Clarithromycin-Micro Labs 250 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1    bezeichnung des arzneimittels

Clarithromycin-Micro Labs 250 mg Filmtabletten Clarithromycin-Micro Labs 500 mg Filmtabletten

2 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE

ZUSAMMENSETZUNG

Clarithromycin-Micro Labs 250 mg Filmtabletten

Jede Clarithromycin-Micro Labs 250 mg Filmtablette enthält 250 mg Clarithromycin.

Clarithromycin-Micro Labs 500 mg Filmtabletten

Jede Clarithromycin-Micro Labs 500 mg Filmtablette enthält 500 mg Clarithromycin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3    darreichungsform

Filmtablette

Clarithromycin-Micro Labs 250 mg Filmtabletten

Clarithromycin-Micro Labs 250 mg Filmtabletten sind leuchtend gelbe, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit dem Aufdruck „C2“ auf einer Seite und unbedruckt auf der anderen Seite.

Clarithromycin-Micro Labs 500 mg Filmtabletten

Clarithromycin-Micro Labs 500 mg Filmtabletten sind blass gelbe, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit dem Aufdruck „C1“ auf einer Seite und unbedruckt auf der anderen Seite.

4    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Die offiziellen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung antibakterieller Substanzen sind zu berücksichtigen.

Clarithromycin ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren.

o Infektionen des Halses (Tonsillitis, Pharyngitis, Tracheitis), der Nasennebenhöhlen (Sinusitis) und des Mittelohrs (Otitis media).

o Bronchitis, bakterielle Lungenentzündung (Pneumonie) und primäre atypische Pneumonie.

o Impetigo, Erysipel, Follikulitis, Furunkulose und infizierte Wunden.

Mycobacterium avium complex bei HIV-infizierten Patienten, CD4-Lymphozytenwerte unter oder bis zu 100/mm3.

mykobakterieller Infektionen mit Mycobacterium avium oder Mycobacterium intracellulare. Lokalisierte Infektionen mit Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum und Mycobacterium kansasii.

Zwölffingerdar­mgeschwüren.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Kinder und Jugendliche

Kinder unter 12 Jahren: Klinische Studien wurden mit Clarithromycin Suspension für Kinder unter Einschluss von Kindern im Alter von 6 Monaten bis 12 Jahren durchgeführt. Die Anwendung von Clarithromycin Tabletten wurde bei Kindern unter 12 Jahren nicht untersucht und wird nicht empfohlen. Bei Kindern unter 12 Jahren muss Clarithromycin Suspension für Kinder (Granulat zur Herstellung einer oralen Suspension) verwendet werden.

Kinder und Jugendliche ab 12 Jahre: Anwendung wie bei Erwachsenen.

Die übliche Therapiedauer beträgt 6 bis 14 Tage.

Clarithromycin kann mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.

Empfohlene Dosierung von Clarithromycin bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren:

Infektionen der Atemwege, der Haut und der Weichteile

Die empfohlene Dosierung beträgt eine 250 mg Tablette zweimal täglich. Bei schweren Infektionen beträgt die empfohlene Dosierung 500 mg zweimal täglich.

Die übliche Therapiedauer beträgt 6 bis 14 Tage.

Mykobakterielle Infektionen

Behandlung: Bei Erwachsenen sollte als Anfangsdosis 500 mg zweimal täglich gegeben werden.

Bei lokalisierten oder disseminierten Infektionen bei Erwachsenen (M. avium, M. intracellulare, M. chelonae, M. fortuitum, M. kansasii ) beträgt die empfohlene Dosierung 1000 mg pro Tag, verteilt auf zwei Dosen.

Die Behandlung disseminierter Infektionen durch Mycobacterium avium complex (MAC) bei AIDS-Patienten

sollte fortgeführt werden, während der klinische und mikrobiologische Nutzen ermittelt wird. Clarithromycin sollte in Kombination mit anderen antimykobakte­riellen Arzneimitteln angewendet werden.

Die Behandlung von Infektionen durch andere, nichttuberkulöse Mykobakterien sollte nach Anweisung des Arztes weitergeführt werden.

Prophylaxe: Die empfohlene Dosis Clarithromycin für Erwachsene beträgt 500 mg zweimal täglich.

Eradikation von Helicobacter pylori und Prävention rezidivierender Duodenalulzera

Dreifachtherapie:

Die empfohlene Dosierung beträgt Clarithromycin 500 mg zweimal täglich, 1000 mg Amoxicillin zweimal täglich und 20 mg Omeprazol einmal täglich über 7 bis 10 Tage.

Zweifachtherapie:

Die empfohlene Dosierung beträgt 500 mg Clarithromycin dreimal täglich und 40 mg Omeprazol einmal täglich über 14 Tage, gefolgt von 20 mg oder 40 mg Omeprazol pro Tag über 14 Tage.

Zusätzliche Informationen

Peptische Ulzera gehen in hohen Maßen mit einem H.-pylori-Befall einher. Neunzig bis 100 % aller Patienten mit

Duodenalulzera sind mit dem Erreger infiziert. Die Eradikation von H. pylori hat eine signifikante Reduzierung der Rezidivrate von Duodenalulzera gezeigt, wodurch weniger häufig eine antisekretorische Langzeittherapie erforderlich ist.

Dreifachtherapie bei Duodenalulzera:

In einer gut kontrollierten Studie erhielten mit H. pylori infizierte Patienten mit Duodenalulzera eine Eradikationsthe­rapie mit Clarithromycin 500 mg zweimal täglich, 1000 mg Amoxicillin zweimal täglich plus 20 mg Omeprazol täglich über 10 Tage, oder 500 mg Clarithromycin dreimal täglich plus 40 mg Omeprazol einmal täglich über 14 Tage. Eine Eradikation von H. pylori wurde bei 90 % der Patienten beobachtet, die die Dreifachtherapie mit Clarithromycin erhielten, und bei 60 % der Patienten, die die Zweifachtherapie erhielten.

Zweifachtherapie bei Duodenalulzera:

In 4 gut kontrollierten Studien wurden mit H. pylori infizierte Patienten mit Duodenalulzera 500 mg Clarithromycin dreimal täglich und 40 mg Omeprazol einmal täglich über 14 Tage behandelt, gefolgt von entweder 40 mg Omeprazol pro Tag (Studie A) oder 20 mg Omeprazol pro Tag (Studien B, C und D) über weitere 14 Tage. Die Patienten der jeweiligen Kontrollgruppe erhielten nur Omeprazol über 28 Tage.

In Studie A wurde H. pylori bei mehr als 80 % der mit Clarithromycin und Omeprazol behandelten Patienten eradiziert, aber nur bei 1 % der mit Omeprazol behandelten Patienten. In Studie B, C und D wurde H. pylori bei mehr als 70 % der mit Clarithromycin und Omeprazol behandelten Patienten eradiziert und bei weniger als 1 % der mit

Omeprazol behandelten Patienten. In allen Studien zeigten die mit Clarithromycin und Omeprazol behandelten Patienten nach sechs Monaten einen statistisch geringeren prozentualen Anteil an Ulkusrezidiven als die nur mit Omeprazol behandelten Patienten.

Clarithromycin wurde auch in anderen Kombinationen zur Eradikation von H. pylori eingesetzt. Diese waren:

Bismutsubsalicylat

Clarithromycin kann bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion in der für Erwachsene üblichen Dosierung verordnet werden.

Bei Patienten mit einer Nierenfunktion­sstörung und Kreatinin-Clearance-Raten unter 30 ml/min sollte die ClarithromycinDosis auf 250 mg einmal täglich, bei Schwerstinfektionen auf 250 mg zweimal täglich halbiert werden. Bei diesen Patienten sollte die Therapie nicht länger als 14 Tage durchgeführt werden.

Bei nierenfunktion­sgestörten Patienten, die gleichzeitig mit Ritonavir behandelt werden, ist die Dosis wie folgt anzupassen:

Kreatininwerte 30–60 ml/min – Reduzierung der Clarithromycin-Dosis auf die Hälfte;

Kreatininwerte unter 30 ml/min – Reduzierung der Clarithromycin-Dosis um 75 %;

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir darf die Tagesdosis von Clarithromycin 1 g nicht überschreiten.

