Caspofungin Accord - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Caspofungin Accord 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Eine Durchstechflasche enthält 50 mg Caspofungin (als Acetat).

Caspofungin Accord 70 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Eine Durchstechflasche enthält 70 mg Caspofungin (als Acetat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Weißes bis gebrochen-weißes Pulver.

4.

4.1

enen oder pädiatrischen Patienten.

senen oder pädiatrischen Patienten, die auf

4.2

Behandlung von invasiver Candidiasis bei e Behandlung von invasiver Aspergillose bei

Therapien mit Amphotericin B, Lipidformulierungen von Amphotericin B und/oder Itraconazol nicht ansprechen oder diese nicht vertra. Ein Nichtansprechen ist definiert als ein Fortschreiten der Infektion oder wennch vorangegangener mindestens 7-tägiger antimykotischer Therapie in th schen Dosierungen keine Besserung eintritt.

Empirische Therapie bei Verht auf Infektionen durch Pilze (wie Candida oder Aspergillus ) bei erwachsenen oder pädiatrischen Patienten mit Fieber und Neutropenie.

Die Behandlung mit Caspofungin soll nur von Ärzten, die Erfahrung in der Behandlung invasiver Pilzinfektionenn, eingeleitet werden.

Dosierung

Erwachsen

Die Therapie sollte mit einer Initialdosis von 70 mg am ersten Tag eingeleitet und danach mit 50 mg pro Tag fortgesetzt werden. Für Patienten mit einem Körpergewicht über 80 kg wird nach einer Initialdosis von 70 mg eine Dosis von 70 mg Caspofungin pro Tag empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Aufgrund von Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche (im Alter von 12 Monaten bis 17 Jahren)

Die Dosierung bei pädiatrischen Patienten (12 Monate bis 17 Jahre) sollte sich nach der Körperoberfläche des Patienten richten (siehe Anweisungen zur Anwendung bei pädiatrischen Patienten, Mosteller1 Formel). Für alle Indikationen sollte die Therapie mit einer Initialdosis von einmal 70 mg/m2 (wobei die Dosis von 70 mg nicht überschritten werden darf) am ersten Tag eingeleitet und danach mit 50 mg/m2 pro Tag (wobei eine Dosis von 70 mg pro Tag nicht überschritten werden darf) fortgesetzt werden. Wenn die Tagesdosis von 50 mg/m2 gut vertragen wird, aber nicht zu einem adäquaten klinischen Ansprechen führt, kann die Tagesdosis auf 70 mg/m2 (wobei die Dosis von 70 mg pro Tag nicht überschritten werden darf) erhöht werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Caspofungin wurden nicht in angemessenem Umfang in klinischen Studien, in denen Neugeborene und Säuglinge unter 12 Monaten eingeschlossen waren, untersucht. Bei der Behandlung von Patienten dieser Altersgruppe ist Vorsicht geboten. Begrenzte Daten legen nahe, dass Caspofungin in einer Dosierung von 25 mg/m2 pro Tag bei Neugeborenen und Säuglingen unter 3 Monaten und von 50 mg/m2 pro Tag bei Säuglingen zwischen 3 und 11 Monaten in Betracht gezogen werden kann (siehe Abschnitt 5.2).

Dauer der Therapie

atienten

ndestens 14 Tage bklingen der

Die Dauer der empirischen Therapie sollte sich nach dem klinischen Ansprech richten. Die Therapie sollte bis zu 72 Stunden nach Rückgang der Neutropeni fortgesetzt werden. Patienten mit einer nachgewiesenen Pilzinfektion sollten m behandelt werden, die Behandlung sollte nach Rückgang der Neutropenie und klinischen Symptome mindestens 7 Tage fortgesetzt werden.

Die Behandlungsdauer der invasiven Candidiasis richtet sich mikrobiologischen Ansprechen des Patienten auf die Beha

em klinischen und

. Nach Abklingen der subjektiven ist eine Umstellung auf eine orale

und objektiven Symptome und nach negativem Kultu Therapie möglich. Im Allgemeinen sollte die antimyk letzten positiven Kulturnachweis fortgesetzt werden.

he Therapie mindestens 14 Tage nach dem

Die Dauer der Behandlung der invasiven Aspergillose hängt vom jeweiligen Einzelfall ab und richtet sich nach der Schwere der Grunderkrankung des Patienten, der Erholung von einer Immunsuppression sowie dem Ansprechen auf die Therapie. Im Allgemeinen sollte die Behandlung mindestens 7 Tage nach Abklingen der Symptome fortgesetzt werden.

Informationen zur Unbedenklichkeit einer 4 Wochen überschreitenden Behandlungsdauer sind begrenzt. Die vorhandenen Daten legen jedoch nahe, dass Caspofungin bei längerdauernden Therapien (bis zu 162 Tage bei Erwachsenen und bis zu 87 Tage bei Kindern und Jugendlichen) weiterhin gut vertragen wird.

Ältere Patiente Bei älteren P um ca. 30 %

65 Jahr

65 Jahre und älter) ist die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) rt. Jedoch ist keine systematische Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten ab

en begrenzte Therapieerfahrungen vor (siehe Abschnitt 5.2).

Einschränkung der Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung aufgrund von eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Einschränkung der Leberfunktion

Bei erwachsenen Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score 5–6) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei erwachsenen Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score 7–9) wird basierend auf pharmakokinetischen Daten eine Dosis von 35 mg

Caspofungin pro Tag empfohlen. Am ersten Therapietag wird eine Initialdosis von 70 mg

Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N Engl J Med 1987 Oct 22;317(17):1098 (letter)

Caspofungin empfohlen. Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei erwachsenen Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score über 9) sowie bei pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion jeglichen Grades vor (siehe Abschnitt 4.4).

Koadministration mit Induktoren von Stoffwechselen­zymen

Begrenzte Daten lassen darauf schließen, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Caspofungin mit bestimmten Induktoren von Stoffwechselenzymen bei erwachsenen Patienten die Gabe einer 70 mg Tagesdosis Caspofungin im Anschluss an eine Initialdosis von 70 mg erwogen werden sollte (siehe Abschnitt 4.5). Wenn Caspofungin bei pädiatrischen Patienten (12 Monate bis 17 Jahre) gleichzeitig mit diesen Induktoren von Stoffwechselenzymen angewendet werden soll (siehe Abschnitt 4.5), sollte eine Tagesdosis von Caspofungin von 70 mg/m2 pro Tag (wobei eine Dosis von 70 mg pro Tag nicht überschritten werden darf) erwogen werden.

fundiert

Art der Anwendung

Nach Rekonstitution und Verdünnung soll die Lösung langsam intravenös über ca. 1 S werden. Hinweise zur Rekonstitution der Infusionslösung siehe Abschnitt 6.6.

Es stehen 70-mg- und 50-mg-Durchstechflaschen zur Verfügung. Caspofungin sollte als einmalige tägliche Infusion gegeben werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

r die Anwendung

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaß

Während der Anwendung von Caspofungin wurde ü naphylaxie berichtet. Falls diese auftritt, ist

die Behandlung mit Caspofungin abzubrechen und eine geeignete Behandlung einzuleiten. Möglicherweise histamininduzierte Nebenwirkungen wie Hautausschlag, Schwellungen im Gesicht, Angioödem, Pruritus, Wärmegefühl oder Bronchospasmus wurden berichtet und können den Abbruch der Behandlung mit Caspofungin und/oder die Anwendung geeigneter Behandlungsmaßnah­men erfordern.

Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass seltenere Hefen (nicht Candida ) und Schimmelpilze (nicht Aspergillus ) nicht durch Caspofungin erfasst werden. Die Wirksamkeit von Caspofungin gegen diese Pilzerreger wurde nicht untersucht.

Die zeitgleiche Anwendung von Caspofungin mit Ciclosporin wurde bei gesunden erwachsenen Probanden und erwachsenen Patienten untersucht. Bei einigen gesunden erwachsenen Probanden, die 2 Dosen von 3 mg/kg Ciclosporin gleichzeitig mit Caspofungin erhielten, wurden vorübergehend

erhö 3fac eine

Cicl

der Alaninaminotran­sferase (ALT) und Aspartatamino­transferase (AST) bis zum beren Normalwertes beobachtet, die nach Absetzen der Therapie reversibel waren. In ktiven Studie wurden bei 40 Patienten, die nach der Markteinführung Caspofungin und bis 290 Tage lang (Median 17,5 Tage) erhielten, keine schwerwiegenden

Nebenwirkungen bezüglich der Leber beobachtet. Diese Daten weisen darauf hin, dass Caspofungin bei Patienten, die Ciclosporin erhalten, eingesetzt werden kann, wenn der potenzielle Nutzen größer ist als das potenzielle Risiko. Eine engmaschige Überwachung der Leberenzymwerte sollte bei gleichzeitiger Anwendung von Caspofungin und Ciclosporin in Betracht gezogen werden.

