Clarithromycin Tillomed 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Clarithromycin Tillomed 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält 500 mg Clarithromycin (als Clarithromycin­lactobionat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Weißes bis cremefarbenes, lyophilisiertes Pulver

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Clarithromycin Tillomed ist angezeigt für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren und älter.

Clarithromycin Tillomed ist dann angezeigt, wenn eine parenterale Therapie zur Behandlung der folgenden Infektionen erforderlich ist, die durch empfindliche Erreger verursacht werden:

Die offiziellen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung antibakterieller Wirkstoffe sind zu berücksichtigen.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahre:

Die empfohlene Tagesdosis von Clarithromycin Tillomed 500 mg beträgt 1 g, aufgeteilt in zwei Einzeldosen zu jeweils 500 mg Clarithromycin. Die Einzeldosen sollten im Abstand von 12 Stunden verabreicht werden.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Clarithromycin Tillomed 500 mg bei Kindern unter 12 Jahren wird nicht empfohlen. Für die Anwendung bei Kindern sollte eine orale Suspension von Clarithromycin verwendet werden.

Patienten unter Behandlung mit Ritonavir:

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist eine Dosisreduktion nicht notwendig, jedoch sollte die tägliche Dosis 1 g Clarithromycin nicht überschreiten. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist in Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance die normale Tagesdosis zu reduzieren (siehe „Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion").

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min) erhalten am 1. Tag die normale Tagesdosis (2× 500 mg im Abstand von 12 Stunden). Ab dem 2. Tag ist die Tagesdosis um die Hälfte zu reduzieren.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die gleichzeitig mit Ritonavir behandelt werden, ist in Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance die normale Tagesdosis wie folgt zu reduzieren:

60 ml/min) Reduktion um die Hälfte

Die intravenöse Behandlung mit Clarithromycin sollte nicht länger als 2 Tage, bei schweren Infektionen nicht länger als 5 Tage durchgeführt werden. Anschließend sollte auf eine orale Einnahme von Clarithromycin umgestellt werden. Nach Abklingen der Krankheitssymptome sollte die Behandlung mit oralem Clarithromycin für mindestens 2 Tage fortgesetzt werden.

Bei Streptokokken-Infektionen beträgt die gesamte Behandlungsdauer mindestens 10 Tage.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dauer der Anwendung 14 Tage nicht überschreiten.

Die übliche Behandlungsdauer bei einer sequentiellen Therapie, die mit Clarithromycin intravenös beginnt (siehe oben) und dann mit Clarithromycin oral fortgesetzt wird, beträgt 6 bis 14 Tage.

Ausschließlich zur intravenösen Anwendung.

Hinweise zur Rekonstitution/Ver­dünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Makrolid-Antibiotika oder einen der in

Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Mutterkornalka­loiden (z. B. Ergotamin oder Dihydroergotamin) ist kontraindiziert, da dies zu Ergottoxizität führen kann (siehe Abschnitte 4.4. and 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Lomitapid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5)

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und oralem Midazolam ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit einem der folgenden Arzneimittel ist kontraindiziert: Astemizol, Cisaprid, Domperidon, Pimozid und Terfenadin, da eine QT-Intervallverlänge­rung und kardiale Arrhythmien, einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsades de pointes (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5) ausgelöst werden können.

Clarithromycin Tillomed darf nicht bei Patienten mit anamnestisch bekannter QT-Verlängerung (kongenital oder nachgewiesener erworbener QT-Verlängerung) oder ventrikulärer Arrhythmie, einschließlich Torsades de pointes angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung mit Ticagrelor, Ivabradin oder Ranolazin ist kontraindiziert.

Clarithromycin Tillomed darf nicht gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statinen) angewendet werden, die weitgehend durch CYP3A4 metabolisiert werden (Lovastatin oder Simvastatin), weil dadurch ein zunehmendes Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse besteht (siehe Abschnitt 4.5).

Wie andere starke CYP3A4-Inhibitoren, darf Clarithromycin Tillomed nicht bei Patienten angewendet werden, die Colchicin einnehmen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Clarithromycin Tillomed darf nicht bei Patienten mit Elektrolytstörungen (Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie) angewendet werden (Gefahr der QT-Intervallverlänge­rung).

Clarithromycin Tillomed darf nicht bei Patienten angewendet werden, die an schwerer Leberinsuffizienz in Kombination mit eingeschränkter Nierenfunktion leiden.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Schwangeren sollte Clarithromycin vom Arzt nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung verordnet werden, insbesondere während der ersten drei Monate der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Vorsicht ist auch bei der Anwendung von Clarithromycin bei Patienten mit moderater bis schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) geboten. Dieses Arzneimittel sollte nur unter sorgfältiger ärztlicher Beobachtung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion:

Clarithromycin wird hauptsächlich über die Leber verstoffwechselt. Deshalb ist bei der Anwendung des Antibiotikums bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Vorsicht geboten. Bei Patienten mit Verdacht auf Leberfunktion­sstörungen sind die Serumkonzentra­tionen der Transaminasen (AST, ALT), der γ-GT, der alkalischen Phosphatase sowie des Bilirubins sorgfältig zu kontrollieren (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Anwendung von Clarithromycin wurde über Leberfunktion­sstörungen, einschließlich erhöhter Leberenzyme und hepatozellulärer und/oder cholestatischer Hepatitis mit oder ohne Gelbsucht, berichtet. Diese Leberfunktion­sstörung kann schwerwiegend sein und ist normalerweise reversibel. In einigen Fällen ist über letale Verläufe von Leberinsuffizienz berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Möglicherweise litten einigen Patienten an einer bereits bestehenden Lebererkrankung oder erhielten eine Behandlung mit anderen hepatotoxischen Präparaten. Die Patienten müssen angewiesen werden, die Behandlung abzusetzen und sich an ihren Arzt zu wenden, wenn Anzeichen und Symptome einer Lebererkrankung auftreten, wie Anorexie, Ikterus, dunkler Urin, Pruritus oder eine druckempfindliche Bauchdecke.

Pseudomembranöse Kolitis:

Wie bei fast allen antibakteriellen Arzneimitteln, einschließlich Makroliden, wurde über eine Entzündung des Dickdarms (pseudomembranöse Kolitis) berichtet, die mild bis lebensbedrohlich verlaufen kann. Über Clostridioides difficile -assoziierte Diarrhoe (CDAD) wurde bei Anwendung von fast allen Antibiotika, einschließlich Clarithromycin berichtet, die in der Form eines leichten Durchfalls bis hin zur tödlichen Kolitis auftreten kann. Eine Behandlung mit Antibiotika verändert die normale Darmflora, was zu einem übermäßigen Wachstum von C. difficile führen kann. Deshalb sollte bei allen Patienten mit Durchfall, der nach einer Therapie mit antibakteriellen Substanzen auftritt, eine CDAD erwogen werden. Eine sorgfältige Anamnese ist notwendig, da CDAD auch noch über 2 Monate nach der Behandlung mit Antibiotika auftreten kann. Daher muss unabhängig von der Indikation eine Beendigung der Behandlung mit Clarithromycin erwogen werden. Es muss eine mikrobielle Prüfung durchgeführt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind zu vermeiden.