Bei Patienten mit mittelgradigen bis schweren Leberfunktion­sstörungen ist bei normaler Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich.

4.3    gegenanzeigen

Makrolidantibiotika oder einem der sonstigen in Abschnitt 6.1 aufgeführten Bestandteile.

Astemizol, Cisaprid, Domperidon, Pimozid und Terfenadin, da diese zu einer QT Verlängerung und zu Herzrhythmusstörun­gen, einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsade de Pointes (siehe Abschnitt 4.5 und 4.5) führen können.

Dihydroergotamin) ist kontraindiziert, da dies zu Ergotismus führen kann (siehe Abschnitt 4.5).

dokumentierte QT-Verlängerung) oder ventrikulären Herzrhythmusstörung einschließlich Torsade de pointes angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Risikos einer Verlängerung der QT-Intervallzeit nicht

verabreicht werden.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Die Anwendung jeder antimikrobiellen Therapie, wie Clarithromycin, zur Behandlung einer H. pylori Infektion kann selektiv für Mikroorganismen sein, die gegen das Arzneimittel resistent sind.

Clarithromycin darf bei schwangeren Frauen nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden, insbesondere während der ersten drei

Schwangerschaf­tsmonate (siehe Abschnitt 4.6).

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktion­sstörungen ist Vorsicht angezeigt (siehe Abschnitt 4.2).

Clarithromycin wird größtenteils über die Leber ausgeschieden. Daher sollte Clarithromycin bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen mit Vorsicht angewendet werden. Bei Verabreichung von Clarithromycin bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Niereninsuffizienz ist ebenfalls Vorsicht angezeigt.

Berichten zufolge sind unter Behandlung mit Clarithromycin Leberfunktion­sstörungen, einschließlich erhöhter

Leberenzyme, sowie hepatozelluläre und/oder cholestatische Hepatitis mit oder ohne Ikterus aufgetreten. Diese Leberfunktion­sstörung kann schwerwiegend sein und ist üblicherweise reversibel. In einigen Fällen wurde über Leberfunktion­sstörung mit tödlichem Ausgang berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Manche Patienten leiden möglicherweise bereits an einer Lebererkrankung oder nehmen andere hepatotoxische Arzneimittel ein. Die Patienten sind anzuweisen, die Behandlung abzubrechen und ihren Arzt zu kontaktieren, wenn sie Anzeichen und Symptome einer Lebererkrankung (z. B. Anorexie, Ikterus, dunkel verfärbter Urin, Pruritus, druckempfindlicher Bauch) entwickeln.

Pseudomembranöse Kolitis wurde unter nahezu allen antibakteriellen Substanzen einschließlich Makroliden beschrieben. Der Schweregrad reicht von leicht bis lebensbedrohend. Unter nahezu allen antibakteriellen Substanzen einschließlich Clarithromycin wur­de

Clostridioides-difficile -assoziierte Diarrhoe (CDAD)

beschrieben, die von milder Diarrhoe bis hin zu tödlich verlaufender Kolitis verlaufen kann. Eine Behandlung mit antibakteriellen Substanzen verursacht Veränderungen in der normalen Dickdarmflora und kann zu einer übermäßigen Vermehrung von C. difficile führen. Bei allen Patienten, die nach Antibiotikagabe eine Diarrhoe entwickeln, muss das Vorliegen einer CDAD in Betracht gezogen werden. Es ist eine sorgfältige ärztliche Beobachtung erforderlich, da mehr als zwei Monate nach der Verabreichung von antibakteriellen Substanzen noch über das Auftreten einer CDAD berichtet wurde. Daher sollte unabhängig von der Indikation eine Beendigung der Clarithromycin-Therapie erwogen werden. Es sollte eine mikrobiologische Untersuchung durchgeführt und eine adäquate Behandlung eingeleitet werden. Die Anwendung von Antiperistaltika ist zu vermeiden.

Es liegen Post-Marketing-Berichte über Colchicintoxizität bei gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und Clarithromycin vor, insbesondere bei älteren Patienten und/oder bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Es wurde über Todesfälle bei einigen

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solcher Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin und Colchicin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin und

Triazolbenzodi­azepinen wie Triazolam und intravenösem Midazolam ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin und anderen ototoxischen Arzneimitteln, insbesondere

Aminoglykosiden, ist Vorsicht geboten. Während und nach der Behandlung sollten die vestibuläre und auditive Funktion überprüft werden.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Längere kardiale Repolarisation und QT-Intervall können ein Risiko zur Entwicklung von Herzrhythmusstörun­gen und Torsade de Pointes sein, falls bei der Behandlung Makrolide, einschließlich Clarithromycin (siehe Abschnitt 4.8), verwendet werden. Da die folgenden Situationen zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien führen können (einschließlich Torsade de Pointes), sollte Clarithromycin bei folgenden Patienten mit Vorsicht verwendet werden:

– Patienten mit koronarer Herzkrankheit, schwerer Herzinsuffizienz, Überleitungsstörun­gen oder klinisch relevanter Bradykardie.

– Clarithromycin darf nicht bei Patienten mit Hypokaliämie verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3).

– Patienten, die gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen, die mit einer QT-Verlängerung verbunden sind (siehe Abschnitt 4.5).

– Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin mit Astemizol, Cisaprid, Domperidon, Pimozid und Terfenadin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

– Clarithromycin darf bei Patienten mit angeborener oder dokumentierter QT-Verlängerung oder einer Historie von ventrikulären Arrhythmien (siehe Abschnitt 4.3) nicht angewendet werden.

Epidemiologische Studien zur Untersuchung des Risikos von unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen bei der Verabreichung von Makroliden haben unterschiedliche Ergebnisse gezeigt. Einige Beobachtungsstudien haben ein seltenes, kurzzeitiges Risiko für Arrhythmien, Myokardinfarkte und kardiovaskuläre Mortalität bei der Verabreichung von Makroliden, einschließlich Clarithromycin, nachgewiesen. Diese Zusammenhänge sollten bei der Verschreibung von Clarithromycin im Rahmen der Nutzen-Risiko-Bewertung berücksichtigt werden.

Pneumonie: Aufgrund der Resistenzentwic­klung von

Streptococcus pneumoniae gegenüber Makroliden ist es wichtig, dass ein Empfindlichke­itstest durchgeführt wird, wenn Clarithromycin zur Behandlung einer ambulant erworbenen Pneumonie verordnet wird. Bei einer nosokomialen Pneumonie sollte Clarithromycin nur in Kombination mit weiteren geeigneten Antibiotika angewendet werden.

Leichte bis mittelschwere Haut- und Weichteilinfek­tionen. Diese Infektionen werden zumeist durch Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes verursacht, die beide resistent gegen Makrolide sein können. Somit ist es wichtig, dass ein Empfindlichke­itstest durchgeführt wird. Falls Betalaktam-Antibiotika nicht eingesetzt werden können (z. B. aufgrund einer Allergie), können andere Antibiotika, z. B. Clindamycin, Mittel der ersten Wahl sein. Aktuell spielen Makrolide nur bei einigen Haut- und Weichteilinfek­tionen eine Rolle, z. B. bei Infektionen durch Corynebacterium minutissimum (Erythrasma), Acne vulgaris, Erysipel und in Situationen, wo Penicilline nicht angewendet werden dürfen.

Im Fall von schwerwiegenden akuten

Überempfindlichke­itsreaktionen wie anaphylaktischem Schock oder schweren Hautreaktionen (z. B. akutes generalisiertes pustulöses Exanthem, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und

arzneimittelbe­dingter Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen), sollte Clarithromycin unverzüglich abgesetzt werden und eine entsprechende Behandlung sollte umgehend eingeleitet werden.

Bei Anwendung von Clarithromycin zusammen mit CYP3A4-Induktoren hat die Behandlung mit Vorsicht zu erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Statine): Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin und Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Beim Verschreiben von Clarithromycin mit anderen Statinen ist Vorsicht geboten. Über Rhabdomyolyse wurde bei Patienten berichtet, die Clarithromycin gemeinsam mit Statinen eingenommen haben. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Myopathie überwacht werden.

In Situationen, in denen die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin mit Statinen nicht zu vermeiden ist, wird empfohlen, die niedrigste verfügbare Statin-Dosis zu verschreiben.

