Duzallo - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Duzallo 200 mg/200 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 200 mg Allopurinol und 200 mg Lesinurad.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält 102,6 mg Lactose (als Monohydrat).

Duzallo 300 mg/200 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 300 mg Allopurinol und 200 mg Lesinurad.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält 128,3 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette.

Duzallo 200 mg/200mgr­ilmtabletten

Blassrosafarbene, längliche, 7 × 17 mm große Filmtabletten.

Auf der einen Seite der Filmtabletten ist „LES200“ und „ALO200“ eingraviert.

Duza^lo⁰⁰ mg/200 mg Filmtabletten

Orangefarbene und leicht bräunliche, längliche, 8 × 19 mm große Filmtabletten. Auf der einen Seite der Filmtabletten ist „LES200“ und „ALO300“ eingraviert.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Duzallo wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung einer Hyperurikämie bei Gichtpatienten, bei denen der Harnsäurezielwert im Serum mit einer adäquaten Dosis von Allopurinol allein nicht erreicht wurde.

4.2 dosierung und art der anwendung

Dosierung

Vor der Umstellung des Patienten auf Duzallo muss eine Dosistitration mit Allopurinol auf ein adäquate Dosis erfolgen.

Die Wahl der Dosisstärke von Duzallo ist von der als Einzeltablette eingenommenen Allopurinol-Dosis abhängig.

Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich eine Tablette Duzallo (200 mg/20

Abschnitt 4.4).

300 mg/200 mg). Dies entspricht auch der maximalen Tagesdosis von Duzall

lt werden, können auf üssen zusätzliche esamtdosis von Allopurinol

Patienten, die aktuell mit einer Allopurinol-Dosis von mehr als 300 mg Duzallo 200 mg/200 mg oder Duzallo 300 mg/200 mg umgestellt we Allopurinol-Dosen erhalten, um die vor der Umstellung eingenomm abzudecken.

Die Patienten sollten angewiesen werden, ausreichend Flüssigkeit zu sich zu nehmen.

Die Patienten sollten darüber informiert werden, ine Nichtbeachtung dieser Anweisungen das

Risiko für das Auftreten renaler Ereignisse erhöhe (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppe

Der Zielwert der Serumharnsäure liegt unter 6 /dr(360 ^mol/l). Bei Patienten mit Tophi oder

anhaltenden Beschwerden liegt der Zielwe mg/dl (300 ^mol/l). Die Bestimmung der

Harnsäure im Serum kann nach 4 Wochen ergen, um eventuell durch eine Anpassung der

Behandlung den Harnsäurezielwert i zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

zu erreichen. Eine Gichtanfallprop­hylaxe ist in Betracht

Ältere Patienten (> 65Jahre)

Es ist keine altersbedingte Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Allerdings ist bei älteren Patienten eine Nierenfunktion­sstörung wahrscheinlicher (siehe Dosierungsempfeh­lungen bei Nierenfunktion­sstörungen). Bei Patienten mit sehr hohem Alter (> 75 Jahre) liegen nur begrenzte Erfahrungen vor.

Nierenfunktion­sstörungen

Duzallo ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (CrCl unter 30 ml/min), terminaler Niereninsuffizienz, sowie bei dialysepflichtigen oder nierentransplan­tierten Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Aufgrund seines Wirkmechanismus ist Lesinurad bei diesen Patienten möglicherweise nicht wirksam (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten mit einer CrCl von 30 bis unter 45 ml/min ist Duzallo mit Vorsicht anzuwenden (die Erfahrungen mit Lesinurad bei Patienten mit einer geschätzten CrCl [eCrCl] unter 45 ml/min sind begrenzt).

Leberfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klassen A und B) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Duzallo wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung nicht untersucht, sodass für diese Patienten keine Dosierungsempfeh­lungen gegeben werden können.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Duzallo bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

gen

Duzallo sollte morgens mit einer Mahlzeit und Wasser eingenommen werden.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 gena Bestandteile.

Tumorlyse-Syndrom oder Lesch-Nyhan-Syndrom.

Patienten mit einer schweren Nierenfunktion­sstörung (CrCl unter 30 ml/min), terminaler

Niereninsuffizienz, nierentransplan­tierte oder dialysepflichtige Patienten (siehe Abschnitt 4.2).

die Anwendung

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnah

Vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankungen

Duzallo wird bei Patienten mit instabiler Angina pectoris, Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV, unkontrollierter Hypertonie oder mit einem vor Kurzem aufgetretenen Myokardinfarkt, Schlaganfall oder einer tiefen Venenthrombose innerhalb der letzten 12 Monate aufgrund unzureichender Daten zu Lesinurad nicht empfohlen. Bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen in einem stabilen Zustand muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis für jeden einzelnen Patienten unter Berücksichtigung der Vorteile einer Senkung der Harnsäurewerte gegenüber einer möglichen Zunahme des kardialen Risikos laufend bewertet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Renale Nebenwirkungei

Die Behandlung mi

Auftreten er Harnsäurea Nierenfu

esinurad 200 mg in Kombination mit Allopurinol ging mit einem vermehrten rumkreatininwerte einher, die mit einer gesteigerten renalen heidung zusammenhängen. Nach Einleitung der Therapie mit Duzallo können die etreffende Nebenwirkungen auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Die Nierenfunktion sollte vor Beginn der Therapie mit Duzallo untersucht und danach in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden (z. B. 4-mal pro Jahr), basierend auf klinischen Gesichtspunkten wie Nierenfunktion zu Behandlungsbeginn, Volumenmangel, Begleiterkrankungen oder Begleitmedika­menten. Patienten, bei denen der Serumkreatini­nanstieg mehr als das 1,5-fache des Wertes vor der Behandlung beträgt, sollten engmaschig kontrolliert werden. Die Behandlung mit Duzallo sollte unterbrochen werden, wenn das Serumkreatinin um mehr als das 2-fache gegenüber dem Wert vor der Behandlung erhöht ist oder im Falle eines absoluten Serumkreatininwerts von mehr als 4,0 mg/dl. Bei Patienten, die über Symptome berichten, die auf eine akute Harnsäure-Nephropathie hindeuten, einschließlich Flankenschmerz, Übelkeit oder Erbrechen, muss die Behandlung unterbrochen und der Serumkreatininwert unverzüglich bestimmt werden. Ohne eine andere Erklärung für die auffälligen Serumkreatininwerte sollte die Behandlung mit Duzallo nicht wieder aufgenommen werden.