Eine langfristige Anwendung kann, wie bei anderen Antibiotika auch, zur Kolonisation von nicht empfindlichen Bakterien und Pilzen führen. Im Falle einer Superinfektion sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin mit Arzneimitteln, die zur Induktion des Cytochrom-CYP3A4-Enzyms führen, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Colchicin:

Nach der Markteinführung gab es Berichte über die Toxizität von Colchicin bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Colchicin, insbesondere bei älteren Patienten, von denen einige Patienten mit Niereninsuffizienz waren. Für einige dieser Patienten wurden Todesfälle gemeldet (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Colchicin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Triazolobenzo­diazepine:

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Clarithromycin und Triazolobenzo­diazepinen, wie Triazolam, und intravenösem oder oromukosalem Midazolam ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Kardiovaskuläre Ereignisse:

Bei der Behandlung mit Makroliden, einschließlich Clarithromycin, wurde eine Verlängerung des QT-Intervalls beobachtet, die ein Risiko für die Entwicklung von Herzrhythmusstörun­gen und Torsades de Pointes bedingen kann (siehe Abschnitt 4.8). Aufgrund des erhöhten Risikos von QT-Verlängerungen und ventrikulärer Arrhythmien (einschließlich Torsades de Pointes ) ist die Anwendung von Clarithromycin kontraindiziert bei Patienten, die Astemizol, Cisaprid, Domperidon, Pimozid und Terfenadin einnehmen, bei Patienten mit Elektrolytstörungen wie Hypomagnesiämie oder Hypokaliämie sowie bei Patienten mit einer Vorgeschichte von QT-Verlängerung oder ventrikulären Herzrhythmusstörung (siehe Abschnitt 4.3).

Vor der Verschreibung von Clarithromycin an Patienten, die Hydroxychloroquin oder Chloroquin einnehmen, ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abzuwägen, da ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und kardiovaskuläre Mortalität bestehen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Zusätzlich ist Clarithromycin in folgenden Fällen mit Vorsicht anzuwenden:

in Zusammenhang stehen, außer denen, die kontraindizier­t sind

Epidemiologische Studien zur Untersuchung des Risikos von unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen bei der Verabreichung von Makroliden haben unterschiedliche Ergebnisse gezeigt. Einige Beobachtungsstudien haben ein seltenes, kurzzeitiges Risiko für Arrhythmien, Myokardinfarkte und kardiovaskuläre Mortalität im Zusammenhang mit Makroliden einschließlich Clarithromycin identifiziert. Diese Zusammenhänge sollten bei der Verschreibung von Clarithromycin im Rahmen der Nutzen-Risiko-Bewertung berücksichtigt werden.

Pneumonie:

Im Hinblick auf die sich entwickelnde Resistenz von Streptococcus pneumoniae gegen Makrolide ist es wichtig, vor der Verordnung von Clarithromycin bei ambulant erworbener Pneumonie einen Empfindlichke­itstest durchzuführen.

Bei stationärer erworbener Pneumonie muss Clarithromycin in Kombination mit weiteren geeigneten Antibiotika angewendet werden.

Infektionen der Haut und Weichteile von leichtem bis mäßigem Schweregrad: Diese Infektionen werden meistens durch Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes verursacht, die beide gegen Makrolide resistent sein können. Daher ist es wichtig, dass ein Empfindlichke­itstest durchgeführt wird. In Fällen, in denen Beta-Lactam-Antibiotika nicht eingesetzt werden können (z. B. bei Allergie), können andere Antibiotika, wie z. B. Clindamycin, das Arzneimittel der ersten Wahl sein. Derzeit wird angenommen, dass Makrolide nur bei einigen Infektionen der Haut und Weichteilgewebe eine Rolle spielen, wie diejenigen Infektionen, die durch Corynebacterium minutissimum verursacht werden, bei Acne vulgaris und Erysipel sowie in Situationen, in denen keine Penicillintherapie möglich ist.

Im Falle schwerer akuter Überempfindlichke­itsreaktionen, wie Anaphylaxie, schweren arzneimittelin­duzierten Hautreaktionen (SCAR) (z. B. akute generalisierte exanthematische Pustulose [AGEP], Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen [DRESS-Syndrom]) muss die Behandlung mit Clarithromycin unverzüglich abgesetzt und dringend eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine):

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Vorsicht ist geboten, wenn Clarithromycin und andere Statine gleichzeitig verordnet werden. Eine Rhabdomyolyse wurde bei Patienten, die Clarithromycin und Statine gleichzeitig einnahmen, berichtet. Die Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome einer Myopathie überwacht werden.

In Situationen, in denen die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Statinen nicht vermieden werden kann, wird empfohlen, die niedrigste zugelassene Dosierung des Statins zu verordnen. Die Anwendung eines Statins, das nicht von der Metabolisierung durch CYP3A abhängig ist (z. B. Fluvastatin), kann in Betracht gezogen werden. (Siehe Abschnitt 4.5).

Orale Antidiabetika/In­sulin :

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und oralen Antidiabetika (wie Sulfonylharns­toffen) und/oder Insulin kann zu einer ausgeprägten Hypoglykämie führen. Eine sorgfältige Überwachung des Blutzuckerspiegels wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Orale Antikoagulanzien :

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin und Warfarin besteht ein Risiko schwerwiegender Blutungen und eines drastischen Anstiegs der International Normalised Ratio (INR) sowie einer Verlängerung der Prothrombinzeit (siehe Abschnitt 4.5). INR und Prothrombinzeit müssen bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und orale Antikoagulanzien erhalten, häufig kontrolliert werden.

Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin und direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien wie z. B. Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban, insbesondere bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko (siehe Abschnitt 4.5).

Kreuzresistenz:

Die Möglichkeit einer Kreuzresistenz zwischen Clarithromycin und anderen Makrolid-Antibiotika wie Erythromycin sowie Lincomycin und Clindamycin muss beachtet werden.

Sinusitis , Pharyngitis/Ton­sillitis:

Clarithromycin intravenös ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung einer durch Streptococcus pyrogenes verursachten Sinusitis oder Pharyngitis/Ton­sillitis.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Astemizol, Cisaprid, Domperidon, Pimozid und Terfenadin:

Bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und Cisaprid erhielten, wurden erhöhte Cisaprid-Spiegel berichtet. Dies kann zu QT-Verlängerungen und Herzrhythmusstörun­gen, einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsades de pointes führen. Ähnliche Wirkungen wurden bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig Clarithromycin und Pimozid einnahmen (siehe Abschnitt 4.3).

Es wurde berichtet, dass Makrolide den Metabolismus von Terfenadin verändern, was in erhöhten Spiegeln von Terfenadin resultiert. Dies wurde mitunter mit Arrhythmien, wie QT-Verlängerung, ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsades de Pointes , in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt 4.3). In einer Studie bei 14 gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und Terfenadin zu einem zwei- bis dreifachen Anstieg des Serumspiegels des Säuremetaboliten von Terfenadin und zur Verlängerung des QT-Intervalls, was zu keinen klinisch feststellbaren Effekten führte. Ähnliche Wirkungen wurden unter gleichzeitiger Verabreichung mit Astemizol und anderen Makroliden beobachtet.