Bei erwachsenen Patienten mit leicht und mäßig eingeschränkter Leberfunktion vergrößert sich die AUC um 20 % bzw. 75 %. Für erwachsene Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion wird eine Reduktion der Tagesdosis auf 35 mg empfohlen. Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei erwachsenen Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion oder bei pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion jeglichen Grades vor, jedoch wird eine stärkere Exposition als bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion erwartet. Deshalb muss Caspofungin bei diesen Patienten unter Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Abweichungen bei den Leberfunktion­swerten wurden bei gesunden Probanden sowie bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten unter Caspofungin beobachtet. Bei einigen erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit schwerwiegenden Grunderkrankungen, die mehrere Arzneimittel in Kombination mit Caspofungin erhielten, wurden Fälle von klinisch signifikanten Leberfunktion­sstörungen, Hepatitis sowie Leberversagen berichtet. Ein Kausalzusammenhang mit Caspofungin wurde nicht nachgewiesen. Patienten, die während der Therapie mit Caspofungin Abweichungen bei den Leberfunktion­swerten entwickeln, sollten auf Anzeichen einer Verschlechterung der Leberfunktion überwacht werden. Das Nutzen/Risiko Verhältnis einer Weiterführung der Therapie mit Caspofungin sollte erneut abgewogen werden.

Dieses Arzneimittel enthält Sucrose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoler Saccharose-Isomaltase-Mangel sollten Caspofungin nicht erhalten (siehe Abschnitt 2).

Nach Marktzulassung wurden Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) unter Anwendung von Caspofungin berichtet. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit allergischen Hautreaktionen in der Anamnese (siehe Abschnitt 4.8).

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstigwirkungen

In-vitro -Studien zeigen, dass Caspofungin keines der Enzyme im Cytochrom-P450(CYP)-System hemmt. Caspofungin bewirkte in klinischen Studien keine Induktion des CYP3A4-Metabolismus anderer Substanzen. Caspofungin ist kein Substrat für Glykoprotein P und ein schwaches Substrat für Cytochrom-P450-Enzyme. Jedoch wurde in pharmakologischen und klinischen Studien gezeigt, dass Wechselwirkungen zwischen Caspofungin und anderen Arzneimitteln auftreten (siehe unten).

In 2 klinischen Studien mit gesunden erwachs

Dosis von 4 mg/kg oder zwei Dosen von 3 von Caspofungin um ca. 35 %. Diese Ve

der Aufnahme von Caspofungin durc Ciclosporin nicht. Bei gleichzeitige vorübergehend erhöhten Leberw

en Probanden vergrößerte Ciclosporin A (in einer zeitlichen Abstand von 12 Stunden) die AUC rung der AUC beruht vermutlich auf einer Reduktion er. Caspofungin erhöhte die Plasmakonzentra­tion von

die nach Absetzen der Arz 40 Patienten, die nach de

endung von Caspofungin und Ciclosporin kam es zu ALT und AST bis zum 3fachen des oberen Normalwertes,

eversibel waren. In einer retrospektiven Studie wurden bei inführung Caspofungin und Ciclosporin 1–290 Tage lang (Median

17,5 tage) erhielten, keine schwerwiegenden nebenwirkungen bezüglich der leber beobachtet (siehe abschnitt 4.4). eine engmaschige überwachung der leberenzymwerte sollte bei gleichzeitiger anwendung beider arzneimittel in betracht gezogen werden.

Caspofungin verringerte die minimale Plasmakonzentration von Tacrolimus bei gesunden erwachsenen Probanden um 26 %. Bei Patienten, die beide Therapien erhalten, sind regelmäßige Kontrollen der Blutkonzentration von Tacrolimus und entsprechende Dosisanpassungen für Tacrolimus unbedingt erforderlich.

Klinische Studien mit gesunden erwachsenen Probanden zeigen, dass die Pharmakokinetik von Caspofungin durch Itraconazol, Amphotericin B, Mycophenolat, Nelfinavir oder Tacrolimus nicht in klinisch relevantem Ausmaß verändert wird. Caspofungin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Amphotericin B, Itraconazol, Rifampicin oder Mycophenolatmo­fetil. Obwohl nur begrenzt Daten zur Unbedenklichkeit vorliegen, scheinen keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen erforderlich zu sein, wenn Amphotericin B, Itraconazol, Nelfinavir oder Mycophenolatmofetil gemeinsam mit Caspofungin angewendet werden.

Die Kombination mit Rifampicin führte am ersten Tag zu einer Vergrößerung der AUC von Caspofungin um 60 % und zu einem Anstieg der minimalen Plasmakonzentration von Caspofungin um 170 %, wenn die Behandlung mit beiden Arzneimitteln am gleichen Tag bei gesunden

erwachsenen Probanden eingeleitet wurde. Die minimalen Plasmakonzentra­tionen von Caspofungin nahmen allmählich während wiederholter Anwendung ab. Nach zweiwöchiger Therapie hatte Rifampicin kaum noch eine Wirkung auf die AUC von Caspofungin, allerdings waren die minimalen Plasmakonzentra­tionen von Caspofungin um 30 % niedriger als bei erwachsenen Probanden, die Caspofungin allein erhielten. Der Interaktionsmecha­nismus könnte auf eine anfängliche Hemmung und eine darauf folgende Induktion von Transportproteinen zurückzuführen sein. Eine ähnliche Wirkung kann für andere Arzneimittel, die Stoffwechselenzyme induzieren, erwartet werden. Begrenzte Patientendaten aus Studien zur Pharmakokinetik deuten darauf hin, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Caspofungin mit den Induktoren von Stoffwechselenzymen wie Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Dexamethason, Phenytoin oder Carbamazepin die AUC von Caspofungin verringert werden kann. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Induktoren von Stoffwechselenzymen sollte bei erwachsenen Patienten erwogen werden, die Tagesdosis auf 70 mg Caspofungin im Anschluss an die Initialdosis von 70 mg zu erhöhen (siehe Abschnitt 4.2).

erer

Alle oben beschriebenen Arzneimittelin­teraktionsstu­dien bei Erwachsenen wurden mit e Caspofungin-Dosis von 50 mg oder 70 mg pro Tag durchgeführt. Die Wechselwirkun Dosen Caspofungin mit anderen Arzneimitteln wurden nicht formal untersucht.

Bei pädiatrischen Patienten legen die Ergebnisse von Regressionsanalysen ph nahe, dass die gleichzeitige Anwendung von Dexamethason mit Caspofungi Abnahme der minimalen Konzentrationen von Caspofungin führen könn

darauf hinweisen, dass es bei pädiatrischen Patienten zu ähnlichen A wie bei Erwachsenen. Wenn Caspofungin bei pädiatrischen Patienten

inetischer Daten linisch relevanten Erkenntnis könnte

gleichzeitig mit Induktoren der Arzneimittelcle­arance wie Rif Phenytoin, Dexamethason oder Carbamazepin angewendet wi von 70 mg/m2 (wobei die Dosis von 70 mg pro Tag nicht über

unter Induktoren kommt 2 Monate bis 17 Jahre) favirenz, Nevirapin,

ollte eine Caspofungin-Tagesdosis itten werden darf) erwogen werden.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Für Caspofungin stehen keine oder nur ein Schwangerschaft zur Verfügung. Daher angewendet werden, wenn es unabdi Auswirkungen auf die Embryonalent dass Caspofungin die Plazentaschran

kte Daten zur Anwendung während der spofungin während der Schwangerschaft nur ist. Tierexperimentelle Studien zeigten toxische ung (siehe Abschnitt 5.3). In Tierstudien wurde gezeigt,

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob

ngin beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Vorhandene Daten oxikologie bei Tieren zeigten, dass Caspofungin in die Milch übertritt.

zur Pharmakodynami

Frauen, die mit Caspofungin behandelt werden, dürfen nicht stillen.

Fertilität

In Studien an männlichen und weiblichen Ratten zeigte Caspofungin keine Auswirkungen auf die Fertiliiehe Abschnitt 5.3). Klinische Daten zur Beurteilung der Wirkung von Caspofungin auf die Fertiliehen nicht zur Verfügung.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 nebenwirkungen

Überempfindlichke­itsreaktionen (Anaphylaxie und möglicherweise histamininduzierte Nebenwirkungen) wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit invasiver Aspergillose wurde auch über Lungenödem, akutes Lungenversagen (ARDS; Adult Respiratory Distress Syndrome) und Infiltrate im Röntgenbild berichtet.