Auswirkungen des CYP2C9-Genotyps

Patienten, die als langsame CYP2C9-Metabolisierer bekannt sind, sollten mit Vorsicht behandelt werden, da das potenzielle Risiko für renale Nebenwirkungen durch Lesinurad erhöht sein kann (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

Überempfindlichke­itssyndrom, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN)

Überempfindlichke­itsreaktionen auf Allopurinol können sich auf viele verschiedene Weisen äußern, einschließlich makulopapulöses Exanthem, Überempfindlichke­itssyndrom (auch als DRESS bekannt) und SJS/TEN. Eine erneute Behandlung sollte bei Patienten mit Überempfindlichke­itssyndrom und SJS/TEN nicht erfolgen. Corticosteroide können bei der Behandlung von Überempfindlichke­itsreaktionen der Haut hilfreich sein.

Duzallo und alle zusätzlichen Dosen von Allopurinol müssen beim ersten Auftreten von Allopurinol-induzierten Hautausschlägen oder anderen Anzeichen, die auf eine allergisceaktion hinweisen, sofort abgesetzt werden. Bei Bedarf sind medizinische Maßnahmen zu ergreifen.

erter

erhalten, vermehrt

Überempfindlichke­itsreaktionen auf Allopurinol können bei Patienten mit Nierenfunktion, die Diuretika (insbesondere Thiazide) und Duzallo gleic auftreten (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

HLA-B*5801-Allel

Das HLA-B*5801-Allel ist nachweislich mit dem Risiko v Überempfindlichke­itssyndrom oder SJS/TEN zu entwi

Allels HLA-B*5801 variiert stark zwischen versch 20 % in der Population der Han-Chinesen, 8–15 Koreaner und 1–2 % der Menschen japanische

en, ein Allopurinol-assoziiertes Häufigkeit des Vorkommens des

HLA-B*5801 sollte vor Beginn einer Beh bekannter hoher Prävalenz dieses Allels

ethnischen Bevölkerungsgrup­pen: bis zu den Thai, etwa 12 % in der Population der uropäischer Abstammung. Ein Screening auf it Allopurinol bei Patientensubgrup­pen mit

Risiko bei diesen Patienten noch weiter er Koreanern abstammen, keine Möglichkeit sollte der Nutzen vor Beginn der Therapie sorgfältig abgewogen

n werden. Eine chronische Nierenerkrankung kann das hen. Falls bei Patienten, die von Han-Chinesen, Thai oder zur Genotypisierung hinsichtlich HLA-B*5801 besteht,

werden und die möglichen höheren

Risiken übersteigen. Bei an Patientenpopu­lationen wurde die Genotypisierung nicht etabliert.

Wenn bei einem Patienten nt ist, dass er Träger eines HLA-B*5801-Allels ist, insbesondere bei

Abstammung von Han-Chinesen, Thai oder Koreanern, sollte Allopurinol nur angewendet werden,

wenn keine sinnvoll

übersteigt. Es ist Überempfindlich die Therapie bei

therapeutischen Alternativen zur Verfügung stehen und der Nutzen die Risiken eine besondere Überwachung des Patienten hinsichtlich der Ausbildung eines yndroms oder SJS/TEN erforderlich und der Patient ist darüber zu informieren,

n ersten Anzeichen von entsprechenden Symptomen sofort abzubrechen.

SJS/T ethni

auch bei Patienten auftreten, die negativ für HLA-B*5801 sind, unabhängig von ihrer kunft.

Akute Gichtanfälle

Nach Beginn der Therapie mit Duzallo können Gichtanfälle auftreten. Dies beruht auf der Senkung des Harnsäurespiegels im Serum, die zu einer Mobilisierung von Harnsäure aus Gewebedepots führt. Eine Gichtanfallprop­hylaxe ist in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.2).

Duzallo muss wegen eines Gichtanfalls nicht abgesetzt werden. Der Gichtanfall sollte begleitend und auf den einzelnen Patienten abgestimmt behandelt werden. Eine kontinuierliche Behandlung mit Duzallo senkt die Häufigkeit von Gichtanfällen.

Ablagerung von Harnsäuresteinen

Eine angemessene Therapie mit Allopurinol führt zur Auflösung von großen Harnsäuresteinen im Nierenbecken, die sich mit geringer Wahrscheinlichkeit im Harnleiter ablagern können.

Schilddrüsener­krankungen

Bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Allopurinol in einer offenen Langzeit-Verlängerungsstudie (5,8 %) wurden erhöhte TSH-Werte (> 5,5 ^IE/ml) beobachtet. Bei der Anwendung von Allopurinol bei Patienten mit veränderter Schilddrüsenfun­ktion ist Vorsicht geboten.

Klinisch relevante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

CYP3A-Substrate

Lesinurad ist ein schwacher bis mäßiger CYP3A-Induktor (siehe Abschnitt 4.5). Mit einem induzierenden Effekt von Lesinurad sollte nach 2 bis 3 Wochen einer kontinuierlichen gleichzeitigen Anwendung von Duzallo gerechnet werden. Eine zusätzliche Kontrolle der Blutfette und des Blutdrucks wird bei Patienten empfohlen, die sensitive CYP3A-Substrate wie lipidsenkende Arzneimittel (zum Beispiel Lovastatin oder Simvastatin) oder blutdrucksenkende Arzneimittel (zum Beispiel Amlodipin, Felodipin oder Nisoldipin) einnehmen, da deren Wirksamkeit herabgesetzt sein kann (siehe Abschnitt 4.5).

Hormonelle Kontrazeptiva

Hormonelle Kontrazeptiva, einschließlich oraler, injizierbarer, transdermaler und implantierbarer Darreichungsformen, sind bei gleichzeitiger Einnahme von Duzallo möglicherweise nicht zuverlässig. Bei Einnahme von Duzallo sollten Frauen im gebärfähigen Alter zusätzliche Maßnahmen zur Empfängnisverhütung treffen und sich nicht allein auf hormonelle Verhütungsmethoden verlassen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6).

Lactoseintoleranz

Duzallo enthält Lactose. Patienten mit der se Lactase-Mangel oder Glucose-Galact

nen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem absorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungengleichzeitige anwendusalicylaten und nicht salicylate in dos im serum verri

tiven Urikosurika wie Probenecid

über 325 mg pro Tag können die harnsäuresenkende Aktivität von Lesinurad nd sollten nicht zusammen mit Duzallo angewendet werden. Es gelten keine

Einschränk

n für Salicylat-Dosen von 325 mg pro Tag oder weniger (d. h. zur kardiovaskulären

Protektio

Eine gleichbleibende Senkung der Serumharnsäure wurde bei Patienten beobachtet, die in placebokontro­llierten klinischen Studien niedrig dosierte Acetylsalicylsäure in Kombination mit Allopurinol oder Febuxostat erhielten.

