Copiktra - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Copiktra 15 mg Hartkapseln

Copiktra 25 mg Hartkapseln

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Copiktra 15 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 15 mg Duvelisib (als Monohydrat).

Copiktra 25 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 25 mg Duvelisib (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Hartkapsel

Copiktra 15 mg Hartkapseln

Undurchsichtige rosafarbene Gelatine-Hartkapsel der Größe Nr. 2 mit der Beschriftung „duv 15 mg“ in schwarzer Drucktinte. Abmessungen: ca. 18 mm x 6 mm (Länge und Durchmesser).

Copiktra 25 mg Hartkapseln

Undurchsichtige weiße bis grauweiße und orangefarbene Gelatine-Hartkapsel der Größe Nr. 2 mit der Beschriftung „duv 25 mg“ in schwarzer Drucktinte. Abmessungen: ca. 18 mm x 6 mm (Länge und Durchmesser).

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Eine Copiktra-Monotherapie wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit:

rezidivierter oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) nach mindestens zwei vorherigen Therapien. (Siehe Abschnitt 4.4 und 5.1.) follikulärem Lymphom (FL), das gegenüber mindestens zwei vorherigen systemischen Therapien refraktär ist. (Siehe Abschnitt 4.4 und 5.1.)

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Behandlung mit Copiktra ist von einem Arzt durchzuführen, der Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapien hat.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 25 mg Duvelisib zweimal täglich. Ein Behandlungszyklus umfasst 28 Tage. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Verspätete oder vergessene Einnahme

Patienten sind anzuweisen, wenn eine Dosis um weniger als 6 Stunden versäumt wird, sollte die versäumte Dosis sofort nachgeholt werden.. Wenn eine Dosis um mehr als 6 Stunden versäumt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, zu warten und die nächste Dosis zur üblichen Zeit einzunehmen

Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A4-Inhibitoren

Die Copiktra-Dosis ist bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B.

Ketoconazol) auf 15 mg zweimal täglich zu reduzieren [siehe Abschnitt 4.5]. Bei gleichzeitiger

Anwendung mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Fluconazol) ist keine Dosisanpassung erforderlich, aber potenzielle Nebenwirkungen von Duvelisib sind engmaschig zu überwachen.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

Toxizitäten sind gemäßmit Dosisreduktion, Unterbrechung der Behandlung oder Absetzen von Copiktra zu behandeln.

Tabelle 1: Anpassungen der Copiktra-Dosis und Management von Toxizitäten

Toxizität	Schweregrad der Nebenwirkung	Empfohlenes Management

Nicht hämatologische Nebenwirkungen

Infektionen

Infektion Schweregrad 3 oder höher

Behandlung mit Copiktra bis zum Abklingen unterbrechen Mit derselben oder einer reduzierten Dosis (25 mg oder 15 mg zweimal täglich) wiederaufnehmen

Klinische Cytomegalievirus-Infektion oder Virämie (positiver PCR- oder Antigentest)

Behandlung mit Copiktra bis zum Abklingen unterbrechen Mit derselben oder einer reduzierten Dosis (25 mg oder 15 mg zweimal täglich) wiederaufnehmen Falls die Behandlung mit Copiktra wiederaufgenommen wird, Patienten mindestens monatlich auf eine CMV-Reaktivierung überwachen (mittels PCRoder Antigentest). In klinischen Studien zu iNHL, FL (IPI-145–06) und CLL/SLL (Ipi-145–07) waren die Ergebnisse bei Wiederaufnahme mit derselben Dosis und bei Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis vergleichbar

PJP

Bei Verdacht auf PJP die Behandlung mit Copiktra bis zur weiteren Untersuchung unterbrechen Bei bestätigter PJK Copiktra absetzen

Nichtinfektiöse Diarrhö oder Kolitis

Leichte/mittel­schwere Diarrhö (Schweregrad 1–2, bis zu 6 Stuhlgänge pro Tag mehr als Baseline) und Ansprechen auf Antidiarrhoika,

Keine Änderung der Dosis Unterstützende Therapie mit Antidiarrhoika nach Bedarf einleiten Bis zum Abklingen mindestens wöchentlich beobachten

Toxizität	Schweregrad der Nebenwirkung	Empfohlenes Management
	ODER Asymptomatische (Schweregrad 1) Kolitis
	Leichte/mittel­schwere Diarrhö (Schweregrad 1–2, bis zu 6 Stuhlgänge pro Tag mehr als Baseline) und kein Ansprechen auf Antidiarrhoika	Behandlung mit Copiktra bis zum Abklingen unterbrechen Unterstützende Therapie mit über den Magen-Darm-Trakt wirkenden Steroiden (z. B. Budesonid) einleiten Bis zum Abklingen mindestens wöchentlich beobachten Mit reduzierter Dosis (15 mg zweimal täglich) wiederaufnehmen
	Abdominalschmerz, Schleim oder Blut im Stuhl, Änderung der Stuhlgewohnheiten, peritoneale Anzeichen ODER Schwere Diarrhö (Schweregrad 3, > 6 Stuhlgänge pro Tag mehr als Baseline)	Behandlung mit Copiktra bis zum Abklingen unterbrechen Unterstützende Therapie mit über den Magen-Darm-Trakt wirkenden Steroiden (z. B. Budesonid) oder systemischen Steroiden einleiten Bis zum Abklingen mindestens wöchentlich beobachten Mit reduzierter Dosis (15 mg zweimal täglich) wiederaufnehmen Bei wiederkehrender Diarrhö Schweregrad 3 oder wiederkehrender Kolitis eines beliebigen Schweregrades Copiktra absetzen
	Lebensbedrohlich	Copiktra absetzen
Hautreaktionen	Schweregrad 1–2	Keine Änderung der Dosis Unterstützende Behandlung mit Emollientia, Antihistaminika (bei Juckreiz) oder topischen Steroiden einleiten Engmaschig überwachen
	Schweregrad 3	Behandlung mit Copiktra bis zum Abklingen unterbrechen Alle gleichzeitig angewendeten Medikamente überprüfen und alle Medikamente absetzen, die möglicherweise zum Ereignis beitragen Unterstützende Behandlung mit Steroiden (topisch oder systemisch) und, bei Juckreiz, mit Antihistaminika einleiten Bis zum Abklingen mindestens wöchentlich beobachten Mit reduzierter Dosis (15 mg zweimal täglich) wiederaufnehmen Wenn schwere Hautreaktionen sich nicht bessern, sich verschlimmern oder erneut auftreten, Copiktra absetzen
	Lebensbedrohlich	Copiktra absetzen
	SJS, TEN, DRESS (beliebiger Schweregrad)	Copiktra bei beliebigem Schweregrad absetzen

