Colistimethat-Natrium Infectopharm 3 Million I.E Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

FACHINFORMATION

1.    bezeichnung des arzneimittels

Colistimethat-Natrium INFECTOPHARM 3 Millionen I.E. Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

2.   qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält 3 Millionen I.E. Colistimethat-Natrium.

3.   darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Weißes bis cremefarbenes Pulver.

4.   klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Colistimethat-Natrium INFECTOPHARM ist bei Erwachsenen und Kindern, einschließlich Neugeborener, zur Behandlung schwerer, durch bestimmte aerobe Gramnegative Erreger verursachter Infektionen indiziert, sofern für die Patienten nur begrenzte Therapieoptionen zur Verfügung stehen (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 4.8 und 5.1.).

Die offiziellen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.

4.2    dosierung und art der anwendung

Bei der Wahl der anzuwendenden Dosis und der Therapiedauer sind Faktoren wie der Schweregrad der Infektion sowie das klinische Ansprechen zu berücksichtigen. Einschlägige Therapierichtlinien sind einzuhalten.

Die Dosis von Colistimethat­natrium (CMS) ist in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben. Eine Tabelle zur Umrechnung von CMS (I.E.) zu CMS (mg) sowie zu mg der Colistinbasen-Aktivität (CBA) befindet sich am Ende dieses Abschnitts..

Dosierung

Die folgenden Dosierungsempfeh­lungen basieren auf begrenzten Daten zur Populationsphar­makokinetik bei schwer erkrankten Patienten (siehe auch Abschnitt 4.4):

Erwachsene und Jugendliche

Erhaltungsdosis 9 Mio. I.E./Tag, aufgeteilt in 2–3 Dosen.

Bei schwer erkrankten Patienten sollte eine Aufsättigungsdosis von 9 Mio. I.E. angewendet werden.

Der am besten geeignete Zeitraum bis zur ersten Erhaltungsdosis ist nicht ermittelt worden.

Die Modellierungen deuten darauf hin, dass bei Patienten mit guter Nierenfunktion in manchen Fällen Aufsättigungs- und Erhaltungsdosen von bis zu 12 Mio. I.E. erforderlich sein können. Die klinischen Erfahrungen mit derartigen Dosen sind jedoch äußerst begrenzt, und die Sicherheit wurde nicht nachgewiesen.

Die Aufsättigungsdosis gilt für Patienten mit normaler bzw. eingeschränkter Nierenfunktion. Dies schließt auch Patienten unter Nierenersatzthe­rapie ein.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung erforderlich; es sind jedoch nur sehr begrenzte pharmakokinetische Daten zu Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verfügbar.

Die im Folgenden angegebenen Dosisanpassungen sollen zur Orientierung dienen.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min wird eine Dosisreduktion empfohlen: Empfohlen wird eine Dosierung zweimal täglich.

Mio. I.E. = Millionen I.E.

Hämodialyse und kontinuierliche Hämo(dia)filtration

Colistin scheint über herkömmliche Hämodialyse und kontinuierliche veno-venöse Hämo(dia)filtration (CVVHF, CVVHDF) dialysierbar zu sein. Aus Populations-PK-Studien mit einer sehr geringen Anzahl von Patienten unter Nierenersatzthe­rapie liegen äußerst begrenzte Daten vor. Feste Dosierungsempfeh­lungen können daher nicht gegeben werden. Die folgenden Schemata könnten in Betracht gezogen werden:

Hämodialyse

An Tagen ohne HD: 2,25 Mio. I.E./Tag (2,2–2,3 Mio. I.E./Tag).

An Tagen mit HD: 3 Mio. I.E./Tag an Tagen mit Hämodialyse, Anwendung nach der HD-Sitzung. Empfohlen wird eine Dosierung zweimal täglich.

CVVHF/ CVVHDF

Wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Empfohlen wird eine Dosierung dreimal täglich.

Eingeschränkte Leberfunktion

Es liegen keine Daten zu Patienten mit Leberfunktion­sstörungen vor. Bei der Anwendung von Colistimethat-Natrium ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion werden keine Dosisanpassungen für notwendig gehalten.

Kinder und Jugendliche

Zur Unterstützung eines Dosierungsschemas für Kinder und Jugendliche liegen nur sehr begrenzte Daten vor.