Oxipurinol, der Hauptmetabolit von Allopurinol mit eigener therapeutischer Wirksamkeit, wird über die Nieren in ähnlicher Weise wie Harnsäure ausgeschieden.

Daher können Arzneimittel mit bekannter nichtselektiver urikosurischer Wirkung wie Probenecid oder hohe Dosen von Salicylaten die Ausscheidung von Oxipurinol beschleunigen. Dies kann die therapeutische Wirksamkeit von Duzallo, das den Wirkstoff Allopurinol enthält, herabsetzen, aber die Bedeutung dieser Wechselwirkung ist von Fall zu Fall zu bewerten.

Ampicillin/Amo­xicillin

Bei Patienten, die Ampicillin oder Amoxicillin gleichzeitig mit Allopurinol erhielten, wurde häufiger über Hautausschlag berichtet als bei Patienten, die diese Arzneimittel nicht zusammen erhielten. Die Ursache dieses berichteten Zusammenhangs ist nicht bekannt. Es wird jedoch empfohlen, bei Patienten, die Duzallo erhalten, das den Wirkstoff Allopurinol enthält, eine Alternative zu Ampicillin oder Amoxicillin anzuwenden, falls verfügbar.

Didanosin

Bei gesunden Probanden und HIV-Patienten, die Didanosin erhielten, waren die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die AUC (Fläche unter der Kurve)-Werte bei gleichzeitiger Behandlung mit Allopurinol (300 mg täglich) nahezu verdoppelt, ohne dass die terminale Halbwertszeit beeinflusst wurde. Die gleichzeitige Gabe dieser 2 Wirkstoffe wird generell nicht empfohlen. Falls eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar ist, kann eine Dosisreduktion von Didanosin erforderlich sein und die Patienten müssen engmaschig überwacht werden.

Epoxidhydrolase-Inhibitoren (z. B. Valproinsäure, Valpromid)

nnen sich nhibitoren

Inhibitoren der mikrosomalen Epoxidhydrolase (mEH, z. B. Valproinsäure, Valpromi auf den Lesinurad-Metabolismus auswirken. Duzallo sollte nicht zusammen mi angewendet werden.

Zu beachtende gleichzeitige Anwendung:

Diuretika

Bei Gabe von Allopurinol zusammen mit Diuretika, insbesondere Thiaziden, wurde vor allem bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung über ein erhöhtes Überempfindlichke­itsrisiko berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Angiotensin Converting Enzyme (ACE)-Hemmer

Die gleichzeitige Anwendung von Allopurinol und ACE-Hemmern kann das

Überempfindlichke­itsrisiko vor allem bei vorbestehender Nierenfunktion­sstörung erhöhen.

6-Mercaptopurin und Azathioprin Die Serumkonzentra­tionen von 6-Me sofern keine Dosisreduktion erfolgt.

6-Mercaptopurin oder Azathiopr Azathioprin auf 25 % der b therapeutisches Ansprechen

urin und Azathioprin können toxische Werte erreichen, n, die Duzallo, das den Wirkstoff Allopurinol enthält, und

innehmen, müssen die Dosis von 6-Mercaptopurin oder ichtigten Dosis reduzieren. Die Patienten müssen engmaschig auf uftreten von Toxizität überwacht werden.

Zytostatika

Bei Gabe von All

Procarbazin, Daher sind i

inol und Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Doxorubicin, Bleomycin, ien) treten Blutdyskrasien häufiger auf als bei Einzelgabe der Wirkstoffe.

gelmäßigen Abständen Blutbildkontrollen durchzuführen.

Vidarabin (Adeninarabinosid)

Es gibt Hinweise, dass die Plasmahalbwertszeit von Adeninarabinosid in Gegenwart von Allopurinol verlängert ist. Deshalb ist bei gleichzeitiger Anwendung dieser zwei Wirkstoffe besondere Aufmerksamkeit erforderlich, um vermehrt auftretende toxische Wirkungen zu erkennen.

CYP3A-Substrate

Eine leichte bis moderate CYP3A-Induktion durch Lesinurad kann zu einer Verringerung der Plasmakonzentra­tionen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen, die sensitive CYP3A-Substrate sind. In Studien zu Wechselwirkungen an gesunden Probanden mit Lesinurad und CYP3A-Substraten verringerte Lesinurad die Plasmakonzentra­tionen von Sildenafil und Amlodipin. Es könnten Wechselwirkungen zwischen HMG-CoA-Reduktasehemmern, die sensitive CYP3A-Substrate sind, und Lesinurad bestehen. In klinischen Zulassungsstudien war bei einer Behandlung mit Lesinurad 200 mg in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor bei einem größeren Anteil von Patienten unter lipid- oder blutdrucksenkenden Arzneimitteln, die CYP3A-Substrate waren, eine Umstellung der Begleitmedikation erforderlich als bei Patienten unter Placebo in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor (35 % bzw. 28 %). Die Möglichkeit einer verringerten Wirksamkeit von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die CYP3A-Substrate sind, sollte berücksichtigt und deren Wirksamkeit (z. B. Blutdruck und Cholesterinwerte) überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ciclosporin

rhöhen. Die ist zu

endetes

Allopurinol kann die Plasmakonzentration von gleichzeitig angewendetem Ciclospori

liegen jedoch keine

Möglichkeit eines häufigeren Auftretens von Ciclosporin-spezifischen Nebenw berücksichtigen. Die leichte bis moderate CYP3A-Induktion durch gleichzeiti Lesinurad kann diesen Effekt möglicherweise reduzieren oder sogar umke Daten vor.

Bei transplantierten Patienten sind insbesondere bei Einleitung oder Abseter Behandlung mit Duzallo häufige Bestimmungen des Ciclosporinspiegels und gegebenenfalls eine Anpassung der Ciclosporin-Dosis erforderlich.

Hormonelle Kontrazeptiva

Lesinurad ist ein schwacher bis moderater CYP3A-Induktor und kann daher zu einer Verringerung der Plasmakonzentration einiger hormoneller Kontrazeptiva führen und somit deren empfängnisver­hütende Wirkung beeinträchtigen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

CYP2B6-Substrate

Basierend auf In-vitro- Daten kann Lesinura

diese Wechselwirkung klinisch nicht gleichzeitiger Gabe von Lesinurad au

ein schwacher CYP2B6-Induktor sein, allerdings wurde ht. Daher wird empfohlen, dass Patienten bei

eine reduzierte Wirksamkeit von CYP2B6-Substraten (z. B.