Toxizität	Schweregrad der Nebenwirkung	Empfohlenes Management
Pneumonitis ohne vermutete infektiöse Ursache	Mittelschwere (Schweregrad 2) symptomatische Pneumonitis	Behandlung mit Copiktra unterbrechen Mit systemischen Steroiden behandeln Wenn eine Pneumonitis auf Schweregrad 0 oder 1 zurückgeht, kann die Behandlung mit Copiktra mit reduzierter Dosis (15 mg zweimal täglich) wiederaufgenommen werden Wenn eine nicht infektiöse Pneumonitis erneut auftritt oder der Patient auf die Steroidtherapie nicht anspricht, Copiktra absetzen
	Schwere (Schweregrad 3) oder lebensbedrohliche Pneumonitis	Copiktra absetzen Mit systemischen Steroiden behandeln
ALT-/AST-Erhöhung	3 bis 5 x obere Normgrenze (Upper Limit of Normal, ULN) (Schweregrad 2)	Copiktra-Dosis beibehalten Bis zum Rückgang auf < 3 x ULN mindestens wöchentlich überwachen
	> 5 bis 20 x ULN (Schweregrad 3)	Bis zum Rückgang auf < 3 x ULN Behandlung mit Copiktra unterbrechen und mindestens wöchentlich überwachen Behandlung mit Copiktra beim ersten Auftreten mit derselben Dosis (25 mg zweimal täglich) bzw. bei nachfolgendem Auftreten mit reduzierter Dosis (15 mg zweimal täglich) wiederaufnehmen
	> 20 x ULN (Schweregrad 4)	Copiktra absetzen

Hämatologische Nebenwirkungen

Neutropenie

Absolute Neutrophilenzahl (Absolute Neutrophil Count, ANC) 0,5 bis 1,0 x109/l

Copiktra-Dosis beibehalten ANC mindestens wöchentlich überwachen

ANC weniger als 0,5 x109/l

Behandlung mit Copiktra unterbrechen. ANC überwachen, bis der Wert > 0,5 × 109/l beträgt Behandlung mit Copiktra beim ersten Auftreten mit derselben Dosis (25 mg zweimal täglich) bzw. bei nachfolgendem Auftreten mit reduzierter Dosis (15 mg zweimal täglich) wiederaufnehmen

Thrombozytopenie

Thrombozytenzahl 25 bis < 50 × 109/l (Schweregrad 3) mit Blutung Schweregrad 1

Keine Änderung der Dosis Thrombozytenzahl mindestens wöchentlich überwachen

Thrombozytenzahl 25 bis < 50 × 109/l (Schweregrad 3) mit Blutung Schweregrad 2 oder

Behandlung mit Copiktra unterbrechen Thrombozytenzahlen überwachen, bis der Wert > 25 × 109 /l beträgt und keine Blutungen mehr auftreten (falls zutreffend) Behandlung mit Copiktra beim ersten Auftreten mit derselben Dosis (25 mg zweimal täglich) bzw. bei nachfolgendem

Toxizität	Schweregrad der Nebenwirkung	Empfohlenes Management
	Thrombozytenzahl < 25 × 109/l (Schweregrad 4)	Auftreten mit reduzierter Dosis (15 mg zweimal täglich) wiederaufnehmen

Abkürzungen: ALT = Alaninaminotran­sferase; ANC = absolute Neutrophilenzahl;

AST = Aspartatamino­transferase; CMV = Cytomegalievirus; DRESS = Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen; PCR = Polymerase-Kettenreaktion; PJP = Pneumocystis jirovecii -Pneumonie; SJS = Stevens-Johnson-Syndrom; TEN = toxische epidermale Nekrolyse (Epidermolysis acuta toxica); ULN = obere Normgrenze

Hinweis: Eine Unterbrechung der Dosis über einen Zeitraum von > 42 Tagen aufgrund einer behandlungsbe­dingten Toxizität führt zum dauerhaften Absetzen der Behandlung.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Für ältere Patienten (im Alter von > 65 Jahren) ist keine bestimmte Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktion­sstörung

Für Patienten mit leichter und mittelschwerer Nierenfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Daten zu dialysepflichtiger oder nicht dialysepflichtiger schwerer Nierenfunktion­sstörung oder terminaler Niereninsuffizienz vor (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktion­sstörung

Bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung der Child-Pugh-Klasse A, B und C ist keine Dosisanpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Duvelisib bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Es besteht keine relevante Indikation für die Anwendung von Duvelisib bei Kindern und Jugendlichen zur Behandlung von CLL und FL.

Art der Anwendung

Copiktra ist zum Einnehmen vorgesehen und kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Kapseln sind im Ganzen zu schlucken. Patienten sind anzuweisen, die Kapseln nicht zu öffnen, zu zerbrechen oder zu kauen.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Allgemeine Hinweise

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Duvelisib nach vorheriger Anwendung von Idelalisib ist nicht erwiesen.

Infektionen

Bei mit Duvelisib behandelten Patienten sind schwerwiegende und mitunter tödliche Infektionen aufgetreten. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen waren Pneumonie, Sepsis und Infektionen der unteren Atemwege. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Infektion jeglichen Grades betrug 3 Monate, 75 % der Fälle traten innerhalb von 6 Monaten auf (siehe Abschnitt 4.8).

Alle Infektionen sind vor Einleitung der Therapie mit Duvelisib zu behandeln. Patienten sind während der gesamten Behandlung auf Infektionen, einschließlich die Atemwege betreffender Anzeichen und Symptome, zu überwachen. Patienten sind anzuweisen, alle neuen oder sich verschlimmernden Symptome unverzüglich zu melden (Informationen zum Management siehe.

Bei Patienten, die Duvelisib einnahmen, ist schwerwiegende und mitunter tödliche Pneumocystis jirovecii -Pneumonie aufgetreten. Daher ist bei allen Patienten eine Prophylaxe gegen PJP anzuwenden (siehe Tabelle. Bei Patienten, die Duvelisib einnahmen, ist eine CMV-Reaktivierung/-Infektion aufgetreten. Die prophylaktische Anwendung antiviraler Mittel ist während der Behandlung in Erwägung zu ziehen, um einer CMV-Infektion, einschließlich einer CMV-Reaktivierung, vorzubeugen (siehe.

Empfohlene Prophylaxe

Alle Infektionen sind vor Einleitung der Therapie mit Duvelisib zu behandeln. Patienten sind während der gesamten Behandlung auf Infektionen, einschließlich die Atemwege betreffender Anzeichen und Symptome, zu überwachen. Patienten sind anzuweisen, alle neuen oder sich verschlimmernden Symptome unverzüglich zu melden (Informationen zum Management siehe.

Vor der Behandlung mit Duvelisib ist eine Prophylaxe gegen PJP anzuwenden. Nach Abschluss der Behandlung mit Duvelisib ist die Prophylaxe gegen PJP fortzusetzen, bis die absolute Zahl von CD4-positiven T-Zellen mehr als 200 Zeilen/^! beträgt.

Die Behandlung mit Duvelisib sollte bei Patienten mit PJP eines beliebigen Schweregrades unterbrochen werden, und Duvelisib ist abzusetzen, wenn eine PJP bestätigt wird.

Die prophylaktische Anwendung antiviraler Mittel ist während der Behandlung mit Duvelisib in Erwägung zu ziehen, um einer CMV-Infektion, einschließlich einer CMV-Reaktivierung, vorzubeugen.

Diarrhö oder Kolitis

Bei mit Duvelisib behandelten Patienten ist schwerwiegende und mitunter tödliche Diarrhö oder Kolitis aufgetreten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Durchfall oder Kolitis jeglichen Grades betrug 4 Monate, wobei 75 % der Fälle bis zu 8 Monaten auftraten.. Die mediane Dauer der Ereignisse betrug 0,5 Monate. Patienten sind anzuweisen, alle neuen oder sich verschlimmernden Fälle von Diarrhö unverzüglich zu melden (Informationen zum Management siehe (siehe Abschnitt 4.8).