Ergotaminalka­loide:

Berichte nach der Markteinführung zeigen an, dass die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin mit Ergotamin oder Dihydroergotamin mit einer akuten Ergottoxizität, in Zusammenhang steht, die durch Vasospasmen und Ischämien der Extremitäten und anderer Gewebe, einschließlich des zentralen Nervensystems, charakterisiert ist. Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und Ergotalkaloiden ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Orales Midazolam

Bei gleichzeitiger Gabe von Midazolam mit Clarithromycin-Tabletten (500 mg zweimal täglich) stieg die AUC von Midazolam um das 7-fache nach oraler Gabe von Midazolam an. Die gleichzeitige Gabe von oralem Midazolam ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine)

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), da diese Statine weitgehend durch CYP3A4 metabolisiert werden und eine gleichzeitige Behandlung mit Clarithromycin ihre Plasmakonzentration erhöht, wodurch das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, zunimmt. Es wurde von Patienten mit

Rhabdomyolyse berichtet, die eine gleichzeitige Gabe von Clarithromycin und diesen Statinen erhielten. Falls eine Behandlung mit Clarithromycin nicht vermeiden werden kann, muss eine Therapie mit Lovastatin und Simvastatin während des Behandlungsze­itraumes ausgesetzt werden.

Vorsicht ist geboten, wenn Clarithromycin und Statine gleichzeitig verordnet werden. In Fällen in denen eine gleichzeitige Gabe von Clarithromycin und Statinen nicht vermieden werden kann, wird empfohlen, die niedrigste zugelassene Dosierung des Statins zu verordnen. Die Verwendung eines anderen Statins, das nicht von der CYP3A-Metabolisierung abhängig ist (z. B. Fluvastatin), kann in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten bezüglich Anzeichen und Symptome einer Myopathie beobachtet werden.

Lomitapid

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Lomitapid ist aufgrund eines möglichen deutlichen Anstiegs der Transaminasen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Einfluss anderer Arzneimittel auf Clarithromycin

Von den folgenden Arzneimitteln ist bekannt oder wird vermutet, dass sie die Plasmaspiegel von Clarithromycin beeinflussen. Eine Dosisanpassung von Clarithromycin oder die Erwägung einer alternativen Behandlung kann notwendig sein.

CYP3A-induzierende Arzneimittel (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) können den Metabolismus von Clarithromycin induzieren. Dies kann zu subtherapeutischen Clarithromycin-Spiegeln und somit zu einer verminderten Wirksamkeit führen. Darüber hinaus kann es erforderlich sein, die Plasmaspiegel des CYP3A-Induktors zu überwachen, da dieser aufgrund der Hemmung von CYP3A durch Clarithromycin erhöht sein kann (siehe auch die aktuelle Fachinformation des verabreichten CYP3A4-Induktors). Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Rifabutin führte zu einer Erhöhung der Rifabutin- bzw. einer Senkung der Clarithromycin-Serumwerte, was wiederum zu einem erhöhten Uveitis-Risiko führt.

Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin

Starke Induktoren des Cytochrom-P450-Stoffwechselsys­tems, wie z. B. Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin, können die Verstoffwechselung von Clarithromycin beschleunigen und damit die Plasmaspiegel von Clarithromycin senken, wohingegen die Plasmaspiegel des ebenfalls mikrobiologisch aktiven Metaboliten 14-OH-Clarithromycin erhöht werden. Da die mikrobiologische Aktivität von Clarithromycin und 14-OH-Clarithromycin bei unterschiedlichen Bakterien verschieden ist, kann der erwünschte Therapieerfolg durch die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und Enzyminduktoren beeinträchtigt werden.

Etravirin

Die Clarithromycin-Exposition wird durch Etravirin verringert, und die Konzentrationen des aktiven Metaboliten 14-OH-Clarithromycin steigen an. Da 14-OH-Clarithromycin eine verringerte Aktivität gegenüber Mycobacterium-avium -Complex (MAC) aufweist, könnte die Gesamtaktivität gegen diesen Keim verändert sein. Daher müssen zur Behandlung des MAC-Alternativen zu Clarithromycin in Betracht gezogen werden.

Fluconazol

Durch die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol 200 mg täglich und Clarithromycin 500 mg zweimal täglich wurde bei 21 gesunden Probanden die mittlere Minimalkonzen­tration von Clarithromycin im Steady State (Cmin) um 33 % erhöht und die Fläche unter der Kurve (AUC) um 18 % vergrößert. Die Steady-State -Konzentrationen des aktiven Metaboliten 14-OH-Clarithromycin wurden durch die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol nicht signifikant beeinflusst. Eine Anpassung der Clarithromycin-Dosis ist nicht erforderlich.

Ritonavir

Eine pharmakokinetische Studie zeigte, dass die gleichzeitige Verabreichung von 200 mg Ritonavir alle 8 Stunden und 500 mg Clarithromycin alle 12 Stunden zu einer deutlichen Hemmung des Metabolismus von Clarithromycin führte. Bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir stieg die maximale Konzentration (Cmax) von Clarithromycin um 31 %, die minimale Konzentration (Cmin) um 182 % und die AUC um 77 %. Es wurde eine im Wesentlichen vollständige Hemmung der Bildung von 14-OH-Clarithromycin festgestellt. Aufgrund des großen therapeutischen Fensters für Clarithromycin dürfte bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisreduktion erforderlich sein. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten jedoch folgende Dosisanpassungen in Betracht gezogen werden: Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 60 ml/min sollte die ClarithromycinDosis um 50 % gesenkt werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min sollte die Clarithromycin-Dosis um 75 % gesenkt werden. Clarithromycin-Dosen über 1 g/Tag sollten nicht zusammen mit Ritonavir verabreicht werden.

Ähnliche Dosisanpassungen sollten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in Betracht gezogen werden, wenn Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker zusammen mit anderen HIV-Proteasehemmern, einschließlich Atazanavir und Saquinavir, angewendet wird (siehe Abschnitt „Bidirektionale Arzneimittelwechsel­wirkungen“ unten).

Einfluss von Clarithromycin auf andere Arzneimittel

CYP3A-basierte Interaktionen

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin, welches CYP3A hemmt, und eines Arzneimittels, das hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert wird, kann mit einer Erhöhung der Arzneimittelkon­zentrationen einhergehen, die sowohl die therapeutischen als auch die Nebenwirkungen des Begleitmedikaments verlängern oder verstärken kann.

Die Anwendung von Clarithromycin ist bei Patienten, die die CYP3A-Substrate Astemizol, Cisaprid, Domperidon, Pimozid und Terfenadin erhalten, aufgrund des Risikos einer QT-Verlängerung und von Herzrhythmusstörun­gen, einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsades de Pointes , kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die Anwendung von Clarithromycin ist auch kontraindiziert bei gleichzeitiger Gabe von Ergotalkaloiden, oralem Midazolam, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, die hauptsächlich durch CYP3A4 (z. B. Lovastatin und Simvastatin), Colchicin, Ticagrelor, Ivabradin und Ranolazin verstoffwechselt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Vorsicht ist geboten, wenn Clarithromycin zusammen mit anderen Arzneimitteln verabreicht wird, von denen bekannt ist, dass sie CYP3A-Enzymsubstrate sind, insbesondere wenn das CYP3A-Substrat eine enge Sicherheitsmarge aufweist (z. B. Carbamazepin) und/oder wenn das Substrat durch dieses Enzym weitgehend verstoffwechselt wird. Bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin erhalten, sollten Dosisanpassungen in Betracht gezogen werden. Wenn möglich, sollten die Serumkonzentra­tionen von Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP3A verstoffwechselt werden, engmaschig überwacht werden.

