsie.

Die Alkoholmenge in diesem Arzneimittel kann die Wirkung anderer Arzneimittel verändern und Ihre Verkehrstüchtigkeit oder Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Eine Dosis von 600 mg/m2 dieses Arzneimittels, angewendet bei einem Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 70 kg, würde einer Exposition von 370 mg Ethanol/kg Körpergewicht entsprechen, was zu einem Anstieg der Blutalkoholkon­zentration von ungefähr 61,7 mg/100 ml führen kann (siehe Anhang 1 des Berichts EMA/CHMP/4348­6/2018).

Zum Vergleich: bei einem Erwachsenen, der ein Glas Wein oder 500 ml Bier trinkt, beträgt die Blutalkoholkon­zentration wahrscheinlich ungefähr 50 mg/100 ml.

Die Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, die z. B. Propylenglycol oder Ethanol enthalten, kann zur Akkumulation von Ethanol führen und Nebenwirkungen verursachen, insbesondere bei kleinen Kindern mit niedriger oder unreifer Stoffwechselka­pazität.

Ein gesundheitliches Risiko besteht u.a. bei Schwangeren, Stillenden und Alkoholkranken.

Da dieses Arzneimittel im Allgemeinen langsam über 6 Stunden gegeben wird, können die Wirkungen von Ethanol weniger stark ausgeprägt sein.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Phenytoin und Dexamethason

In Kombination mit Chemotherapeutika muss mit einer verminderten Wirkung von Antiepileptika gerechnet werden.

Cimetidin

Die gleichzeitige Anwendung führt zu verzögerter, starker, vermuteter, verstärkter toxischer Wirkung von Carmustin (aufgrund der Hemmung des Carmustin-Metabolismus) oder erhöhter Myelotoxizität (z. B. Leukopenie und Neutropenie).

Digoxin

Die gleichzeitige Anwendung führt zu einer verzögerten, moderaten, vermuteten, verminderten Wirkung von Digoxin (aufgrund der verminderten Resorption von Digoxin).

Melphalan

Die gleichzeitige Anwendung führt zu einem erhöhten Risiko einer Lungentoxizität. Thrombopenie und Leukopenie sind bei Kombination mit anderen myelosuppressiven Arzneimitteln zu erwarten, z. B. Methotrexat, Cyclophosphamid, Procarbazin, Chlormethin (Stickstofflost), Fluorouracil, Vinblastin, Actinomycin (Dactinomycin), Bleomycin, Doxorubicin (Adriamycin) – oder bei Patienten, deren Knochenmarkreserven aufgrund der Krankheit selbst oder einer früheren Therapie erschöpft sind.

Es besteht die Möglichkeit von Kreuzresistenzen mit anderen alkylierenden Substanzen, z. B. Chlormethin und Cyclophosphamid.

4.6     fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnis­verhütung bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Männliche Patienten sind anzuweisen, während der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach der Behandlung mit Carmustin effektive Verhütungsmittel zu verwenden.

Schwangerschaft

Carmustin sollte schwangeren Patientinnen nicht verabreicht werden.

Eine sichere Anwendung in der Schwangerschaft wurde nicht nachgewiesen und daher muss der Nutzen sorgfältig gegen das Risiko einer Toxizität abgewogen werden. Carmustin ist bei Ratten und Kaninchen embryotoxisch und bei Ratten teratogen, wenn es in Dosen verabreicht wird, die der menschlichen Dosis entsprechen (siehe Abschnitt 5.3). Wenn Carmustin während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme von Carmustin schwanger wird, sollte sie über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Carmustin/Meta­bolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Kle­inkinder kann nicht ausgeschlossen werden.

Carmustin PUREN ist während der Stillzeit und bis zu sieben Tage nach der Behandlung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Carmustin kann die männliche Fruchtbarkeit beeinträchtigen. Männliche Patienten sollten über das potenzielle Risiko einer Unfruchtbarkeit aufgeklärt werden und ihnen ist eine entsprechende Beratung zur Familienplanung vor Beginn der Therapie mit Carmustin zu empfehlen.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen des Arzneimittels auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Es muss jedoch die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass die Alkoholmenge in diesem Arzneimittel die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kan­n.