Bei der Wahl der Dosis ist die Nierenreife zu berücksichtigen. Die Dosis ist auf Grundlage der Körpermagermasse zu berechnen.

Kinder ≤ 40 kg

75.000–150.000 I.E./kg/Tag, aufgeteilt in 3 Dosierungen.

Bei Kindern mit einem Körpergewicht über 40 kg sollte die Dosierungsberechnung für Erwachsene zugrunde gelegt werden.

Bei Kindern mit zystischer Fibrose sind Dosierungen von > 150.000 I.E./kg/Tag berichtet worden.

Hinsichtlich der Anwendung und Größenordnung einer Aufsättigungsdosis bei schwer erkrankten Kindern liegen keine Daten vor.

Bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion sind keine Dosierungsempfeh­lungen festgelegt worden.

Bei Erkrankungen, bei denen eine Dosisverringerung erforderlich ist (z. B. mäßige bis schwere Nierenfunktion­sstörung, Kinder ≤ 40 kg) sollte Colistimethat-Natrium 1 oder 2 Mio. I.E. als eine geeignetere Stärke für die Dosierung bei einem einzelnen Patienten verwendet werden.

Art der Anwendung

Colistimethat-Natrium INFECTOPHARM wird intravenös als langsame Infusion über 30–60 Minuten gegeben.

In wässriger Lösung wird Colistimethat-Natrium zu dem Wirkstoff Colistin hydrolysiert.

Bei der Zubereitung der Dosis ist auf die strikte Einhaltung der aseptischen Technik zu achten, besonders, wenn bei der Rekonstitution der erforderlichen Dosis mehrere Durchstechflaschen benötigt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Tabelle zur Dosisumrechnung:

In der EU darf die verordnete und angewendete Dosis von Colistimethat-Natrium (CMS) ausschließlich in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben werden. Auf dem Produktetikett ist die Anzahl I.E. pro Durchstechflasche angegeben.

Aufgrund der in Bezug auf die Wirkstärke unterschiedlich angegebenen Dosierungen ist es zu Verwechslungen und Medikationsfehlern gekommen. In den USA und anderen Ländern wird die Dosis in Milligramm der Colistinbasen-Aktivität (mg CBA) angegeben.

Die folgende Umrechnungstabelle dient zur Information. Die darin enthaltenen Angaben sind nur ungefähre Nominalwerte.

CMS-Umrechnungstabelle

*Nominale Wirkstärke des Arzneimittels = 12.500 I.E./mg

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Colistimethat-Natrium, Colistin oder andere Polymyxine.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Wann immer dies möglich ist, sollte die gleichzeitige intravenöse Anwendung von Colistimethat-Natrium und einem anderen Antibiotikum in Betracht gezogen und dabei die Restsensibilität des (der) behandelten Erreger(s) berücksichtigt werden. Da insbesondere bei der Anwendung als Monotherapie über die Entstehung von Resistenzen gegen Colistin i.v. berichtet wurde, sollte die gleichzeitige Anwendung mit einem anderen Antibiotikum auch zur Verhinderung einer Resistenzentwic­klung in Betracht gezogen werden.

Über die Wirksamkeit und Sicherheit von intravenös angewendetem Colistimethat-Natrium liegen nur begrenzte klinische Daten vor. Die empfohlenen Dosierungen für alle Subpopulationen beruhen gleichermaßen auf begrenzten Daten (klinische und pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Daten). Insbesondere in Bezug auf die Anwendung von hohen Dosierungen (> 6 Mio. I.E./Tag) und die Anwendung einer Aufsättigungsdosis sowie die Anwendung bei speziellen Populationen (Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Kinder und Jugendliche) liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit vor. Colistimethat-Natrium darf nur verwendet werden, wenn andere, häufiger verordnete Antibiotika nicht wirksam oder ungeeignet sind.

Bei allen Patienten ist die Nierenfunktion zu Beginn und während der Therapie regelmäßig zu überwachen. Die Dosierung von Colistimethat-Natrium muss der Kreatinin-Clearance entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei hypovolämischen Patienten oder Patienten, die andere potenziell nephrotoxische Arzneimittel erhalten, besteht ein erhöhtes Nephrotoxizitätsri­siko durch Colistin (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Den Berichten aus einigen Studien zufolge scheint die Nephrotoxizität mit kumulierten Dosen und der Behandlungsdauer assoziiert zu sein. Die Vorteile einer verlängerten Therapiedauer sollten gegen das potenziell erhöhte Risiko für renale Toxizität abgewogen werden.