Arzneimittel oder Arzneimittelklas­sen, von denen bekannt ist oder vermutet wird, dass sie durch dasselbe CYP3A-Isozym verstoffwechselt werden, umfassen (diese Liste ist jedoch nicht vollständig) Alprazolam, Carbamazepin, Cilostazol, Ciclosporin, Disopyramid, Ibrutinib, Methadon, Methylprednisolon, Midazolam (intravenös), orale Antikoagulanzien, (z. B. Warfarin, Rivaroxaban, Apixaban), atypische Antipsychotika (z. B. Quetiapin), Chinidin, Rifabutin, Sildenafil, Sirolimus, Tacrolimus, Triazolam und Vinblastin.

Arzneimittel, die durch ähnliche Mechanismen durch andere Isoenzyme innerhalb des Cytochrom P450-Systems in Wechselwirkung treten, schließen Phenytoin, Theophyllin und Valproat ein.

Antiarrhythmika

Nach der Markteinführung gab es Berichte von Torsades de Pointes , die bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin und Chinidin oder Disopyramid auftraten. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin mit diesen Arzneimitteln sind Elektrokardiogramme auf eine QT-Verlängerung zu kontrollieren. Die Serumspiegel von Chinidin und Disopyramid müssen während der Clarithromycin-Therapie überwacht werden.

Nach der Markteinführung gab es Berichte über Hypoglykämie bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin und Disopyramid. Daher sollten die Blutzuckerwerte während der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin und Disopyramid überwacht werden.

Orale Antidiabetika/In­sulin

Bei bestimmten Antidiabetika wie Nateglinid und Repaglinid kann die Hemmung des CYP3A-Enzyms durch Clarithromycin eine Rolle spielen und bei gleichzeitiger Anwendung Hypoglykämie verursachen. Es wird eine sorgfältige Überwachung des Blutzuckerspiegels empfohlen.

Omeprazol

Clarithromycin (500 mg alle 8 Stunden) wurde in Kombination mit Omeprazol (40 mg täglich) gesunden erwachsenen Probanden verabreicht. Die Steady-State -Plasmaspiegel von Omeprazol wurden durch die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin erhöht (Cmax, AUC0–24, und t½ um 30 %, 89 % bzw. 34 %). Der durchschnittliche pH-Wert im Magen über 24 Stunden hinweg betrug 5,2, wenn Omeprazol allein verabreicht wurde, und 5,7, wenn Omeprazol zusammen mit Clarithromycin verabreicht wurde.

Direkt wirkende orale Antikoagulanzien (DOAKs):

DieDOAKs Dabigatran und Edoxaban sind Substrate für den Efflux-Transporter P-gp. Rivaroxaban und Apixaban werden über CYP3A4 metabolisiert und sind ebenfalls Substrate für P-gp. Vorsicht ist geboten, wenn Clarithromycin zusammen mit diesen Wirkstoffen angewendet wird, insbesondere bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko (siehe Abschnitt 4.4).

Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil

Alle diese Phosphodiesterase-Inhibitoren werden, zumindest teilweise, über CYP3A verstoffwechselt und CYP3A kann bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin gehemmt werden. Es wurde berichtet, dass Erythromycin die systemische Verfügbarkeit (AUC) von Sildenafil erhöht.

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin zusammen mit Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil könnte möglicherweise zu einer erhöhten Phosphodieste­rasehemmer-Exposition führen.

In einer Studie, in der Vardenafil gleichzeitig mit Erythromycin (500 mg dreimal täglich) verabreicht wurde, wurde eine Vervierfachung der Vardenafil-AUC und eine Verdreifachung der maximalen Vardenafil-Konzentration (Cmax) beobachtet.

Es sollte eine Reduktion der Dosis von Sildenafil, Tadalafil bzw. Vardenafil in Betracht gezogen werden, wenn diese Arzneimittel zusammen mit Clarithromycin angewendet werden.

Theophyllin, Carbamazepin

Die Ergebnisse klinischer Studien deuten darauf hin, dass der Theophyllin- oder CarbamazepinSpiegel im Blut moderat, aber statistisch signifikant (p ≤ 0,05) anstieg, wenn eines dieser Arzneimittel zusammen mit Clarithromycin verabreicht wurde. Gegebenenfalls sollte eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden.

Tolterodin

Der primäre Stoffwechselweg für Tolterodin verläuft über die 2D6-Isoform von Cytochrom P450

(CYP2D6). In einer Untergruppe der Population ohne CYP2D6 verläuft die Metabolisierung jedoch hauptsächlich über CYP3A. In dieser Populationsun­tergruppe führt die Hemmung von CYP3A zu einer signifikant höheren Tolterodinkon­zentration im Serum. In Gegenwart von CYP3A-Inhibitoren wie Clarithromycin in der CYP2D6-Gruppe mit geringem Metabolismus kann eine Reduzierung der Tolterodin-Dosis erforderlich sein.

Triazolobenzo­diazepine (z. B. Alprazolam, Midazolam, Triazolam)

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam und Clarithromycin-Tabletten (500 mg zweimal täglich) war die AUC von Midazolam nach intravenöser Gabe von Midazolam um das 2,7-fache erhöht. Wenn intravenöses Midazolam zusammen mit Clarithromycin angewendet wird, muss der Patient engmaschig überwacht werden, um eine Dosisanpassung zu ermöglichen.

Die Verabreichung von Midazolam über den oromukosalen Weg, die eine vorsystemische Eliminierung des Arzneimittels umgehen könnte, wird wahrscheinlich zu einer ähnlichen Wechselwirkung führen, wie sie nach intravenöser Gabe von Midazolam anstelle einer oralen Gabe beobachtet wird.

Die gleichen Vorsichtsmaßnahmen sollten auch für andere Benzodiazepine gelten, die durch CYP3A metabolisiert werden, einschließlich Triazolam und Alprazolam. Für Benzodiazepine, die bezüglich ihrer Elimination nicht von CYP3A abhängig sind (Temazepam, Nitrazepam, Lorazepam), ist eine klinisch relevante Interaktion mit Clarithromycin unwahrscheinlich.

Nach der Markteinführung gab es Berichte über Arzneimittelin­teraktionen und Wirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS) (z. B. Somnolenz und Verwirrung) bei gleichzeitiger Verwendung von Clarithromycin und Triazolam.

Es wird eine Überwachung des Patienten auf verstärkte pharmakologische Wirkungen auf das ZNS empfohlen.

Colchicin

Colchicin ist ein Substrat sowohl für CYP3A als auch für den Effluxtransporter P-Glykoprotein (Pgp). Clarithromycin und andere Makrolide hemmen bekanntlich CYP3A und Pgp. Wenn Clarithromycin und Colchicin zusammen verabreicht werden, kann die Hemmung von Pgp und/oder CYP3A durch Clarithromycin zu einer erhöhten Exposition gegenüber Colchicin führen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Eine gleichzeitige Gabe von Clarithromycin und Colchicin bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktion­sstörungen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Digoxin

Es wird angenommen, dass Digoxin ein Substrat für den Effluxtransporter P-Glykoprotein (Pgp) ist.

Es ist bekannt, dass Clarithromycin Pgp hemmt. Wenn Clarithromycin und Digoxin zusammen verabreicht werden, kann die Hemmung von Pgp durch Clarithromycin zu einer erhöhten Exposition gegenüber Digoxin führen. Eine erhöhte Digoxin-Konzentration im Serum von Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und Digoxin erhielten, wurde auch nach der Markteinführung gemeldet. Einige Patienten zeigten klinische Anzeichen, die mit der Digoxin-Toxizität übereinstimmten, einschließlich potenziell tödlicher Arrhythmien. Die Digoxin-Konzentration im Serum sollte sorgfältig überwacht werden, wenn Patienten gleichzeitig Digoxin und Clarithromycin einnehmen.

