Cisplatin PhaRes 0,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

Cisplatin PhaRes 0,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.  qualitative und quantitative zusammensetzung

Cisplatin PhaRes 0,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 0,5 mg Cisplatin pro ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Klare, farblose Lösung

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Cisplatin ist als Monosubstanz bzw. in Kombination mit anderen Zytostatika bei der Chemotherapie folgender Tumoren angezeigt:

– bei Hodentumoren im Rahmen einer Polychemotherapie.

– zur Therapie von Zervixkarzinomen bei Lokalrezidiven oder Fernmetastasierung (auch in Verbindung mit Radiotherapie bei lokal fortgeschrittenen Tumoren).

– zur Kombinationsthe­rapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms (FIGO-Stadien IIb-IV).

– zur palliativen Therapie von metastasierenden und lokal rezidivierenden Endometriumkar­zinomen.

– bei kleinzelligen Bronchialkarzinomen im Rahmen einer Polychemotherapie.

– zur Kombinationsche­motherapie (auch in Verbindung mit Radiotherapie) beim fortgeschrittenen, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom.

– Karzinome des Kopf-Hals-Bereichs:

– zur palliativen Therapie bei Lokalrezidiven und Fernmetastasierung.

– in Verbindung mit Strahlentherapie bei unvorbehandelten Patienten mit inoperablen lokal fortgeschrittenen Tumoren (auch als Monotherapie).

– zur palliativen Polychemotherapie bei fortgeschrittenen Harnblasenkar­zinomen.

– zur adjuvanten und neoadjuvanten Kombinationsche­motherapie von Osteosarkomen.

– zur Kombinationsche­motherapie (auch in Verbindung mit Radiochemotherapie) bei fortgeschrittenen Ösophaguskarzi­nomen.

4.2 dosierung und art der anwendung

Dosierung

Das Präparat ist ausschließlich zur intravenösen (i.v.) Anwendung (Infusion) am Menschen bestimmt. Die Behandlung sollte nur von Ärzten, die in der Tumorbehandlung erfahren sind, in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen.

Prähydratation

Etwa 2–12 Stunden vor der Applikation von Cisplatin ist eine Prähydratation mit 0,5–1,5-(2,0) Liter Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 ) Lösung/m2 Körperoberfläche (KO) als Infusion über mindestens 23 Stunden nötig.

Cisplatin-Applikation

Kurzinfusion

i.v.-Infusion bei niedriger Dosierung (bis 20 mg/m2 KO) über 30 Minuten (die zu verabreichende Cisplatin-Dosis wird unmittelbar im Anschluss an eine i.v.-Gabe von 62,5 ml Mannitol 200 mg/ml (20 ) Lösung gegeben)

oder

Langzeitinfusion

i.v.-Infusion über 1–8 Stunden (die zu verabreichende Cisplatin-Dosis wird mit 1–2 Liter Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 ) Lösung verdünnt. Die Lösung kann 50 g Glucose/Liter und 18,75 g D-Mannitol/Liter enthalten)

Dosierungen in der Monotherapie

1. 50–120 mg Cisplatin/m2 Körperoberfläche (KO) in 3–4wöchigen Abständen oder

2. 15–20 mg Cisplatin/m2 KO, Tag 1–5 in 3–4wöchigen Abständen.

Im Allgemeinen wird Cisplatin in Chemotherapie-Kombination angewandt, in denen die Dosis entsprechend reduziert wird.

Posthydratation

In der Phase nach Gabe des Cisplatins ist für die folgenden (6–12)-24 Stunden (dosisabhängig) eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr (2–3 Liter Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 ) Lösung/m2 KO mit Glucose 50 mg/ml (5 ) Lösung im Verhältnis 1:1,5) sicherzustellen.

Das Urinvolumen sollte während der Posthydratation mindestens 100–200 ml/Stunde betragen. Bei ungenügender Ausscheidung muss eine forcierte Diurese, z. B. durch D-Mannitol-Gabe, veranlasst werden (aber nicht durch Gabe von Schleifendiure­tika!).

Forcierte Diurese

Bei ordnungsgemäßer Prä- und Posthydratation und normaler Nierenfunktion kann bei CisplatinDosen unter 60 mg/m2 KO die Gabe von D-Mannitol zur Induktion einer Diurese durch sorgfältige Flüssigkeitsbi­lanzierung und Gewichtskontrolle ersetzt werden. Bei einer Flüssigkeitsre­tention ≥ 1000 ml muss D-Mannitol gegeben werden.