Bupropion, Efavirenz) überwacht werden.

Basierend auf den Ergebnissen von Studien zu Wechselwirkungen an gesunden Probanden oder Gichtpatienten weist Lesinurad keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit NSARs (Naproxen und Indometacin) oder Colchicin auf.

Theophyllin Es wurde ü Mechanism der Biotrans beh

Hemmung der Metabolisierung von Theophyllin durch Allopurinol berichtet. Der r Wechselwirkung ist möglicherweise durch die Beteiligung der Xanthinoxidase an ation von Theophyllin beim Menschen zu erklären. Bei Patienten, die mit Duzallo den, sollten die Theophyllinspiegel überwacht werden.

Chlorpropamid

Bei gleichzeitiger Gabe von Duzallo, das den Wirkstoff Allopurinol enthält, und Chlorpropamid besteht bei eingeschränkter Nierenfunktion ein erhöhtes Risiko für eine verlängerte hypoglykämische Aktivität.

CYP2C9-Inhibitoren und -Induktoren

Bei gleichzeitiger Gabe von CYP2C9-Inhibitoren erhöht sich die Lesinurad-Exposition. Fluconazol, ein moderater CYP2C9-Inhibitor, erhöhte die AUC (56 %) und Cmax (38 %) von Lesinurad sowie die unverändert ausgeschiedene Lesinurad-Menge im Urin. Für andere moderate CYP2C9-Inhibitoren, z. B. Amiodaron, sind ähnlich stark ausgeprägte Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lesinurad zu erwarten. Daher wird empfohlen, Duzallo bei Patienten, die moderate CYP2C9-Inhibitoren einnehmen, mit Vorsicht anzuwenden. Eine Verringerung der Lesinurad-Exposition ist bei gleichzeitiger Gabe von CYP2C9-Induktoren (z. B. Carbamazepin, einem moderaten CYP2C9-Induktor) zu erwarten. Bei gleichzeitiger Gabe von Duzallo mit einem CYP2C9-Induktor muss eine Überwachung auf verminderte Wirksamkeit erfolgen.

Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ

Unter experimentellen Bedingungen wurde eine Wechselwirkung zwischen Allopurinol und Cumarinen beobachtet. Die klinische Relevanz ist unklar. Wenn ein Patient unter oralen Antikoagulanzien Duzallo erhält, ist eine mögliche Wechselwirkung zu berücksichtigen. All Patienten, die Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ erhalten, müssen sorgfältig überwacht w

en.

Aluminiumhydroxid

Allopurinol-haltige Arzneimittel können bei gleichzeitiger Einnahme von Aluminiumhydroxid eine abgeschwächte Wirkung haben. Zwischen der Einnahme dieser Arzneimittel sollten mindestens

3 Stunden liegen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

eine und für Allopurinol nur sehr

Zur Anwendung bei schwangeren Frauen liegen für Lesi begrenzte Erfahrungen vor.

inweise auf direkte oder indirekte

Tierexperimentelle Studien mit Lesinurad gesundheitsschädliche Wirkungen.

oduktionstoxizität unzureichend (siehe

Studien mit Allopurinol sind in Bezug auf di

Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Duzallo während der Schwangerschaft vermieden werden. Bei Einnahme von Duzallo sollten sich Frauen im gebärfähigen Alter nicht allein auf hormonelle Verhütungsmethoden (einschließlich oraler, injizierbarer, transdermaler und implantierbarer Darreich en) verlassen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Stillzeit

Allopurinol und sein Metabolit Oxipurinol gehen in die Muttermilch über. Während der Stillzeit wird Duzallo nen.

Die Auswirkungen von Lesinurad und Allopurinol auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht.

Bei männlichen und weiblichen Ratten wurden unter Lesinurad keine Auswirkungen auf Paarung oder Fertilität festgestellt.

Reproduktionsstu­dien mit Allopurinol wurden an Ratten und Kaninchen mit bis zu zwanzigfachen Dosen der üblichen Dosis beim Menschen durchgeführt und ergaben keine eingeschränkte Fertilität.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen vonlesinurad hat keinen oder einen zu vernachlässigenden einfluss auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen.

Da jedoch bei Patienten unter der Behandlung mit Allopurinol über Nebenwirkungen wie Somnolenz, Schwindel und Ataxie berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8), sollten Patienten vor dem Führen eines Fahrzeugs, dem Bedienen von Maschinen oder der Teilnahme an gefährlichen Aktivitäten Vorsicht walten lassen, bis sie sich ausreichend sicher sind, dass Duzallo ihre Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen nicht beeinträchtigt.

4.8 nebenwirkungenzusammenfassung des sicherheitsprofilsdie sicherheit von lesinurad 200 mg wurde in klinischen phase-3-studien zur kombinationstherapie (einschließlich verlängerungsstudien) untersucht. die am häufigsten berichteten nebenwirkungen uxkrankheit, ungenwährend der behandlung mit lesinurad 200 mg waren grippe, gastroösophage kopfschmerzen und erhöhter kreatininwert im blut. die schwerwiegenden n niereninsuffizienz, nierenfunktionsstörung und nephrolithiasis traten gele von 100 patienten, siehe tabelle 1). in klinischen studien waren die meileichter oder mäßiger intensität und gingen bei fortgesetzter b die häufigste nebenwirkung, die zu einem behandlungsabbr erhöhter kreatininwert im blut (häufigkeit 0,8 %).nebenwirkungen von allopurinol können in ihrer häufigkeit gabe in kombination mit anderen arzneimitteln variieren.esinurad wieder zurück. nurad führte, war einich auf (weniger als 1 benwirkungen vonder angewendeten dosis oder bei

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen werden gemäß Häufigkeit und Systemorganklasse klassifiziert. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegeniich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000).

In Tabelle 1 sind Nebenwirkungfge­listet, die in klinischen Studien bei Patienten unter Lesinurad 200 mg einmal täglich in Kombination mit Allopurinol festgestellt wurden, und jene Nebenwirkungen, die unter Allopurinol allein bekannt sind.

*

Es gab sehr seltene Meldungen von Thrombozytopenie, Agranulozytose und aplastischer Anämie, insbesondere bei Personen mit Nieren- und/oder Leberfunktion­sstörung

Photodermatose, Photosensibilitätsre­aktion, allergische Dermatitis, Pruritus und Urtikaria

Schließt folgende Bezeichnungen ein: Niereninsuffizienz, chronische Niereninsuffizienz und akute Niereninsuffizienz

Das Auftreten von erhöhtem Thyreotropin (TSH) war in den relevanten Studien nicht mit Meldungen zu Auswirkungen auf die Konzentration von freiem T4 oder zu TSH-Spiegeln verbunden, die auf eine subklinische Hypothyreose hinweisen.