Erwachsene Patienten

In klinischen Studien wurden 1.865 erwachsene Personen mit Einzel- oder Mehrfachdosen von Caspofungin behandelt: 564 Patienten mit Fieber und Neutropenie (Studie zur empirischen Therapie), 382 Patienten mit invasiver Candidiasis, 228 Patienten mit invasiver Aspergillose, 297 Patienten mit lokalisierten Candida- Infektionen und 394 Personen in klinischen Phase-I-Studien. In der Studie zur empirischen Therapie erhielten die Patienten eine Chemotherapie aufgrund bösartiger Tumoren oder hatten sich einer hämatopoetischen Stammzelltran­splantation (einschließlich 39 allogener Transplantationen) unterzogen. In den Studien, die Patienten mit nachgewiesener Candida -Infektion einschlossen, hatte die Mehrheit der Patienten mit invasiven Candida -Infektionen schwerwiegende Grunderkrankungen (z. B. hämatologische oder andere Krebserkrankungen, kurz zurückliegende größere chirurgische Eingriffe, HIV-Infektionen), die zahlreiche Begleitmedikationen erforderten. Die Patienten der nicht vergleichenden Aspergillose-Studie litten oft an schwerwiegenden, für Aspergillose prädisponierenden Grunderkrankungen (z. B. Knochenmark- oder Stammzelltran­splantation, hämatologische Krebserkrankungen, solide Tumoren oder Organtransplan­tation), die zahlreiche Begleitmedikationen erforderten.

Als häufige lokale Nebenwirkung an der Applikationsstelle trat Phlebitis bei allen Patientengruppen auf. Zu den weiteren lokalen Nebenwirkungen zählten Erythem, Schmerzen/Empfin­dlichkeit, Juckreiz, Sekretion und ein brennendes Gefühl.

Unerwünschte Ereignisse sowie Laborwertverände­rungen waren bei allen mit Caspofungin behandelten Erwachsenen (insgesamt 1.780) normalerweise mild und führten selten zum Therapieabbruch.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Folgende Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien und/oder im Lauf der Anwendung nach Marktzulassung berichtet:

Caspofungin wurde auch in einer Dosis von 150 mg pro Tag (bis zu 51 Tage) bei 100 erwachsenen Patienten untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Die Studie verglich Caspofungin in einer Dosis von 50 mg pro Tag (nach einer Initialdosis von 70 mg an Tag 1) mit einer Dosis von 150 mg pro Tag bei der Behandlung der invasiven Candidiasis. In dieser Patientengruppe erschien die Sicherheit von Caspofungin in dieser höheren Dosierung generell ähnlich zu der bei Patienten unter einer Tagesdosis von 50 mg Caspofungin. Der Anteil an Patienten mit einer schwerwiegenden Nebenwirkung oder einer Nebenwirkung, die zum Abbruch der Therapie mit Caspofungin führte, war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich.

Kinder und Jugendliche

Daten aus fünf abgeschlossenen klinischen Studien mit 171 pädiatrischen Patienten legen nahe, dass die Gesamthäufigkeit klinischer Nebenwirkungen (26,3 %; 95 % KI – 19,9; 33,6) bei Kindern und Jugendlichen nicht höher liegt als die bei Erwachsenen unter Caspofungin berichtete Gesamthäufigkeit klinischer Nebenwirkungen (43,1 %; 95 % KI –40,0; 42,2). Möglicherweise besitzen Kinder und Jugendliche jedoch ein im Vergleich zu Erwachsenen unterschiedliches Nebenwirkungspro­fil. Die häufigsten arzneimittelbe­zogenen berichteten klinischen Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen unter Caspofungin waren Fieber (11,7 %) Ausschlag (4,7 %) und Kopfschmerzen (2,9 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Folgende Nebenwirkungen wurden berichtet:

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Versehentliche Gaben von bis zu 400 mg Caspofungin an einem Tag wurden berichtet, ohne dass es dabei zu klinisch bedeutenden Nebenwirkungen kam. Caspofungin ist nicht dialysierbar.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antimykotikum zur systemischen Anwendung, ATC-Code: J02AX04

Wirkmechanismus

Caspofunginacetat ist eine halbsynthetische Lipopeptid-Verbindung (Echinocandin), synthetisiert aus einem Fermentationspro­dukt aus Glarea lozoyensis. Caspofunginacetat hemmt die Synthese von beta-(1,3)-D-Glukan, einem Hauptbestandteil der Zellwand vieler Fadenpilze und Hefen.

Beta-(1,3)-D-Glukan ist in Säugetierzellen nicht vorhanden.

Eine fungizide Wirkung von Caspofungin wurde gegen Candida -Hefen nachgewiesen. In-vi In-vivo -Studien zeigen, dass es zu Lyse und Absterben der Apikalenden und Verzweigungsp Hyphen, wo Zellwachstum und -teilung stattfinden, führt, wenn Aspergillus Caspo wird.

gesetzt

Pharmakodynamische Wirkungen

Caspofungin besitzt In-vitro -Aktivität gegen Aspergillus -Spezies (Aspergil Aspergillus flavus [n = 111], Aspergillus niger [n = 31], Aspergillus nidu terreus [n = 52] und Aspergillus candidus [n = 3]). Caspofungin besit gegen Candida -Spezies (Candida albicans [n = 1.032], Candida du

gatus [n = 75], 8], Aspergillus s In-vitro -Aktivität n = 100], Candida

glabrata [n = 151], Candida guilliermondii [n = 67], Candida ke [n = 147], Candida lipolytica [n = 20], Candida lusitaniae [n

Candida rugosa [n = 1] und Candida tropicalis [n = 258]) ei

transportbedingter multipler Resistenz und jener mit e Fluconazol, Amphotericin B und 5-Flucytosin. Emp die vom Clinical and Laboratory Standards Institute

[n = 62], Candida krusei

, Candida parapsilosis [n = 215], ießlich der Isolate mit

oder intrinsischer Resistenz gegen

Laboratory Standards [NCCLS]) herausge M27-A3 (für Candida -Spezies) vorgenom Standardisierte Methoden zur Empfindlich

ichkeitstestungen wurden in Anlehnung an

I, vormals National Committee for Clinical thoden M38-A2 (für Aspergillus -Spezies) und

EUCAST-Grenzwerte (Breakpoints) laborübergreifender Abweichungen z Grenzwerten sollten Candida-Isolate, Micafungin sind, als empfindlich geg

itstestung von Hefen wurden von EUCAST etabliert. für Caspofungin aufgrund signifikanter

ur Bestimmung der MHK bislang nicht festgelegt. Anstelle von die sowohl empfindlich gegen Anidulafungin als auch gegen enüber Caspofungin angesehen werden. Ebenso können

C. parapsilosis -Isolate, die mäßig empfindlich gegen Anidulafungin und Micafungin sind, als mäßig empfindlich gegen Caspofungin betrachtet werden.

Resistenzmec hanisi Während der verminderte

>2 mg/l CLSI-und klini

ie wurden bei einer kleinen Anzahl von Patienten Candida-Isolate mit indlichkeit gegenüber Caspofungin identifiziert [MHK-Werte für Caspofungin is 30-fache Erhöhung des MHK-Werts) wurden unter Anwendung standardisierter, nter MHK-Testmethoden berichtet]. Als Resistenzmecha­nismus wurden FKS1–

KS2– (für C. glabrata) Genmutationen identifiziert. Diese Fälle sind mit einer schlechten en Prognose in Verbindung gebracht worden.

Eine Resistenzentwic­klung gegen Caspofungin in vitro wurde für Aspergillus spp. entdeckt. Bei der begrenzten klinischen Erfahrung bei Patienten mit invasiver Aspergillose wurde eine Resistenz gegenüber Caspofungin beobachtet. Der Resistenzmecha­nismus wurde noch nicht geklärt. Die Inzidenz einer Resistenz gegenüber Caspofungin bei verschiedenen klinischen Isolaten von Aspergillus ist selten. Eine Caspofungin-Resistenz wurde für Candida beobachtet, allerdings kann die Inzidenz je nach Spezies oder Region abweichen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Invasive Candidiasis bei erwachsenen Patienten: 239 Patienten wurden in eine initiale Studie zum

Vergleich von Caspofungin und Amphotericin B bei der Behandlung der invasiven Candidiasis eingeschlossen. 24 Patienten litten an Neutropenie. Insbesondere wurden Infektionen des

Blutkreislaufs (Candidämie) (77 %; n = 186) und Candida -Peritonitis (8 %; n = 19) diagnostiziert; Patienten mit Candida -Endokarditis, -Osteomyelitis oder -Meningitis waren von dieser Studie ausgeschlossen. Die Patienten erhielten nach einer 70-mg-Initialdosis 50-mg-Tagesdosen Caspofungin, während Amphotericin B in Dosierungen von 0,6–0,7 mg/kg/Tag bei nicht neutropenischen Patienten bzw. von 0,7–1,0 mg/kg/Tag bei neutropenischen Patienten angewendet wurde. Die mittlere Dauer der intravenösen Therapie betrug 11,9 Tage, mit einer Streubreite von 1 Tag bis zu 28 Tagen.