Bei der Anwendung von Colistimethat-Natrium bei Kindern < 1 Jahr ist Vorsicht geboten, da die Nierenfunktion in dieser Altersgruppe noch nicht vollständig ausgereift ist. Zudem ist nicht bekannt, welche Auswirkung eine unausgereifte Nieren- und Stoffwechselfun­ktion auf die Umwandlung von Colistimethat-Natrium zu Colistin hat.

Bei einer allergischen Reaktion muss die Therapie mit Colistimethat-Natrium abgebrochen werden und es sind geeignete Maßnahmen einzuleiten.

Es wurde berichtet, dass hohe Serumkonzentra­tionen von Colistimethat-Natrium, die mit einer Überdosierung oder einer nicht erfolgten Dosisreduktion bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion im Zusammenhang stehen können, zu neurotoxischen Wirkungen wie Parästhesie des Gesichts, Muskelschwäche, Schwindel, inartikulierte Sprache, vasomotorische Instabilität, Sehstörungen, Verwirrtheit, Psychose und Apnoe geführt haben. Die Patienten sind auf periorale Parästhesien und Parästhesien der Extremitäten als Anzeichen einer Überdosis (siehe Abschnitt 4.9) zu überwachen.

Es ist bekannt, dass Colistimethat-Natrium die Menge des an der präsynaptischen motorischen Endplatte freigesetzten Acetylcholins reduziert. Daher sollte es bei Patienten mit Myasthenia gravis nur mit größter Vorsicht und nur bei klarer Indikation angewendet werden.

Nach intramuskulärer Anwendung von Colistimethat-Natrium wurde über Fälle von Atemstillstand

berichtet. Eine eingeschränkte Nierenfunktion erhöht das Risiko des Auftretens von Apnoe und neuromuskulären Blockaden nach der Anwendung von Colistimethat-Natrium.

Bei Patienten mit Porphyrie darf Colistimethat-Natrium nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden.

Fälle von Antibiotika-assoziierter Kolitis und pseudomembranöser Kolitis sind bei der Anwendung von nahezu allen Antibiotika berichtet worden und können auch unter Colistimethat-Natrium auftreten. Der Schweregrad kann von leichten bis hin zu lebensbedrohlichen Ereignissen reichen. Diese Diagnose ist daher unbedingt in Betracht zu ziehen, wenn bei Patienten während oder nach der Anwendung von Colistimethat-Natrium Diarrhö auftritt (siehe Abschnitt 4.8). Ein Abbruch der Behandlung mit Colistimethat-Natrium und die Anwendung einer spezifischen Therapie für Clostridium difficile sollte dabei in Betracht gezogen werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, dürfen nicht gegeben werden.

Es wurden nur wenige Fälle des Pseudo-Bartter-Syndroms bei Kindern und Erwachsenen bei intravenöser Anwendung von Colistimethat-Natrium berichtet. In Verdachtsfällen sollte mit der Überwachung der Serumelektrolyte begonnen und eine angemessene Behandlung durchgeführt werden. Eine Normalisierung des Elektrolytungle­ichgewichts kann jedoch möglicherweise nicht ohne Absetzen von Colistimethat-Natrium erreicht werden.

Colistimethat-Natrium INFECTOPHARM enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Zusammen mit anderen Arzneimitteln, die potenziell nephrotoxisch oder neurotoxisch wirken, darf Colistimethat-Natrium i.v. nur mit großer Vorsicht angewendet werden. Hierzu gehören Aminoglykosidan­tibiotika wie Gentamicin, Amikacin, Netilmicin und Tobramycin. Es kann ein erhöhtes Nephrotoxizitätsri­siko vorliegen, wenn es gleichzeitig mit Cephalosporin-Antibiotika angewendet wird.

Wegen der geringen Erfahrungen und des potentiellen Risikos einer kumulativen Toxizität ist bei der begleitenden Anwendung von Colistimethat-Natrium in anderen Darreichungsformen Vorsicht geboten.