Zidovudin

Die gleichzeitige orale Therapie mit Clarithromycin-Tabletten und Zidovudin bei HIV-infizierten erwachsenen Patienten kann zu einer Abnahme der Steady-State -Konzentration von Zidovudin führen. Da Clarithromycin die Resorption von gleichzeitig verabreichtem oralem Zidovudin zu stören scheint, kann diese Interaktion weitgehend vermieden werden, indem die Dosen von Clarithromycin und

Zidovudin versetzt verabreicht werden, sodass ein Intervall von 4 Stunden zwischen den beiden Arzneimitteln liegt. Diese Interaktion scheint bei pädiatrischen Patienten mit einer HIV-Infektion, die eine Clarithromycin-Suspension zusammen mit Zidovudin oder Didesoxyinosin erhalten, nicht aufzutreten. Diese Interaktion ist unwahrscheinlich, wenn Clarithromycin als intravenöse Infusion verabreicht wird.

Es liegen keine In-vivo-Daten von Menschen vor, die eine Wechselwirkung von Clarithromycin mit den folgenden Arzneimitteln beschreiben: Aprepitant, Eletriptan, Halofantrin und Ziprasidon. In-vitro Daten weisen aber darauf hin, dass diese Arzneimittel CYP3A-Substrate sind, daher ist zur Vorsicht geraten, wenn diese gleichzeitig mit Clarithromycin angewendet werden.

CYP3A-basierte Wechselwirkungen

Es wurde über Wechselwirkungen von Erythromycin und/oder Clarithromycin mit Bromocriptin, Ciclosporin, Tacrolimus, Rifabutin, Methylprednisolon, Vinblastin und Cilostazol, die über CYP3A verstoffwechselt werden, berichtet.

Die gleichzeitige Gabe von Erythromycin oder Clarithromycin mit einem Arzneimittel, das hauptsächlich über CYP3A verstoffwechselt wird, kann mit erhöhten Arzneimittelkon­zentrationen verbunden sein, die sowohl die therapeutischen als auch die unerwünschten Wirkungen der Begleitmedikation verstärken oder verlängern. Eine Dosisanpassung sollte in Betracht gezogen werden und, wenn möglich, sollten die Serumkonzentra­tionen der hauptsächlich über CYP3A verstoffwechselten Arzneimittel bei Patienten, die gleichzeitig Erythromycin oder Clarithromycin erhalten, eng überwacht werden.

Phenytoin und Valproat

Es gab spontane oder veröffentlichte Berichte über Wechselwirkungen von CYP3A-Inhibitoren, einschließlich Clarithromycin, mit Arzneimitteln, von denen nicht angenommen wird, dass sie durch CYP3A metabolisiert werden (z. B. Phenytoin, Valproat und Hexobarbital). Für diese Arzneimittel werden Bestimmungen des Serumspiegels empfohlen, wenn sie gleichzeitig mit Clarithromycin angewendet werden. Es wurde von erhöhten Serumspiegeln berichtet.

Hydroxychloroquin und Chloroquin

Clarithromycin sollte bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, mit Vorsicht angewendet werden aufgrund des potentiellen Risikos Herzrhythmusstörun­gen und schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse hervorzurufen.

Atazanavir

Sowohl Clarithromycin als auch Atazanavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A, und es gibt Hinweise auf eine bidirektionale Arzneimittelwechsel­wirkung. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) und Atazanavir (400 mg einmal täglich) führte zu einer Verdoppelung der Clarithromycin-Exposition und einer 70 %igen Verringerung der Exposition gegenüber 14-OH-Clarithromycin mit einem Anstieg der AUC von Atazanavir um 28 %. Aufgrund des großen therapeutischen Fensters für Clarithromycin dürfte bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisreduktion erforderlich sein. Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 60 ml/min) sollte die Clarithromycin-Dosis um 50 % gesenkt werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min sollte die Clarithromycin-Dosis unter Verwendung einer geeigneten Clarithromycin-Formulierung um 75 % reduziert werden.

Clarithromycin-Dosen über 1.000 mg pro Tag sollten nicht zusammen mit Proteasehemmern verabreicht werden.

Für Indikationen, die nicht auf Infektionen durch den Mycobacterium-avium -Complex beruhen, sollte eine alternative Therapie in Erwägung gezogen werden.

Patienten, die gleichzeitig Atazanavir und Clarithromycin einnehmen, sollten bezüglich auftretender Auffälligkeiten oder Symptomen einer verstärkten oder verlängerten pharmakologischen Wirkung beobachtet werden.

Kalziumkanalbloc­ker

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin und Kalziumkanalbloc­kern, die durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Verapamil, Amlodipin, Diltiazem), ist aufgrund des Risikos einer Hypotonie Vorsicht geboten. Die Plasmakonzentra­tionen von Clarithromycin sowie von Kalziumkanalbloc­kern können aufgrund der Wechselwirkung ansteigen. Bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und Verapamil einnahmen, wurden Hypotonie, Bradyarrhythmien und Laktatazidose beobachtet.

Itraconazol

Sowohl Clarithromycin als auch Itraconazol sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A, was zu einer bidirektionalen Arzneimittelwechsel­wirkung führt.

Clarithromycin kann den Itraconazol-Spiegel im Plasma erhöhen, während Itraconazol den Clarithromycin-Spiegel im Plasma erhöhen kann.

Hinsichtlich der Wirkung von Itraconazol auf Clarithromycin wurde in einem publizierten Fallbericht über 3 Patienten berichtet, die bei gleichzeitiger Einnahme von Itraconazol höhere Clarithromycin­Konzentrationen als erwartet aufwiesen. In einer kleinen pharmakokinetischen Studie mit HIV-Patienten konnte gezeigt werden, dass Clarithromycin die Plasmakonzentra­tionen von Itraconazol erhöht.

Patienten, die gleichzeitig Itraconazol und Clarithromycin erhalten, sollten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome einer verstärkten oder verlängerten pharmakologischen Wirkung überwacht werden.

Saquinavir

Sowohl Clarithromycin als auch Saquinavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A, und es gibt Hinweise auf eine bidirektionale Arzneimittelwechsel­wirkung.

Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) und Saquinavir (Weichgelatine­kapseln, 1200 mg dreimal täglich) an 12 gesunde Probanden führte zu Steady-State -AUC- und -Cmax-Werten von Saquinavir, die 177 % und 187 % höher waren als bei einer Verabreichung von Saquinavir allein. Die AUC- und Cmax-Werte von Clarithromycin waren ungefähr 40 % höher als die, die bei der alleinigen Gabe von Clarithromycin beobachtet wurden. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn die beiden Arzneimittel in den untersuchten Stärken/Darre­ichungsformen für eine begrenzte Zeit gleichzeitig angewendet werden. Beobachtungen aus Arzneimittelwechsel­wirkungsstudi­en unter Verwendung der Weichgelatine­kapselformuli­erung sind möglicherweise nicht übertragbar auf die Wirkungen, die bei Verwendung der SaquinavirHar­tgelatinekapsel beobachtet werden. Beobachtungen aus Arzneimittelwechsel­wirkungsstudi­en, die mit Saquinavir allein durchgeführt wurden, sind möglicherweise nicht übertragbar auf die Wirkungen, die bei einer Therapie mit Saquinavir/Ri­tonavir beobachtet werden. Wenn Saquinavir zusammen mit Ritonavir angewendet wird, sollten die möglichen Auswirkungen von Ritonavir auf Clarithromycin berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.5: Ritonavir).