Für einen Therapieerfolg waren sowohl ein Abklingen der klinischen Symptome als auch die mikrobiologische Eradikation der Candida -Infektion erforderlich. In die primäre Wirksamkeitsanalyse (MITT-Analyse) für das Ansprechen bei Beendigung der intravenösen Therapie mit der Studienmedikation wurden 224 Patienten eingeschlossen. Die Ansprechraten in der Behandlung der invasiven Candidiasis waren für Caspofungin (73 % [80/109]) und Amphotericin B (62 % 71/115]) vergleichbar [Unterschied 12,7 Prozent (95,6 % Konfidenzintervall KI –0,7; 26,0)]. Bei den Patienten mit Candidämie waren die Ansprechraten in der primären Wirksamkeitsanalyse (MITT-Analyse) bei Beendigung der intravenösen Therapie mit der Studienmedikation unter Caspofungin (72 % [66/92]) und unter Amphotericin B (63 % [59/94]) vergleichbar [Unterschied 10,0 Prozent (95,0 % KI –4,5;

und unter Amphotericin B (63 % [59/94]) vergleichbar [Unterschied 10,0 Prozent (95,0 % KI –4,5;

24,5)]. Die Datenlage zur Behandlung von Patienten mit Infektionen außerhalb des Blutkreislaufs war begrenzter. Die Ansprechraten bei neutropenischen Patienten betrugen 7/14 (50 %) in der Caspofungin-Gruppe und 4/10 (40 %) in der Amphotericin-B-Gruppe. Diese begrenzten Daten werden durch die Ergebnisse der Studie zur empirischen Therapie unterstützt.

In einer zweiten Studie erhielten Patienten mit invasiver Candidiasis Tagesdosen von 50 mg Caspofungin/Tag (nach einer Initialdosis von 70 mg an Tag 1) oder von 150 mg Caspofungin/Tag (siehe Abschnitt 4.8). In dieser Studie wurde die Caspofungin-Dosis über einen Zeitraum von 2 Stunden infundiert (anstatt der üblichen Verabreichungsdauer von 1 Stunde). In dieser Studie waren Patienten mit Verdacht auf Candida -Endokarditis, -Meningitis oder -Osteomyelitis ausgeschlossen. Da es sich um eine Primärtherapi­estudie handelte, waren Patienten, die nicht auf vorangegangene antimykotische Therapien angesprochen hatten, ebenfalls ausgeschlossen. Die Anzahl der Patienten mit Neutropenie, die an der Studie teilnahmen, war ebenso begrenzt (8,0 %). Wirksamkeit war ein sekundärer Endpunkt in dieser Studie. Patienten, welche die Einschlusskriterien erfüllten und eine oder mehrere Dosen der Studientherapie Caspofungin erhielten, wurden in die Wirksamkeitsanalyse eingeschlossen. Die Gesamtansprechraten am Ende der Caspofungin-Therapie waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich: 72 % (73/102) in der Gruppe unter 50 mg Caspofungin und 78 % (74/95) in der Gruppe unter 150 mg Caspofungin (Unterschied von 6,3 % [95 % KI –5,9; 18,4]).

Invasive Aspergillose bei erwachsenen Patienten: Neunundsechzig Patienten zwischen 18 und 80 Jahren mit invasiver Aspergillose wurden in eine offene, nicht vergleichende Studie eingeschlossen, um Unbedenklichkeit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Caspofungin zu untersuchen. Es wurden Patienten eingeschlossen, die entweder auf antimykotische Standardbehan­dlungen nicht ansprachen (Fortschreiten der Krankheit oder keine Verbesserung unter anderen antimykotischen Therapien über mindestens 7 Tage) (84 % der eingeschlossenen Patienten) oder diese nicht vertrugen (16 % der eingeschlossenen Patienten). Die meisten der Patienten litten an Grunderkrankungen (hämatologische Malignome [n = 24], allogene Knochenmarktran­splantation oder Stammzellentran­splantation [n = 18], Organtransplan­tation [n = 8], solider Tumor [n = 3] oder andere

Erk

gen [n = 10]). Strenge Definitionen, die den Kriterien der Mycoses Study Group folgten, wurden der Diagnose der invasiven Aspergillose und dem Ansprechen auf die Therapie zugrunde gelegt (ein Therapieerfolg erforderte eine klinisch signifikante Verbesserung im Röntgenbefund sowie der subjektiven und objektiven Symptome). Die mittlere Therapiedauer betrug 33,7 Tage mit einer Spannbreite von 1 Tag bis zu 162 Tagen. Ein unabhängiges Expertengremium stellte bei 41 % (26/63) der Patienten, die mindestens eine Dosis Caspofungin erhielten, einen Therapieerfolg fest. Bei jenen Patienten, die mehr als 7 Tage lang mit Caspofungin behandelt wurden, wurde bei 50 % (26/52) ein Therapieerfolg verzeichnet. Der Therapieerfolg betrug bei denjenigen Patienten, die auf vorangegangene Therapien nicht ansprachen, 36 % (19/53), und bei denjenigen, die diese nicht vertrugen, 70 % (7/10). Obwohl bei 5 Patienten, die auf vorangegangene antimykotische Therapien nicht angesprochen hatten, die Dosierungen niedriger waren als die sonst bei invasiver Aspergillose oft verabreichten, war die Therapieerfolgsrate unter Caspofungin ähnlich derjenigen bei den restlichen Patienten, die auf vorangegangene Therapien nicht angesprochen hatten (2/5 vs. 17/48). Bei Patienten

mit Lungenmanifestation lag die Ansprechrate bei 47 % (21/45) und bei Patienten mit extrapulmonaler Manifestation bei 28 % (5/18). Unter den Patienten mit extrapulmonaler Manifestation war die Therapie bei 2 von 8 Patienten mit gesicherter, wahrscheinlicher oder möglicher ZNS-Beteiligung erfolgreich.

Empirische Therapie bei erwachsenen Patienten mit Fieber und Neutropenie: In eine klinische Studie

wurden insgesamt 1.111 Patienten mit anhaltendem Fieber und Neutropenie eingeschlossen und entweder mit 50 mg Caspofungin/Tag im Anschluss an eine Initialdosis von 70 mg Caspofungin oder

mit liposomalem Amphotericin B 3,0 mg/kg/Tag behandelt. Die für diese Studie auswählbaren

Patienten hatten eine Chemotherapie aufgrund bösartiger Tumoren erhalten oder sich einer hämatopoetischen Stammzelltran­splantation unterzogen und wiesen eine Neutropenie (<500 Zellen/mm3 seit 96 Stunden) und Fieber (>38,0 °C), das nicht auf eine parenterale

antibakterielle Therapie von mindestens 96 Stunden ansprach, auf. Die Patienten mussten bis zu

72 Stunden nach Rückgang der Neutropenie behandelt werden, die maximale Behandlungsdau­er war

28 Tage. Patienten mit einer nachgewiesenen Pilzinfektion konnten jedoch länger behanderden.

Wenn das Arzneimittel gut vertragen wurde, das Fieber eines Patienten jedoch bestehe der klinische Zustand nach 5 Tagen Therapie verschlechterte, konnte die Studienmedi

Caspofungin/Tag (13,3 % der behandelten Patienten) oder 5,0 mg/kg/Tag liposo (14,3 % der behandelten Patienten) erhöht werden. 1.095 Patienten wurden in Intention-To-Treat (MITT)“ Wirksamkeits-Analyse hinsichtlich des insges einbezogen: Caspofungin (33,9 %) war so wirksam wie liposomales Amph

und sich n auf 70 mg mphotericin B

imäre „Modified itiven Ansprechens

in B (33,7 %) orderte das Erfüllen

[0,2 % Differenz (95,2 % KI –5,6; 6,0)]. Ein insgesamt positives Ansprech

aller folgenden 5 Kriterien: (1) die erfolgreiche Behandlung jeglicher bei Einschluss in die Studie vorliegender, aber erst nachträglich nachgewiesener Pilzinfektion (Baseline-Infektion) (Caspofungin 51,9 % [14/27], liposomales Amphotericin B 25,9 % [7/27]) (2) kein Ausbruch von Pilzinfektionen während der Verabreichung der Studienmedikation oder i