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Tabelle enthalt unerwünschte Ereignisse, die während der medikamentösen Behandlung aufgetreten sind, aber möglicherweise nicht unbedingt einen kausalen Zusammenhang mit dem Medikament haben. Da klinische Studien unter sehr spezifischen Bedingungen durchgeführt werden, spiegeln die beobachteten Raten unerwünschter Ereignisse möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider. Unerwünschte Ereignisse sind im Allgemeinen eingeschlossen, wenn sie bei mehr als 1 % der Patienten in der Produktmonographie oder in Zulassungsstudien gemeldet wurden und/oder als klinisch wichtig eingestuft wurden. Wenn placebokontro­llierte Studien verfügbar sind, werden unerwünschte Ereignisse eingeschlossen, wenn die Inzidenz in der Behandlungsgruppe > 5 % hoher ist.

Eine hohe Dosis ist definiert als > 200 mg/m2.

Die folgende Tabelle enthalt Nebenwirkungen von Carmustin, unterteilt nach Gruppen gemäß der MedDRA-Terminologie mit Häufigkeit des Auftretens: Sehr häufig (> 1/10); Häufig (> 1/100, < 1/10); Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100); Selten (> 1/10000, < 1/1000); Sehr selten (< 1 / 10000), nicht bekannt (Häufigkeit kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden):

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet:

Klinisch wichtige Nebenwirkungen sind kursiv dargestellt

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Nicht bekannt

Opportunistische Infektionen (einschließlich tödlicher Folgen)

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig

Akute Leukämien, Knochenmarkdys­plasien; nach langfristiger Anwendung.

Nicht bekannt

Sekundäre maligne Erkrankungen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig

Anämie

Sehr häufig

Myelosuppression

1 Die pulmonale Toxizität manifestiert sich auch in der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen als Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung

* Es wurde über ein erhöhtes Risiko für Lungentoxizitäten bei Behandlung nach dem Konditionierun­gsschemata und SZT bei Frauen berichtet. Bisher wurde dieses erhöhte Risiko für die Behandlung selbst beschrieben, einschließlich des Konditionierun­gsschemata ohne Carmustin (z. B. TBI oder Busulfancyclop­hosphamid) oder mit Carmustin (BEAM: Carmustin, Etopsid, Cytarabin und Melphalan oder CBV: Cyclophosphamid, Carmustin und Etoposid).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Myelosuppression

Myelosuppression ist sehr häufig und beginnt 7 – 14 Tage nach der Verabreichung mit einer Genesung 42 – 56 Tage nach der Verabreichung. Die Myelosuppression ist von der Dosis und der kumulativen Dosis abhängig und oft zweiphasig. Thrombozytopenie ist im Allgemeinen ausgeprägter als Leukopenie, aber beide sind dosislimitierende Nebenwirkungen. Anämie ist häufig, aber normalerweise weniger ausgeprägt.

Augenerkrankungen

Eine schnelle intravenöse Infusion kann innerhalb von 2 Stunden eine Bindehautblutung verursachen, die etwa 4 Stunden anhält.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Lungenfibrose (mit tödlichem Ausgang), Lungeninfiltration

Pulmonale Toxizität wurde bei bis zu 30 % der Patienten beobachtet. In Fällen, in denen die pulmonale Toxizität früh einsetzte (innerhalb von 3 Jahren nach der Behandlung), traten Lungeninfiltrate und/oder Lungenfibrose auf, von denen einige tödlich verliefen. Die Patienten waren zwischen 22 Monaten und 72 Jahren alt. Risikofaktoren sind Rauchen, das Vorliegen einer Atemwegserkrankung, vorbestehende röntgenologisch nachgewiesene Veränderungen, sequenzielle oder gleichzeitige Thoraxbestrahlung und Kontakt mit anderen Stoffen, die eine Lungenschädigung verursachen können. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen ist wahrscheinlich dosisabhängig; kumulative Dosen von 1200 – 1500 mg/m2 wurden mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit einer Lungenfibrose in Verbindung gebracht. Während der Behandlung sollten regelmäßig Lungenfunktion­stests (FVC, DLCO) durchgeführt werden. Besonders gefährdet sind Patienten, die bei diesen Tests einen Ausgangswert von < 70 % der erwarteten forcierten Vitalkapazität oder Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität aufweisen.