Der Einsatz eines Statins, das nicht vom CYP3A-Stoffwechsel abhängig ist (z. B. Fluvastatin) kann erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Orale Antidiabetika/In­sulin: Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und oralen Antidiabetika (wie

Sulfonylharnstoffe) und/oder Insulin kann zu einer

ausgeprägten Hypoglykämie führen. Es wird eine

engmaschige Glukosekontrolle empfohlen.

Orale Antikoagulanzien: Es besteht ein Risiko für schwere Blutungen und signifikante Erhöhungen von INR und Prothrombinzeit, wenn Clarithromycin gleichzeitig mit Warfarin

angewendet wird (siehe Abschnitt 4.5). INR und Prothrombinzeit sollen bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und orale Antikoagulantien einnehmen, häufig kontrolliert und überwacht werden.

Vorsicht ist geboten, wenn Clarithromycin zusammen mit direkt wirkendem oralen Antikoagulanzien verabreicht wird wie Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban, insbesondere bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Langzeitanwendung kann es, wie bei anderen Antibiotika, zu einer Überwucherung mit nicht empfindlichen Keimen und Pilzen kommen. Beim Auftreten solcher Superinfektionen muss umgehend eine adäquate Therapie eingeleitet werden.

Auf eine mögliche Kreuzresistenz zwischen Clarithromycin und anderen Makrolid-Antibiotika sowie Lincomycin und Clindamycin ist zu achten.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Die Anwendung folgender Arzneimittel ist aufgrund möglicher schwerwiegender Arzneimittelwechsel­wirkungen kontraindiziert:

Cisaprid, Pimozid, Domperidon, Astemizol und Terfenadin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Cisaprid wurde über erhöhte Plasmaspiegel von Cisaprid berichtet. Dies kann zu einer Verlängerung des QT-Intervalls und Herzrhythmusstörun­gen einschließlich ventrikulärer Tachyarrhythmien, Kammerflimmern und Torsade de pointes führen. Ähnliche Effekte wurden bei Patienten beobachtet, die Clarithromycin zusammen mit Pimozid einnahmen (siehe Abschnitt 4.3).

Es wurde berichtet, dass die Anwendung von Makroliden die Verstoffwechselung von Terfenadin beeinflusst, was zu erhöhten Terfenadinspiegeln führen und zuweilen mit Herzrhythmusstörun­gen (z. B. QT-Verlängerung, ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern und Torsade de pointes) assoziiert sein kann (siehe Abschnitt 4.3). In einer Studie mit 14 gesunden Freiwilligen führte die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und Terfenadin zu einem zwei- bis dreifachen Anstieg der Serumspiegel des sauren Metaboliten von Terfenadin und zur Verlängerung des QT-Intervalls (ohne klinisch nachweisbare Auswirkung). Ähnliche Effekte wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Astemizol und anderen Makroliden beobachtet.

Mutterkornalka­loiden

Post-Marketing-Berichte weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Ergotamin oder Dihydroergotamin mit akuter Ergottoxizität, charakterisiert durch Vasospasmus und Ischämien in den Extremitäten und anderen Geweben einschließlich des zentralen Nervensystems, assoziiert ist. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Mutterkornalka­loiden ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Statine)

Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin mit Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), da diese Statine in hohem Maße durch CYP3A4 metabolisiert werden und die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin ihre Plasmakonzentration erhöht, was das Risiko für Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse erhöht. Es gab bei Patienten, die Clarithromycin gemeinsam mit diesen Statinen eingenommen haben, Berichte über Rhabdomyolyse. Wenn die Behandlung mit Clarithromycin nicht vermieden werden kann, muss die Therapie mit Lovastatin oder Simvastatin während dieser Behandlung ausgesetzt werden.

Beim Verschreiben von Clarithromycin mit Statinen ist Vorsicht geboten. In Situationen, in denen die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin mit Statinen nicht zu vermeiden ist, wird empfohlen, die niedrigste verfügbare Statin-Dosis zu verschreiben.

Der Einsatz eines Statins, das nicht vom CYP3A-Stoffwechsel abhängig ist (z. B. Fluvastatin) kann erwogen werden. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Myopathie überwacht werden.

Colchicin

Colchicin ist ein Substrat für CYP3A und für den EffluxTransporter P-Glycoprotein (Pgp). Von Clarithromycin und anderen Makroliden ist bekannt, dass sie CYP3A und Pgp hemmen. Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Colchicin kann die Hemmung von CYP3A und/oder Pgp durch Clarithromycin zu einer Erhöhung der systemischen Verfügbarkeit von Colchicin führen. Die gleichzeitige Anwendung mit Ticagrelor oder Ranolazin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Clarithromycin

CYP3A4-Induktoren (wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) können die Verstoffwechselung von Clarithromycin induzieren. Dies kann zu subtherapeutischen Konzentrationen von Clarithromycin und somit zu einer verminderten Wirksamkeit führen. Ferner kann es sich als notwendig erweisen, die Plasmaspiegel des CYP3A4-Induktors zu kontrollieren, da diese infolge der CYP-3A4-Hemmung durch Clarithromycin erhöht sein können (siehe auch entsprechende Produktinformation für den verwendeten CYP3A4-Induktor). Die gleichzeitige Verabreichung von Rifabutin und Clarithromycin bewirkte eine Erhöhung der Rifabutin- bzw. eine Verringerung der

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Clarithromycin-Serumspiegel sowie ein erhöhtes Risiko für Uveitis.

Von den folgenden Arzneimitteln ist bekannt bzw. wird vermutet, dass sie die Plasmakonzentra­tionen von Clarithromycin beeinflussen. Eine Clarithromycin­Dosisanpassung oder eine alternative Behandlung ist zu erwägen.

Efavirenz, Nevirapin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin

Starke Induktoren des Cytochrom-P450-Stoffwechselsys­tems, z. B. Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin, können die Verstoffwechslung von Clarithromycin beschleunigen und damit die Plasmaspiegel von Clarithromycin senken, während die Plasmawerte des ebenfalls mikrobiologisch aktiven Stoffwechselpro­dukts 14®-Hydroxy-Clarithromycin (14-OH-Clarithromycin) ansteigen. Da die mikrobiologische Aktivität von Clarithromycin und 14-OH-Clarithromycin bei unterschiedlichen Bakterien verschieden ist, kann der erwünschte Therapieerfolg durch die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und Enzyminduktoren beeinträchtigt werden.

Etravirin

Die Verfügbarkeit von Clarithromycin wurde durch Etravirin vermindert, allerdings wurde die Konzentration des aktiven Metaboliten 14-OH-Clarithromycin erhöht. 14-OH-Clarithromycin weist eine reduzierte Wirksamkeit gegen Mycobakterium avium complex (MAC) auf und die Wirksamkeit gegen dieses Pathogen kann verändert sein. Deshalb sollten für die Behandlung von Infektionen mit MACAlternativen zu Clarithromycin in Betracht gezogen werden.

Fluconazol

Die gleichzeitige Gabe von 200 mg Fluconazol täglich und 500 mg Clarithromycin zweimal täglich führte bei 21 gesunden Probanden zu einem Anstieg der mittleren minimalen Steady-state-Konzentration (Cmin) von Clarithromycin um 33 % und einem Anstieg der AUC (Fläche unter der Kurve) um 18 %. Die Steady-State-Konzentrationen des aktiven Metaboliten 14-(OH)-Clarithromycin wurden durch die gleichzeitige Gabe von Fluconazol nicht signifikant beeinflusst. Eine Dosisanpassung von Clarithromycin ist nicht erforderlich.

Ritonavir

In einer pharmakokinetischen Untersuchung wurde gezeigt, dass eine Kombinationsthe­rapie von Clarithromycin 500 mg alle 12 Stunden mit Ritonavir 200 mg alle 8 Stunden zu einer beträchtlichen Hemmung der Metabolisierung von Clarithromycin führte: bei gleichzeitiger Verabreichung von Ritonavir stieg die Cmax um 31 %, die Cmin um 182 % und die Fläche unter der Blutspiegelkurve (AUC) um 77 %. Die Bildung des aktiven 14-Hydroxy-Metaboliten wurde nahezu vollständig gehemmt. Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Clarithromycin dürfte jedoch eine Verringerung der Dosis bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht erforderlich sein. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte folgende Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden:

Die Clarithromycindosis sollte bei Patienten mit einer hohen Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min um 50 %, bei einer Kreatinin-Clearance von < 30ml/min um 75% reduziert werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir darf die Tagesdosis von Clarithromycin nicht mehr als 1 g betragen.