Behandlung (Caspofungin 94,8 % [527/556], liposoma

Überleben 7 Tage nach Abschluss der Studientherapis­pofungin 92,6 % [515/556], liposomales Amphotericin B 89,2 % [481/539]), (4) kein Abbruc r Studienmedikation infolge Arzneimittelin­duzierter Toxizität oder fehlender Wirksam aspofungin 89,7 % [499/556], liposomales

Amphotericin B 85,5 % [461/539]), (5) Eg während der Dauer der Neutropenie

(Caspofungin 41,2 % [229/556], liposomales mphotericin B 41,4 % [223/539]). Die Ansprechraten auf Caspofungin und liposomales Amphotericin B bei durch Aspergillus spp. verursachten Baseline-

lb von 7 Tagen nach Abschluss der otericin B 95,5 % [515/539]), (3) ein

Infektionen betrugen 41,7 % (5/12) bzw. 8,3 % (1/12), und bei den durch Candida spp. verursachten

66,7 % (8/12) bzw. 41,7 % (5/1 Durchbruchinfek­tionen mit

(1), Fusarium spp. (1), M

ei den Patienten in der Caspofungin-Gruppe traten

n seltenen Hefen oder Schimmelpilzen auf: Trichosporon spp.. (1) und Rhizopus spp (1).

Kinder und Jugendliche

Studiendesi den ents

3 Monaten bis 1

rand

Sicherheitsprofil und Wirksamkeit von Caspofungin wurden bei pädiatrischen Patienten im Alter von ahren in zwei prospektiven, multizentrischen klinischen Studien untersucht. gnosekriterien und Kriterien zur Bewertung der Wirksamkeit waren ähnlich wie in henden Studien bei erwachsenen Patienten (siehe Abschnitt 5.1).

Die er

tudie, in die 82 Patienten zwischen 2 und 17 Jahren eingeschlossen wurden, war eine isierte, doppelblinde Studie zum Vergleich von Caspofungin (50 mg/m2 intravenös einmal täglich nach einer Initialdosis von 70 mg/m2 am ersten Tag [nicht über 70 mg pro Tag]) und liposomalem Amphotericin B (3 mg/kg intravenös einmal täglich) in einer 2:1 Behandlungsver­teilung (56 unter Caspofungin, 26 unter liposomalem Amphotericin B) als empirische Therapie bei pädiatrischen Patienten mit anhaltendem Fieber und Neutropenie. Die risikoadjustierten Gesamterfolgsraten der Ergebnisse der MITT-Wirksamkeitsanalyse waren wie folgt: 46,6 % (26/56) unter Caspofungin und 32,2 % (8/25) unter liposomalem Amphotericin B.

Die zweite Studie war eine prospektive, offene, nicht vergleichende Studie zur Bestimmung der Sicherheit und Wirksamkeit von Caspofungin bei pädiatrischen Patienten (6 Monate bis 17 Jahre) mit invasiver Candidiasis, ösophagealer Candidiasis und invasiver Aspergillose (als „Salvage“-Therapie). Neunundvierzig Patienten wurden eingeschlossen und mit Caspofungin 50 mg/m2 intravenös einmal täglich im Anschluss an eine Initialdosis von 70 mg/m2 am ersten Tag (nicht über 70 mg pro Tag) behandelt, von denen 48 in die MITT-Wirksamkeitsanalyse einbezogen wurden. Davon hatten 37 Patienten eine invasive Candidiasis, 10 Patienten eine invasive Aspergillose und ein Patient hatte eine ösophageale Candidiasis. Die Ansprechraten am Ende der Caspofungin-Therapie lagen in der MITT-Wirksamkeitsanalyse je Indikation bei folgenden Werten: 81 % (30/37) bei invasiver Candidiasis, 50 % (5/10) bei invasiver Aspergillose und 100 % (1/1) bei ösophagealer Candidiasis.

In einer doppelblinden, randomisierten (2:1), aktiv kontrollierten Studie wurden die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Caspofungin (2 mg/kg/Tag, intravenös über 2 Stunden infundiert) im Vergleich zu Amphotericin B Deoxycholat (1 mg/kg/Tag) bei Neugeborenen und Säuglingen unter 3 Monaten mit (mittels Kultur bestätigter) invasiver Candidiasis untersucht. Aufgrund der geringen Anzahl eingeschlossener Patienten wurde die Studie vorzeitig beendet und lediglich 51 Patienten wurden randomisiert. Der Anteil der Patienten, die überlebten und 2 Wochen nach Therapieende keine Pilzinfektion hatten, war in der mit Caspofungin behandelten Gruppe (71,0 %) und in der mit Amphotericin B Deoxycholat-behandelten Gruppe (68,8 %) vergleichbar. Eine Dosierungsempfeh­lung für Neugeborene und Säuglinge kann auf Grundlage dieser Studie nicht gegeben werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Caspofungin bindet weitgehend an Albumin. Der Anteil v reicht von 3,5 % bei gesunden Probanden bis zu 7,6 % bei Verteilung spielt die herausragende Rolle in der Plasmaph

ebundenem Caspofungin im Plasma ten mit invasiver Candidiasis. Die

rmakokinetik von Caspofungin und ist der

geschwindigke­itsbestimmende Schritt sowohl der Alpha- als auch der Beta-Phase. Die Verteilung in die Gewebe erreichte 1,5 – 2 Tage nach Verabreichung ihr Maximum, als 92 % der Dosis in die

Gewebe verteilt waren. Wahrscheinlich ke

in Bruchteil des ins Gewebe aufgenommenen

Caspofungin unverändert in das Plasma zurück. Daher läuft die Elimination ab, ohne dass es zu einem

Verteilungsgle­ichgewicht kommt. Zurzeit ist es nicht möglich, eine realistische Schätzung des Verteilungsvolumens von Caspofungin vorzunehmen.

Biotransformation

Caspofungin wird spont umfasst Peptid-Hydroly Caspofungin zu dieser o

u einer ringoffenen Verbindung zersetzt. Die weitere Verstoffwechselung nd N-Acetylierung. Zwei Zwischenprodukte, die während des Abbaus von en Ringverbindung entstehen, bilden kovalente Addukte an

Plasmaproteine. Dabei entstehen zu einem geringen Grad irreversible Bindungen an Plasmaproteine.

In-vitro -Studien zeigen, dass Caspofunginacetat keines der Enzyme 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4 im Cytochrom-P450-System hemmt. Caspofungin bewirkte in klinischen Studien weder eine Induktion noch eine Inhibition des CYP3A4-Metabolismus anderer Arzneimittel. Caspofungin ist kein

Sub

r Glykoprotein P und ein schwaches Substrat für Cytochrom-P450-Enzyme.

Elimination

Die Elimination von Caspofungin aus dem Plasma verläuft langsam mit einer Clearance von 10–12 ml/min. Die Plasmakonzentra­tionen von Caspofungin nehmen mehrphasig nach einstündigen intravenösen Einzelinfusionen ab. Direkt nach der Infusion tritt eine kurze Alpha-Phase auf, auf die eine Beta-Phase mit einer Halbwertszeit von 9–11 Stunden folgt. Zusätzlich wird noch eine GammaPhase mit einer Halbwertszeit von 45 Stunden durchlaufen. Die Verteilung als vorherrschender Mechanismus beeinflusst die Plasma-Clearance mehr als Ausscheidung oder Biotransformation.

Von einer radioaktiv markierten Dosis wurden in 27 Tagen ca. 75 % wieder gefunden; dabei fanden sich 41 % im Urin und 34 % in den Fäzes. Während der ersten 30 Stunden nach Verabreichung von Caspofungin sind Ausscheidung und Biotransformation sehr gering. Die Ausscheidung verläuft langsam und die terminale Halbwertszeit der Radioaktivität betrug 12–15 Tage. Eine geringe Menge Caspofungin wird unverändert im Urin ausgeschieden (ca. 1,4 % einer Dosis).

Caspofungin zeigt eine leicht nicht lineare Pharmakokinetik, wobei eine zunehmende Akkumulation mit Ansteigen der Dosis erfolgt und die Zeit, die nach Verabreichung von mehrmaligen Dosen benötigt wird, um den Steady State zu erreichen, dosisabhängig ist.