Hautreaktionen

Bei mit Duvelisib behandelten Patienten sind schwerwiegende und mitunter tödliche Hautreaktionen aufgetreten. Tödliche Fälle waren unter anderem Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN). Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hautreaktion eines beliebigen Schweregrades betrug 3 Monate, mit einer medianen Dauer des Ereignisses von 1 Monat (siehe Abschnitt 4.8).

Die sich manifestierenden Merkmale der schwerwiegenden kutanen Ereignisse wurden überwiegend als pruriginös, erythematös oder makulopapulös beschrieben. Weniger häufige sich manifestierende Merkmale sind unter anderem Exanthem, Schuppung, Erythrodermia, Exfoliation der Haut, Keratinozyten­nekrose und papulöser Ausschlag. Patienten sind anzuweisen, alle neuen oder sich verschlimmernden Hautreaktionen unverzüglich zu melden (Informationen zum Management siehe.

Alle gleichzeitig angewendeten Arzneimittel sind zu überprüfen, und alle Arzneimittel, die potenziell zu dem Ereignis beitragen, sind abzusetzen.

Pneumonitis

Bei mit Duvelisib behandelten Patienten ist schwerwiegende und mitunter tödliche Pneumonitis ohne eine offensichtliche infektiöse Ursache aufgetreten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Pneumonitis beliebigen Grades betrug 4 Monate, wobei 75 % der Fälle innerhalb von 9 Monaten auftraten (siehe Abschnitt 4.8). Die mediane Dauer der Ereignisse betrug 1 Monat, wobei 75 % der Fälle innerhalb von 2 Monaten abklangen (Informationen zum Management siehe.

Lebertoxizität

Bei mit Duvelisib behandelten Patienten traten ALT- und/oder AST-Erhöhungen vom Schweregrad 3 und 4 auf. Bei zwei Prozent der Patienten traten sowohl ein ALT- oder AST-Wert von mehr als 3 x ULN als auch ein Gesamtbilirubin-Wert von mehr als 2 x ULN auf. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen eines erhöhten Transaminase-Werts eines beliebigen Schweregrades betrug 2 Monate mit einer medianen Dauer des Ereignisses von 1 Monat. Die Leberfunktion ist während der Behandlung mit Duvelisib zu überwachen, und zwar insbesondere während der ersten drei Monate jeden Monat. Diese Richtlinie gilt für Patienten, bei denen nur eine ALT- und AST-Erhöhung auftritt.

Neutropenie

Bei mit Duvelisib behandelten Patienten trat eine Neutropenie vom Schweregrad 3 oder 4 auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Grad > 3 Neutropenie betrug 2 Monate, wobei 75 % der Fälle innerhalb von 4 Monaten auftraten. Die Neutrophilenzahlen sind in den ersten 2 Monaten der Behandlung mit Duvelisib mindestens alle 2 Wochen zu überwachen.

CYP3A4-Induktoren

Die Exposition gegenüber Duvelisib kann reduziert sein, wenn es gleichzeitig mit starken CYP3A-Induktoren angewendet wird. Da eine Reduktion der Duvelisib-Plasmakonzentra­tionen zu einer verminderten Wirksamkeit führen kann, ist die gleichzeitige Anwendung von Duvelisib mit starken CYP3A-Induktoren zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

CYP3A-Substrate

Duvelisib und sein Hauptmetabolit, IPI-656-, sind starke CYP3A4-Inhibitoren. Daher hat Duvelisib das Potenzial, mit Arzneimitteln in Wechselwirkung zu treten, die über CYP3A metabolisiert werden, was wiederum zu erhöhten Serumkonzentra­tionen des anderen Arzneimittels führen kann (siehe Abschnitt 4.5). Wenn Duvelisib gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, muss die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Summary of Product Characteristics, SmPC) des anderen Arzneimittels hinsichtlich Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung mit CYP3A4-Inhibitoren zurate gezogen werden. Die gleichzeitige Anwendung von Duvelisib zusammen mit empfindlichen CYP3A-Substraten ist zu vermeiden, und es sind nach Möglichkeit alternative Arzneimittel anzuwenden, die weniger empfindlich für eine CYP3A4-Inhibition sind.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Duvelisib

Starke und moderate CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige einmal tägliche Anwendung von 600 mg Rifampin, einem starken CYP3A-Induktor, über einen Zeitraum von 7 Tagen, und einer oralen Duvelisib-Einzeldosis von 25 mg bei gesunden Erwachsenen (N = 13) verringerte die Cmax von Duvelisib um 66 % und seine AUC um 82 %. Die gleichzeitige Anwendung mit einem starken CYP3A-Induktor verringert die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (Area Under the Curve , AUC) von Duvelisib (siehe Abschnitt 5.2), was zu einer Reduzierung der Wirksamkeit von Duvelisib führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Duvelisib mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Apalutamid, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenytoin, Rifampin, Johanniskraut) ist zu vermeiden.

Die gleichzeitige zweimal tägliche Anwendung von 200 mg Etravirin, einem moderaten CYP3A-Induktor, über einen Zeitraum von 10 Tagen, und einer oralen Duvelisib-Einzeldosis von 25 mg bei gesunden Erwachsenen (N = 20) verringerte die Cmax von Duvelisib um 16 % und seine AUC um 35 %. Die gleichzeitige Anwendung von Duvelisib mit moderaten CYP3A-Induktoren verringert die AUC von Duvelisib um weniger als das 1,5-Fache, und eine Reduzierung der Dosis wird nicht empfohlen. Beispiele für moderate CYP3A4-Induktoren sind Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Phenobarbital und Primidon. Wenn ein moderater CYP3A4-Induktor angewendet werden muss, ist der Patient engmaschig auf eine potenzielle mangelnde Wirksamkeit zu überwachen. Beispiele: Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Phenobarbital, Primidon.

Starke und moderate CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung des starken CYP3A-Inhibitors Ketoconazol (bei einer Dosis von 200 mg zweimal täglich (BID) über einen Zeitraum von 5 Tagen) und einer oralen Duvelisib-Einzeldosis von 10 mg bei gesunden Erwachsenen (n = 16) erhöhte die Cmax von Duvelisib um das 1,7-Fache und seine AUC um das 4-Fache. Aufgrund der zeitabhängigen Autoinhibition von CYP3A4 ist die Empfindlichkeit von Duvelisib für moderate und starke CYP3A4-Inhibitoren unter Steady-State-Bedingungen vermindert. Auf der Grundlage von Physiologie-basierter pharmakokinetischer (PBPK-)Modellierung und Simulation wird die erhöhte Exposition gegenüber Duvelisib im Steady-State bei Krebspatienten auf das 1,6-Fache geschätzt, wenn Duvelisib gleichzeitig mit starken CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol und Itraconazol angewendet wird.

Die Duvelisib-Dosis ist auf 15 mg zweimal täglich zu reduzieren, wenn es gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (siehe Abschnitt 4.2) (z. B. Ketoconazol, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Clarithromycin, Telithromycin, Itraconazol, Nefazodon, Cobicistat, Voriconazol und Posaconazol sowie Grapefruitsaft) angewendet wird.