Ähnliche Dosisanpassungen sollten bei Patienten vorgenommen werden, die eine verminderte Nierenfunktion aufweisen und denen Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik zusammen mit anderen HIV-Proteaseinhibitoren einschließlich Atazanavir und Saquinavir verabreicht wird (siehe Abschnitt „Bidirektionale Wechselwirkungen“).

Wirkung von Clarithromycin auf andere Arzneimittel

CYP3A-basierte Interaktionen

Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin – einem bekannten CYP3A-Hemmer – und Arzneimitteln, die primär über CYP3A verstoffwechselt werden, kann unter Umständen zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel dieser Arzneimittel führen, was zu einer Verstärkung und Verlängerung der therapeutischen wie auch der unerwünschten Wirkungen der Begleitmedikation führen kann.

Clarithromycin ist bei Patienten, die mit anderen bekannten Substraten für das Enzym CYP3A behandelt werden, mit Vorsicht anzuwenden, insbesondere dann, wenn das CYP3A-Substrat eine enge therapeutische Breite aufweist (z. B. Carbamazepin) und/oder das Substrat sehr stark durch dieses Enzym verstoffwechselt wird. Bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin erhalten, sind gegebenenfalls Dosisanpassungen in Betracht zu ziehen, und – sofern möglich – die Serumkonzentra­tionen der Arzneimittel, die primär über CYP3A verstoffwechselt werden, zu überwachen. Für die folgenden Medikamente oder Medikamentenklassen ist bekannt oder wird vermutet, dass sie durch das gleiche CYP3A Isoenzym metabolisiert werden: Alprazolam, Astemizol, Carbamazepin, Cilostazol, Cisaprid, Cyclosporin, Disopyramid, Domperidon, Mutterkornalka­loide, Ibrutinib, Lovastatin, Methylprednisolon, Midazolam, Omeprazol, orale Antikoagulantien (z.B. Warfarin, Rivaroxaban, Apixaban), atypische Antipsychotika (z.B. Quetiapin), Pimozid, Chinidin, Rifabutin, Sildenafil, Simvastatin, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam und Vinblastin; aber diese Liste ist nicht vollständig. Zu den Arzneimitteln, die durch ähnliche Mechanismen durch

andere Isoenzyme im Cytochrom-P450-System interagieren, gehören Phenytoin, Theophyllin und Valproat.

Direkte Orale Antikoagulantien (DOAKs)

Das DOAK-Dabigatran ist ein Substrat für den Effluxtransporter P-gp. Rivaroxaban und Apixaban wird über CYP3A4 metabolisiert und ist auch ein Substrat für P-gp. Vorsicht ist geboten, wenn Clarithromycin zusammen mit diesen Wirkstoffen angewendet wird, insbesondere bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko (siehe Abschnitt 4.4).

Antiarrhythmika

In Post-Marketing-Berichten wurde nach gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Chinidin oder Disopyramid über Torsade-de-pointes-Tachykardie berichtet. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin mit diesen Arzneimitteln sollten die Patienten auf eine QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm überwacht werden. Unter Behandlung mit Clarithromycin sollten die Serumkonzentra­tionen von Chinidin und Disopyramid überwacht werden.

Aus den Erfahrungen nach Markteinführung liegen Berichte über Hypoglykämie bei der gleichzeitigen Gabe von Clarithromycin mit Disopyramid vor. Daher sollten die Blutzuckerwerte während der gleichzeitigen Gabe von Clarithromycin mit Disopyramid überwacht werden.

Orale blutzuckersenkende Wirkstoffe/Insulin

Bei bestimmten blutzuckersenkenden Wirkstoffen wie Nateglinid und Repaglinid kann eine Hemmung des CYP3A-Enzyms durch Clarithromycin auftreten und bei gleichzeitiger Gabe zu einer Hypoglykämie führen. Eine gründliche Überwachung der Blutzuckerwerte wird empfohlen.

Omeprazol

Clarithromycin (500 mg alle 8 Stunden) wurde gemeinsam mit Omeprazol (40 mg täglich) bei gesunden erwachsenen Probanden verabreicht. Die Steady-State-Plasmakonzentra­tionen von Omeprazol wurden durch die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin erhöht (Erhöhung der Cmax um 30 %, Anstieg der AUC0–24 um 89 % und Verlängerung der t1/2 um 34 %). Der durchschnittliche gastrische pH-Wert über 24 Stunden lag nach alleiniger Omeprazol-Verabreichung bei 5,2 und nach kombinierter Anwendung mit Clarithromycin bei 5,7.

Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil

Diese Phosphodieste­rasehemmer werden ganz oder teilweise durch CYP3A metabolisiert, wobei CYP3A durch gleichzeitig verabreichtes Clarithromycin gehemmt werden kann. Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin mit Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil führt vermutlich zu einer erhöhten Exposition gegenüber diesen Phosphodieste­rasehemmern. Eine Dosisreduktion von Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil sollte bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Arzneimittel mit Clarithromycin in Betracht gezogen werden.

Theophyllin, Carbamazepin

Ergebnisse von klinischen Studien weisen darauf hin, dass es nach Verabreichung jedes dieser Arzneimittel in Kombination mit Clarithromycin zu einem mäßigen, aber statistisch signifikanten (p≤0,05) Anstieg der zirkulierenden Theophyllin-und Carbamazepinspiegel kommt. Gegebenenfalls sollte eine Dosisreduzierung erwogen werden.

Tolterodin

Der primäre Weg der Metabolisierung von Tolterodin erfolgt über das 2D6-Isoenzym des Cytochroms P450 (CYP2D6). In einer Untergruppe der Population ohne CYP2D6 verläuft die Metabolisierung jedoch hauptsächlich über CYP3A. In dieser Untergruppe führt die Hemmung von CYP3A zu signifikant höheren Serumkonzentra­tionen von Tolterodin. Bei schwachen CYP2D6-Metabolisierern kann bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A-Inhibitoren wie Clarithromycin eine Reduzierung der Tolterodin-Dosierung notwendig sein.

Triazolobenzo­diazepine (z. B. Alprazolam, Midazolam, Triazolam)

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam mit Clarithromycin Tabletten (500 mg b.i.d.) stieg die AUC von Midazolam nach intravenöser Gabe um das 2,7-Fache und nach oraler Gabe um das 7-Fache an. Die gleichzeitige Gabe von oralem Midazolam und Clarithromycin sollte vermieden werden. Wird während der Clarithromycin­therapie auch Midazolam intravenös verabreicht, muss der Patient engmaschig überwacht werden, damit die Dosierung angepasst werden kann.

Dieselben Vorsichtsmaßnahmen gelten auch bei der Verabreichung von anderen Benzodiazepinen, die über CYP3A verstoffwechselt werden, einschließlich Triazolam und Alprazolam. Bei Benzodiazepinen, deren Metabolisierung nicht über CYP3A erfolgt (Temazepam, Nitrazepam, Lorazepam), ist eine klinisch relevante Wechselwirkung mit Clarithromycin unwahrscheinlich.

Nach Markteinführung wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin und Triazolam über Arzneimittelwechsel­wirkungen und Störungen des Zentralnerven­systems (z. B. Somnolenz und Verwirrung) berichtet. Eine Beobachtung des Patienten auf vermehrte pharmakologische Effekte im ZNS wird empfohlen.

Ciclosporin, Tacrolimus und Sirolimus

Die gleichzeitige Anwendung von oralem Clarithromycin und Ciclosporin oder Tacrolimus führte zu einem mehr als 2fachen Anstieg der Cmin-Werte von Ciclosporin und

Tacrolimus. Ähnliche Effekte sind auch für Sirolimus zu erwarten. Wird eine Behandlung mit Clarithromycin bei Patienten eingeleitet, die bereits eines dieser Immunsuppressiva erhalten, müssen die Plasmaspiegel von Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus engmaschig kontrolliert und ihre Dosierung bei Bedarf entsprechend reduziert werden. Wenn Clarithromycin bei diesen Patienten abgesetzt wird, ist erneut eine engmaschige Überwachung der Plasmaspiegel von Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus erforderlich, um eine entsprechende Dosisanpassung vornehmen zu können.