Bei Cisplatin-Dosen über 60 mg/m2 KO ist die i.v.-Applikation von D-Mannitol (8 g/m2 KO =

40 ml/m2 KO einer Mannitol 200 mg/ml (20 ) Lösung) unmittelbar vor der ersten Gabe von Cisplatin obligat.

Erst nach Eintritt einer minimalen Diurese von 250 ml innerhalb 30 Minuten darf mit der Verabreichung von Cisplatin begonnen werden.

Während der Therapie mit Cisplatin ist auf Elektrolyt-Verlust insbesondere bezüglich Kalium-, Magnesium- und Calcium-Ionen und eine entsprechende Substitution zu achten.

Art und Dauer der Anwendung

Intravenöse Anwendung (Infusion)

Vor Therapiebeginn, während der Therapie und vor jedem Behandlungskurs müssen die Nierenfunktion, Magnesium-, Natrium-, Kalium- und Calcium-Ionen-Spiegel, das Blutbild, das Gehör (inkl. Audiogramm) sowie die Leber und die neurologischen Funktionen untersucht werden. Das Blutbild sollte während der Therapie zusätzlich in wöchentlichen Abständen überwacht werden.

Ein Therapiekurs sollte erst nach Normalisierung der vorgenannten labordiagnostischen Werte und Organfunktionen durchgeführt bzw. wiederholt werden, insbesondere erst dann, wenn folgende Laborparameter erreicht sind:

– Serum-Kreatinin ≤ 130 µmol/l bzw. 1,5 mg/100 ml

– Harnstoff < 25 mg/100 ml

– Thrombozytenzahl > 100.000/µl

– Leukozytenzahl > 4.000/µl

Die Anwendung von Cisplatin darf nur bei strenger Indikationsste­llung, unter laufender Kontrolle der hämatologischen Parameter und von in dieser Therapie erfahrenen Ärzten erfolgen.

Bei der Anwendung von Cisplatin ist eine strenge Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich, die auch Überlegungen zur Anwendung gleich wirksamer nebenwirkungsärme­rer Zytostatika einschließen muss.

Auf eine ausreichende antiemetische Therapie, am besten mit Serotonin-Rezeptor-Antagonisten mit oder ohne Dexamethason ist zu achten. Größere Flüssigkeitsver­luste durch Erbrechen oder Diarrhoe sind zu ersetzen.

Nach Gabe von Cisplatin können bei 25–30 der Patienten erhöhte Harnsäurewerte im Blut

nachgewiesen werden, besonders nach höheren Dosen. Diese erhöhten Harnsäurewerte, die meist 35 Tage nach Verabreichung von Cisplatin auftreten, können z. B. durch Gabe von Allopurinol gesenkt werden.

Injektionsnadeln oder Infusionsbestecke dürfen kein Aluminium enthalten, da Aluminium mit Cisplatin reagiert und sich ein Niederschlag bilden kann, der unter anderem zum Verlust der Wirksubstanz führt.

Eine forcierte Diurese darf auf keinen Fall mit Schleifendiuretika durchgeführt werden.

4.3    gegenanzeigen

Cisplatin ist kontrainduzierend bei Patienten

– Überempfindlichkeit gegen Cisplatin, andere Platinverbindungen oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– Cisplatin ist bei schweren Nierenschäden absolut kontraindiziert. Bei weniger gravierender Einschränkung der Nierenfunktion muss eine strenge Nutzen-Risiko-Abschätzung und ggf. eine Dosisreduktion erfolgen (siehe Abschnitt 4.2). Gute Funktion der Harnwege und ausreichende Harnabflussmöglichke­iten sind weitere Voraussetzungen für die Anwendung von Cisplatin. Zur Vermeidung von schweren Nierenschädigungen ist eine Prä- und Posthydratation erforderlich.

– die sich in dehydriertem Zustand befinden.

– mit eingeschränktem Hörvermögen (besonders im oberen Frequenzbereich).

– mit bestehender Knochenmarkschädi­gung.

– Cisplatin-bedingte Neuropathie.

– akute Infektionen.

– während der Stillzeit

– in Kombination mit Lebendimpfstoffen, einschließlich Impfstoffen gegen Gelbfieber (siehe

Abschnitt 4.5)

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Cisplatin darf nur unter Aufsicht eines qualifizierten Facharztes verabreicht werden, der auf die Anwendung von Chemotherapeutika spezialisiert ist.