Bei Patienten, die im Kindes- oder Jugendalter Carmustin erhalten haben, wurden Fälle von Lungenfibrose mit extrem verzögertem Beginn (bis zu 17 Jahre nach der Behandlung) beschrieben.

Langzeitbeobachtun­gen von 17 Patienten, die im Kindesalter einen Hirntumor überlebten, zeigten, dass 8 von ihnen einer Lungenfibrose erlagen. Zwei dieser 8 Todesfälle ereigneten sich innerhalb

der ersten 3 Behandlungsjahre und 6 von ihnen traten 8 – 13 Jahre nach der Behandlung auf. Das mediane Alter der Patienten, die während der Behandlung starben, betrug 2,5 Jahre (1 – 12 Jahre), das mediane Alter der Langzeitüberle­benden unter der Behandlung 10 Jahre (5 – 16 Jahre). Alle Patienten, die zum Zeitpunkt der Behandlung jünger als 5 Jahre waren, starben an Lungenfibrose; weder die Carmustin-Dosis noch eine zusätzliche Vincristin-Dosis oder spinale Bestrahlung hatten einen Einfluss auf den tödlichen Ausgang.

Bei allen verbleibenden Überlebenden, die zur Nachsorge zur Verfügung standen, wurde eine Lungenfibrose diagnostiziert. Die Anwendung von Carmustin bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahren ist kontraindiziert, siehe Abschnitt 4.3.

Die pulmonale Toxizität manifestierte sich auch in der Post-Marketing-Phase als Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung. Pneumonitis wird bei Dosen > 450 mg/m2 und interstitielle Lungenerkrankung bei längerer Therapie und einer kumulativen Dosis > 1.400 mg/m2 beobachtet.

Emetogenes Potenzial

Das emetogene Potenzial ist hoch bei Dosen > 250 mg/m2 und hoch bis mäßig bei Dosen ≤ 250 mg/m2. Übelkeit und Erbrechen sind schwerwiegend und beginnen innerhalb von 2 – 4 Stunden nach der Verabreichung und dauern 4 – 6 Stunden an.

Nierentoxizität

Nierentoxizität ist selten, tritt aber bei kumulativen Dosen < 1.000 mg/m2 auf.

Nierenveränderungen mit vermindertem Nierenvolumen, progressiver Azotämie und Nierenversagen wurden nach hohen kumulativen Dosen und nach Langzeittherapie mit Carmustin und verwandten Nitrosoharnstoffen berichtet. Gelegentlich wurde auch eine Nierenfunktion­sstörung nach niedrigen Gesamtdosen beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9     überdosierung

Die wichtigste Nebenwirkung ist eine Myelosuppression. Außerdem können folgende schwere Nebenwirkungen auftreten:

Lebernekrosen, interstitielle Pneumonie, Enzephalomyelitis.

Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung. Wirksame Substanzen zum Schutz des Knochenmarks sind nicht bekannt. Eine Knochenmarktran­splantation könnte eine wirksame Maßnahme sein.

5.

5.1     pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, alkylierende Mittel, Nitrosoharnstoffe ATC-Code: L01AD01

Wirkmechanismus

Carmustin (1,3-Bis(2-chlorethyl)-1-nitrosoharnstoff) ist ein für die Zellzyklusphase unspezifisches antineoplastisches Mittel vom Nitrosoharnstoff-Typ, das über mehrere Mechanismen Tumorzytotoxizität ausübt. Als Alkylierungsmittel kann es reaktive Stellen auf Nukleoproteinen alkylieren und so die DNA- und RNA-Synthese und die DNA-Reparatur stören. Es ist in der Lage, Quervernetzungen zwischen den Strängen in der DNA zu bilden, was die DNA-Replikation und -Transkription verhindert. Darüber hinaus ist bekannt, dass Carmustin Lysinreste auf Proteinen carbamoyliert, was zu einer irreversiblen Inaktivierung von Enzymen, einschließlich Glutathionreduk­tase, führt. Die carbamoylierende Aktivität von Carmustin wird im Allgemeinen als weniger signifikant als die alkylierende Aktivität in seiner Wirkung auf Tumore angesehen, aber die Carbamoylierung kann dazu dienen, die DNA-Reparatur zu hemmen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die antineoplastischen und toxischen Wirkungen von Carmustin können auf seine Metaboliten zurückzuführen sein. Carmustin und verwandte Nitrosoharnstoffe sind in wässrigen Lösungen instabil und werden spontan zu reaktiven Zwischenprodukten abgebaut, die zur Alkylierung und Carbamoylierung befähigt sind. Es wird angenommen, dass die alkylierenden Zwischenprodukte für die Antitumorwirkung von Carmustin verantwortlich sind. Über die Rolle der carbamoylierenden Zwischenprodukte als Vermittler der biologischen Wirkungen der Nitrosoharnstoffe gehen die Meinungen jedoch auseinander. Einerseits wurde berichtet, dass ihre carbamoylierende Aktivität zu den zytotoxischen Eigenschaften ihrer Ausgangssubstanzen beiträgt, indem sie DNA-Reparaturenzyme hemmt. Andererseits wurde spekuliert, dass die carbamoylierenden Spezies einige der toxischen Wirkungen von Carmustin vermitteln könnten.