Kortikosteroide

Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin mit systemischen und inhalativen Kortikosteroiden, die hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert werden, ist Vorsicht geboten, da es zu einer erhöhten systemischen Exposition gegenüber Kortikosteroiden kommen kann. Bei gleichzeitiger Anwendung sollten die Patienten engmaschig auf unerwünschte Wirkungen von systemischen Kortikosteroiden überwacht werden.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit von Clarithromycin während der Schwangerschaft wurde nicht nachgewiesen. Aufgrund unterschiedlicher Ergebnisse aus Tierstudien und Erfahrungen am Menschen kann die Möglichkeit unerwünschter Wirkungen auf die embryofetale Entwicklung nicht ausgeschlossen werden. Einige Beobachtungsstu­dien, in denen die Exposition von Clarithromycin während des ersten und zweiten Trimesters untersucht wurde, zeigten ein erhöhtes Risiko für eine Fehlgeburt im Vergleich zur Nichtanwendung von Antibiotika oder anderen Antibiotika im gleichen Zeitraum. Die vorliegenden epidemiologischen Studien zum Risiko schwerer angeborener Fehlbildungen bei Anwendung von Makroliden einschließlich Clarithromycin während der Schwangerschaft liefern widersprüchliche Ergebnisse. Daher wird die Anwendung während der Schwangerschaft ohne sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Die Sicherheit von Clarithromycin zur Anwendung während der Stillzeit von Säuglingen wurde nicht nachgewiesen. Clarithromycin geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Es wurde geschätzt, dass ein ausschließlich gestillter Säugling etwa 1,7 % der gewichtsadaptierten Clarithromycin-Dosis der Mutter erhalten würde.

Beim mit Muttermilch ernährten Säugling kann es zu Veränderungen der Darmflora mit Durchfällen und zu einer Sprosspilzbesi­edlung kommen, so dass das Stillen eventuell unterbrochen werden muss. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung ist ebenfalls zu berücksichtigen. Bei Stillenden sollte der Nutzen der Behandlung für die Mutter sorgfältig gegen das potentielle Risiko für das Kind abgewogen werden.

Fertilität

Fertilitätsstudien an Ratten ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Clarithromycin auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vor. Das Risiko für Schwindelgefühl, Vertigo, Verwirrtheitszus­tand und Desorientierung, die mit dem Arzneimittel auftreten können, sollte berücksichtigt werden, bevor Patienten ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

4.8    nebenwirkungen

a) Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Behandlung von Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen mit Clarithromycin sind Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen

und Störungen des Geschmacksempfin­dens. Diese Nebenwirkungen sind in der Regel schwach ausgeprägt und stehen im Einklang mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Makrolidantibiotika (siehe Abschnitt b in Abschnitt 4.8).

In klinischen Studien gab es bezüglich der Inzidenz dieser gastrointestinalen Nebenwirkungen keinen signifikanten Unterschied zwischen der Patientenpopulation mit und der ohne vorbestehende mykobakterielle Infektionen.

Die folgende Tabelle zeigt Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und nach der Markteinführung von Clarithromycin in Form von Tabletten mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung, Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, Retardtabletten und Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung berichtet wurden.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen, die zumindest möglicherweise mit Clarithromycin in Zusammenhang stehen, werden folgende Systemorganklassen und Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10) häufig (≥ 1/100,< 1/10) gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)

nicht bekannt (Nebenwirkungen aus der Erfahrung nach der Markteinführung; Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach Schweregrad in abnehmender Reihenfolge dargestellt, wenn dieser bewertet werden kann.

1 Nebenwirkungen wurden nur für das Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung berichtet.

2 Nebenwirkungen wurden nur für Retardtabletten berichtet.

3 Nebenwirkungen wurden nur für das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen berichtet.

4 Nebenwirkungen wurden nur für Tabletten mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung berichtet

5,6 siehe Abschnitt c)

* Da diese Reaktionen von einer Population unbekannter Größe freiwillig berichtet wurden, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit zuverlässig zu schätzen oder einen kausalen Zusammenhang zur Medikamentenex­position herzustellen. Die Patientenexposition für Clarithromycin wird auf mehr als 1 Mrd. Patientenbehan­dlungstage geschätzt.

Phlebitis an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle und Entzündungen der Injektionsstelle sind spezifisch für die intravenöse Formulierung von Clarithromycin.

In einigen Berichten über Rhabdomyolyse wurde Clarithromycin gleichzeitig mit Statinen, Fibraten, Colchicin oder Allopurinol verabreicht (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Nach der Markteinführung gab es Berichte über Arzneimittelin­teraktionen und Wirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS) (z. B. Somnolenz und Verwirrung) bei gleichzeitiger Verwendung von Clarithromycin und Triazolam. Es wird eine Überwachung des Patienten auf verstärkte pharmakologische Wirkungen auf das ZNS empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Es gab vereinzelte Berichte über Fälle von Clarithromycin- Tabletten mit verlängerter Freisetzung (ER) im Stuhl, von denen viele bei Patienten mit anatomischen (einschließlich Ileostoma oder Kolostomie) oder funktionellen gastrointestinalen Störungen mit verkürzten GI-Transitzeiten auftraten. In mehreren Berichten sind Tablettenrückstände in Zusammenhang mit Durchfall aufgetreten. Es wird empfohlen, dass Patienten, die Tablettenrückstände im Stuhl bemerken und keine Verbesserung ihres Zustands erfahren, auf eine andere Clarithromycin-Formulierung (z. B.

Suspension) oder ein anderes Antibiotikum umgestellt werden.

Besondere Patientengruppen: Nebenwirkungen bei immungeschwächten Patienten (siehe Abschnitt e).

d) Kinder und Jugendliche

Es wurden klinische Studien unter Verwendung einer oralen Clarithromycin-Suspension bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis 12 Jahren durchgeführt. Daher sollten Kinder unter 12 Jahren eine orale Suspension von Clarithromycin erhalten.

Es wird erwartet, dass Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen bei Kindern denen bei Erwachsenen entsprechen.

e) Sonstige besondere Patientengruppen

Immungeschwächte Patienten

Bei AIDS-Patienten und anderen immungeschwächten Patienten, die mit höheren Dosen von Clarithromycin über lange Zeiträume hinweg gegen mykobakterielle Infektionen behandelt wurden, war es oft schwierig, unerwünschte Ereignisse, die möglicherweise mit der Clarithromycin­Verabreichung in Zusammenhang stehen, von zugrunde liegenden Anzeichen einer durch das Humane Immundefizienz-Virus (HIV) hervorgerufenen Erkrankung oder einer interkurrenten Erkrankung zu unterscheiden.

Bei erwachsenen Patienten waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Gesamttagesdosen von 1.000 mg und 2.000 mg Clarithromycin behandelt wurden: Übelkeit, Erbrechen, Störungen des Geschmacksempfin­dens, Abdominalschmerz, Durchfall, Ausschlag, Blähungen, Kopfschmerz, Verstopfung, Hörstörungen sowie Anstiege der Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) und der Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT). Weitere mit geringer Häufigkeit auftretende Nebenwirkungen waren Dyspnoe, Schlaflosigkeit und Mundtrockenheit. Die Inzidenz war bei Patienten, die mit 1.000 mg und 2.000 mg behandelt wurden, vergleichbar, aber bei Patienten, die täglich insgesamt 4.000 mg Clarithromycin erhielten, im Allgemeinen etwa 3– bis 4-mal so hoch.