Cisplatin reagiert mit metallischem Aluminium, indem sich ein schwarzer Platin-Niederschlag

bildet. Alle aluminiumhaltigen IV-Sets, Nadeln, Katheter und Spritzen sind zu vermeiden.

Eine entsprechende Überwachung und Durchführung der Behandlung und deren Komplikationen sind nur möglich, wenn eine geeigente Diagnose und richtige Behandlungsbe­dingungen gegeben sind.

Vor, während und nach der Verabreichung von Cisplatin sind folgende Parameter bzw. Organfunktionen zu bestimmen:

– Nierenfunktion

– Leberfunktion

– Funktion der Hämatopoese (Anzahl der Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten)

– Elektrolyte (Kalzium, Natrium, Kalium, Magnesium) im Serum

Diese Untersuchungen müssen jede Woche über den gesamten Zeitraum der Cisplatin-Behandlung wiederholt werden.

Eine erneute Anwendung von Cisplatin darf erst dann erfolgen, wenn sich folgende Parameter normalisiert haben:

– Serumkreatinin < 130 µmol/l bzw. 1,5 mg/dl

– Harnstoff < 25 mg/dl

– Leukozyten > 4.000/µl bzw. > 4,0 × 109/l

– Thrombozyten > 100.000/µl bzw. > 100 × 109/l

– Audiogramm: Ergebnisse im Normalbereich.

Nephrotoxizität

Cisplatin verursacht eine schwerwiegende, kumulierende Nephrotoxizität. Eine Urinausscheidung von 100 ml/Stunde oder mehr verringert die Nephrotoxizität von Cisplatin in der Regel auf ein Mindestmaß. Dies ist mittels Prähydratation mit 2 Litern einer geeigneten intravenösen Lösung und einer ähnlichen Hydratation nach der Gabe von Cisplatin zu erzielen (empfohlen werden 2.500 ml/m2/24 h). Falls eine starke Hydratation nicht ausreichend ist, um eine angemessene Urinausscheidung aufrechtzuerhalten, kann ein osmotisches Diuretikum (z. B. Mannitol) verabreicht werden. Hyperurikämie und Hyperalbuminämie können für eine cisplatininduzierte Nephrotoxizität prädisponieren.

Neuropathie

Es liegen Berichte über schwere Fälle von Neuropathie vor.

Diese Neuropathien können irreversibel sein und sich durch Parästhesien, Areflexie und einen Verlust der Propriozeption sowie das Gefühl vonVibrationen manifestieren. Auch ein Verlust der motorischen Funktion wurde berichtet. Neurologische Untersuchungen müssen in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden.

Bei Patienten mit einer nicht durch Cisplatin bedingten peripheren Neuropathie ist besondere Vorsicht geboten.

Ototoxizität

Ototoxizität wurde bei bis zu 31 der Patienten unter einer Cisplatin-Einzeldosis von 50 mg/m2 beobachtet und manifestierte sich als Tinnitus und/oder Beeinträchtigung des Hörvermögens im hohen Frequenzbereich (4000–8000 Hz). Gelegentlich kann das Vermögen, normale Gespräche zu hören, herabgesetzt sein. Ototoxische Wirkungen sind unter Umständen bei mit Cisplatin behandelten Kindern stärker ausgeprägt. Der Hörverlust kann einseitig oder beidseitig sein und wird in der Regel häufiger und stärker, wenn wiederholte Gaben verabreicht werden; Taubheit nach der ersten Cisplatin-Dosis wurde allerdings selten berichtet. Die Ototoxizität kann bei vorheriger oder gleichzeitiger Schädelbestrahlung verstärkt sein und könnte in Zusammenhang mit der Spitzenplasma­konzentration von Cisplatin stehen. Es ist unklar, ob eine durch Cisplatin herbeigeführte Ototoxizität reversible ist. Eine sorgfältige Überwachung mittels Audiometrie sollte vor Einleiten der Behandlung sowie vor nachfolgenden Cisplatin-Gaben durchgeführt werden. Es liegen auch Berichte über eine Vestibularis-Toxizität vor (siehe Abschnitt 4.8).

Allergische Reaktionen

Wie bei anderen Arzneimitteln auf Platingrundlage kann es zu Überempfindlichke­itsreaktionen kommen, die in den meisten Fällen während der Perfusion auftreten und einen Abbruch der Perfusion sowie eine angemessene symptomatische Behandlung erforderlich machen. Kreuzreaktionen mit gelegentlich tödlichem Ausgang wurden in Zusammenhang mit allen Platinverbindungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8 und 4.3).