Carmustin passiert aufgrund seiner lipophilen Natur leicht die Blut-Hirn-Schranke.

Kinder und Jugendliche

Carmustin sollte bei Kindern und Jugendlichen wegen des hohen Risikos einer pulmonalen Toxizität nicht angewendet werden.

5.2     Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Intravenös verabreichtes Carmustin wird rasch abgebaut, nach 15 Minuten ist kein intakter Wirkstoff mehr nachweisbar. Aufgrund seiner hohen Lipidlöslichkeit und seiner relativ geringen Ionisierung im physiologischen pH-Bereich durchbricht Carmustin sehr leicht die Blut-HirnSchranke. Die Radioaktivitätswer­te im Liquor sind mindestens 50 % höher als die gleichzeitig im Plasma gemessenen.

Die Kinetik von Carmustin beim Menschen ist durch ein Zwei-Kompartiment-Modell gekennzeichnet. Nach der i.v. Infusion über ca. 1 Stunde fällt der Carmustin-Plasmaspiegel biphasisch ab. Die Halbwertszeit α-Geschwindigke­itskonstante beträgt 1 – 4 Minuten und die Halbwertszeit für die β-Geschwindigke­itskonstante beträgt 18 – 69 Minuten.

Biotransformation

Es wird angenommen, dass die antineoplastischen und toxischen Eigenschaften von Carmustin auf die Metaboliten zurückzuführe­n sind.

Elimination

Etwa 60 – 70 % einer Gesamtdosis werden innerhalb von 96 Stunden mit dem Urin und etwa 10 % als respiratorisches CO2 ausgeschieden. Der Verbleib der restlichen 20 – 30 % ist unbestimmt.

5.3     präklinische daten zur sicherheit

Carmustin wirkte im humantherapeu­tischen Dosisbereich embryotoxisch und teratogen bei Ratten und embryotoxisch bei Kaninchen. Carmustin beeinflusste die Fertilität männlicher Ratten bei Dosen, die etwas höher waren als die menschliche Dosis. Carmustin wirkte bei Ratten und Mäusen bei klinisch relevanten Dosierungen karzinogen, mit einem deutlichen Anstieg der Tumorinzidenz.

6.    pharmazeutische angaben

6.1     liste der sonstigen bestandteile

Pulver

Keine sonstigen Bestandteile

Lösungsmittel

Ethanol

6.2     inkompatibilitäten

Die intravenöse Lösung ist in Polyvinylchlorid-Behältern instabil. Die Carmustin-Lösung darf nur aus Glasflaschen oder Polypropylenbehältern unter Verwendung eines PVC-freien Infusionsbestecks verabreicht werden.

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln, außer den in Abschnitt 6.6 genannten, gemischt werden.

6.3     dauer der haltbarkeit

2 Jahre

Nach Rekonstitution und Verdünnung

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die rekonstituierte Lösung sofort verwendet werden.

Bei nicht sofortiger Verwendung liegen die Lagerungsdauer und die Lagerungsbedin­gungen im Verantwortungsbe­reich des Anwenders und würden normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C betragen

Die rekonstituierte Lösung, weiter verdünnt mit 500 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung oder Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung in Glas- oder

Polypropylenbehälter­n, ergibt eine Lösung, die über einen Zeitraum von 24 Stunden im Kühlschrank physikalisch und chemisch stabil ist (2 – 8 °C).