Warfarin

Die Anwendung von Clarithromycin bei Patienten, die Warfarin erhalten, kann zu einer Verstärkung der Wirkung von Warfarin führen. Die Prothrombinzeit sollte bei diesen Patienten häufiger überwacht werden.

Andere Arzneimittelwechsel­wirkungen

Aminoglykoside

Bei der gleichzeitigen Gabe von Clarithromycin mit anderen ototoxischen Wirkstoffen, insbesondere Aminoglykosiden, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Digoxin

Digoxin ist ein Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein (Pgp). Clarithromycin ist ein bekannter Hemmer des Pgp. Bei gleichzeitiger Gabe von Digoxin und Clarithromycin kann die Hemmung von Pgp zu einer erhöhten Digoxinexposition führen. Im Rahmen der Anwendungsbeo­bachtung nach Markteinführung wurde bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und Digoxin erhielten, von erhöhten DigoxinSerumkon­zentrationen berichtet. Bei einigen Patienten wurden klinische Symptome ähnlich einer Digoxin-Intoxikation festgestellt, einschließlich potenziell letaler Arrhythmien. Bei Patienten, die gleichzeitig Digoxin und Clarithromycin erhalten, sollten die Digoxin-Serumkonzentra­tionen sorgfältig überwacht werden.

Zidovudin

Die kombinierte orale Verabreichung von Clarithromycin­Tabletten und Zidovudin bei erwachsenen HIV-Patienten kann eine verminderte Steady-State-Konzentration von Zidovudin zur Folge haben. Clarithromycin scheint die Resorption von gleichzeitig oral verabreichtem Zidovudin zu beeinträchtigen. Diese Wechselwirkung kann durch eine gestaffelte Einnahme von Clarithromycin und Zidovudin im Abstand von 4 Stunden weitgehend vermieden werden. Diese Wechselwirkung scheint bei HIV-infizierten Kindern und Jugendlichen, die Clarithromycin-Suspension zusammen mit Zidovudin oder Dideoxyinosin einnehmen, nicht aufzutreten.

Bei Verabreichung von Clarithromycin als intravenöse Infusion ist das Auftreten dieser Wechselwirkung unwahrscheinlich.

Phenytoin und Valproat

Es liegen spontane oder veröffentlichte Berichte über eine Interaktion von CYP3A-Hemmern vor, auch bei Clarithromycin in Kombination mit Arzneimitteln, bei denen man keine Metabolisierung durch CYP3A vermutet hatte (z. B. Phenytoin und Valproate). Die Bestimmung von Serumkonzentra­tionen wird für diese Arzneimittel bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin empfohlen. Erhöhte Serumkonzentra­tionen sind beschrieben worden.

Lomitapid

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Lomitapid ist aufgrund des Potenzials für deutlich erhöhte Transaminasen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bi-direktionale Arzneimittelwechsel­wirkungen

Atazanavir

Sowohl Clarithromycin als auch Atazanavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und es gibt Hinweise auf eine bidirektionale Wechselwirkung. Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) mit Atazanavir (400 mg einmal täglich) führte zu einer 2-fach erhöhten Exposition gegenüber Clarithromycin und einer 70%igen Abnahme der Exposition gegenüber 14-OH-Clarithromycin mit einem 28%igen Anstieg der AUC von Atazanavir. Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Clarithromycin sollte bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisreduktion nötig sein. Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance 30 – 60 ml/min) ist die ClarithromycinDosis um 50% zu reduzieren. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min sollte die ClarithromycinDosis unter Anwendung einer geeigneten Darreichungsform von Clarithromycin um 75% reduziert werden. ClarithromycinDosen von mehr als 1000 mg pro Tag sollten nicht zusammen mit Proteasehemmern verabreicht werden.

Calciumkanal-Hemmer

Es ist Vorsicht geboten bei der gleichzeitigen Gabe von Clarithromycin und Calciumkanal-Hemmern, die durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Verapamil, Amlodipin, Diltiazem) aufgrund eines Hypotonie-Risikos. Die Plasmakonzentra­tionen sowohl von Clarithromycin als auch von Calciumkanal-Hemmern können aufgrund der Wechselwirkung steigen. Hypotonie, Bradyarrhythmien und Laktatazidose sind bei Patienten beobachtet worden, die Clarithromycin gemeinsam mit Verapamil eingenommen haben.

Itraconazol

Sowohl Clarithromycin als auch Itraconazol sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und führen zu einer bidirektionalen

Wechselwirkung. Clarithromycin kann die Plasmaspiegel von Itraconazol erhöhen, während Itraconazol die Plasmaspiegel von Clarithromycin erhöhen kann. Patienten, die gleichzeitig Itraconazol und Clarithromycin einnehmen, sollten auf Anzeichen oder Symptome einer verstärkten oder verlängerten pharmakologischen Wirkung beobachtet werden.

Saquinavir

Sowohl Clarithromycin als auch Saquinavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und es gibt Hinweise auf eine bidirektionale Wechselwirkung.

Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) und Saquinavir (Weichgelatine­kapsel, 1200 mg dreimal täglich) bei 12 gesunden Probanden resultierte in AUC- und Cmax-Werten von Saquinavir, die im Steady-State um 177 % bzw. 187 % höher waren als unter alleiniger Gabe von Saquinavir. Die Werte für die AUC und Cmax von Clarithromycin waren um ca. 40 % höher als unter alleiniger Gabe von Clarithromycin.

Werden beide Arzneimittel eine begrenzte Zeit in den untersuchten Dosierungen und Darreichungsformen gleichzeitig eingenommen, ist keine Dosisanpassung notwendig. Beobachtungen aus Wechselwirkun­gsstudien mit der Weichgelatinekapsel sind nicht unbedingt auf die Anwendung von Saquinavir Hartgelatinekapseln übertragbar. Beobachtungen aus Wechselwirkun­gsstudien mit Saquinavir allein sind nicht unbedingt auf die Wirkungen übertragbar, die unter Saquinavir/Ri­tonavir beobachtet werden. Wenn Saquinavir gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht wird, ist die potentielle Wirkung von Ritonavir auf Clarithromycin zu berücksichtigen (siehe Wechselwirkungen mit Ritonavir).

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit von Clarithromycin während der Schwangerschaft wurde nicht nachgewiesen. Basierend auf unterschiedlichen Ergebnissen aus Tier-Studien und Erfahrungen an Menschen kann die Möglichkeit von unerwünschten Effekten auf den Embryo bzw. die fetale Entwicklung nicht ausgeschlossen werden.

Einige Beobachtungsstu­dien, in denen die Exposition gegenüber Clarithromycin während des ersten und zweiten Trimesters bewertet wurde, haben ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten im Vergleich zu keinem Antibiotikaeinsatz oder anderen Antibiotikaeinsatz im selben Zeitraum berichtet. Die verfügbaren epidemiologischen Studien zum Risiko schwerwiegender angeborener Missbildungen bei Verwendung von Makroliden einschließlich Clarithromycin während der Schwangerschaft liefern widersprüchliche Ergebnisse.

Daher wird von einer Anwendung während der Schwangerschaft ohne ein gründliches Abwägen von Nutzen und Risiko abgeraten.

Stillzeit

Die Sicherheit der Verwendung von Clarithromycin während des Stillens von Säuglingen wurde nicht nachgewiesen.

Clarithromycin wird in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. Es wurde geschätzt, dass ein ausschließlich gestilltes Kind etwa 1,7% des müttergewichteten Gewichts erhalten würde Dosis von Clarithromycin. Beim mit Muttermilch ernährten Säugling kann es zu Veränderungen der Darmflora mit Durchfällen und zu einer Sprosspilzbesi­edlung kommen, so dass das Stillen eventuell unterbrochen werden muss. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung ist ebenfalls zu berücksichtigen. Bei Stillenden sollte der Nutzen der Behandlung für die Mutter sorgfältig gegen das potentielle Risiko für das Kind abgewogen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Clarithromycin auf die Fertilität beim Menschen vor.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Clarithromycin auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vor. Ehe Patienten Auto fahren oder Maschinen bedienen, sollten mögliche Nebenwirkungen wie Schwindel, Vertigo, Verwirrung und Desorientierung berücksichtigt werden.