Es liegen Berichte über anaphylaktoide Reaktionen auf Cisplatin vor. Diese Reaktionen können durch Gabe von Antihistaminika, Adrenalin und/oder Glukokortikoiden unter Kontrolle gebracht werden.

Leberfunktion und hämatologischer Befund

Die Blutwerte und die Leberfunktion müssen regelmäßig kontrolliert werden.

Karzinogenes Potential

Beim Menschen wurde in seltenen Fällen eine gleichzeitiges Auftreten einer akuten Leukämie unter Cisplatin beobachtet, welches in der Regel in Zusammnehang mit anderen leukämogenen Substanzen stand.

Cisplatin wirkt mutagen auf Bakterien und löst Chromosomendefekte bei Kulturen oder Tierzellen aus. Eine Kanzerogenität ist möglich, wurde aber bisher nicht nachgewiesen. Cisplatin wirkt bei Mäusen teratogen und embryotoxisch.

Reaktionen an der Injektionsstelle

Während der Gabe von Cisplatin kann es zu Reaktionen an der Injektionsstelle kommen. Aufgrund der Möglichkeit einer Extravasation wird eine engmaschige Überwachung der Infusionsstelle auf mögliche Infiltration während der Arzneimittelgabe empfohlen. Eine spezifische Behandlung von Extravasation­sreaktionen ist zurzeit nicht bekannt.

Dieses Zytostatikum hatte eine ausgeprägtere Toxizität als dies üblicherweise bei antineoplastischen Chemotherapeutika festzustellen ist.

Eine Nephrotoxizität, die vor allem kumulativ ist, ist schwer ausgeprägt und macht besondere Vorsichtsmaßnahmne während der Applikation erforderlich (siehe Abschnitte 4.8 und 4.2). Übelkeit und Erbrechen können stark ausgeprägt sein und eine angemessene Antiemetikatherapie erforderlich machen.

Außerdem ist eine engmaschige Überwachung im Hinblick auf Ototoxizität, Myelodepression und anaphylaktische Reaktion erforderlich (siehe Abschnitt 4.8).

Patientinnen und Patienten sollten während der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach der Cisplatin-Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Warnhinweis

Wie bei allen anderen potentiell toxischen Wirkstoffen sind Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung der Cisplain-Lösung unabdingbar. Bei ungewolltem Kontakt mit dem Produkt können Hautläsionen auftreten. Es wird empfohlen, Handschuhe zu tragen. Bei Haut- oder Schleimhautkontakt mit der Cisplatin-Lösung muss der betroffene Bereich gründlichst mit Wasser und Seife gereinigt werden.

Die Einhaltung der geeigneten Verfahren für die Handhabung und Beseitigung von Zytostatika wird empfohlen.

Vor Applikation der Lösung ist diese auf Klarheit und Partikelfreiheit zu prüfen.

Cisplatin PhaRes enthält Natrium

20 ml Cisplatin PhaRes enthalten 3 mmol (70 mg) Natrium.

50 ml Cisplatin PhaRes enthalten 7,5 mmol (175 mg) Natrium.

100 ml Cisplatin PhaRes enthalten 15 mmol (350 mg) Natrium.

Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/ kochsalzarmer) Diät.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Knochenmarksup­primierende Arzneimittel

Bei der Kombination von Cisplatin mit anderen myelosuppressiv wirkenden Substanzen oder therapeutischen Maßnahmen wie Radiotherapie ist mit einer Verstärkung der Knochenmarkto­xizität zu rechnen.

Antihypertonika

Wird Cisplatin während der Therapie mit Antihypertonika wie Furosemid, Hydralazin, Diazoxid und Propranolol verabreicht, so kann es zu nephrotoxischen Erscheiningen kommen.

Kontrastmittel

Kontrastmittel können das nephrotoxische Potential von Cisplatin verstärken. In einem Einzelfall wurde über eine lebensbedrohliche Nephrotoxizität bei einem Patienten berichtet, dessen Lungentumor mit Cisplatin, Cyclophosphamid, Etoposid und Kortikosteroiden behandelt wurde und gleichzeitig Kontrastmittel zur Computertomographie intravenös injiziert wurden.