Auf Grundlage der PBPK-Modellierung und -Simulation wird geschätzt, dass die gleichzeitige Anwendung moderater CYP3A4-Inhibitoren keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Duvelisib hat. Eine Reduzierung der Duvelisib-Dosis ist bei gleichzeitiger Anwendung mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren (siehe Abschnitte 4.2) (z. B. Aprepitant, Ciprofloxacin, Conivaptan, Crizotinib, Ciclosporin, Diltiazem, Dronedaron, Erythromycin, Fluconazol, Fluvoxamin, Imatinib, Tofisopam, Verapamil) nicht erforderlich.

Auswirkungen von Duvelisib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

CYP3A4-Substrate

Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen von Duvelisib 25 mg BID über einen Zeitraum von 5 Tagen und einer oralen 2-mg-Einzeldosis von Midazolam, einem empfindlichen CYP3A4-Substrat, bei gesunden Erwachsenen (N = 14) erhöhte die AUC von Midazolam um das 4,3-Fache und seine Cmax um das 2,2-Fache. PBPK-Simulationen bei Krebspatienten unter Steady-State-Bedingungen haben gezeigt, dass die Cmax und AUC von Midazolam um ca. das 2,5-Fache bzw. um > das 5-Fache ansteigen würden. Die gleichzeitige Anwendung von Midazolam und Duvelisib ist zu vermeiden.

Duvelisib und sein Hauptmetabolit, IPI-656-, sind starke CYP3A4-Inhibitoren. Eine Reduzierung der Dosis von CYP3A4-Substraten ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Duvelisib in Erwägung zu ziehen, insbesondere bei Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite. Patienten sind auf Anzeichen für Toxizitäten des gleichzeitigen angewendeten empfindlichen CYP3A-Substrats zu überwachen. Beispiele für empfindliche Substrate sind: Alfentanil, Avanafil, Buspiron, Conivaptan, Darifenacin, Darunavir, Ebastin, Everolimus, Ibrutinib, Lomitapid, Lovastatin, Midazolam, Naloxegol, Nisoldipin, Saquinavir, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Tipranavir, Triazolam, Vardenafil, Budesonid, Dasatinib, Dronedaron, Eletriptan, Eplerenon, Felodipin, Indinavir, Lurasidon, Maraviroc, Quetiapin, Sildenafil, Ticagrelor, Tolvaptan. Beispiele für mäßig empfindliche Substrate sind: Alprazolam, Aprepitant, Atorvastatin, Colchicin, Eliglustat, Pimozid, Rilpivirin, Rivaroxaban,

Tadalafil. Diese Liste ist nicht erschöpfend und soll lediglich als Leitfaden dienen. Die SmPC für das andere Arzneimittel ist hinsichtlich Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung mit CYP3A4-Inhibitoren zurate zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Hormonelle Empfängnisver­hütungsmittel

Es ist nicht bekannt, ob Duvelisib die Wirksamkeit hormoneller Empfängnisver­hütungsmittel vermindert. Daher sind Frauen, die hormonelle Empfängnisver­hütungsmittel anwenden, anzuweisen, zusätzlich eine Barrieremethode als zweite Form der Verhütung anzuwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Protonenpumpen­hemmer

Eine populationsphar­makokinetische (POPPK-)Analyse hat gezeigt, dass Protonenpumpen­hemmer (Proton Pump Inhibitors , PPI) die Exposition gegenüber COPIKTRA nicht beeinflussen. PPI dürfen gleichzeitig mit Duvelisib angewendet werden.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Duvelisib bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien lassen bei klinisch relevanten Expositionen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen in Bezug auf die Reproduktionsto­xizität schließen (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen wird empfohlen, die Anwendung von Copiktra während der Schwangerschaft möglichst zu vermeiden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Duvelisib und seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung mit Copiktra und mindestens 1 Monat lang nach der letzten Dosis unterbrochen werden.

Fertilität

Humandaten über die Auswirkungen von Duvelisib auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Ratten, nicht aber bei Affen, wurden Auswirkungen auf die Hoden beobachtet.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Copiktra hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (Inzidenz > 20 %) sind Diarrhö oder Kolitis, Neutropenie, Ausschlag, Ermüdung, Fieber, Husten, Übelkeit, Infektion der oberen Atemwege, Pneumonie, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems und Anämie.

Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Pneumonie, Kolitis und Diarrhö.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die im Zusammenhang mit der Duvelisib-Therapie berichteten Nebenwirkungen sind in Tabelle nach Systemorganklasse und Häufigkeit angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, <1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2: Nebenwirkungen, die bei mit Duvelisib behandelten Patienten mit hämatologischen __________bösartigen Erkrankungen berichtet wurden (N = 442)

Systemorganklasse / bevorzugter Begriff oder Nebenwirkung	Alle Schweregrade	Schweregrad 3 oder mehr
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Infektionen der unteren Atemwege1	Sehr häufig	Häufig
Sepsis	Häufig	Häufig
Infektionen der oberen Atemwege1	Sehr häufig	Gelegentlich
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Neutropenie1	Sehr häufig	Sehr häufig
Anämie1	Sehr häufig	Sehr häufig
Thrombozytopenie1	Sehr häufig	Sehr häufig
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen
Verminderter Appetit	Sehr häufig	Gelegentlich
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen1	Sehr häufig	Gelegentlich
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Dyspnoe1	Sehr häufig	Häufig
Pneumonitis2	Häufig	Häufig
Husten1	Sehr häufig	Gelegentlich
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts
Diarrhö/Kolitis3	Sehr häufig	Sehr häufig
Übelkeit1	Sehr häufig	Gelegentlich
Erbrechen	Sehr häufig	Häufig
Abdominalschmerz1	Sehr häufig	Häufig
Obstipation	Sehr häufig	Gelegentlich
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Ausschlag4	Sehr häufig	Häufig
Pruritus1	Häufig	Gelegentlich
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen
Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems1	Sehr häufig	Häufig
Arthralgie	Sehr häufig	Gelegentlich
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Fieber	Sehr häufig	Häufig
Ermüdung1	Sehr häufig	Häufig
Untersuchungen
Lipase erhöht	Häufig	Häufig
Transaminasen erhöht5	Sehr häufig	Häufig

1 Gruppierter Begriff für Reaktionen mit mehreren bevorzugten Begriffen

2 Pneumonitis umfasst die folgenden bevorzugten Begriffe: Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, Lungeninfiltration 3 Diarrhö oder Kolitis umfasst die folgenden bevorzugten Begriffe: Kolitis, Enterokolitis, mikroskopische Kolitis, Kolitis ulcerosa, Diarrhö, Diarrhö hämorrhagisch

4 Ausschlag umfasst die folgenden bevorzugten Begriffe: Dermatitis, (einschließlich allergische Dermatitis, Dermatitis exfoliativa, perivaskuläre Dermatitis), Erythem (einschließlich Erythema multiforme), Ausschlag (einschließlich exfoliativer Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag follikulär, generalisierter Ausschlag, makulöser Ausschlag und