****

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Renale Nebenwirkungen

Duzallo, das Lesinurad als Wirkstoff enthält, führt zu einer Zunahme der renalen Harnsäureaussche­idung, was einen vorübergehenden Anstieg des Serumkreatinins, renale Nebenwirkungen und Nierensteine zur Folge haben kann (siehe Abschnitt 5.1).

Kardiovaskuläre Sicherheit

In den randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten klinischen Studien zur Kombinationsthe­rapie (CLEAR1 und CLEAR2) wurde keine Zunahme der Inzidenz bestätigter schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).

Überempfindlichke­it

Selten wurden im Rahmen des klinischen Programms unter Lesinurad Fälle von Überempfindlichkeit (Photodermatose, Photosensibilitätsre­aktion, allergische Dermatitis, Pruritus und Urtikaria) berichtet. Keiner von diesen war schwerwiegend oder erforderte eine Klinikeinweisung.

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichke­itsreaktionen können sich als Fieber, Hautreaktionen, Schüttelfrost und Arthralgie äußern.

Eine verzögerte Überempfindlichke­itsreaktion mit Multiorgan-Beteiligung (bekannt als Überempfindlichke­itssyndrom oder DRESS) mit Fieber, Hautausschlag, Vaskulitis, Lymphadenopathie, Pseudolymphom, Arthralgie, Leukopenie, Eosinophilie, Hepatosplenome­galie, auffälligen Leberfunktionstests und Vanishing Bile Duct Syndrome (Schädigung und Verlust der intrahepatischen Gallengänge) kann in verschiedenen Ausprägungen vorkommen. Andere Organe können ebenfalls betroffen sein (z. B. Leber, Lunge, Nieren, Pankreas, Myokard und Kolon). Wenn solche Reaktionen zu irgendeinem Zeitpunkt der Behandlung auftreten, muss Duzallo sofort und dauerhaft abgesetzt werden.

Eine erneute Behandlung sollte bei Patienten mit Überempfindlichke­itssyndrom nicht erfolgen. Wenn generalisierte Überempfindlichke­itsreaktionen aufgetreten sind, lagen üblicherweise Erkrankungen der Niere und/oder Leber vor, insbesondere bei tödlichem Ausgang.

Hautreaktionen

Hautreaktionen sind die häufigsten Reaktionen und können zu jedem Zeitpunkt der Behandlung auftreten. Sie können pruriginös, makulopapulös, manchmal schuppenartig, manchmal Purpuraähnlich und selten exfoliativ, z. B. SJS/TEN, sein. Das höchste Risiko für SJS und TEN oder andere schwerwiegende Überempfindlichke­itsreaktionen besteht innerhalb der ersten Behandlungswochen. Eine erneute Behandlung sollte bei Patienten mit SJS/TEN nicht erfolgen.

Meldung des Verdachts aufNebenWrkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgfhrte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Lesinurad^^^

Es gibt keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung und die Symptome einer Überdosierung sind nicht bekannt.

Allopurinol

Nach Angaben in der Literatur traten bei einem Patienten nach Einnahme einer Einzeldosis von 20 g Allopurinol Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Schwindel auf. Bei einem anderen Patienten hatte die Einnahme von 22,5 g Allopurinol keine unerwünschten Reaktionen zur Folge. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Bei Verdacht auf eine Überdosis sollten die Patienten mit symptomatischen und unterstützenden Maßnahmen einschließlich einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr behandelt werden. Insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin oder 6-Mercaptopurin sind resorptionsmin­dernde bzw.

eliminationsbes­chleunigende Maßnahmen, z. B. Hämodialyse, angezeigt (eine Hämodialyse kann bei Patienten mit schwerer Nieren- oder Leberfunktion­sstörung in Betracht gezogen werden).

5. pharmakologische eigenschaften

5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe:Gichtmittel, Urikostatika ATC-Code: M04AA51

Wirkmechanismus

Duzallo enthält Lesinurad und Allopurinol, zwei antihyperurikämis­che Wirkstoffe mit komplementären Wirkmechanismen.

sporter

Lesinurad ist ein selektiver Hemmer der Harnsäure-Rückresorption, der den Harnsä

urad die

perurikämie

URAT1 hemmt. URAT1 ist für den Großteil der Rückresorption von gefilterter renalen Tubuluslumen verantwortlich. Durch die Hemmung von URAT1 erhö Harnsäureaussche­idung und verringert somit den Harnsäurespiegel im Se außerdem OAT4, einen Harnsäuretran­sporter, der an der Diuretika-in beteiligt ist.

äure aus dem

inurad hemmt

In Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor erhöht Lesinurad die Harnsäureaussche­idung und vermindert die Harnsäureproduk­tion, wodurch eine stärkere Senkung des Harnsäurespiegels im Serum erreicht wird.

Allopurinol ist ein Xanthinoxidase-Inhibitor. Allopurinol und sein Hauptmetabolit Oxipurinol senken den Harnsäurespiegel im Plasma und Urin durch Hemmung von Xanthinoxidase, des Enzyms, das die Oxidation von Hypoxanthin zu Xanthin und von Xanthin zu Harnsäure katalysiert. Zusätzlich zur

Hemmung des Purinabbaus kann bei einig De-novo-Purinbiosynthese durch Feedba

Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl Allopurinol sind Allopurinol-Ribosi

nicht allen hyperurikämischen Patienten die mung der

erase unterdrückt werden. Andere Metaboliten von

nd Oxipurinol-7-Ribosid.

Klinische Wirksamkeit um

Die Wirksamkeit von Lesinurad 200 mg einmal täglich wurde in 2 multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten klinischen Studien (CLEAR1 und CLEAR2) mit 812 erwachsenen^ti­enten (von denen 11 % ältere Patienten > 65 Jahre waren) mit Hyperurikämie ation mit Allopurinol untersucht. Die Studiendauer betrug bei beiden Studien nd der ersten 5 Monate der Behandlung mit Lesinurad erhielten die Patienten eine ylaxe mit Colchicin oder NSAR.

und Gicht in 12 Monate.