Nephrotoxische Arzneimittel

Eine gleichzeitige Anwendung nephrotoxischer (z. B. Cephalosporine, Aminoglykoside, Amphotericin B oder Kontrastmittel) oder ototoxischer (z. B. Aminoglykoside) Arzneimittel kann die toxischen Wirkungen von Cisplatin auf die Niere noch verstärken. Angesichts der eventuell verminderten renalen Elimination sollten überwiegend renal ausgeschiedene Arzneimittel, beispielsweise Zytostatika wie Bleomycin und Methotrexat, während und nach der Behandlung mit Cisplatin nur vorsichtig angewendet werden.

Cisplatin kann in Kombination mit Bleomycin und Vinblastin ein Raynaud-Phänomen herbeiführen.

Die Nephrotoxizität von Ifosfamid kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Cisplatin oder bei zuvor mit Cisplatin behandelten Patienten verstärkt sein.

Nach Gabe von Cisplatin in Kombination mit Bleomycin und Etoposid wurde in wenigen Fällen eine Verminderung der Lithiumspiegel im Blut verzeichnet. Daher wird zu einer Überwachung der Lithiumwerte geraten.

Wenn Cisplatin bei Patienten, die mit Allopurinol, Colchicin, Probenecid oder Sulfinpyrazon behandelt werden, verabreicht wird, kann aufgrund Cisplatin-bedingter Harnsäureerhöhung eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel erforderlich sein.

Ototoxische Arzneimittel

Die gleichzeitige Behandlung mit ototoxischen Substanzen (z. B. Aminoglykoside, Schleifendiuretika) wird die von Cisplatin auf das Hörvermögen ausgeübte toxische Wirkung potenziert. Mit Ausnahme von Patienten unter Cisplatin-Dosen über 60 mg/m2 KO, deren Harnausscheidung unter 1000 ml pro 24 Stunden beträgt, sollte angesichts möglicher Tubulusschädigung und Ototoxizität keine forcierte Diurese mit Schleifendiuretika durchgeführt werden.

Ifosfamid kann einen durch Cisplatin bedingten Hörverlust verstärken.

Chelatbildner

Chelatbildner, wie z. B Penicillamin, sollten nicht gleichzeitig mit Cisplatin verabreicht werden, da die Wirksamkeit von Cisplatin herabgesetzt wird.

Abgeschwächte Lebendimpfstoffe

Wegen der Gefahr einer letalen systemischen Impfreaktion bestehen strenge Gegenanzeigen gegen Gelbfieber-Vakzin (siehe Abschnitt 4.3). Im Hinblick auf das Risiko einer generalisierten Erkrankung ist die Anwendung eines inaktiven Impfstoffs ratsam, wenn ein solcher zur Verfügung steht.

Orale Antikoagulantien

Bei gleichzeitiger Anwendung oraler Antikoagulanzien ist eine regelmäßige Überwachung des INRWerts (Prothrombinzeit) ratsam.

Antihistaminika, Phenothiazine und andere Substanzen

Symptome einer Ototoxizität (wie Schwindel und Tinnitus) können durch die gleichzeitige Anwendung von folgenden Substanzen maskiert werden: Antihistaminika, Buclizin, Cyclizin, Loxapin, Meclozin, Phenothiazine, Thioxanthene oder Trimethobenzamide.

Antikonvulsiva

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Cisplatin und Antikonvulsiva (z. B. Phenytoin zur Behandlung der Epilepsie) kann deren Plasmaspiegel in einen subtherapeutischen Bereich absinken. Eine Dosisanpassung der Antikonvulsiva kann erforderlich sein.

Kombinierte Anwendung von Pyroxidin und Altretamin:

In einer randomisierten Studie bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom wurde dieAnsprechzeit auf die Behandlung durch gleichzeitige Gabe von Pyridoxin und Altretamin (Hexamethylmelamin) und Cisplatin negativ beeinflusst.

Docetaxel

Die Kombination aus Cisplatin und Docetaxel rief eine dosisabhängige sensorische Neuropathie hervor, die stärker ausgeprägt war als die der Einzelstoffe bei ähnlicher Dosierung.

Paclitaxel

Eine Behandlung mit Cisplatin vor einer Infusion mit Paclitaxel kann die Clearance von Paclitaxel um 33 reduzieren und daher die Neurotoxizität erhöhen.