Ausschlag papulös, juckender Ausschlag, Ausschlag pustulös), Toxische epidermale Nekrolyse und toxischer Hautausschlag, Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen, Medikamentenau­sschlag, Stevens-Johnson-Syndrom 5 Erhöhung der Transaminasen umfasst die folgenden bevorzugten Begriffe: Alaninaminotran­sferase erhöht, Aspartatamino­transferase erhöht, Hypertransami­nasämie, hepatozelluläre Schädigung, Lebertoxizität

Hinweis: Eine Unterbrechung der Dosis über einen Zeitraum von > 42 Tagen aufgrund einer behandlungsbe­dingten Toxizität führt zum dauerhaften Absetzen der Behandlung.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen

Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen waren Pneumonie, Sepsis und Infektionen der unteren Atemwege. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Infektion eines beliebigen Schweregrades betrug 3 Monate (Spanne: 1 Tag bis 32 Monate), wobei 75 % der Fälle innerhalb von 6 Monaten auftraten. Infektionen sind vor Einleitung der Therapie mit Duvelisib zu behandeln. Patienten sind anzuweisen, alle neuen oder sich verschlimmernden Anzeichen und Symptome einer Infektion zu melden.

Informationen zum Management von Infektionen siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.

Diarrhö und Kolitis

Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Diarrhö oder Kolitis eines beliebigen Schweregrades betrug 4 Monate (Spanne: 1 Tag bis 33 Monate), wobei 75 % der Fälle innerhalb von 8 Monaten auftraten. Die mediane Dauer der Ereignisse betrug 0,5 Monate (Spanne: 1 Tag bis 29 Monate; 75. Perzentil: 1 Monat). Patienten sind anzuweisen, alle neuen oder sich verschlimmernden Fälle von Diarrhö zu melden.

Nicht infektiöse Pneumonitis

Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Infektion eines beliebigen Schweregrades betrug 4 Monate (Spanne: 9 Tage bis 27 Monate), wobei 75 % der Fälle innerhalb von 9 Monaten auftraten. Die mediane Dauer der Ereignisse betrug 1 Monat, wobei 75 % der Fälle innerhalb von 2 Monaten abklangen.

Die Behandlung mit Duvelisib ist bei Patienten zu unterbrechen, die mit neuen oder fortschreitenden die Lunge betreffenden Anzeichen und Symptomen wie Husten, Dyspnoe, Hypoxie, interstitiellen Infiltraten in einer radiologischen Untersuchung oder einer Verringerung der Sauerstoffsättigung um mehr als 5 % vorstellig werden, und die Patienten sind auf die entsprechende Ätiologie zu untersuchen. Wenn die Pneumonitis infektiös ist, kann die Behandlung der Patienten mit Duvelisib mit der vorherigen Dosis wieder beginnen, sobald die Infektion und die die Lunge betreffenden Anzeichen und Symptome abgeklungen sind.

Schwere Hautreaktionen

Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hautreaktion eines beliebigen Schweregrades betrug 3 Monate (Spanne: 1 Tag bis 29 Monate, 75. Perzentil: 6 Monate), mit einer medianen Ereignisdauer von 1 Monat (Spanne: 1 Tag bis 37 Monate, 75. Perzentil: 2 Monate). Schwere Hautreaktionen umfassen Ausschlag, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Im Falle einer Überdosierung muss der Patient auf Anzeichen einer Toxizität überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8). Im Falle einer Überdosierung sind allgemeine unterstützende Maßnahmen und eine entsprechende Behandlung einzuleiten. Der Patient ist auf Anzeichen und Symptome zu überwachen, und es muss eine Überwachung seiner Laborparameter und Vitalzeichen erfolgen.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: antineoplastische Mittel, Phosphatidyli­nositol-3-Kinase (Pi3K)-Inhibitoren, ATC-Code: L01EM04

Wirkmechanismus

Duvelisib ist ein dualer Inhibitor der Phosphatidyli­nositol-3-Kinasen p1105 (PI3K-5) und PI3K—Y. Die Inhibition von PI3K-5 führt direkt zu einer Reduzierung der Vermehrung und des Überlebens bösartiger B-Zelllinien und primärer CLL-Tumorzellen, während die Inhibition von PI3K—Y die Aktivität von CD4-positiven T-Zellen und Makrophagen in der Tumormikroumgebung reduziert, welche die bösartigen B-Zellen unterstützen. Bei einer Dosis von 25 mg BID sind die Plasmakonzentra­tionen von Duvelisib möglicherweise nicht hoch genug, um eine anhaltende Inhibition von PI3K—Y zu verursachen, und der Beitrag der Inhibition von PI3K—Y zur Wirksamkeit ist unter Umständen begrenzt.

Elektrophysiologie des Herzens

Die Auswirkungen mehrerer Dosen Duvelisib in einer Dosis von 25 mg BID und 75 mg BID auf das korrigierte QT-Intervall (QTc-Intervall) wurde bei Patienten mit zuvor behandelten hämatologischen bösartigen Erkrankungen untersucht. Es wurden keine Erhöhungen des QTc-Intervalls um > 20 ms beobachtet.

Klinische Wirksamkeit bei rezidivierter/m oder refraktärer/m CLL/SLL

IPI-145–07

In einer randomisierten, multizentrischen, offenen Studie (Studie IPI-145–07) wurde Duvelisib mit Ofatumumab bei 319 erwachsenen Patienten mit CLL (N = 312) oder SLL (N = 7) nach mindestens einer vorherigen Therapie verglichen. Die Patienten waren für ein Behandlungsschema mit Purin-Analoga nicht geeignet (gemäß den Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network oder der European Society for Medical Oncology), einschließlich eines Rezidivs < 36 Monate nach einer Purin-basierten Chemoimmuntherapie oder eines Rezidivs < 24 Monate nach eine Purin-basierten Monotherapie. Patienten, die zuvor BTK- oder PI3K-Inhibitoren erhalten hatten, waren von der Studie ausgeschlossen. Keiner der in die Studie aufgenommenen Patienten hatte zuvor eine Therapie mit BCL-2-Inhibitoren erhalten.

In der Studie erhielten Patienten randomisiert im Verhältnis 1:1 7 Zyklen lang entweder Duvelisib 25 mg BID bis zur Krankheitspro­gression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität, oder aber Ofatumumab. Ofatumumab wurde intravenös mit einer Anfangsdosis von 300 mg intravenös angewendet; darauf folgten eine Woche später die Gabe von 2.000 mg einmal wöchentlich für insgesamt 7 Dosen und anschließend die Gabe von 2 000 mg einmal alle 4 Wochen für 4 weitere Dosen. Die Behandlung mit Ofatumumab über mehr als 7 Zyklen hinweg war nicht zulässig, und kein Patient erhielt mehr als 7 Ofatumumab-Zyklen.