Gichtanfallp

Duzallo bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen

In CLEAR1 und CLEAR2 wurden Gichtpatienten eingeschlossen, die mindestens 300 mg Allopurinol (oder 200 mg bei mittelschwerer Nierenfunktion­sstörung) in stabiler Dosis einnahmen, Harnsäurewerte im Serum über 6,5 mg/dl aufwiesen und über mindestens 2 Gichtanfälle in den vorhergehenden 12 Monaten berichteten. In beiden Studien zusammengenommen wiesen 61 % der Patienten zu Studienbeginn leichte oder mittelschwere Nierenfunktion­sstörungen auf, 19 % hatten Tophi. Die Patienten nahmen ihre Allopurinol-Dosis weiter ein und wurden im Verhältnis 1:1:1 auf Lesinurad 200 mg, Lesinurad 400 mg oder Placebo einmal täglich randomisiert.

Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war sowohl in CLEAR1 als auch in CLEAR2 der Anteil der Patienten, bei denen bis Monat 6 ein Harnsäurezielwert im Serum von unter 6 mg/dl erreicht wurde. In beiden Studien wurde bei signifikant mehr Patienten, die mit Lesinurad 200 mg in Kombination mit Allopurinol > 300 mg/Tag (> 200 mg/Tag bei Patienten mit mittelschwerer

Nierenfunktion­sstörung) behandelt wurden, bis Monat 6 und Monat 12 der Harnsäurezielwert im Serum von unter 6 mg/dl erreicht als bei Patienten, die Placebo in Kombination mit Allopurinol erhielten (siehe Tabelle 3).

Ein stabiles anhaltendes Ansprechen wurde bei einem größeren Anteil von Patienten nachgewiesen, die Lesinurad 200 mg in Kombination mit Allopurinol erhielten und den Harnsäurezielwert im Serum bei jedem Termin in 3 aufeinander folgenden Monaten (Monat 4, 5 und 6) aufwiesen, als bei Patienten, die Placebo in Kombination mit Allopurinol erhielten (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Anteil der Patienten, bei denen unter Lesinurad in Kombination mit Allopurinol

Harnsäurezielwerte im Serum (< 6 mg/dl) erzielt wurden – gepoolte Daten der Studien CLEAR1 und CLEAR2

Lesinurad in Kombination mit Allopurinol führte i mittleren Harnsäurewerte im Serum, die bei d anhielt (siehe Abbildung 1).

rgleich zu Placebo zu einer Senkung der en, die die Behandlung fortsetzten, langfristig

Abbildung 1: Mittlere Harnsäurewerte im Serum in gepoolten klinischen Studien mit Lesinurad in Kombination mit Allopurinol bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen (Harnsäurewerte im Serum > 6 mg/dl) auf Allopurinol allein

In beiden Studien wurden bei einem größeren Anteil von Patienten, die Lesinurad 200 mg in Kombination mit Allopurinol erhielten, im Vergleich zu Patienten unter Placebo in Kombination mit Allopurinol bis Monat 6 Harnsäurewerte im Serum unter 5 mg/dl erzielt (CLEAR1: 29 % im Vergleich zu 10 %, CLEAR2: 35 % im Vergleich zu 5 %).

Primärer Endpunkt bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung

In Übereinstimmung mit der Gesamtpopulation lag der Anteil der Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktion­sstörung (eCrCl 30–89 ml/min), bei denen bis Monat 6 die Harnsäurezielwerte im Serum erzielt wurden, unter Lesinurad 200 mg bei 56 % im Vergleich zu 29 % unter Placebo, wenn Allopurinol in Dosen von 200 mg bis 900 mg hinzugefügt wurde.

Klinische Endpunkte—behandlungsbedürfti­ge Gichtanfälle

Die Rate von Gichtanfällen, die eine Behandlung erforderlich machten, war in den letzten 6 Monaten der randomisierten Studien (nach Absetzen der Gichtanfallprop­hylaxe) niedrig und vergleichbar mit Placebo, mit Medianwerten von null. In unkontrollierten langfristigen Verlängerungsstu­dien nahm die Rate behandlungsbedürfti­ger Gichtanfälle bei 60 % der Probanden, die in die Verlängerungsstu­dien aufgenommen wurden und die Behandlung mit Lesinurad 200 mg in Kombination mit Allopurinol oder Febuxostat bis zu einem weiteren Jahr fortsetzten, weiter ab.

Klinische Ergebnisse – gleichzeitige Anwendung von Thiaziden

Bei Patienten, die in placebokontro­llierten klinischen Studien Thiaziddiuretika in Kombination mit Allopurinol erhielten, wurde eine durchgängige Senkung der Serumharnsäure beobachtet.

Klinische Ergebnisse – renale Nebenwirkungen

In zwei 12-monatigen, placebokontro­llierten Studien mit Lesinurad in Kombination mit Allopurinol im Vergleich zu Allopurinol alleine (Placebo) kam es bei 4,4 % der Patienten unter Lesinurad 200 mg und 2,2 % der Patienten unter Placebo zu einem Anstieg des Serumkreatinins um das 1,5– bis 2-fache gegenüber dem Ausgangswert. Bei 1,5 % der Patienten unter Lesinurad 200 mg und 0 % der Patienten unter Placebo kam es zu einem Anstieg des Serumkreatinins um mindestens das 2-fache gegenüber dem Ausgangswert. Der Anstieg des Serumkreatinins ging in der Regel ohne Behandlungsun­terbrechung zurück. Renale Nebenwirkungen wurden bei 4,9 % der Patienten unter Lesinurad 200 mg und 4,2 % der Patienten unter Placebo berichtet und führten in beiden Behandlungsarmen bei 1,0 % der Patienten zum Behandlungsabbruch (siehe Abschnitt 4.4).

Die häufigste renale Nebenwirkung war ein erhöhter Kreatininwert im Blut (bei 3,7 % unter Lesinurad 200 mg im Vergleich zu 2,2 % unter Placebo). Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktion­sstörung war die Inzidenz renaler Nebenwirkungen in beiden Behandlungsgruppen ähnlich: Lesinurad 200 mg 13,4 % und Placebo 12,5 %. Schwerwiegende renale Nebenwirkungen, z. B. akute Niereninsuffizienz und Nierenfunktion­sstörung, wurden bei Patienten unter Placebo (0,2 %) und bei keinem Patienten unter Lesinurad 200 mg berichtet.

erheitsprofil,

Daten aus langfristigen Verlängerungsstu­dien bis zu 52 Monaten zeigten ein renal das mit dem in den placebokontro­llierten Studien beobachteten übereinstimmte.

udien zu Lesinurad in ebenwirkungen in

Patienten mit Nierensteinen in der Vorgeschichte durften in die 12-monat Kombination mit Allopurinol aufgenommen werden. In diesen Studien w Bezug auf Nierensteine (die häufigste Nebenwirkung war Nephrolithiasis Lesinurad 200 mg (0,5 %) und unter Placebo (1,2 %) berichtet.

bei Patienten unter

Klinische Ergebnisse – kardiovaskuläre Sicherheit

In den randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten klinischen Studien zur Kombinationsthe­rapie betrug die jeweilige Inzidenz bestätigter schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (MACE; kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall) pro 100 Patientenjahre Exposition: 0,60 (95 %-Konfidenzinter­vall (KI)

0,15; 2,41) für Placebo und 0,61 (95 %-KI Allopurinol (Studien CLEAR1 und CLE nicht hergestellt.