Es wurden keine Wechselwirkun­gsstudien in vivo durchgeführt. Der Mechanismus zur Umwandlung von Colistimethat-Natrium in den Wirkstoff Colistin ist nicht beschrieben worden. Der Mechanismus der Colistin-Clearance, einschließlich der renalen Verarbeitung ist ebenfalls nicht bekannt. In den in-vitro -Studien mit menschlichen Leberzellen wurde keines der getesteten P450-Enzymsysteme (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 3A4/5) durch Colistimethat-Natrium oder Colistin aktiviert.

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Colistimethat-Natrium INFECTOPHARM und Arzneimitteln, deren hemmende oder induzierende Wirkung auf Enzyme zur Verstoffwechselung von Arzneimitteln bekannt ist, oder Arzneimitteln, die als Substrate für renale Transportmecha­nismen fungieren, sollte die potenzielle Möglichkeit von Arzneimittelwechsel­wirkungen im Blick behalten werden.

Aufgrund der Wirkung, die Colistin auf die Freisetzung von Acetylcholin ausübt, müssen nichtdepolari­sierende Muskelrelaxanzien bei Colistimethat-Natrium erhaltenden Patienten mit Vorsicht angewendet werden, da deren Wirkung verlängert werden könnte (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit Myasthenia gravis muss eine gleichzeitige Behandlung mit Colistimethat-Natrium und Makrolidantibiotika wie Azithromycin und Clarithromycin oder mit Fluorchinolonen wie Norfloxacin und Ciprofloxacin mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Colistimethat-Natrium auf die menschliche Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien haben keine Effekte im Hinblick auf Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Sicherheit während der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien sind hinsichtlich möglicher Effekte auf die Fortpflanzung und Entwicklung unzureichend. Einzeldosenstudien bei Schwangeren haben gezeigt, dass Colistimethat-Natrium die Plazentaschranke passiert, und es besteht möglicherweise das Risiko einer fetalen Toxizität, wenn schwangeren Patientinnen wiederholte Dosen verabreicht werden. Daher sollte Colistimethat-Natrium INFECTOPHARM während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn die Vorteile das potenzielle Risiko übersteigen.

Stillzeit

Colistimethat-Natrium geht in die Muttermilch über. Colistimethat-Natrium sollte stillenden Müttern nicht gegeben werden.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Nach einer parenteralen Anwendung von Colistimethat-Natrium wurden Fälle von Neurotoxizität in Formvon Schwindel, Verwirrtheit oder Sehstörungen berichtet. Falls derartige Wirkungen auftreten, sollte Patienten davon abgeraten werden, am Straßenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen.

4.8    nebenwirkungen

Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Nebenwirkungen kann mit dem Alter, der Nierenfunktion und der Erkrankung des Patienten in Verbindung stehen.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Nierenfunktion­sstörungen und seltener Nierenversagen, in der Regel nach Anwendung von höheren als den empfohlenen Dosierungen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion bzw. nach nicht erfolgter Dosisverringerung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei gleichzeitiger Anwendung anderer nephrotoxischer Antibiotika. Diese Wirkung ist in der Regel reversibel bei Absetzen der Therapie, in seltenen Fällen kann allerdings eine Intervention (Nierenersatzthe­rapie) erforderlich sein.

Bei Patienten mit zystischer Fibrose, die innerhalb der empfohlenen Dosierungsgrenzen behandelt werden, scheint eine Nephrotoxizität nur selten aufzutreten (weniger als 1 %). Bei schwer kranken, in ein Krankenhaus eingewiesenen Patienten, die nicht an zystischer Fibrose leiden, wurden Anzeichen von Nephrotoxizität bei ca. 20 % der Patienten berichtet.

Es wurde berichtet, dass hohe Serumkonzentra­tionen von Colistimethat-Natrium, die möglicherweise mit einer Überdosierung oder einer nicht erfolgten Dosisverringerung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in Verbindung stehen, zu neurotoxischen Wirkungen wie Parästhesie des Gesichts, Muskelschwäche, Schwindel, inartikulierte Sprache, vasomotorische Instabilität, Sehstörungen, Verwirrtheit, Psychose und Apnoe geführt haben. Die gleichzeitige Anwendung zusammen mit entweder nicht depolarisierenden Muskelrelaxantien oder Antibiotika mit ähnlichen neurotoxischen Wirkungen kann ebenfalls zu Neurotoxizität führen. Durch eine Dosisverringerung von Colistimethat-Natrium können Symptome möglicherweise gemildert werden.