Bei diesen immungeschwächten Patienten wurden die Laborwerte bewertet, indem diejenigen Werte analysiert wurden, die außerhalb der ernstlich pathologischen Spiegel (d. h. der äußere obere oder

untere Grenzwert) für den jeweiligen Test lagen. Auf der Grundlage dieser Kriterien hatten etwa 2 % bis 3 % der Patienten, die täglich 1.000 mg oder 2.000 mg Clarithromycin erhielten, stark abnormal erhöhte SGOT- und SGPT-Werte sowie eine abnorm niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen und Blutplättchen. Ein niedrigerer Prozentsatz von Patienten in diesen zwei Dosierungsgruppen hatte auch erhöhte Blutharnstickstof­fwerte. Bei Patienten, die 4.000 mg täglich erhielten, wurde für alle Parameter mit Ausnahme der weißen Blutkörperchen eine etwas höhere Inzidenz von abnormalen Werten beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Berichte deuten darauf hin, dass bei oraler Aufnahme großer Mengen von Clarithromycin mit der Entstehung gastrointestinaler Symptome zu rechnen ist. Ein Patient mit einer bipolaren Störung in der Anamnese, der 8 g Clarithromycin eingenommen hatte, zeigte Bewusstseinsverände­rungen, paranoides Verhalten, Hypokaliämie sowie Hypoxämie.

Mit einer Überdosierung einhergehende Nebenwirkungen müssen durch umgehende Eliminierung des noch nicht resorbierten Arzneimittels und unterstützende Maßnahmen behandelt werden. Wie auch bei anderen Makroliden ist nicht zu erwarten, dass der Serum-Clarithromycin-Spiegel durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse merklich beeinflusst wird.

Im Fall einer Überdosierung muss die Clarithromycin Behandlung abgebrochen und alle anderen geeigneten unterstützenden Maßnahmen eingeleitet werden.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Makrolide

ATC-Code: J01FA09

Wirkmechanismus

Clarithromycin ist ein Antibiotikum, das zur Gruppe der Makrolid-Antibiotika gehört. Es entfaltet seine antibakterielle Wirkung, indem es selektiv an die ribosomale 50S-Untereinheit von empfindlichen Bakterien bindet und so die Übertragung aktivierter Aminosäuren verhindert. Es hemmt so die intrazelluläre Proteinsynthese empfindlicher Bakterien.

Der 14-Hydroxy-Metabolit von Clarithromycin, ein Produkt des Metabolismus der Muttersubstanz, weist ebenfalls eine antimikrobielle Aktivität auf. Der Metabolit ist für die meisten Organismen, einschließlich Mycobacterium spp. weniger aktiv als die Ausgangsverbindung. Eine Ausnahme ist Haemophilus influenzae , bei dem der 14-Hydroxy-Metabolit doppelt so aktiv ist wie die Ausgangsverbindung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

In neueren In-vitro – und In-vivo -Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass die bakterizide Aktivität von Clarithromycin vorwiegend konzentration­sabhängig ist. Clarithromycin wird aktiv und in hohen Konzentrationen in Phagozyten angereichert. Der postantibiotische Effekt ist in vivo 2– bis 3-mal stärker als bei Erythromycin.

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmecha­nismen

Eine Resistenz gegenüber Clarithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Clarithromycin mit Azithromycin, Erythromycin bzw. Roxithromycin vor. Beim MLSB-Phänotyp besteht zusätzlich eine Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.

Grenzwerte

Definitionen – S: empfindlich gegenüber Standardexposition; I: empfindlich gegenüber erhöhter Exposition; R: resistent

Die Prüfung von Clarithromycin erfolgt in der üblichen seriellen Verdünnung.

Die folgenden minimalen Hemmkonzentrationen für empfindliche und resistente Keime wurden definiert:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte (v. 14.0).

1 Zum Nachweis der Empfindlichkeit gegenüber Clarithromycin kann Erythromycin verwendet werden.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls aufgrund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Clarithromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Clarithromycin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüber­wachungsprojek­ten und -studien (Stand: April 2023):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus pyogenes ≈

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Legionella pneumophila°

Moraxella catarrhalis

Andere Mikroorganismen

Chlamydophila pneumoniae°

Mycobacterium avium°

Mycobacterium chelonae°

Mycobacterium intrazellulare°

Mycobacterium kansasii°

Mycoplasma pneumoniae°

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin empfindlich

Staphylococcus aureus (Methicillin resistant)+

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus hominis

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae Ω

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Helicobacter pylori1

Andere Mikroorganismen

Mycobacterium fortuitum

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfeh­lungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.

Im Steady State wurden in einer Studie mit 39 gesunden Probanden bei zweimal täglicher intravenöser Verabreichung von Clarithromycin­lactobionat nach Messung von Clarithromycin im Plasma folgende Werte gemessen:

Verteilung

Bei einer Clarithromycin-Konzentration im Plasma von 0,45 bis 4,5 µg pro ml beträgt die Bindung an Plasmaproteine 72 %. Das Ausmaß der Bindung nimmt mit Zunahme der Konzentration im Plasma ab.

Experimentelle Untersuchungen und solche am Menschen belegen die ausgezeichnete Gewebegängigkeit des Wirkstoffs. Außer im Zentralnervensystem (bzw. im Liquor) werden in allen anderen untersuchten Geweben Konzentrationen erreicht, die um ein Mehrfaches über den Konzentrationen im Plasma und bis zum zehnfachen über den entsprechenden Konzentrationen von Erythromycin im Gewebe liegen.

Konzentrationen von Clarithromycin im Gewebe (mg/kg) im Steady State nach oraler Verabreichung von zweimal 250 mg bzw. zweimal 500 mg* Clarithromycin:

Biotransformation / Elimination

Clarithromycin wird extensiv metabolisiert, und zwar vor allem über N-Demethylierung bzw. Oxidation in Position 14 des Moleküls. Die Hydroxylierung an Position C-14 verläuft stereospezifisch. Der Hauptmetabolit im Plasma ist das 14-Hydroxy-®-Epimer von Clarithromycin mit Spitzenkonzen­trationen von 0,6 µg/ml nach oraler Verabreichung von zweimal 250 mg Clarithromycin. Die Halbwertszeit des Metaboliten beträgt 5 bis 6 Stunden. Geringe Mengen von Descladinosyl-Clarithromycin wurden im Plasma nur nach der hohen, oral verabreichten Dosis von 1.200 mg Clarithromycin beobachtet.

Bei gesunden Erwachsenen betrug die Plasmahalbwertszeit von Clarithromycin nach oraler Verabreichung von täglich 1.000 mg, aufgeteilt in 2 Einzeldosen, 4,5 bis 4,8 Stunden und für 14-Hydroxy-Clarithromycin entsprechend 6,9 bis 8,7 Stunden.

Das nicht-lineare, pharmakokinetische Verhalten von Clarithromycin, verbunden mit der relativen Abnahme der 14-Hydroxylierung und N-Demethylierung bei höheren Dosierungen, weist darauf hin, dass der Metabolismus von Clarithromycin bei hohen Dosierungen eine Sättigung erreicht.