Etoposid

Die Behandlung mit Cisplatin und Etoposid führt in Einzelfällen bei Lungentumorpa­tienten mit peripherer vaskulärer Erkrankung zu akutem Arterienverschluss.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Cisplatin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Während der Behandlung mit Cisplatin sowie für mindestens 6 Monate danach müssen geeignete Maßnahmen ergriffen werden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden; dies bezieht sich auf Patienten beiderlei Geschlechts.

Stillzeit

Cisplatin geht in die Muttermilch über. Patientinnen, die mit Cisplatin behandelt werden, dürfen nicht stillen.

Fertilität

Patienten, die nach der Behandlung mit Cisplatin Kinder haben möchten, wird eine genetische Beratung empfohlen. Da eine Behandlung mit Cisplatin irreversible Infertilität verursachen kann, wird empfohlen, dass Männer mit Kinderwunsch sich vor der Behandlung hinsichtlich der Kryokonservierung von Sperma beraten lassen.

Empfängnisver­hütung bei Männern und Frauen

Patientinnen und Patienten sollten während der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach der Cispatin-Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschienen durchgeführt.

Cisplatin kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8    nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen hängen von der verwendeten Dosis ab und können kumulierende Wirkung haben.

Die unter Cisplatin am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse (> 10 ) bestanden in hämatologischen (Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie) und gastrointestinalen Erkrankungen (Anorexie, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall), Erkrankungen des Ohrs (Beeinträchtigung des Gehörs), Erkrankungen der Nieren (Nierenversagen, Nephrotoxizität, Hyperurikämie) und Fieber.

Bei bis zu rund einem Drittel der Patienten, die eine Einzeldosis Cisplatin erhalten hatten, wurde über schwerwiegende toxische Wirkungen auf die Nieren, das Knochenmark und die Ohren berichtet; die Wirkungen waren allgemein dosisabhängig und kumulativ. Bei Kindern kann eine Ototoxizität stärker ausgeprägt sein.

Überempfindlichkeit kann sich als Hautauschlag, Urtikaria, Erythem oder allergischer Pruritus manifestieren.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1000); sehr selten (≤ 1/10 000), unbekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

a Infektiöse Komplikationen führten bei einigen Patienten zum Tod.

b Für anaphylaktoide Reaktionen berichtete Symptome wie Gesichtsödem (PT-Gesichtsödem), pfeifendes Atmen, Bronchospasmus, Tachykardie und Hypotension werden in der UAW-Häufigkeitstabelle in Klammern für anaphylaktoide Reaktionen angegeben.

c Erhöhte Konzentrationen von BUN und Kreatinin, Serum-Harnsäure und/oder Verminderung der Kreatinin-Clearance werden unter Niereninsuffizienz/-versagen zusammen gefasst.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Eine akute Überdosis von Cisplatin kann zu Nierenversagen, Leberversagen, Taubheit, okularer Toxizität (einschließlich Netzhautablösung), signifikanter Knochenmarksup­pression, unbehandelbarer Übelkeit und Erbrechen und/oder Neuritis führen.

Eine Überdosierung kann tödlich sein.

Es gibt kein spezifisches Antidot im Falle einer Überdosierung mit Cisplatin. Auch wenn eine Hämodialyse innerhalb von 4 Stunden nach der Überdosis eingeleitet wird, ist der Effekt durch die Elimination von Cisplatin aus dem Körper nur gering, da Cisplatin stark und schnell an Proteine bindet.

Im Falle einer Überdosierung sind allgemein unterstützende Maßnahmen angezeigt.

Eine direkte Beeinflussung des Atemzentrums mit lebensbedrohlichen Ventilationsstörun­gen und Störungen des Säure-Basen Gleichgewichts ist bei Überdosierung (≥ 200 mg/m2 KO) durch Passage der Blut-Hirn-Schranke möglich.

Bei Nierenfunktion­sstörungen

Durch ausreichende Hydratation vor und nach der Verabreichung von Cisplatin können die Häufigkeit und der Schweregrad der Nierenfunktion­sstörungen erheblich reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Modulatoren können zur Reduktion der nephrotoxischen Wirkung von Cisplatin verwendet werden.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Platin-haltige Verbindung ATC-Code: L01XA01

Cisplatin ist ein anorganischer Schwermetallkomplex mit zytostatischer Wirkung.