Bei Patienten mit zystischer Fibrose wurden neurologische Ereignisse bei bis zu 27 % der Patienten berichtet. Diese sind in der Regel mild und klingen während oder kurz nach der Behandlung ab.

Überempfindlichke­itsreaktionen wie Hautausschlag, von Medikamenten ausgelöstes Fieber und Angioödem können aufgetreten. Sollten derartige Reaktionen auftreten, sollte die Behandlung mit Colistimethat-Natrium abgebrochen werden.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen sind in der folgenden Tabelle nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥ 1/10): häufig (≥ 1/100 bis < 1/10): gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100): selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt

Überempfindlichke­itsreaktionen wie Hautausschlag, von Medikamenten ausgelöstes Fieber und Angioödem

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Nicht bekannt

Pseudo-Bartter-Syndrom*

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

Neurotoxizität wie Gesichts-, Mund- und periorale Parästhesie, Kopfschmerzen und Muskelschwäche

Nicht bekannt

Schwindel Ataxie

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Sehr häufig

Juckreiz

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig

Nierenfunktion­sstörung, die sich durch einen erhöhten Blutkreatinin-und/oder Harnstoffspiegel und/oder verringerte renale Kreatinin-Clearance äußert

Selten

Nierenversagen

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Verabreichungsort

Nicht bekannt

Reaktion an der Injektionsstelle

* siehe Abschnitt 4.4

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Eine Überdosierung kann zu einer neuromuskulären Blockade führen, die Muskelschwäche, Apnoe und möglicherweise Atemstillstand zufolge haben kann. Schwindel, inartikulierte Sprache, vasomotorische Instabilität, Sehstörungen, Verwirrtheit und Psychose wurden ebenfalls beobachtet. Daneben kann eine Überdosierung auch Niereninsuffizienz oder akutes Nierenversagen verursachen, welches durch eine verminderte Urinproduktion und erhöhte Serumkonzentration von Blut-Harnstoff-Stickstoff und Kreatinin gekennzeichnet ist.

Es ist kein Gegenmittel verfügbar.

Die Kontrolle einer Überdosierung erfolgt durch unterstützende Behandlung und Maßnahmen, die darauf ausgerichtet sind, die Clearance von Colistimethat-Natrium zu erhöhen, wie z. B. Einleiten einer Diurese mit Mannitol, einer Peritonealdialyse oder längerer Hämodialyse; die Wirksamkeit ist allerdings nicht bekannt.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, andere Antibiotika, Polymyxine

ATC-Code: J01XB01

Wirkmechanismus

Colistin ist ein zyklisches Polypeptid-Antibiotikum, das zur Polymyxin-Gruppe gehört.

Polymyxine wirken über eine Schädigung der Zellmembran und die resultierenden physiologischen Wirkungen sind für das Bakterium letal. Polymyxine sind für Gram-negative Bakterien mit hydrophober Außenmembran selektiv.

Resistenz

Resistente Bakterien sind durch eine Modifikation der Phosphatgruppen des Lipopolysaccharids gekennzeichnet, die durch Ethanolamin oder Aminoarabinose ersetzt werden. Bei natürlich resistenten Gram-negativen Bakterien wie Proteus mirabilis und Burkholderia cepacia ist das Lipidphosphat vollständig durch Ethanolamin oder Aminoarabinose ersetzt.

Zwischen Colistin (Polymyxin E) und Polymyxin B wäre eine Kreuzresistenz zu erwarten. Da sich der Wirkmechanismus der Polymyxine von dem anderer Antibiotika unterscheidet, wäre nicht zu erwarten, dass eine Resistenz gegen Colistin und Polymyxin allein durch den oben genannten Mechanismus zu einer Resistenz gegen andere Arzneimittelklas­sen führt.

PK/PD-Verhältnis

Es ist berichtet worden, dass Polymyxine eine konzentration­sabhängige bakterizide Wirkung auf sensible Bakterien haben. Der Quotient aus fAUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve der ungebundenen Konzentrationen) und MHK(minimale Hemmkonzentration) korreliert vermutlich mit der klinischen Wirksamkeit.