Besondere Patientengruppen

Es war zu beobachten, dass erwachsene Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder leichter

Leberinsuffizienz, Frauen sowie ältere Patienten Caspofungin verstärkt ausgesetzt waren. Im Allgemeinen handelte es sich nur um einen mäßigen Anstieg der Konzentration, der nicht ausreicht, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen. Für erwachsene Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz oder bei Patienten mit höherem Körpergewicht kann eine Dosisanpassung erforderlich sein (sie unten).

Gewicht: In Analysen der Daten von erwachsenen Candidiasis-Patienten zur Pharmak etik stellte sich heraus, dass das Körpergewicht die Pharmakokinetik von Caspofungin beeinflusse PlasmaKonzentra­tionen nehmen mit zunehmendem Gewicht ab. Die durchschnittliche Exposition eines erwachsenen Patienten mit 80 kg ist wahrscheinlich ca. 23 % niedriger zu veranschlagen als die eines erwachsenen Patienten mit 60 kg (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion: Bei erwachsenen Patienten mit leicht biig eingeschränkter Leberfunktion vergrößert sich die AUC um 20 % bzw. 75 %. Es liegen keine klinischen Erfahrungen

bei erwachsenen Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunkti mit eingeschränkter Leberfunktion jeglichen Grades vor. In ei konnte gezeigt werden, dass eine Reduktion der Tagesdosi

hrt, wie sie bei erwachsenen

oder bei pädiatrischen Patienten die mit mehrmaligen Dosen mg bei erwachsenen Patienten mit

mäßig eingeschränkter Leberfunktion zu einer ähnliche

Patienten mit normaler Leberfunktion, die die Standarddosis erhalten, erreicht wird (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion: In einer klini Studie mit Einzeldosen von 70 mg war die Pharmakokinetik von Caspofungin bei erwachsenen Probanden mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 50–80 ml/min) und Kontrollpersonen vergleichbar. Mäßig eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 31–49 ml/min), fortgeschrittene Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 5–30 ml/min) und Niereninsuffizienz im Endstadium (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min und Dialyse) erhöhten Plasmakonzentra­tionen von Caspofungin mäßig nach Anwendung inzeldosis (im Bereich von 30–49 % bezogen auf die AUC). Bei erwachsenen Patienten m siver Candidiasis, ösophagealer Candidiasis oder invasiver Aspergillose, die mehrmals Tagesdosen von Caspofungin 50 mg erhielten, wurde jedoch keine signifikante Auswirkung einer leichten bis fortgeschrittenen Einschränkung der Nierenfunktion auf die Plasmakonzentra­tionen von Caspofungin festgestellt. Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist daher keine Dosisanpassung erforderlich. Caspofungin ist nicht dialysierbar, so dass nach einer Hämodialyse keine zusätzliche Dosis erforderlich ist.

Ges

: Die Plasma-Konzentrationen von Caspofungin waren bei Frauen im Durchschnitt

17–38 % höher als bei Männern.

Ältere Patienten: Bei älteren Männern wurde eine geringe Vergrößerung der AUC (28 %) und der C24 h (32 %) im Vergleich zu jüngeren Männern beobachtet. Bei empirisch behandelten Patienten oder Patienten mit invasiver Candidiasis wurde ein ähnlicher, geringer Einfluss des Alters bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten beobachtet.

Ethnische Zugehörigkeit: Patientendaten zur Pharmakokinetik zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Caspofungin bei Patienten verschiedener ethnischer Zugehörigkeit (Kaukasier, Afroamerikaner, Hispanier, Mestizen).

Kinder und Jugendliche:

Bei Jugendlichen (12–17 Jahre), die 50 mg/m2 pro Tag (höchstens 70 mg pro Tag) Caspofungin erhielten, war die AUC0–24 h von Caspofungin im Plasma im Allgemeinen mit der bei Erwachsenen unter 50 mg pro Tag vergleichbar. Alle Jugendlichen erhielten Dosen > 50 mg pro Tag, wobei 6 von 8 die Maximaldosis von 70 mg/Tag erhielten. Die Plasmakonzentra­tionen von Caspofungin bei diesen Jugendlichen waren geringer als die bei Erwachsenen unter 70 mg/Tag, der meist verwendeten Dosis für Jugendliche.

Bei Kindern (2 bis 11 Jahre), die 50 mg/m2 pro Tag (höchstens 70 mg pro Tag) Caspofungin erhielten, war die AUC0–24 h von Caspofungin im Plasma nach Mehrfachdosen im Allgemeinen mit der bei Erwachsenen unter 50 mg pro Tag vergleichbar.

Bei jüngeren Kindern und Kleinkindern (12 bis 23 Monate), die 50 mg/m2 pro Tag (höchstens 70 mg pro Tag) Caspofungin erhielten, war die AUC0–24 h von Caspofungin im Plasma nach Mehrfachdosen im Allgemeinen mit der bei Erwachsenen unter 50 mg pro Tag und bei älteren Kindern ( 11 Jahre) unter 50 mg/m2 pro Tag vergleichbar.

tienten von 3 nter 50 mg/m2 unter 50 mg/m2 pro ines 6 Monate alten

Insgesamt sind die Daten zu Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheitspro bis 10 Monaten begrenzt. Pharmakokinetische Daten eines 10 Monate alten Ki pro Tag weisen auf eine AUC0–24 h im gleichen Bereich wie die bei älteren K Tag und von Erwachsenen unter 50 mg pro Tag hin, wohingegen die AU Kindes unter 50 mg/m2 pro Tag etwas höher lag.

gin von 25 mg/m2 pro Tag

aximale Konzentration von

gin (C24 h) nach Mehrfachdosen in pro Tag. Am ersten Tag war bei

Bei Neugeborenen und Säuglingen (< 3 Monate) unter Caspofun (entsprechend einer mittleren Dosis von 2,1 mg/kg) waren die Caspofungin (C1 h) und die minimale Konzentration von C

vergleichbar mit denen bei Erwachsenen unter 50 mg diesen Neugeborenen und Säuglingen im Vergleich leicht erhöht (36 %). Jedoch wurde bei beiden W

achsenen die C1 h vergleichbar und C24 h 1 h (an Tag 4 geometrisches Mit­tel

11,73 ^g/ml, Bereich von 2,63 bis 22,05 ^g/ml) und C24 h (an Tag 4 geometrisches Mittel 3,55 ptg/ml, Bereich von 0,13 bis 7,17 ^g/ml) eine Varilität beobachtet. In dieser Studie wurden wegen der geringen Plasmaprobenanzahl keine Mesder AUC0–24 h vorgenommen. Es ist zu bemerken, dass die Wirksamkeit und Sicherheitsprofil spofungin nicht adäquat in prospektiven klinischen Studien mit Neugeborenen und Säuglingen unter 3 Monaten untersucht wurden.

5.3 Präklinische Daten

Toxizitätsstudien an Ratte en mit wiederholt intravenös verabreichten Dosen bis zu

7 –8 mg/kg führten zu Reaktionen an der Applikationsstelle bei Ratten und Affen, zu Anzeichen einer Histaminfreisetzung bei Ratten und offenkundig zu Nebenwirkungen im Bereich der Leber bei Affen. Studien zu toxis Auswirkungen auf die Embryonalentwic­klung an Ratten zeigten, dass sierungen von 5 mg/kg zu einer Gewichtsabnahme bei den Feten, vermehrt zu Ossifikation an Wirbel, Brustbein und Kopf führte, die bei trächtigen Ratten mit kungen beim Muttertier wie z. B. Anzeichen einer Histaminfreisetzung verbunden waren.

Caspofungi

unvollstä Neben

g

Auße vitro

wurde ein vermehrtes Auftreten von Halsrippen beobachtet. Caspofungin war sowohl in In- ssays im Hinblick auf potenzielle genotoxische Wirkungen als auch in dem in vivo durchgeführten Chromosomentest an Knochenmarkzellen von Mäusen negativ. Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zur Untersuchung des kanzerogenen Potenzials von Caspofungin durchgeführt. In Studien an männlichen und weiblichen Ratten zeigte Caspofungin bis zu 5 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf die Fertilität.

Mannitol (Ph. Eur.)