In denselben Studien wiesen alle Patient

,43) für Lesinurad 200 mg in Kombination mit. Ein kausaler Zusammenhang mit Lesinurad wurde

wurden, in der Vorgeschichte H Analysen in einer Untergru

mit einem MACE, die mit Lesinurad 200 mg behandelt

Behandlungsbeginn (d Herzinsuffizienz, Myo die Inzidenz von MA

Kinder und Jug ^ndliChe

zinsuffizienz, Schlaganfall oder Myokardinfarkt auf. Nachträgliche n Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko vor transitorische ischämische Attacke, Angina pectoris,

rkt, periphere Gefäßerkrankung und/oder Schlaganfall) zeigten, dass 9 für Placebo und 2/43 für Lesinurad 200 mg betrug.

Die Europäi

Vorla

Vorb

he Arzneimittel-Agentur hat für Duzallo eine Freistellung von der Verpflichtung zur rgebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung und

ung von Hyperurikämie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Tabelle 1:

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Lesinurad

Die absolute Bioverfügbarkeit von Lesinurad liegt bei etwa 100 %. Nach oraler Anwendung wird Lesinurad rasch resorbiert. Die Einnahme von Duzallo mit einer fettreichen/ka­lorienreichen Mahlzeit hatte im Vergleich zur Gabe im Nüchternzustand keinen Einfluss auf die AUC von Lesinurad, während die Cmax um 46 % reduziert und die Tmax von 2 auf 4,5 h verlängert wurde.

In klinischen Studien wurde Lesinurad mit einer Mahlzeit eingenommen, da damit eine bessere Harnsäuresenkung im Serum erzielt wurde (siehe Abschnitt 4.2).

Lesinurad wird als eine 50:50-Mischung von Lesinurad-Atropisomeren angewendet. Das Verhältnis der AUC-Werte (AUC0–24) für Atropisomer 1 und Atropisomer 2 betrug 44:56, da Atropisomer 1 einen umfangreicheren Metabolismus als Atropisomer 2 durchläuft. Dies führt zu einer geringere Plasma-Exposition von Atropisomer 1 als von Atropisomer 2.

Allopurinol

Allopurinol wird aus dem Gastrointesti­naltrakt rasch resorbiert und es wird ein von etwa einer Stunde angegeben.

Die Einnahme von Duzallo mit einer fettreichen/ka­lorienreichen Mahlzeit hatte im Nüchternzustand keinen Einfluss auf die AUC von Allopurinol, während di

albwertszeit

im Vergleich zur Gabe Cmax um 18 %

reduziert und die Tmax von 1,25 auf 3 h verlängert wurde. Die AUC durch Nahrungsmittel nicht beeinflusst.

von Oxipurinol wurden

Verteilung

Lesinurad

Lesinurad bindet extensiv an Plasmaproteine (üb

Plasmaprotein­bindung ändert sich nicht bedeutenatienten mit Nieren- oder

Leberfunktion­sstörung. Das mittlere Verteilungsvolumen von Lesinurad im Steady State betrug nach intravenöser Gabe etwa 20 l. Das mittlere Plasma-zu-Blut-Verhältnis der AUC und Cmax von Lesinurad betrug etwa 1,8. Das lässt darauf schließen, dass es nicht extensiv in Erythrozyten penetrierte oder partitionierte.

, insbesondere an Albumin. Die

Allopurinol

Die Bindung von Allopurinol an Plasmaproteine ist vernachlässigbar, weshalb nicht zu erwarten ist, dass Schwankungen der Proteinbindung die Clearance signifikant verändern. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Allopurinol beträgt etwa 1,6 l/kg, was auf eine relativ umfassende Aufnahme in das Gewebe schließen lässt. Angaben zu Gewebekonzentra­tionen von Allopurinol beim Menschen liegen zwar nicht vor, aber die höchsten Allopurinol- und Oxipurinolkon­zentrationen sind wahrscheinlich in der Leber und in der Darmschleimhaut zu erwarten, da in diesen Geweben die Xanthinoxidase­aktivität hoch ist.

Biot

ation

Lesinurad

Lesinurad wird vor allem über Cytochrom-P450 (CYP) 2C9 oxidativ zum intermediären Metaboliten M3c (kein Nachweis in vivo ) metabolisiert und anschließend durch mikrosomale Epoxidhydrolase (mEH) zum Metaboliten M4 metabolisiert. CYP1A1, CYP2C19 und CYP3A sind nur minimal am Metabolismus von Lesinurad beteiligt. Atropisomer 1 wird extensiv über CYP2C9 metabolisiert, wohingegen Atropisomer 2 geringfügig von sowohl CYP2C9 als auch CYP3A4 metabolisiert wird. Eine Beteiligung der Metaboliten an der harnsäuresenkenden Wirkung von Lesinurad ist nicht bekannt.

Allopurinol

Der Hauptmetabolit von Allopurinol ist Oxipurinol. Andere Metaboliten von Allopurinol sind Allopurinol-Ribosid und Oxipurinol-7-Ribosid.

Elimination

Lesinurad

Die renale Clearance beträgt 25,6 ml/min (VK = 56 %). Lesinurad verfügt über eine hohe Proteinbindung und hohe renale Clearance (im Vergleich zur typischen glomerulären Filtrationsrate beim Menschen). Dies deutet darauf hin, dass die aktive Sekretion bei der renalen Ausscheidung von Lesinurad eine wichtige Rolle spielt. Innerhalb von 7 Tagen nach einer radiomarkierten Einzeldosis Lesinurad wurden 63 % der radioaktiven Dosis im Urin und 32 % der radioaktiven Dosis im Stuhl wiedergefunden. Der größte Teil der mit dem Urin ausgeschiedenen Radioaktivität (> 60 % der Dosis) wurde in den ersten 24 Stunden ausgeschieden. Unverändertes Lesinurad im Urin entsprach etwa 30 % der Dosis. Die Eliminationshal­bwertszeit (t/2) von Lesinurad betrug nach einer Einzeidosisca^ 5 Stunden. Lesinurad kumuliert bei wiederholter Dosierung nicht im Plasma.