EUCAST-Grenzwerte

Acinetobacter spp. S ≤ 2

Enterobacterales S ≤ 2

Sensibel (S)

Resistent ®a

R > 2 mg/l

R > 2 mg/l

Pseudomonas spp. S ≤ 2 R > 2 mg/l

aDie Grenzwerte gelten für Dosierungen von 2–3 Mio. I.E x 3. Eine Aufsättigungsdosis (9 Mio.

I.E.) kann erforderlich sein.

Sensibilität

Für ausgewählte Spezies kann die Vorkommenshäu­figkeit einer erworbenen Resistenz geografisch und zeitlich variieren. Insbesondere bei der Behandlung von schweren Infektionen sind daher Daten über die örtlichen Resistenzverhältnis­se wünschenswert. Bei Bedarf sollte fachlicher Rat eingeholt werden, wenn die Nützlichkeit des Wirkstoffs, zumindest bei einigen Infektionsarten, durch die örtliche Vorkommenshäu­figkeit von Resistenzen in Frage gestellt ist.

Häufig sensible Spezies

Acinetobacter baumannii

Haemophilus influenzae

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

Spezies, bei denen eine erworbene Resistenz ein Problem darstellen kann

Stenotrophomonas maltophilia

Achromobacter xylosoxidans ( ehemals Alcaligenes xylosoxidans)

Inhärent resistente Organismen

Burkholderia cepacia und verwandte Spezies

Proteus spp.

Providencia spp.

Serratia spp.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Zur Pharmakokinetik von Colistimethat-Natrium (CMS) und Colistin liegen nur begrenzte Informationen vor. Es gibt Hinweise darauf, dass die pharmakokinetischen Werte schwer erkrankter Patienten sich von den Werten von Patienten mit weniger schweren physiologischen Störungen sowie denen von gesunden Probanden unterscheiden. Die folgenden Daten basieren auf Studien, in denen HPLC zur Bestimmung der Plasmakonzentra­tionen von CMS/Colistin eingesetzt worden ist.

Nach der Infusion von Colistimethat-Natrium wird das inaktive Prodrug in den aktiven Wirkstoff Colistin umgewandelt. Es zeigte sich, dass bei schwer erkrankten Patienten die Spitzenwerte der Plasmakonzentration von Colistin mit einer Verzögerung von bis zu 7 Stunden nach der Anwendung von Colistimethat-Natrium auftreten.

Die Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt findet bei gesunden Personen nicht in einem nennenswerten Ausmaß statt.

Verteilung

Bei gesunden Probanden ist das Verteilungsvolumen von Colistin gering und entspricht etwa der Extrazellulärflüssig­keit (EZF). Bei schwer erkrankten Probanden ist das Verteilungsvolumen erheblich vergrößert. Die Proteinbindung ist mäßig und nimmt bei höheren Konzentrationen ab. Sofern keine Entzündung der Meningen vorliegt, ist der Wirkstoff kaum liquorgängig, bei Vorliegen einer Meningitis tritt er jedoch vermehrt in den zerebrospinalen Liquor (CSF) über.

Im klinischen relevanten Dosierungsbereich weisen sowohl CMS als auch Colistin eine lineare PK auf.

Elimination

Bei gesunden Probanden werden schätzungsweise etwa 30 % des Colistimethat-Natriums zu Colistin umgewandelt. Dabei hängt die Clearance von der Kreatinin-Clearance ab, und bei abnehmender Nierenfunktion wird ein größerer Anteil des CMS zu Colistin verstoffwechselt. Bei Patienten mit sehr stark beeinträchtigter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) können bis zu 60 bis 70 % umgewandelt werden. CMS wird hauptsächlich durch glomeruläre Filtration über die Nieren ausgeschieden. Bei gesunden Probanden werden 60 % bis 70 % des CMS innerhalb von 24 Stunden unverändert über den Urin ausgeschieden.

Die Elimination des aktiven Colistins ist nur unvollständig beschrieben. Colistin wird in den Nieren umfangreich tubulär rückresorbiert und kann entweder nicht-renal eliminiert oder in den Nieren verstoffwechselt werden und sich dabei möglicherweise in den Nieren ansammeln. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Colistin-Clearance verringert, möglicherweise aufgrund der vermehrten Umwandlung von CMS.