Messungen mit radioaktiv markierten Substanzen zeigen, dass die Elimination des Wirkstoffes

überwiegend (70 % bis 80 %) mit den Fäzes erfolgt. 20 % bis 30 % werden unverändert über die Niere ausgeschieden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (65 bis 81 Jahre) wurden nach oraler Gabe von zweimal täglich 500 mg Clarithromycin im Vergleich zu jüngeren Patienten (21 bis 29 Jahre) höhere Clarithromycin­Konzentrationen im Plasma beobachtet. Nach Gabe der 5. Dosis wurde in der Gruppe der jüngeren Patienten eine Cmax von 2,4 µg/ml und bei den älteren Patienten eine Cmax von 3,28 µg/ml ermittelt. Die Eliminationshal­bwertszeit lag bei 4,9 bzw. 7,7 Stunden. Ähnliches gilt auch für den 14-Hydroxy-Metaboliten. Diese Unterschiede könnten mit der physiologischen Abnahme der Nierenfunktion bei älteren Patienten in Zusammenhang stehen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei oraler Verabreichung von zweimal täglich 500 mg Clarithromycin an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 10 bis 122 ml/min) ergaben sich für die Parameter Cmax, Cmin, t½ und AUC höhere Werte. Nach Anwendung über eine Dauer von 5 Tagen wurde bei Patienten mit schwerer renaler Insuffizienz (Kreatinin-Clearance 10 bis 29 ml/min) ein Cmax-Wert von 8,3 µg/ml gemessen. Ähnliche Veränderungen wurden für die Kinetik des 14-Hydroxy-Metaboliten festgestellt. Die meisten pharmakokinetischen Parameter weisen eine deutliche Korrelation mit der Kreatinin-Clearance auf.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit alkoholbedingter, leichter Leberschädigung wurden keine Veränderungen der pharmakokinetischen Daten von Clarithromycin und dem 14-Hydroxy-Metaboliten beobachtet. Untersuchungen bei stark eingeschränkter Leberfunktion liegen nicht vor.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

In Tierstudien wurde festgestellt, dass die Toxizität von Clarithromycin mit der Dosis und der Dauer der Behandlung zusammenhängt. Bei allen Spezies war das primäre Zielorgan die Leber, in der bei Hunden und Affen innerhalb von 14 Tagen Läsionen beobachtet wurden. Die systemische Exposition in Zusammenhang mit dieser Toxizität ist im Detail nicht bekannt, doch die toxischen Dosen (300 mg/kg/Tag) lagen deutlich über den für den Menschen empfohlenen therapeutischen Do­sen.

In-vitro- und In-vivo- Studien zeigten, dass Clarithromycin kein genotoxisches Potenzial besitzt.

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit intravenöser (i.v.) Verabreichung von Clarithromycin durchgeführt. Studien zur Fertilität und Reproduktion an Ratten mit oraler Verabreichung zeigten keine nachteiligen Effekte.

Studien zur embryofetalen Toxizität mit intravenöser Verabreichung zeigten keine Hinweise auf embryofetale Toxizität oder Teratogenität bei maternaltoxischen Dosierungen bis zu 160 mg/kg/Tag bei Ratten (~ 1,5-fache empfohlene maximale Humandosis [MRHD] auf mg/m²-Basis) und 30 mg/kg/Tag bei Kaninchen (~ 0,6-fache MRHD auf mg/m²-Basis). Bei Kaninchen trat in utero ein fetaler Verlust bei einer intravenösen Dosis von 33 mg/m² auf, was 17-mal weniger ist als die MRHD von 618 mg/m². Teratogenitätsstu­dien mit oraler Verabreichung an Ratten, Kaninchen und Affen zeigten keine Teratogenität von Clarithromycin bei den höchsten getesteten Dosen bis zum 1,5-, 2,4-und 1,5-fachen der MRHD von 1 g/Tag p.o. auf mg/m²-Basis in der jeweiligen Spezies. Eine ähnliche Studie an Sprague-Dawley-Ratten zeigte jedoch eine geringe (6 %) Inzidenz von kardiovaskulären Anomalien, die auf spontane genetischer Veränderungen zurückzuführen zu sein schienen. Zwei Studien mit oraler Verabreichung an Mäuse zeigten eine variable Inzidenz (3–30 %) von Gaumenspalten bei 1000 mg kg/Tag (~ 5-fache MRHD von 1 g/Tag p.o. auf mg/m²-Basis). Bei Affen wurden ein embryonaler Verlust beobachtet, jedoch nur bei Dosierungen, die für die Mütter eindeutig toxisch waren.

6.  pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Natriumhydroxid-Lösung 1N (zur pH Einstellung)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht bekannt.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

Rekonstituierte Lösung: Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 24 Stunden bei 20°C – 25°C und für 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C nachgewiesen.

Rekonstituierte und verdünnte Lösung: Die chemische und physikalische Stabilität wurde für

6 Stunden bei 20°C – 25°C und für 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden, es sei denn, die Vorgehensweise beim Öffnen / Rekonstituieren / Verdünnen schließt die Möglichkeiten einer mikrobiellen Verunreinigung aus. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für die Lagerzeiten und -bedingungen vor der Verwendung beim Anwender und die Fristen dürften nicht länger als die oben für die chemische und physikalische Stabilität im Gebrauch angegebenen sein.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution / Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Längliche Durchstechflasche aus Klarglas Typ I (15 ml), mit grauem Brombutyl-DoppelschlitzGum­mistopfen verschlossen und mit babyblauer Aluminiumdichtung versiegelt.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Nach der Rekonstitution sollte die Lösung zur Infusion über eine der größeren proximalen Venen als intravenöse Infusion über 60 Minuten mit einer Lösungskonzen­tration von etwa 2 mg/ml verabreicht werden. Dieses Arzneimittel sollte nicht als Bolus oder intramuskuläre Injektion verabreicht werden.

Vorbereitung für die Anwendung

Rekonstitution (Schritt 1)

Bereiten Sie die Ausgangslösung von Clarithromycin 500 mg vor, indem Sie 10 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflas­che geben.

Schütteln Sie die Durchstechflasche, bis sich der Inhalt aufgelöst hat.

Verwenden Sie ausschließlich steriles Wasser für Injektionszwecke, da andere Lösungsmittel bei der Rekonstitution zu Präzipitationen führen könnten. Verwenden Sie keine Lösungsmittel, die Konservierungsmit­tel oder anorganische Salze enthalten. Jeder ml enthält 50 mg Clarithromycin.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Verdünnung (Schritt 2)

Die rekonstituierte Lösung (500 mg Clarithromycin in 10 ml Wasser für Injektionszwecke) sollte vor der Verabreichung zu mindestens 250 ml eines der folgenden Verdünnungsmittel zugegeben werden: Dextrose 50 mg/ml (5 %) in Ringer-Lactat-Lösung, Dextrose 50 mg/ml (5 %), Ringer-Lactat-Lösung, Dextrose 50 mg/ml (5 %) in Natriumchlorid 3 mg/ml (0,3 %), Normosol-M in Dextrose 50 mg/ml (5 %), Normosol-R in Dextrose 50 mg/ml (5 %), Dextrose 50 mg/ml (5 %) in Natriumchlorid 4,5 mg/ml (0,45 %) und Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %).

1 ml der auf diese Weise vorbereiteten Infusionslösung enthält somit 2 mg Clarithromycin.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

WICHTIG: BEIDE VERDÜNNUNGSSCHRITTE (1 und 2) MÜSSEN VOR DER ANWENDUNG DURCHGEFÜHRT WERDEN.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Tillomed Pharma GmbH

Mittelstraße 5 / 5A

12529 Schönefeld

Deutschland

8.    zulassungsnummer

2202591.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung / verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 13.08.2020

10.    stand der information

04/2024