4.8    nebenwirkungen

Sehr häufige und häufige Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Anwendung von Clarithromycin bei Erwachsenen und Kindern sind Bauchschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen und Geschmacksstörun­gen. Diese Nebenwirkungen sind für gewöhnlich von leichter Intensität und stimmen mit dem bekannten Sicherheitsprofil der Makrolidantibiotika überein (siehe Punkt b., Abschnitt 4.8).

In klinischen Studien zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der Inzidenz dieser gastrointestinalen Nebenwirkungen zwischen Patientenpopu­lationen mit oder ohne vorbestehenden Mykobakterienin­fektionen.

3

Die folgende Tabelle zeigt die Nebenwirkungen, die unter Clarithromycin-Tabletten mit sofortiger Freisetzung, Granulat zur Herstellung einer Suspension, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, langsam freisetzenden Tabletten und Tabletten mit veränderter Freisetzung in klinischen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung berichtet wurden.

Die Wirkungen, für die zumindest ein möglicher Kausalzusammenhang mit Clarithromycin besteht, werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt und sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100 bis <1/10), Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100) und Nicht bekannt (unerwünschte Wirkungen aus der Anwendung nach der Markteinführung; Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben, sofern die Schwere bemessen werden konnte.

c. Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Phlebitis an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Punktionsstelle und Entzündung an der Injektionsstelle gelten nur für die intravenöse Formulierung.

In sehr seltenen Fällen wurde über ein Leberversagen mit tödlichem Ausgang berichtet, dass im Allgemeinen mit schwerwiegenden Grunderkrankungen und/oder Begleitmedikamenten in Verbindung gebracht wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Besonderes Augenmerk sollte auf Durchfall gelegt werden, da bei Verwendung fast aller antibakteriellen Wirkstoffe, einschließlich Clarithromycin, über Clostridioides difficile-assoziierten Durchfall (CDAD) berichtet wurde, dessen Schweregrad von leichtem Durchfall bis hin zu tödlicher Kolitis reichen kann (Siehe Abschnitt 4.4).

Bei schweren akuten Überempfindlichke­itsreaktionen wie Anaphylaxie, Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse sollte die Clarithromycin-Therapie sofort abgebrochen und eine angemessene Behandlung dringend eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wie bei anderen Makroliden wurde bei Clarithromycin selten über QT-Verlängerung, ventrikuläre Tachykardie und Torsade de Pointes berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Bei einigen der Berichte von Rhabdomyolyse wurde Clarithromycin gleichzeitig mit Statinen, Fibraten, Colchicin oder Allopurinol verabreicht (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Nach dem Inverkehrbringen wurden Berichte über die Toxizität von Colchicin bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Colchicin veröffentlicht, insbesondere bei älteren Menschen und/oder Patienten mit Niereninsuffizienz, von denen einige tödlich verliefen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Es gab seltene Berichte über Hypoglykämien, von denen einige bei Patienten auftraten, die gleichzeitig orale Hypoglykämika oder Insulin erhielten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Aus den Erfahrungen nach Markteinführung liegen bei der gleichzeitigen Gabe von Clarithromycin und Triazolam Berichte von Wechselwirkungen und Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem (ZNS) vor (z. B. Schläfrigkeit und Verwirrung). Es wird empfohlen, die Patienten auf verstärkte pharmakologische Auswirkungen auf das ZNS zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Warfarin besteht das Risiko einer schweren Blutung und einer signifikanten Erhöhung der INR- und Prothrombinzeit. Die INR- und Prothrombinzeiten sollten häufig überwacht werden, während Patienten gleichzeitig Clarithromycin und orale Antikoagulanzien erhalten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Es gibt seltene Berichte über Clarithromycin-Tabletten mit verzögerter Freisetzung im Stuhl, die häufig bei Patienten mit anatomischen (einschließlich Ileostomie oder Kolostomie) oder funktionalen gastrointestinalen Störungen, die zu verkürzten gastrointestinalen Transitzeiten führen, aufgetreten sind. In einigen Berichten standen Tablettenüberreste im Zusammenhang mit Durchfall. Es wird empfohlen, dass Patienten mit Tablettenüberresten im Stuhl und ohne Verbesserung ihres Zustandes auf eine andere Clarithromycin-Formulierung (z. B. Suspension) oder ein anderes Antibiotikum umgestellt werden sollten.

Besondere Patientengruppen: Unerwünschte Wirkungen bei immunkompromit­tierten Patienten (siehe Abschnitt e).

d. Kinder und Jugendliche

Klinische Studien mit Clarithromycin-Suspension für Kinder wurden bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis 12 Jahren durchgeführt. Daher sollte bei Kindern unter 12 Jahren Clarithromycin-Suspension für Kinder verwendet werden.

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Empfehlung der intravenösen Darreichungsform von Clarithromycin bei Patienten im Alter unter 18 Jahren vor.

Es wird angenommen, dass Häufigkeit, Typ und Schweregrad von unerwünschten Wirkungen bei Kindern dieselben sind wie bei Erwachsenen.

Immunkompromit­tierte Patienten

Bei AIDS und anderen immunkompromit­tierten Patienten, die aufgrund mykobakterieller Infektionen langfristig mit höheren Dosen von Clarithromycin behandelt werden, ist es häufig schwierig, unerwünschte Ereignisse, die möglicherweise auf Verabreichung von Clarithromycin zurückgehen, von den zugrundeliegenden Anzeichen der HIV-Erkrankung oder interkurrenten Erkrankung zu unterscheiden.

Bei Erwachsenen waren die von Patienten am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen unter Tagesdosen von 1000 mg und 2000 mg Clarithromycin: Übelkeit, Erbrechen, Dysgeusie, abdominale Schmerzen, Diarrhoe, Hautausschlag, Flatulenz, Kopfschmerzen, Obstipation, Hörstörungen, Anstieg der Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) und Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT). Weitere mit geringer Häufigkeit vorkommende Ereignisse waren Dyspnoe, Insomnie und Mundtrockenheit. Die Inzidenzen waren bei Patienten, die mit 1000 mg bzw. 2000 mg behandelt worden waren, vergleichbar, aber bei mit 4000 mg Clarithromycin behandelten Patienten im Allgemeinen 3– bis 4-mal höher.

Bei diesen immunkompromit­tierten Patienten erfolgte die Beurteilung der Laborwerte durch Analyse der Werte außerhalb des erweiterten Normbereichs (d. h. von der Untergrenze bzw. Obergrenze sehr stark abweichende Werte) des jeweiligen Tests. Auf Basis dieser Kriterien wiesen etwa 2 % bis 3 % der Patienten, die 1000 mg oder 2000 mg Clarithromycin täglich erhielten, sehr stark erhöhte SGOT- und SGPT-Spiegel sowie abnorm niedrige Leukozyten- und Thrombozytenzahlen auf. Ein geringerer Prozentsatz der Patienten in diesen zwei Dosisgruppen wies ferner erhöhte Blut-Harnstoff-Stickstoff-Spiegel auf. Die Häufigkeit abnormer Werte bei allen Parametern außer Leukozyten war bei Patienten, die täglich 4000 mg erhielten, geringfügig höher.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

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Tabelle: Bei Clarithromycin berichtete Nebenwirkungen:

*Da diese Ereignisse auf freiwilliger Basis in einer Population unbekannter Größe gemeldet wurden, ist eine zuverlässige Schätzung der Auftretenshäu­figkeit und die Bestätigung eines kausalen Zusammenhangs mit dem Arzneimittel nicht immer möglich. Die Patientenexposition für Clarithromycin beträgt mehr als 1 Milliarde Patiententage.