In der Gesamt-Studienpopulation (160 Patienten erhielten randomisiert Duvelisib und

159 Ofatumumab) betrug das mediane Patientenalter 69 Jahre (Spanne: 39 bis 90 Jahre), wobei 68 % der Patienten über 65 Jahre alt waren, 60 % männlich waren und 92 % einen Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance-Status von 0 oder 1 aufwiesen. 61 % der Patienten hatten ein Rai-Stadium von > I, und 39 % hatten ein Binet-Stadium von > B. Der prozentuale Anteil von Patienten mit dem IGHV-Status „unmutiert“ (Ig-Schwerkette V-111) betrug 71 %. 38 % hatten zuvor

1 Therapielinie und 62 % hatten zuvor 2 oder mehr Therapielinien erhalten. 94 % der Patienten hatten zuvor eine Therapie mit Alkylanzien erhalten, wobei 38 % der Patienten zuvor eine Therapie mit

Bendamustin erhalten hatten; 80 % der Patienten hatten zuvor eine Therapie mit Rituximab erhalten. 60% der Patienten im Duvelisib-Arm und 71% der Patienten im Ofatumumab-Arm hatten zuvor eine Behandlung mit einem Purin-Analogon erhalten (waren aber gemäß Definition der IwCLL nicht refraktär). Bei Baseline hatten 46 % der Patienten mindestens einen Tumor mit einer Größe von > 5 cm, 24 % hatten eine dokumentierte 17p-Deletion, 32 % hatten eine dokumentierte 17p-Deletion und/oder eine TP53 -Mutation, und 23 % hatten eine dokumentierte 11q-Deletion. Die mediane Zeit seit der anfänglichen Diagnose betrug 7 Tage (Spanne: 0,3 bis 34,7 Jahre). Die mediane Zeit seit der neuesten Diagnose eines Rezidivs/eines refraktären Status betrug 2,4 Monate (Spanne: 0,2 bis 80,2 Monate). Die mediane Zeit seit der neuesten systemischen Behandlung betrug 19,5 Monate (Spanne: 0,5 bis 148,8 Monate).

Während der randomisierten Behandlung betrug die mediane Dauer der Exposition gegenüber Duvelisib 12 Monate (Spanne: 0,2 bis 37), wobei 72% der Patienten Duvelisib mindestens 6 Monate lang und 49% Duvelisib mindestens 12 Monate lang erhielten. Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Ofatumumab betrug 5 Monate (Spanne: > 0,1 bis 6).

Die Zulassung von Copiktra basiert auf einer Wirksamkeits- und Sicherheitsanalyse von Patienten mit mindestens 2 vorherigen Therapielinien, in der das Nutzen-Risiko-Verhältnis in dieser stärker vorbehandelten Population im Vergleich zur Gesamtstudien­population positiver ausfiel.

In dieser Teilmenge von Patienten mit mindestens 2 vorherigen Therapielinien (95 erhielten randomisiert Duvelisib, 101 erhielten randomisiert Ofatumumab) betrug das mediane Patientenalter 69 Jahre (Spanne: 40 bis 90 Jahre), wobei 70 % der Patienten über 65 Jahre alt waren, 59 % männlich waren und 88 % einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 aufwiesen. 62 % der Patienten hatten ein Rai-Stadium von > I, und 38 % hatten ein Binet-Stadium von > B. Der prozentuale Anteil von Patienten mit dem IGHV-Status „unmutiert“ (Ig-Schwerkette V-111) betrug 69 %. 46 % hatten zuvor 2 Therapielinien und 54 % hatten zuvor 3 oder mehr Therapielinien erhalten. 96 % der Patienten hatten zuvor eine Therapie mit Alkylanzien erhalten, wobei 51 % der Patienten zuvor eine Therapie mit Bendamustin erhalten hatten; 86 % der Patienten hatten zuvor eine Therapie mit Rituximab erhalten. 70 % der Patienten im Duvelisib-Arm und 77 % der Patienten im Ofatumumab-Arm hatten zuvor eine Behandlung mit einem Purin-Analogon erhalten (waren aber gemäß Definition der IwCLL nicht refraktär). Bei Baseline hatten 52 % der Patienten mindestens einen Tumor mit einer Größe von > 5 cm, 22 % hatten eine dokumentierte 17p-Deletion, 31 % hatten eine dokumentierte 17p-Deletion und/oder eine TP53 -Mutation, und 27 % hatten eine dokumentierte 11q-Deletion. Die mediane Zeit seit der anfänglichen Diagnose betrug 8 Tage (Spanne: 0,9 bis 34,7 Jahre). Die mediane Zeit seit der neuesten Diagnose eines Rezidivs/eines refraktären Status betrug 2,6 Monate (Spanne: 0,2 bis 69 Monate). Die mediane Zeit seit der neuesten systemischen Behandlung betrug 15,5 Monate (Spanne: 0,5 bis 107,2 Monate).

Während der randomisierten Behandlung betrug die mediane Dauer der Exposition gegenüber Duvelisib 13 Monate (Spanne: 0,2 bis 37), wobei 80% der Patienten Duvelisib mindestens 6 Monate lang und 52% Duvelisib mindestens 12 Monate lang erhielten. Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Ofatumumab betrug 5 Monate (Spanne: > 0,1 bis 6).

Die Wirksamkeit basierte auf dem primären Endpunkt „Progressionsfreies Überleben“ (Progressionfree survival , PFS) gemäß Beurteilung durch eine unabhängige Prüfungskommission (Independent Review Committee , IRC). Beide Patientenarme sollten nach Absetzung der randomisierten Behandlung und bis Einleitung einer anschließenden Krebstherapie im Hinblick auf eine Krankheitspro­gression nachbeobachtet werden. Eine weitere Messgröße für die Wirksamkeit war die Gesamtansprechrate. Die Wirksamkeitsen­dpunkte „Gesamtansprechra­te“ und „Gesamtüberleben“ wurden als wichtige sekundäre Endpunkte ausgewiesen und sollten nur dann nacheinander geprüft werden, wenn der primäre Endpunkt PFS signifikant war.

Die Ergebnisse für die Teilmenge der Patienten mit mindestens zwei vorherigen Therapien sind in Tabelleund Abbildungdarges­tellt

Tabelle 3: Wirksamkeit bei CLL nach mindestens zwei vorherigen Therapien (IPI-145–07)

Ergebnis gemäß IRC	Duvelisib N = 95	Ofatumumab N = 101
PFS
Medianes PFS (95-%-KI), Monatea	16,4 (12,0, 20,5)	9,1 (7,9, 10,7)
Hazard Ratio (95-%-KI),b Duvelisib/Ofa­tumumab	0,4 (0,27, 0,59)
p-Wert	< 0,0001
Ansprechrate
ORR, n (%)c (95-%-KI)	75 (78,9) (70,7, 87,1)	39 (38,6) (29,1, 48,1)
CR, n (%)	0	0
PR, n (%)	75 (78,9)	39 (38,6)
p-Wert	< 0,0001
Gesamtüberleben (OS d )
Medianes OS (95-%-KI), Monatea	nicht abschätzbar	nicht abschätzbar
Hazard Ratio (95-%-KI),b p-Wert für Duvelisib/Ofa­tumumab	0,82 (0,49, 1,37) 0,4397

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; CR = vollständiges Ansprechen [Complete Response ]; IRC = unabhängige Prüfungskommission [Independent Review Committee ]; PFS = progressionsfreies Überleben [Progression-Free Survival ]; PR = partielles Ansprechen [Partial Response ];

a Kaplan-Meier-Schätzung

b Stratifiziertes Cox-Proportional-Hazard-Modell unter Verwendung derselben Randomisierun­gsstrata, die auch für die Randomisierung verwendet wurden

c IWCLL-Ansprechkriterien oder überarbeitete IWG-Ansprechkriterien, mit Modifizierung im Hinblick auf behandlungsbedingte Lymphozytose

d Die OS-Analyse umfasst Daten von Patienten, die Ofatumumab während der Studie erhielten und anschließend im Rahmen einer Verlängerungsstudie weiter mit Duvelisib behandelt haben, basierend auf einer Intent-to-treat-Analyse. Patienten in beiden Armen wurden nach Absetzen der randomisierten Behandlung unabhängig von den angewendeten Folgetherapien weiter im Hinblick auf das OS nachbeobachtet.