Bernsteinsäure

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts)

6.2 inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit glucosehaltigen Lösungsmitteln gemischt werden, da Caspofungin Accord in glucosehaltigen Lösungen nicht stabil ist. Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

2 Jahre

Stammlösungs-Konzentrat: Die Lösung sollte sofort verwendet werden. Stabilitätsda­tengezeigt, dass das Konzentrat zur Herstellung der Infusionslösung bis zu 24 Stunden aufbewahrt kann, wenn die Durchstechflasche nicht über 25 °C aufbewahrt und das Stammlösungs-Konzentrat mit Wasser für Injektionszwecke hergestellt wird.

Verdünnte Infusionslösung für den Patienten: Die Lösung sollte sofort veerden. Stabilitätsdaten haben gezeigt, dass das Produkt innerhalb von 24 Stunde ndet werden kann, wenn es nicht über 25 °C aufbewahrt wird, oder innerhalb von 48 Stunden, wenn der Infusionsbeutel (-flasche) gekühlt (2–8 °C) aufbewahrt wird und die Verdünnung mit 9 mg/ml (0,9%iger), 4,5 mg/ml (0,45%iger) oder 2,25 mg/ml (0,225%iger) Natriumchlori­dlösung für Injektionszwecke oder mit Ringer-Laktat-Lösung erfolgte.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort werden. Wird das Produkt nicht sofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten ingungen für den Gebrauch in der

Verantwortung des Anwenders, und normalerweisn 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschritten werden, es sei denn, Auflösung und Verdünnung finden unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen statt.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnah

6.5 Art und In

Ungeöffnete Durchstec

Aufbewahrungsbe­dingun

Abschnitt 6.3.

ihlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe

Caspofungin Accord 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 10-ml-Glasflasche aus Klarglas (Typ I) mit Bromobutyl-Gummistopfen und roter ersiegelung mit Flip-off-Verschluss aus transparentem Kunststoff.

Caspofungin Accord 70 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 10-ml-Glasflasche aus Klarglas (Typ I) mit Bromobutyl-Gummistopfen und orangefarbener Aluminiumversi­egelung mit Flip-off-Verschluss aus transparentem Kunststoff.

Erhältlich in Packungen mit 1 Durchstechflas­che.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Rekonstitution von Caspofungin Accord

GLUCOSEHALTIGE LÖSUNGEN DÜRFEN NICHT VERWENDET WERDEN, da Caspofungin

Accord in glucosehaltigen Lösungen nicht stabil ist. CASPOFUNGIN ACCORD DARF NICHT MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN GEMISCHT ODER ZUSAMMEN MIT DIESEN INFUNDIERT WERDEN, da keine Daten zur Kompatibilität von Caspofungin Accord mit anderen intravenös zu verabreichenden Substanzen, Hilfsstoffen oder Arzneimitteln vorliegen. Die Infusionslösung ist auf sichtbare Partikel oder Verfärbung zu prüfen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

ANWEISUNGEN FÜR DIE ANWENDUNG BEI ERWACHSENEN PATIENTEN (Caspofungin Accord 50 mg)

1. Schritt: Zubereitung des Konzentrates (Stammlösung) mit herkömmlichen Durchstechflaschen:

on

Um das Pulver aufzulösen, wird die Durchstechflasche auf Raumtemperatur gebracht. Unter aseptischen Bedingungen werden 10,5 ml Wasser für Injektionszwecke zugegeben. Die der Lösung in der Durchstechflasche beträgt dann 5,2 mg/ml.

Das weiße bis gebrochen-weiße, kompakte gefriergetrocknete Pulver löst sich v

f. Es wird so Partikel oder

sicht

lange vorsichtig gemischt, bis die Lösung klar ist. Diese Stammlösung ist auf si

Verfärbung zu prüfen. Sie kann bis zu 24 Stunden bei < 25 °C aufbewahrt

mmlösung von

2. Schritt: Herstellung der Infusionslösung für den Patienten aus

verwendet werden: sterile r Ringer-Laktat-Lösung. Unter mlösungs-Konzentrates (siehe

Für die gebrauchsfertige Infusionslösung sollten folgende Lösun physiologische Kochsalzlösung für Injektionszwecke (9 mg/

aseptischen Bedingungen wird die entsprechende Menge nachfolgende Tabelle) in einen Infusionsbeutel oder eine Wenn es medizinisch notwendig ist, können Tagesdosen reduziertes Infusionslösun­gsvolumen von 100 ml gegebe

Ausfällungen aufweisen, darf sie nicht verwendet werden.

HERSTELLUNG DER INFUSIONSLÖS

ionsflasche mit 250 ml Inhalt gegeben. von 50 mg oder 35 mg auch in ein n werden. Sollte die Lösung trüb sein oder

ERWACHSENE

10,5 ml sollten zur Auflösung des Pulvers für alle Durchstechflaschen verwendet werden.

ANWEISUNGEN FÜR DIE ANWENDUNG BEI ERWACHSENEN PATIENTEN (Caspofungin Accord 70 mg)

1. Schritt: Zubereitung des Konzentrates (Stammlösung) mit herkömmlichen Durchstechflaschen:

Um das Pulver aufzulösen, wird die Durchstechflasche auf Raumtemperatur gebracht. Unter aseptischen Bedingungen werden 10,5 ml Wasser für Injektionszwecke zugegeben. Die Konzentration der Lösung in der Durchstechflasche beträgt dann 7,2 mg/ml.

Das weiße bis gebrochen-weiße, kompakte gefriergetrocknete Pulver löst sich völlig auf. Es wird so lange vorsichtig gemischt, bis die Lösung klar ist. Diese Stammlösung ist auf sichtbare Partikel oder Verfärbung zu prüfen. Sie kann bis zu 24 Stunden bei < 25 °C aufbewahrt werden.

2. Schritt: Herstellung der Infusionslösung für den Patienten aus der Stammlösu Caspofungin Accord

Folgende Lösungen sollten für die gebrauchsfertige Infusionslösung verwendet werden: sterile physiologische Kochsalzlösung für Injektionszwecke (9 mg/ml) oder Ringer-t-Lösung. Unter aseptischen Bedingungen wird die entsprechende Menge des Stammlösungentrates (siehe nachfolgende Tabelle) in einen Infusionsbeutel oder eine Infusionsflasch 0 ml Inhalt gegeben. Wenn es medizinisch notwendig ist, können Tagesdosen von 50 mg odmg auch in ein reduziertes Infusionslösun­gsvolumen von 100 ml gegeben werden. Sollte die Lösung trüb sein oder Ausfällungen aufweisen, darf sie nicht verwendet werden.

HERSTELLUNG DER INFUSIONSLÖS

ÜR ERWACHSENE

* 10,5 ml sollten zur Auflösung des Pulvers für alle Durchstechflaschen verwendet werden.

** Bei Nichtverfügbarkeit einer 70-mg-Durchstechflasche kann die 70-mg-Dosis auch aus zwei 50-mg-Durchstechflaschen zubereitet werden.

3600

Zubereitung der 70mg/m2 Infusion für pädiatrische Patienten >3 Monate (mit einer 50-mg-Durchstechflasche)

1. Bestimmen Sie die Initialdosis, die für den pädiatrischen Patienten verwendet wird, indem Sie die

KOF des Patienten (wie oben berechnet) und folgende Gleichung verwenden:

KOF (m2) X 70 mg/m2 = Initialdosis

Die Maximaldosis am ersten Tag sollte 70 mg ungeachtet der für den Patienten berechneten Dosis nicht überschreiten.

2. Bringen Sie die gekühlte Durchstechflasche Caspofungin Accord auf Zimmertemperatur.

3. Geben Sie unter aseptischen Bedingungen 10,5 ml Wasser für Injektionszwecke zu.a Diese Stammlösung kann bis zu 24 Stunden bei oder unter 25 °C aufbewahrt werden.b Die endgültige Konzentration von Caspofungin in der Durchstechflasche beträgt dann 5,2 mg/ml.

4. Entnehmen Sie der Durchstechflasche das Volumen des Arzneimittels, das der berechneten Initialdosis entspricht (Schritt 1). Unter aseptischen Bedingungen wird dieses Volumen Caspofungin Accord Stammlösungs-Konzentrates in einen Infusionsbeutel (oder Infusi mit 250 ml 0,9%iger, 0,45%iger, oder 0,225%iger Natriumchlori­dlösung für Infusionszwec­ke oder

Ringer-Laktat-Lösung für Infusionszwecke gegeben. Alternativ kann dieses Volumen (ml)c des Caspofungin Accord Stammlösungs-Konzentrates in ein reduziertes Volume

0,45%iger, oder 0,225%iger Natriumchlori­dlösung für Infusionszwecke od

Lösung für Infusionszwecke gegeben werden, wobei eine Endkonzentrat überschritten werden sollte. Diese Infusionslösung muss innerhalb vo werden, wenn sie bei oder unter 25 °C aufbewahrt wird, oder inne im Kühlschrank bei 2–8 °C aufbewahrt wird.

er-Laktat-0,5 mg/ml nicht den verbraucht

n 48 Stunden, wenn sie

Zubereitung der 50mg/m2Infusion für pädiatrische Patienti Durchstechflasche)

Ornate (mit einer 50-mg-

1.