1 Nebenwirkungen nur bei Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung berichtet

2 Nebenwirkungen nur bei langsam freisetzenden Tabletten berichtet

3 Nebenwirkungen nur bei Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen berichtet

4 Nebenwirkungen nur bei sofort freisetzenden Tabletten berichtet

5,7 ,9,10 siehe Abschnitt a)

6,8 ,11 siehe Abschnitt c)

4.9    Überdosierung

Berichten zufolge sind nach Einnahme großer Mengen Clarithromycin gastrointestinale Symptome zu erwarten. Ein Patient mit anamnestisch bekannter bipolarer Störung, der 8 Gramm Clarithromycin eingenommen hatte, zeigte einen veränderten Geisteszustand, paranoides Verhalten, Hypokaliämie und Hypoxämie.

Nebenwirkungen, die in Zusammenhang mit einer Überdosierung stehen, sollten mit Magenspülung und unterstützenden Maßnahmen behandelt werden. Wie bei anderen Makrolidantibiotika ist nicht zu erwarten, dass die Clarithromycin-Spiegel im Serum durch Hämo- oder Peritonealdialyse gesenkt werden können.

5    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antiinfektiva zur

systemischen Anwendung, Antibiotika zur systemischen Anwendung, Makrolide

ATC-Code: J01FA09

Wirkmechanismus

Clarithromycin ist ein halbsynthetisches Derivat von Erythromycin A. Es entfaltet seine antibakterielle Wirkung durch Bindung an die ribosomale 50-S-Untereinheit empfindlicher Bakterien und hemmt die Proteinbiosynthese.

In vitro hat Clarithromycin eine hervorragende Wirksamkeit gegen Standarderreger und isolierte Erregerstämme gezeigt. Es ist sehr wirksam gegen ein breites Spektrum aerober und anaerober Gram-positiver und Gram-negativer Erreger. Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) von Clarithromycin sind generell niedrigerer als die von Erythromycin.

Der 14-Hydroxymetabolit von Clarithromycin hat auch eine antimikrobielle Aktivität. Die MHK dieses Metaboliten sind gleich oder doppelt so hoch wie die MHK der Ausgangsverbindung, mit Ausnahme von H. influenzae, bei dem der 14-Hydroxymetabolit doppelt so aktiv ist wie die Ausgangsverbindung.

Resistenz

Resistenzmecha­nismen gegen Makrolidantibiotika umfassen eine Veränderung der Zielstelle des Antibiotikums oder basieren auf einer Modifikation und/oder dem aktiven Ausfluss des Antibiotikums. Die Resistenzentwic­klung kann über Chromosomen oder Plasmide vermittelt werden, induziert werden oder konstitutiv existieren. Makrolidresistente Bakterien erzeugen Enzyme, die zur Methylierung von restlichem Adenin an ribosomaler RNA und folglich zur Hemmung der Antibiotikabindung an das Ribosom führen. Makrolidresistente Organismen sind im Allgemeinen kreuzresistent gegen Lincosamide und Streptogramin B, basierend auf der Methylierung der ribosomalen Bindungsstelle. Clarithromycin zählt ebenfalls zu den starken Induktoren dieses Enzyms. Darüber hinaus wirken Makrolide bakteriostatisch, indem sie die Peptidyltransferase von Ribosomen hemmen.

Bei Clarithromycin, Erythromycin und Azithromycin besteht eine vollständige Kreuzresistenz. Methicillin-resistente Staphylokokken und Penicillin-resistente Streptococcus pneumoniae sind resistent gegen Makrolide wie Clarithromycin

Sowohl in vitro als auch bei den in Abschnitt 4.1 beschriebenen Infektionen hat Clarithromycin Wirksamkeit gegen die folgenden Erregerstämme gezeigt:

Gram-positive aerobe Erreger Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Listeria monocytogenes

Gram-negative aerobe Erreger

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae

Moraxella (Branhamella) catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae

Legionella pneumophila

Sonstige Erreger

Mycoplasma pneumoniae

Chlamydia pneumoniae (TWAR)

Chlamydia trachomatis

Mykobakterien

Mycobacterium leprae

Mycobacterium kansasii

Mycobacterium chelonae

Mycobacterium fortuitum

Mycobacterium avium complex (MAC), bestehend aus:

Mycobacterium avium

Mycobacterium intracellulare

Die Produktion von Beta-Lactamase hat in der Regel keinen Einfluss auf die Wirkung von Clarithromycin.

Hinweis: die meisten gegenüber Methylcillin und Oxacillin resistenten Staphylokokken­stämme sind auch gegenüber Clarithromycin resistent.

Helicobacter

Helicobacter (Campylobacter) pylori

Gram-positive aerobe Erreger

Streptococcus agalactiae

Streptokokken (Gruppe C, F, G)

Streptococcus viridans

Gram-negative aerobe Erreger

Bordetella pertussis

Pasteurella multocida

Gram-positive anaerobe Erreger

Clostridium perfringens

Peptococcus niger

Propionibacterium acnes

Gram-negative anaerobe Erreger

Bacteroides melaninogenicus

Spirochäten

Borrelia burgdorferi

Treponema pallidum

Campylobacter

Campylobacter jejuni

Grenzwerte

Folgende klinische MHK-Breakpoints, die sensible von resistenten Organismen trennen, wurden von der EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) für Clarithromycin definiert:

1Erythromycin kann verwendet werden, um die Empfindlichkeit gegenüber Clarithromycin zu bestimmen.

Die Prävalenzraten erworbener Resistenzen, können für ausgewählte Spezies geographisch und zeitlich variieren. Deshalb ist die Kenntnis der lokalen Resistenzsituation von großer Bedeutung, insbesondere wenn schwere Infektionen behandelt werden. Wenn notwendig, ist der Rat eines Experten einzuholen, wenn die örtliche Resistenz so weit fortgeschritten ist, dass der Nutzen des Arzneimittels wenigstens bei einigen Infektionsarten fraglich ist.

Kategorie 3: Erreger mit intrinsischer Resistenz Enterobacteriaceae

Gram-negative, Lactose nicht fermentierende Stäbchen

Spezies, bei denen die Wirksamkeit in klinischen Prüfungen nachgewiesen wurde (sofern empfindlich)

§ Breakpoints für Makrolide und verwandte Antibiotika wurden angepasst, um H. influenzae Wildtyp als intermediär empfindlich zu kategorisieren.

+ Spezies, bei denen in einem oder mehreren Ländern/Regionen der EU eine hohe Resistenzrate (d.h. mehr als 50 %) beobachtet wurde.

# ≥ 10 % Resistenz in mindestens einem EU-Mitgliedsstaat

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von oral verabreichtem Clarithromycin wurde bei einer umfangreichen Zahl von Tierspezies und bei erwachsenen Menschen umfassend untersucht. Diese Studien haben ergeben, dass Clarithromycin schnell resorbiert wird. Die absolute Bioverfügbarkeit von Clarithromycin­Filmtabletten liegt bei ca. 50 %. Es gibt keine Hinweise darauf, dass es nach Mehrfachgabe zu einer Akkumulation oder veränderten Metabolisierung kommt. Nahrung im Verdauungstrakt unmittelbar vor der Verabreichung steigert die Bioverfügbarkeit von Clarithromycin um durchschnittlich 25 %. Die Zunahme ist jedoch nur gering und sollte bei den empfohlenen Dosierungsschemata wenig klinische Signifikanz haben. Somit kann Clarithromycin unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht werden.

In vitro

In-vitro -Studien haben gezeigt, dass die Bindung von Clarithromycin an menschliche Plasmaproteine bei Konzentrationen von 0,45 bis 4,5 µg/ml ca. 70 % beträgt. Eine Abnahme der Bindung auf 45,0 % auf 41 µg/ml deutet darauf hin, dass die Bindungsstellen möglicherweise gesättigt sind; dies ist jedoch nur bei Konzentrationen aufgetreten, die sehr viel höher als die therapeutischen Spiegel des Arzneimittels wa­ren.

In vivo

Die Ergebnisse aus Tierstudien haben gezeigt, dass Clarithromycin mit Ausnahme des ZNS adäquat in allen Geweben verteilt wird und die Konzentration im Gewebe mehrere Male höher ist als die Plasmawerte. Die höchsten Konzentrationen wurden in der Lunge und Leber gefunden, wo das Konzentration­sverhältnis zwischen Gewebe und Plasma von 10 bis 20 reichte.

Bei therapeutischen Dosen war Clarithromycin zu ca.70 % an Plasmaproteine gebunden.