Tabelle 4: Zusammenfassung von PFS und Ansprechraten bei der Therapie von Untergruppen

bei Patienten mit mindestens zwei vorherigen Therapien – (IPI-145–07)
Ergebnis gemäß IRC	Duvelisib	Ofatumumab
17p-Deletion/ TP53 -Mutation	N = 29	N = 30
Medianes PFS (95-%-KI), Monatea	12,8 (8,9, 22,1)	8,7 (5,3, 12,6)
Hazard Ratio (95-%-KI),b Duvelisib/Ofa­tumumab	0,36 (0,18, 0,72)
ORR, (95-%-KI)c	72,4 (56,1, 88,7)	36,7 (19,4, 53,9)
Alter > 65 Jahre	N = 68	N = 69
Medianes PFS (95-%-KI), Monatea	16,4 (10,4, 24,0)	9,2 (8,7, 10,8)
Hazard Ratio (95-%-KI),b Duvelisib/Ofa­tumumab	0,38 (0,24, 0,61)
ORR, (95-%-KI)c	77,9 (68,1, 87,8)	39,1 (27,6, 50,6)
IGHV-Status „unmutiert“	N = 65	N = 70
Medianes PFS (95-%-KI), Monatea	17,4 (12,0, 24,0)	9,0 (7,3, 10,7)
Hazard Ratio (95-%-KI),b Duvelisib/Ofa­tumumab	0,27 (0,17, 0,45)

ORR, (95-%-KI)c

86,2 (77,8, 94,6)

40 (28,5, 51,5)

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; IRC = unabhängige Prüfungskommission [Independent Review Committee ]; PFS = progressionsfreies Überleben [Progression-Free Survival ]

a Kaplan-Meier-Schätzung

b Cox-Proportional-Hazard-Modell

c IWCLL-Ansprechkriterien oder überarbeitete IWG-Ansprechkriterien, mit Modifizierung im Hinblick auf behandlungsbedingte Lymphozytose

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des PFS gemäß IRC bei Patienten mit mindestens zwei

Klinische Wirksamkeit bei rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom (FL)

IPI-145–06

Die Wirksamkeit von Duvelisib bei Patienten mit zuvor behandeltem FL basiert auf einer einarmigen multizentrischen Studie (Studie IPI-145–06). In dieser Studie wurde Duvelisib 25 mg BID bei 129 Patienten mit indolentem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (iNHL einschließlich: FL, n = 83; SLL, n = 28 und Marginalzonen­lymphom [MZL], n = 18) angewendet, die gegenüber Rituximab und entweder einer Chemotherapie oder einer Radioimmuntherapie refraktär waren. Eine refraktäre Erkrankung war definiert als weniger als eine partielle Remission oder ein Rezidiv innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit FL vom Schweregrad 3b, großzelliger Transformation, vorheriger allogener Transplantation und vorheriger Exposition gegenüber einem PI3K-Inhibitor oder einem Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor.

Das mediane Alter betrug 65 Jahre (Spanne: 30 bis 90 Jahre), wobei 50 % der Patienten über 65 Jahre und 14 % der Patienten 75 Jahre alt oder älter waren, 68 % männlich waren und 40 % gemäß Beurteilung bei Baseline eine hohe Tumormasse [„bulky disease “] hatten (Zielläsion > 5 cm). Im Median hatten die Patienten 3 vorherige Therapielinien erhalten (Spanne: 1 bis 18), wobei 96 % gegenüber ihrer letzten Therapie refraktär waren und 77 % gegenüber 2 oder mehr vorherigen Therapielinien refraktär waren. 98 % der Patienten waren refraktär gegenüber Rituximab, und 91 % waren refraktär gegenüber einer alkylierenden Substanz. Bei den meisten Patienten (ca. 75 %) trat nach ihrem ersten Behandlungsschema ein frühzeitiges Rezidiv (kein Ansprechen auf die Behandlung oder fortschreitende Erkrankung oder Zeit bis zur nächsten Behandlung weniger als 2 Jahre) auf. Das mediane Alter ab der anfänglichen Diagnose betrug 4,5 Jahre (Spanne: 4 bis 27 Jahre). Die meisten Patienten (95 %) hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1.

Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Duvelisib betrug 7 Monate (Spanne: 0,4 bis 45,5), wobei 53 % der Patienten Duvelisib mindestens 6 Monate lang und 26 % Duvelisib mindestens 12 Monate lang erhielten.

Die Wirksamkeit basierte auf dem primären Endpunkt „Gesamtansprechra­te“. Die sekundären Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben, die Dauer des Ansprechens gemäß Beurteilung durch eine IRC und das Gesamtüberleben.

Tabelle 5: Wirksamkeit bei Patienten mit mindestens zwei vorherigen Therapien, rezidiviertem oder refraktärem FL (IPI-145–06)

Endpunkt
FL	N = 73
ORR, n (%)a	29 (40)
95-%-KI	(31, 54)
CR, n (%)	0
PR, n (%)	29(40)
Dauer des Ansprechens
Spanne, Monate	0,0+ bis 41,9
Mediane DOR (95-%-KI), Monateb	10,01 (6,3, nicht abschätzbar)

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; CR = vollständiges Ansprechen [Complete Response ]; IRC = unabhängige Prüfungskommission [Independent Review Committee ]; ORR = Gesamtansprechrate (Overall Response Rate ); PR = partielles Ansprechen [Partial Response ]

a Laut IRC gemäß überarbeiteten Kriterien der International Working Group

b Kaplan-Meier-Schätzung

+ Kennzeichnet eine zensierte Beobachtung

Ältere Patienten

In klinischen Studien waren 270 Patienten (61 %) aufgenommen, die mindestens 65 Jahre alt waren, und 104 Patienten (24 %), die mindestens 75 Jahre alt waren. Zwischen Patienten unter einem Alter von 65 Jahren und Patienten ab einem Alter von 65 Jahren wurden keine wesentlichen Unterschiede hinsichtlich Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet. Für ältere Patienten (im Alter von > 65 Jahren) ist keine bestimmte Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Duvelisib eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen von der Geburt bis unter 18 Jahre in der Behandlung maligner Erkrankungen reifer B-Zellen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die Exposition gegenüber Duvelisib nahm nach einer Einzeldosis über einen Dosisbereich von 8 mg bis 75 mg (das 0,3– bis 3-Fache der empfohlenen Dosis) dosisproportional zu. Die Dosisproporti­onalität nach mehreren Dosen wurde nicht ermittelt.

Nach einer Anwendung von 25 mg Duvelisib BID bei den Patienten betrug im Steady-State das geometrische Mittel (VK%) der Höchstkonzentration (Cmax) 1,5 pg/ml (64 %) und der AUC 7,9 pg*h/ml (77 %).