Bestimmen Sie die tägliche Erhaltungsdosis, die indem Sie die KOF des Patienten (wie oben bere KOF (m2) X 50 mg/m2 = Erhaltungsdosis

pädiatrischen Patienten verwendet wird, nd folgende Gleichung verwenden:

2.

3.

Die Erhaltungsdosis sollte 70 mg pro überschreiten.

Bringen Sie die gekühlte Durchste Geben Sie unter aseptischen Bedi

chtet der für den Patienten berechneten Dosis nicht

e Caspofungin Accord auf Zimmertemperatur. gen 10,5 ml Wasser für Injektionszwecke zu.a Diese

4.

Stammlösung kann bis zu 24 Stunden bei oder unter 25 °C aufbewahrt werden.b Die endgültige Konzentration von Caspofungin in der Durchstechflasche beträgt dann 5,2 mg/ml.

Entnehmen Sie der Durchstechflasche das Volumen des Arzneimittels, das der berechneten täglichen Erhaltungsdosis entspricht (Schritt 1). Unter aseptischen Bedingungen wird dieses Volumen (ml)c des Caspofungin Accord Stammlösungs-Konzentrates in einen Infusionsbeutel

(oder -flasche Infusionszw

Volume von 0

it 250 ml 0,9%iger, 0,45%iger, oder 0,225%iger Natriumchlori­dlösung für oder Ringer-Laktat-Lösung für Infusionszwecke gegeben. Alternativ kann dieses es Caspofungin Accord Stammlösungs-Konzentrates in ein reduziertes Volumen

iger, 0,45%iger, oder 0,225%iger Natriumchlori­dlösung für Infusionszwecke oder tat-Lösung für Infusionszwecke gegeben werden, wobei eine Endkonzentrati­on von

ml nicht überschritten werden sollte. Diese Infusionslösung muss innerhalb von 24 Stunden verbraucht werden, wenn sie bei oder unter 25°C aufbewahrt wird, oder innerhalb von 48 Stunden,

wenn sie im Kühlschrank bei 2–8 °C aufbewahrt wird.

Hinweise zur Zubereitung:

a. Das weiße bis gebrochen-weiße, kompakte gefriergetrocknete Pulver löst sich völlig auf. Vorsichtig so lange mischen, bis die Lösung klar ist.

b. Die Stammlösung ist bei der Zubereitung und vor der Infusion auf sichtbare Partikel oder Verfärbung zu prüfen. Sollte die Lösung trüb sein oder Ausfällungen aufweisen, darf sie nicht verwendet werden.

c. Caspofungin Accord ergibt normalerweise die gesamte angegebene Dosis (50 mg), wenn 10 ml der Durchstechflasche entnommen werden.

Berechnung der Körperoberfläche (KOF) für die pädiatrische Dosierung

Berechnen Sie vor der Zubereitung der Infusion die Körperoberfläche (KOF) des Patient

folgender Formel: (Mosteller Formel)

EISA (m!) =

Height

(cm) X Weight (kg) 3600

Zubereitung der 70 mg/m2 Infusion für pädiatrische Patienten >3 Monate (mit einer 70-mg-Durchstechflasche)

1. Bestimmen Sie die Initialdosis, die für den pädiatrischen Patienten verwendet wird, indem Sie die KOF des Patienten (wie oben berechnet) und folgende Gleichung verwenden:

KOF (m2) X 70 mg/m2 = Initialdosis Die Maximaldosis am ersten Tag sollte 70 mg ungeachtet der für den Patienten berechneten Dosis nicht überschreiten.

2. Bringen Sie die gekühlte Durchstechflasche Caspofungin Accord auf Zimmertemperatur.

3. Geben Sie unter aseptischen Bedingungen 10,5 ml Wasser für Injektionszwecke zu.a Diese Stammlösung kann bis zu 24 Stunden bei oder unter 25 °C aufbewahrt werden.b Die endgültige Konzentration von Caspofungin in der Durchstechflasche beträgt dann 7,2 mg/ml.

4. Entnehmen Sie der Durchstechflasche das Volumen des Arzneimittels, das der berechneten Initialdosis entspricht (Schritt 1). Unter aseptischen Bedingungen wird dieses Volumen (ml)c des Caspofungin Accord Stammlösungs-Konzentrates in einen Infusionsbeutel (oder -flasche) mit 250 ml 0,9%iger, 0,45%iger, oder 0,225%iger Natriumchlori­dlösung zu Infusionszwecken oder Ringer-Laktat-Lösung zu Infusionszwecken gegeben. Alternativ kann dieses Volumen (ml)c des Caspofungin Accord Stammlösungs-Konzentrates in ein reduziertes Volumen von 0,9%iger, 0,45%iger, oder 0,225%iger Natriumchlori­dlösung für Infusionszwecke oder RingerLaktat-Lösung für Infusionszwecke gegeben werden, wobei eine Endkonzentration von 0,5 mg/ml nicht überschritten werden sollte. Diese Infusionslösung muss innerhalb von

24 Stunden verbraucht werden, wenn sie bei oder unter 25° C aufbewahrt wird, oder innerhalb von 48 Stunden, wenn sie im Kühlschrank bei 2–8° C aufbewahrt wird.

Zubereitung der 50 mg/m2 Infusion für pädiatrische Patienten >3 Monate (mit einer 70-mg-Durchstechflasche)

1. Bestimmen Sie die Initialdosis, die für den pädiatrischen Patienten verwendet wird, indem Sie die KOF des Patienten (wie oben berechnet) und folgende Gleichung verwenden:

KOF (m2) X 50 mg/m2 = Initialdosis Die Maximaldosis am ersten Tag sollte 70 mg ungeachtet der für den Patienten berechneten Dosis nicht überschreiten.

2. Bringen Sie die gekühlte Durchstechflasche Caspofungin Accord auf Zimmertemperatur.

3. Geben Sie unter aseptischen Bedingungen 10,5 ml Wasser für Injektionszwecke zu.a Diese Stammlösung kann bis zu 24 Stunden bei oder unter 25 °C aufbewahrt werden.b Die endgültige Konzentration von Caspofungin in der Durchstechflasche beträgt dann 7,2 mg/ml.

4. Entnehmen Sie der Durchstechflasche das Volumen des Arzneimittels, das der berechneten Initialdosis entspricht (Schritt 1). Unter aseptischen Bedingungen wird dieses Volumen (ml)c des Caspofungin Accord Stammlösungs-Konzentrates in einen Infusionsbeutel (oder -flasche) mit 250 ml 0,9%iger, 0,45%iger, oder 0,225%iger Natriumchlori­dlösung zu Infusionszwecken oder Ringer-Laktat-Lösung zu Infusionszwecken gegeben. Alternativ kann dieses Volumen (ml)c des Caspofungin Accord Stammlösungs-Konzentrates in ein reduziertes Volumen von 0,9%iger, 0,45%iger, oder 0,225%iger Natriumchlori­dlösung für Infusionszwecke oder RingerLaktat-Lösung für Infusionszwecke gegeben werden, wobei eine Endkonzentration von 0,5 mg/ml nicht überschritten werden sollte. Diese Infusionslösung muss innerhalb von 24 Stunden verbraucht werden, wenn sie bei oder unter 25 °C aufbewahrt wird, oder innerhalb von 48 Stunden, wenn sie im Kühlschrank bei 2–8° C aufbewahrt wird.

Hinweise zur Zubereitung:

a. Das weiße bis gebrochen-weiße, kompakte gefriergetrocknete Pulver löst sich völlig

Vorsichtig so lange mischen, bis die Lösung klar ist.

b. Die Stammlösung ist bei der Zubereitung und vor der Infusion auf sichtbare Partikel oder Verfärbung zu prüfen. Sollte die Lösung trüb sein oder Ausfällungen aufweisen, darf sie nicht verwendet werden.

c. Caspofungin Accord ergibt normalerweise die gesamte angegebene Dosis (70 mg), wenn 10 ml der Durchstechflasche entnommen werden.

7. inhaber der zulassung

8. ZULASSUNGSNUMM

70 mg: EU/1/15/1081/002

9. DATUM D ZULASSU

lung der Zulassung: 11 Februar 2016