Wenngleich Cisplatin auch direkt mit Makromolekülen reagieren kann, wird doch angenommen, dass es überwiegend in wässriger Lösung, streng abhängig vom pH-Wert, zunächst einem Ligandenaustausch unterliegt und erst dann rasch reagiert. Der hohe Chloridgehalt im Serum hält Cisplatin zunächst in der Dichloro-Form, so dass der Ligandenaustausch zum größten Teil erst nach Diffusion durch die Zellmembran im Zytoplasma erfolgt.

Cisplatin entfaltet seine zytotoxische Wirkung durch Bindung an alle DNS-Basen, wobei allerdings die N-7-Position des Guanins und des Adenins bevorzugt wird. Die Bindung pro Gramm Makromolekül an RNS ist dabei stärker als an DNS und diejenige an DNS stärker als an Proteine. Den Hauptanteil an DNS-Addukten bilden dabei Monostrangaddukte, die Adenin mit Guanin oder Guanin mit Guanin vernetzen und zusammen ca. 90 ausmachen. Von besonderer Bedeutung für die zytostatische Wirkung des Cisplatins ist aber die Ausbildung von Quervernetzungen („crosslinks“), obwohl diese quantitativ nur ca. 5 aller DNS-Addukte ausmachen.

Eine Resistenz gegenüber Cisplatin kann durch stufenweise Vorbehandlung in vitro mit Cisplatin induziert werden. Als relevante Resistenzmecha­nismen werden eine durch Zellmembranfaktoren

bedingte geringere Pharmakonaufnahme, eine Anhebung des Sulfhydrylgehaltes (z. B. Glutathion, Metallothionein) im Zytosol und/oder vermehrte DNS-Reparatur angesehen.

5.2  Pharmakokinetische Eigenschaften

Cisplatin steht für die intravenöse Applikation (Infusion) zur Verfügung. Daneben wurde es aber auch intraarteriell, intravesikal oder intraperitoneal eingesetzt. Nach Verabreichung von 20–120 mg/m2 KO Cisplatin ist die Platinkonzentration in der Leber, Prostata und Niere am höchsten, etwas niedriger in Harnblase, Muskeln, Hoden, Pankreas und Milz und am niedrigsten in Darm, Nebenniere, Herz, Lunge, Cerebrum und Cerebellum. Platin findet sich in den Geweben bis zu 180 Tagen nach der letzten Gabe.

2 Stunden nach Applikation sind über 90 des im Plasma vorhandenen Cisplatins proteingebunden. Der proteingebundene Teil besitzt keine antineoplastische Aktivität. Zahlreiche klinischpharma­kokinetische Untersuchungen liegen vor. Grundsätzlich wurde nach i.v. Bolusinjektion einer Dosis von 50–100 mg/m2 KO eine dreiphasische Elimination der Substanz aus dem Blutkreislauf beschrieben. Hierbei betrifft die erste Phase die Elimination der nicht plasmaprotein­gebundenen Substanz (t½ α) und dauert ca. 20–30 Minuten. Dieser folgt eine zweite Eliminationsphase von ebenfalls nicht plasmaprotein­gebundenem Cisplatin (t½ β) für die Dauer von ca. 48–67 Minuten. Beide Phasen sind eng an eine normale Nierenfunktion gebunden, da etwa 90 des Cisplatins sowohl durch glomeruläre Filtration als auch tubuläre Sekretion ausgeschieden werden.

Die dritte Phase der Elimination von Cisplatin (t½ γ) betrifft die Entfernung des plasmaprotein­gebundenen Cisplatins und erstreckt sich auf ca. 24 Stunden. In dieser Phase spielen Proteinabbau, Nierenausscheidung und biliäre Ausscheidung eine Rolle. Insgesamt werden weniger als 10 des Cisplatins über die Gallensekretion ausgeschieden. Bei der Applikation hoher Dosen, wie z. B. 200 mg/m2 KO, bleibt die t½ α in der Größenordnung 30 Minuten. Die Applikation von Cisplatin in hypertoner Natriumchlorid-Lösung hat keinen wesentlichen Einfluss auf die Pharmakokinetik.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Akute Toxizität

Bei einmaliger intravenöser Applikation liegt die LD50 bei Mäusen im Bereich von 13 mg/kg Körpergewicht und bei Ratten im Bereich von 7 mg/kg.

Chronische Toxizität/Sub­chronische Toxizität

Nach intravenöser Gabe von bis zu 0,75 mg/kg Körpergewicht an Hunden und bis zu 2,5 mg/kg an Affen kommt es dosisabhängig zu Schädigungen an schnell proliferierenden Geweben und zum Auftreten von z. T. irreversiblen Nierenschäden.