Die maximalen Plasmakonzentra­tionen werden 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Bei Verabreichung einer 500-mg-Dosis alle 12 Stunden wurden die maximalen Steady-State-Plasmakonzentra­tionen von Clarithromycin und hydroxylierten Metaboliten bei der fünften Dosis erreicht. Nach der fünften und siebten Dosis Clarithromycin betrugen die Spitzenplasma­konzentrationen im Steady-State ca. 2,7 und 2,9 µg/ml; die Konzentrationen des hydroxylierten Metaboliten betrugen 0,88 und 0,83 µg/ml. Die Halbwertzeichen reichen von 4,5 bis 4,8 Stunden für Clarithromycin und 6,9 bis 8,7 Stunden für den Metaboliten. Im Steady-State nimmt der 14-OH-Clarithromycin-Spiegel nicht proportional mit der Clarithromycin-Dosis zu. Ferner zeigt sich bei höheren Dosen eine Tendenz zu höheren Halbwertszeiten sowohl von Clarithromycin als auch von dessen hydroxyliertem Metaboliten. Dieses nichtlineare pharmakokinetische Verhalten von Clarithromycin, verbunden mit einem generellen Rückgang der 14-Hydroxylierung and N-Demethylierung bei höheren Dosierungen deutet darauf hin, dass die nichtlineare Metabolisierung von Clarithromycin bei höheren Dosen stärker ausgeprägt ist.

Clarithromycin wird größtenteils in der Leber metabolisiert. Nach oraler Einzeldosis von 250 mg bzw. 1200 mg Clarithromycin wurden ca. 38 % der niedrigen Dosis und 46 % der höheren Dosis mit dem Harn ausgeschieden, und 40 % bzw. 29 % mit den Faeces.

Patienten

Clarithromycin und der 14-OH-Metabolit werden schnell über die Körpergewebe und Körperflüssigkeiten verteilt. Begrenzte Daten zu einer kleinen Zahl von Patienten deuten darauf hin, dass Clarithromycin nach oraler Anwendung keine signifikanten Spiegel in der Zerebrospinal­flüssigkeit erreicht (die Spiegel in der Zerebrospinal­flüssigkeit bei Patienten mit einer normalen Blut-Hirn-Schranke erreichen nur 1 bis 2 % der Serumwerte). Im Gewebe sind die Konzentrationen generell höher als im Serum.

Nachfolgend einige Beispiele für die Konzentrationen in Geweben und im Serum.

Pharmakokinetik­studien mit älteren Patienten haben gezeigt, dass die unter Clarithromycin beobachteten Wirkungen von der Nierenfunktion und nicht vom Alter abhängig sind.

Infektionen mit Mycobacterium avium

Die Plasmakonzentra­tionen, die bei Vorliegen eines Gleichgewichtszus­tands von Clarithromycin und 14-OH-Clarithromycin beobachtet wurden, nachdem 500 mg Clarithromycin alle 12 Stunden an erwachsene Patienten mit einer HIV-Infektion verabreicht wurde, waren ähnlich wie die Plasmakonzentra­tionen bei nicht infizierten Patienten. Bei höheren Dosen, die für eine Behandlung von Infektionen mit Mycobacterium avium möglicherweise erforderlich sind, waren

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die Clarithromycin-Konzentrationen jedoch sehr viel höher als bei den normalen Dosen. Bei erwachsenen HIV-infizierten Patienten, die 1000 bzw. 2000 mg Clarithromycin auf zwei Dosen pro Tag verteilt einnahmen, reichten die maximalen Gleichgewichtskon­zentrationen im Plasma von 2 bis 4 µg/ml bzw. 5 bis 10 µg/ml. Die Eliminationshal­bwertszeiten waren bei diesen Dosen höher als die Halbwertzeiten der bei HIV-freien Personen verabreichten üblichen Dosen. Die bei diesen Dosen beobachteten höheren Plasmakonzentra­tionen und die längeren Eliminationshal­bwertzeiten decken sich mit der bekannten, nichtlinearen Pharmakokinetik von Clarithromycin.

Gestörte Leberfunktion

In einer Studie, bei der eine Gruppe gesunder Probanden mit einer Patientengruppe mit gestörter Leberfunktion verglichen wurde, erhielten Patienten 250 mg Clarithromycin zweimal täglich über zwei Tage und eine Einzeldosis von 250 mg am dritten Tag. Die Plasmaspiegel in der Gleichgewichtsphase und die systemische Clearance zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Patientengruppen. Im Gegenteil, die Konzentrationen des 14-OH-Metaboliten in der Gleichgewichtsphase waren in der Gruppe mit Leberfunktion­sstörungen signifikant niedriger. Die verminderte metabolische Clearance des Ausgangsmoleküls durch 14-OH-Hydroxylierung wurde teilweise für eine gesteigerte renale Clearance des Ausgangsmoleküls kompensiert, was dazu führte, dass die Spiegel des Ausgangsmoleküls in der Gleichgewichtsphase bei den Patienten mit gestörter Leberfunktion und den gesunden Probanden vergleichbar waren. Die Ergebnisse zeigen, dass bei Patienten mit mittelgradigen oder schweren Leberfunktion­sstörungen keine Dosisanpassungen erforderlich sind, sofern die Nierenfunktion normal ist.

5.3    Präklinische Sicherheitsdaten

In Tierstudien mit wiederholter Gabe von Clarithromycin wurde nachgewiesen, dass die Toxizität von Clarithromycin von der Dosis, Behandlungsdauer und der Tierspezies abhängig ist. Bei allen Spezies wurden die ersten Anzeichen einer Toxizität in der Leber beobachtet; bei Hunden und Affen traten dort innerhalb von 14 Tagen Schädigungen auf. Die Plasmaspiegel, die mit dieser Toxizität korrelierten, sind nicht genau bekannt, liegen aber eindeutig höher als die beim Menschen empfohlenen therapeutischen Do­sen.

In-vitro – und in-vivo -Untersuchungen zur Genotoxizität zeigten keine genotoxische Wirkung von Clarithromycin.

Bei Ratten wurden keine negativen Auswirkungen auf Fertilität und Nachkommen gezeigt. Teratogenitätsstu­dien an Ratten (Wistar (p.o) und Sprague-Dawley (p.o. und i.v)), Neuseelandkaninchen und Cynomolgous-Affen zeigten keine teratogene Wirkung von Clarithromycin. Eine weitere, ähnliche Studie an Sprague-Dawley-Ratten zeigte jedoch eine niedrige Inzidienz (6 %) kardiovaskulärer Veränderungen, was durch die spontane Expression genetischer Veränderungen verursacht zu sein schien. In zwei Mausstudien wurden bei Dosen, die für die Muttertiere eindeutig toxisch waren, eine variable Inzidenz (3–30 %) von Gaumenspalten und Aborten beobachtet.

Es wurden keine weiteren toxikologischen Ergebnisse berichtet, die für die beim Menschen empfohlene Dosierung relevant sind

6    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern : Mikrokristalline Cellulose; Croscarmellose-Natrium; Povidon (PVPK-30); Hyprolose (5,0–16,0% m/m Hydroxypropoxy-Gruppen); Hochdisperses Siliciumdioxid; Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Filmüberzug: Hypromellose; Propylenglycol; Titandioxid;

Hyprolose; Sorbitanoleat; Chinolingelb-Aluminiumsalz;

Sorbinsäure (Ph. Eur.); Vanillin

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

36 Monate

HDPE-Behälter: Nach Anbruch des Behältnisses innerhalb von 180 Tagen verbrauchen.

6.4    Besondere    Vorsichtsmaßnahmen    für    die

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Clarithromycin-Micro Labs Filmtabletten sind verpackt in:

Packungsgrößen:

Blisterpackungen: 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16 und 20 Filmtabletten

HDPE-Behälter: 100 und 500 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7    inhaber der zulassung

Micro Labs GmbH

Lyoner Straβe 20

60528 Frankfur­t/Main

Deutschland

8    zulassungsnummer(n)

Clarithromycin-Micro Labs

250 mg Filmtabletten – 89281.00.00

500 mg Filmtabletten – 89282.00.00

9    DATUM      DER      ERTEILUNG      DER

11. Juli 2014/23. November 2020

10    STAND DER INFORMATION

März 2023