Die Halbwertzeit von Colistin bei gesunden Probanden und bei Patienten mit zystischer Fibrose liegt Berichten zufolge bei etwa 3 bzw. 4 Stunden, bei einer Gesamt-Clearance von etwa 3 L/h. Bei schwer erkrankten Patienten wurden verlängerte Halbwertszeiten von etwa 9–18 h beobachtet.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Zur potenziellen Genotoxizität liegen nur begrenzte Daten vor. Es liegen keine

Karzinogenizitätsda­ten für Colistimethat-Natrium vor. Colistimethat-Natrium induzierte in vitro Chromosomenabe­rrationen in menschlichen Lymphozyten. Diese Wirkung kann mit einer Verringerung des Mitoseindexes in Verbindung stehen, der ebenfalls beobachtet wurde.

Tierstudien sind hinsichtlich möglicher Effekte auf die Fortpflanzung und Entwicklung unzureichend.

Es wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität von Mäusen und Ratten bei intravenösen Dosen von bis zu 25 mg/kg/Tag beobachtet.

Es liegen keine weiteren präklinischen Sicherheitsdaten vor, die für den verschreibenden Arzt zusätzlich zu den Sicherheitsdaten, die aus der Patientenexposition abgeleitet wurden und die bereits in anderen Abschnitten dieser Fachinformation enthalten sind, relevant sind.

6.   pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Keine.

6.2    inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

Ungeöffnet

3 Jahre

Nach Rekonstitution

Die Hydrolyse von Colistimethat wird erheblich beschleunigt, wenn es nach Zubereitung der gebrauchsfertigen Lösung unterhalb seiner kritischen Mizellkonzentration von circa 80.000 I.E./ml verdünnt wird.

Lösungen mit einer Konzentration von minimal 80.000 I. E./ml sind im Originalbehältnis bei 2– 8 °C über 24 Stunden chemisch und physikalisch stabil. Lösungen, die über das Volumen der Originaldurchstechflas­che hinaus verdünnt wurden, bzw. Lösungen mit einer Konzentration <80.000 I. E./ml sind sofort zu verwenden.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden, sofern sich das Risiko einer mikrobiellen Kontamination nicht durch die zur Öffnung, Rekonstitution und Verdünnung verwendeten Methoden ausschließen lässt.

Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung erforderlich.

Informationen zu den Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution/Ver­dünnung des Arzneimittels finden Sie in Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Das Produkt wird in Durchstechflaschen aus Klarglas, Typ I, 10 ml, die mit einem silikonisierten Chlorobutyl-Gummistopfen, Typ I, versiegelt und mit einem 20 mm langen Aufreißverschluss aus Aluminium mit weißer, hochklappbarer Kunststoffkappe geschützt sind, geliefert. Das Produkt wird in Packungsgrößen von 1, 10 und 30 Durchstechflas­chen geliefert.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Nur zum Einmalgebrauch.

Die Lösung sollte vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbung untersucht werden. Die Lösung darf nur verwendet werden, wenn die Lösung klar und frei von Partikeln ist.

Colistimethat-Natrium INFECTOPHARM muss unter aseptischen Bedingungen mit maximal 10 ml Natriumchlori­dlösung 9 mg/ml (0,9 %) oder Wasser für Injektionszwec­ke pro

Durchstechflasche rekonstituiert werden, um eine klare farblose bis blassgelbe Lösung herzustellen.

Die Flasche beim Lösen des Pulvers vorsichtig schwenken, um Schaumbildung zu vermeiden. Nach der Rekonstitution sollte die Lösung mit Natriumchlori­dlösung 9 mg/ml (0,9 %) weiter auf eine geeignete Menge für eine Infusion über 30–60 Minuten verdünnt werden (gewöhnlich mit 50 ml 0,9 %iger Natriumchlori­dlösung).

Lösungen sollten unmittelbar nach der Rekonstitution verwendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Informationen zur Stabilität des rekonstitutierten Produkts finden Sie in Abschnitt 6.3.

Reste von Antibiotikalösung sowie alle Materialien, die zur Verabreichung verwendet wurden, sind gemäß den örtlichen Vorschriften zu entsorgen.

7.    inhaber der zulassung

Xellia Pharmaceuticals ApS

Dalslandsgade 11

2300 Kopenhagen S

Dänemark

Mitvertrieb:

INFECTOPHARM Arzneimittel und Consilium GmbH

Von Humboldt-Str. 1

64646 Heppenheim

Deutschland

8.    zulassungsnummer

2201570.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

18. März 2019

10.    stand der information

April 2023