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von 25 mg Duvelisib nach einer oralen Einzeldosis bei gesunden Probanden betrug 42 %. Bei den Patienten wurde eine mediane Zeit bis zur Spitzenkonzen­tration (Tmax) von 1 bis 2 Stunden beobachtet.

Auswirkungen von Nahrung

Duvelisib kann mit oder ohne Nahrung angewendet werden. Bei Anwendung einer Einzeldosis Duvelisib mit einer fettreichen Mahlzeit (Fett machte etwa 50 % des Gesamtkalorien­gehalts der Mahlzeit aus) war die Cmax um ca. 37 % und die AUC um ca. 6 geringer als im Nüchternzustand.

Verteilung

Die Proteinbindung von Duvelisib beträgt mehr als 95 %. Der mittlere Blut/Plasma-Quotient betrug 0,5. Das geometrische Mittel (VK%) des scheinbaren Verteilungsvolumens im Steady-State (Vss/F) beträgt 28,5 l (62 %).

Biotransformation

Duvelisib wird überwiegend über Cytochrom P450 CYP3A4 metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist IPI-656, das bei den klinisch beobachteten Expositionshöhen pharmakologisch inaktiv ist.

Elimination

Das geometrische Mittel (VK%) der scheinbaren systemischen Clearance im Steady-State beträgt bei Lymphom- oder Leukämie-Patienten 4,2 l/Stunde (56 %). Das geometrische Mittel (VK%) der Eliminationshal­bwertszeit von Duvelisib beträgt im Zeitraum von 0–8 Stunden nach Dosisgabe 4,7 Stunden (57 %).

Ausscheidung

Nach einer oralen Einzeldosis von 25 mg radioaktiv markiertem Duvelisib wurden 79 % der Radioaktivität über die Fäzes (11 % unverändert) und 14 % über den Urin (1 % unverändert) ausgeschieden. Diese Daten wurden bei gesunden Probanden ermittelt.

In-vitro- Studien zur Ermittlung der Arzneimittelwechsel­wirkungen

Duvelisib ist ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Duvelisib wird nach einer oralen Dosis in hohem Maße resorbiert, weshalb keine klinisch relevanten Auswirkungen von P-gp- und BCRP-Inhibitoren zu erwarten sind.

In-vitro -Studien in Kombination mit humanen In-vivo -Pharmakokinetik(PK)-Daten legten die Vermutung nahe, dass klinisch relevante Arzneimittelwechsel­wirkungen von Duvelisib und seinem Hauptmetaboliten IPI-656 mit Substraten von OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP oder P-gp unwahrscheinlich sind. Daher werden Studien zur Ermittlung der Arzneimittelwechsel­wirkungen mit P-gp, BCRP und CYP2C8 nicht als notwendig erachtet.

Sowohl Duvelisib als auch IPI-656 wurden als direkte Inhibitoren von CYP2C8 und CYP3A4 sowie als metabolismusab­hängige Inhibitoren von CYP3A4 ermittelt (siehe Abschnitt 4.5). Simulationen ließen darauf schließen, dass Duvelisib bei supratherapeu­tischen Dosen ein schwacher Inhibitor von CYP2C8 sein kann; es gilt als unwahrscheinlich, dass dies zu klinisch relevanten Wechselwirkun­gen führt.

Besondere Patientengruppen

Alter (18 bis 90 Jahre), Geschlecht, Abstammung, Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance 23 ml/min bis 80 ml/min), Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse A, B und C) sowie Körpergewicht (40 kg bis 154 kg) hatten keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Duvelisib.

Die Pharmakokinetik von Duvelisib war bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktion­sstörung hoch variabel. Das geometrische Mittel der AUCo-v von Duvelisib bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktion­sstörung war (innerhalb eines Bereichs von 20 %) niedriger als die bei gesunden Probanden beobachtete Exposition und betrug 89 %, 94 % bzw. 81 % der bei gesunden Probanden beobachteten Exposition; dies gilt nicht als klinisch signifikant. Die Expositionen bei Patienten mit Patienten mit mittelschwerer und schwerer Funktionsstörung waren hoch variabel (VK% 46 % – 67 %), und diese Patienten sind sorgfältig auf unerwünschte Ereignisse zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Die bei Krebspatienten ermittelten Expositionen waren ungefähr 2-mal höher als die bei gesunden Probanden ermittelten Expositionen.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei Ratten und Javaneraffen standen Nebenwirkungen hauptsächlich in Zusammenhang mit einer erwarteten überhöhten pharmakologischen Wirkung, einschließlich unerwünschter Wirkungen auf Lymphgewebe, Knochenmark und hämatologische Parameter, bei 8– bis 16-fachen Expositionen gegenüber freiem Duvelisib, was einer Duvelisib-Gesamtkonzentration von dem 2– bis 11-Fachen der maximal empfohlenen Humandosis (Maximum Recommended Human Dose , MRHD) von 25 mg BID beim Menschen entspricht.

Duvelisib verursachte in In-vitro – oder In-vivo -Tests keine genetischen Schäden.

In Dosisfindungsstu­dien und pivotalen Studien zur embryofetalen Entwicklungsto­xizität bei Ratten und Kaninchen führte Duvelisib (freie Fraktion) nur bei Expositionen im freien Plasma von mehr als dem 25-Fachen von 25 mg BID beim Menschen (MRHD), was einer 4– bis 5-fachen Gesamtplasmakon­zentration entspricht, zu einer embryofetalen Entwicklungsto­xizität.

Studien zur Fertilität wurden mit Duvelisib nicht durchgeführt. In den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurden histologische Befunde bei männlichen und weiblichen Ratten festgestellt; diese betrafen bei männlichen Tieren die Hoden (Epithelatrophie in den Samenkanälchen, vermindertes Gewicht, weiche Hoden) und die Nebenhoden (geringe Größe, Oligospermie/As­permie) und bei weiblichen Tieren die Ovarien (vermindertes Gewicht) und den Uterus (Atrophie).

Studien zur Karzinogenität wurden mit Duvelisib nicht durchgeführt.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Kapselinhalt

Hochdisperses Siliciumdioxid

Crospovidon

Magnesiumstearat

Mikrokristalline Cellulose

Kapselhülle

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Drucktinte

Schellack

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Propylenglycol

Ammoniak-Lösung (10 %)

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

Copiktra 15 mg Hartkapseln

4 Jahre

Copiktra 25 mg Hartkapseln

5 Jahre

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Unter 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Copiktra 15 mg Hartkapseln

Kindergesicherte Blisterpackungen aus PCV-PE-PCTFE/Aluminium.

Packungsgröße: 28-Tage-Karton mit 56 Kapseln (2 Blisterpackungen mit je 28 Kapseln).

Copiktra 25 mg Hartkapseln

Kindergesicherte Blisterpackungen aus PCV-PE-PCTFE/Aluminium.

Packungsgröße: 28-Tage-Karton mit 56 Kapseln (2 Blisterpackungen mit je 28 Kapseln).

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Secura Bio Limited

32 Molesworth Street

Dublin 2

Irland

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/21/1542/001

EU/1/21/1542/002

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. Mai 2021