In Versuchen zur chronischen Toxizität kommt es in Übereinstimmung mit den klinischen Nebenwirkungen zu Nierenschädigungen, Knochenmarksup­pression, gastrointestinalen Schädigungen und auch zu Ototoxizität.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Cisplatin wirkt in mehreren In-vitro- und In-vivo-Testsystemen mutagen. Es ist zu erwarten, dass derartige Wirkungen auch im Menschen auftreten. Patienten im geschlechtsreifen Alter sollten während und bis zu 6 Monate nach Beendigung der Chemotherapie kontrazeptive Maßnahmen ergreifen. In Langzeitunter­suchungen an Maus und Ratte wirkt Cisplatin kanzerogen.

Reproduktionsto­xizität

Cisplatin besitzt embryotoxische und teratogene Wirkungen.

6.    pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Wasser für Injektionszwecke, Natriumchlorid, Salzsäure

6.2    inkompatibilitäten

Cisplatin reagiert mit Aluminium unter Bildung eines schwarzen Präzipitats aus Platin. Hierdurch wird seine antineoplastische Aktivität herabgesetzt. Cisplatin darf deshalb nicht mit aluminiumhaltigen Infusionsbestecken, Spritzen und Injektionsnadeln verabreicht werden.

Cisplatin ist in vitro inkompatibel mit Mesna. Deshalb müssen bei Behandlungssche­mata, in denen Cisplatin, Cyclophosphamid bzw. Ifosfamid und Mesna kombiniert werden, In-vitro-Wechselwirkungen mit Cisplatin und Mesna vermieden werden.

Antioxidantien, wie z. B. Natriumdisulfit können Cisplatin in Infusionslösungen inaktivieren.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

Haltbarkeit nach Anbruch

Angestochene Flaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn innerhalb von 24 Stunden eine Mehrfachentnahme aus dem Originalbehältnis erforderlich wird, liegt es in der Verantwortung des Anwenders, aseptische Bedingungen einzuhalten.

Infusionslösung nach der Verdünnung (siehe Abschnitt 6.6)

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 48 Stunden bei 2–8 °C unter Lichtschutz nachgewiesen für gebrauchsfertige Lösungen mit einer Cisplatin-Endkozentration von 0,1 mg/ml nach Verdünnung des Cisplatin 0,5 mg/ml Konzentrats mit einer der folgenden Lösungen:

1. Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 ) Lösung

2. Mischung aus Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 ) Lösung und Glucose 50 mg/ml (5 ) Lösung (1:1)

3. Mischung aus Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 ) Lösung und Mannitol 50 mg/ml (5 ) Lösung (1:1).

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung nicht unter kontrollierten und validierten aspetischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2–8 °C aufzubewahren.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Durchstechflasche aus Braunglas mit Chlorobutyl-Gummistopfen und Aluminiumkappe mit 20, 50 oder 100 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Packungen mit 1, 5 oder 10

Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Es handelt sich bei Cisplatin, dem Wirkstoff von Cisplatin PhaRes, um eine mutagene und potentiell karzinogene Substanz. Bei Zubereitung und Applikation sind die Sicherheitsmaßnah­men für gefährliche Stoffe einzuhalten.

Die Zubereitung muss mit Schutzhandschuhen, Mundschutz und Schutzkleidung durch hierfür ausgebildetes Personal erfolgen.

Haut- und Schleimhautkontakte mit Cisplatin sind zu vermeiden. Im Falle einer Kontamination sind die betreffenden Stellen sofort mit reichlich Wasser abzuspülen.

Cisplatin PhaRes sollte nicht mit aluminiumhaltigen Infusionsbestecken, Spritzen und Injektionsnadeln verabreicht werden.

Die Cisplatin-Lösung darf weder Ausfällungen noch Verfärbungen vor Gebrauch aufweisen.

Ansonsten ist sie zu verwerfen.

Lösungen, die Trübungen oder Partikel aufweisen, dürfen nicht verwendet werden.

Die Vorschriften über eine ordentliche Handhabung und Entsorgung unter Berücksichtigung der Richtlinien für den Umgang mit und die Entsorgung von zytotoxischen Arzneimitteln sind zu beachten.

7.    inhaber der zulassung

Pharma Resources GmbH

Domeierstr. 29/31

31785 Hameln

8.    zulassungsnummer(n)

98977.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

04. Juli 2017