Die verdünnten Lösungen des Arzneimittels sind physikalisch kompatibel und chemisch stabil über einen Zeitraum von 8 Stunden bei Raumtemperatur (20 – 25 °C) und bis zu 24 Stunden bei gekühlter Temperatur (2 – 8 °C), gefolgt von 6 Stunden Lagerung bei Raumtemperatur

(20 – 25 °C).

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank aufbewahren (2 °C – 8 °C).

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution und weiterer Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5     art und inhalt des behältnisses und spezielles zubehör für den gebrauch, die

Pulver

30 ml Typ-I-Durchstechflasche aus geformtem Braunglas mit 20-mm-Halsabschluss, mit 20-mm-Gummistopfen aus grauem Bromobutyl und einem Aluminiumbördel­verschluss mit einer Dichtungsscheibe aus Polypropylen verschlossen.

Lösungsmittel

10-ml-Durchstechflasche aus klarem Typ-I-Röhrenglas mit 13-mm-Halsabschluss, verschlossen mit einem 13-mm-Stopfen aus grauem Chlorobutyl-Gummi und einem Aluminiumbördel­verschluss mit einer Schutzkappe aus Polypropylen verschlossen.

Packungsgrößen: 1, 5, 8 und 10 Durchstechflas­chen

Eine Packung enthält eine Durchstechflasche mit 100 mg Pulver und eine Durchstechflasche mit 3 ml Lösungsmittel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur

Das Carmustin PUREN Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält kein Konservierungsmit­tel und die Durchstechflaschen sind nicht für wiederholte Entnahmen bestimmt. Rekonstitution und weitere Verdünnungen sollten unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden.

Die Lagerung von Carmustin bei Temperaturen über 27 °C kann zur Verflüssigung der Substanz führen, da Carmustin einen niedrigen Schmelzpunkt hat (ca. 30,5 °C bis 32,0 °C). Als Zeichen des Zerfalls von Carmustin erscheint ein Ölfilm auf dem Boden der Durchstechflasche, der sichtbar ist, wenn die Durchstechflasche in helles Licht gehalten wird. Solche Durchstechflaschen dürfen nicht mehr verwendet werden. Der Inhalt der ungeöffneten Durchstechflasche kann als Flocken oder feste Masse vorliegen, ohne offensichtliche Anzeichen von Zersetzung des Wirkstoffs Carmustin.

Rekonstitution und Verdünnung für jede Durchstechflasche des Pulvers für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Lösen Sie Carmustin (100 mg Pulver) mit 3 ml des mitgelieferten sterilen gekühlten EthanolLösungsmit­tels in der Primärverpackung (Klarglas-Durchstechflasche) auf. Carmustin muss vollständig in Ethanol gelöst werden, bevor steriles Wasser für Injektionszwecke hinzugefügt wird. Dann aseptisch 27 ml steriles Wasser für Injektionszwecke zu der Alkohollösung geben. Die 30 ml der rekonstituierten Lösung müssen gründlich gemischt werden.

Jeder ml der rekonstituierten Lösung enthält 3,3 mg Carmustin in 10 % Ethanol und hat einen pH-Wert von 4,0 bis 6,8.

Die 30 ml der rekonstituierten Lösung sind sofort mit entweder 500 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung oder 500 ml Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung zur Injektion zu verdünnen.

Die gebrauchsfertige Lösung sollte über 1 – 2 Stunden verabreicht werden.

Die Infusion von Carmustin in weniger als einer Stunde kann starke Schmerzen und Brennen an der Injektionsstelle hervorrufen (siehe Abschnitt 4.2).

Richtlinien für die sichere Handhabung und Entsorgung von antineoplastischen Mitteln müssen beachtet werden.

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterialien sind gemäß den örtlichen Vorschriften zu entsorgen.

7.    inhaber der zulassung

Eugia Pharma (Malta) Limited

Vault 14, Level 2,

FRN 1914, Valletta Waterfront, Floriana

Malta

Mitvertrieb:

PUREN Pharma GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2

81829 München

8.    zulassungsnummer

7007207.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 20.10.2023

10.