Allopurinol

Etwa 20 % des eingenommenen Allopurinols werden im Stuhl ausgeschieden. Die Elimination von

inoxidase und werden unverändert is 1,5 Stunden.

Allopurinol erfolgt nach metabolischer Umwandlung zu Oxipurinol durch Aldehydoxydase überwiegend über die Nieren. Weniger als 10 % des Wir im Urin ausgeschieden. Allopurinol hat eine Plasmahalbwertszeit von etw Oxipurinol ist ein weniger starker Hemmer der Xanthinoxidase als Allopu

rinol, die

Plasmahalbwertszeit ist jedoch wesentlich länger. Schätzungen reichen von 13 bis 30 Stunden beim

Menschen. Deshalb wird mit einer täglichen Einzeldosis von Allopurinol eine effektive Hemmung der Xanthinoxidase über einen Zeitraum von 24 Stunden aufrechterhalten. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion kommt es zu einer allmählichen Kumulation von Oxipurinol, bis eine Steady-State-Plasmakonzentration von Oxipurinol erreicht ist. Diese Patienten haben bei Einnahme von 300 mg Allopurinol pro Tag im Allgemeinen Oxipurinol-Plasmakonzentra­tionen von 5–10 mg/l. Oxipurinol wird unverändert im Urin ausgeschieden, hat aber aufgrund tubulärer Rückresorption eine lange Eliminationshal­bwertszeit. Berichtete Werte für die Eliminationshal­bwertszeit reichen von

13,6 Stunden bis 29 Stunden. Die großen Unterschiede in diesen Werten sind möglicherweise auf

nterschiede in der Kreatinin-Clearance der Patienten

Abweichungen im Studiendesign und zurückzuführen.

Linearität/Nicht-Linearität

Nach mehreren einmal täglichen Dosen von Lesinurad ergaben sich keine Hinweise auf zeitabhängige Veränderungen der pharmakokinetischen Eigenschaften. Die Dosisproporti­onalität blieb erhalten. In-vitro-Untersu ch ung von Wechselwirkungen

Lesinurad wird vor allem durch CYP2C9 und mEH metabolisiert und in geringerem Ausmaß durch CYP1A1, CYP2C19 und CYP3A. In vitro ist Lesinurad ein Inhibitor von CYP2C8, aber nicht von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 und mEH. Darüber hinaus ist Lesinurad ein In-vitro- Induktor von CYP2B6 und CYP3A über den konstitutiven Androstanrezeptor (CAR)/Pregnan-X-Rezeptor (PXR). In vivo ist Lesinurad weder ein Inhibitor noch ein Induktor von CYP2C9 und 2C8, aber ein schwacher bis moderater Induktor von CYP3A. CYP2B6 wurde in vivo nicht untersucht.

Lesinurad ist ein Substrat von OATP1B1, OAT1, OAT3 und OCT1. In vitro ist Lesinurad ein Inhibitor von OATP1B1, OAT1, OAT3, OAT4 und OCT1 bei klinisch relevanten Plasmakonzentra­tionen.

Jedoch wurde die In-vivo- Aktivität von OATP1B1, OAT1, OAT3 und OCT1 durch Lesinurad nicht beeinflusst. Lesinurad ist kein In-vitro- Inhibitor von P-Glykoprotein, BCRP, OATP1B3, MRP2, MRP4, OCT2, MATE1, MATE2-K und BSEP.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktion­sstörungen

Lesinurad

Eine populationsphar­makokinetische Analyse klinischer Daten von Gichtpatienten, die bis zu

12 Monate lang behandelt wurden, erbrachte einen Anstieg der Lesinurad-Konzentration um etwa

12 %, 31 % bzw. 65 % bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktion­sstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Nach Gabe einer Einzeldosis von Lesinurad an Personen mit Nierenfunktion­sstörung waren die Cmax bzw. AUC von Lesinurad im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion bei Patienten mit leichter Nierenfunktion­sstörung (eCrCl 60–89 ml/min) um 36 % bzw. 30 % höher (200 mg), bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktion­sstörung (eCrCl 30–59 ml/min) um 20 % bzw. 73 (200 mg) und um 3 % bzw. 50 % (400 mg) höher sowie bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (eCrCl < 30 ml/min) um 13 % bzw. 113 % höher (400 mg).

Allopurinol

g deutlich

Die Clearance von Allopurinol und Oxipurinol ist bei Patienten mit Nierenfunkti

reduziert, was bei Langzeittherapie zu höheren Plasmaspiegeln führt. Bei Pati Nierenfunktion­sstörung und einer Kreatinin-Clearance zwischen 10 und 20 Oxipurinol-Plasmakonzentra­tionen nach Gabe von 300 mg Allopurinol Zeitraum etwa 30 mg/l. Das entspricht in etwa der Konzentration, die m

betrugen die über einen längeren n von 600 mg/Tag bei

Patienten mit normaler Nierenfunktion erreicht würden. Daher ist bienten mit Nierenfunktion­sstörung eine Reduktion der Dosis von Allopurinol erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Leberfunktion­sstörungen

Nach einer Einzeldosis von Lesinurad 400 mg bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktion­sstörung war die Cmax von Lesinurad vergleichbar und die AUC von Lesinurad um 7 % bzw. 33 % höher als bei Personen mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine klinischen Erfahrungen vor.

Langsame Metabolisierer für CYP2C9

Etwa die Hälfte einer oralen Dosis Lesinurad wird über den CYP2C9-Stoffwechsel ausgeschieden.

Die Auswirkungen des CYP2C9–8 gesunden Probanden und 59 Gi

enotyps auf die Pharmakokinetik von Lesinurad wurde bei tpatienten untersucht, die pro Tag zwischen 200 und 600 mg thinoxidase-Inhibitor erhielten. Bei der 400-mg-Dosis wurde im

xtensivem CYP2C9-Metabolismus (CYP2C9 1/1 [n = 41]) bei Personen

-Metabolismus (CYP2C9 1/3 [n = 4]) eine erhöhte

Lesinurad mit oder ohne e Vergleich zu Personen mi

mit intermediärem C Lesinurad-Expositi

langsamem C AUC-Ansti einzelne beobach

chgewiesen (AUC-Anstieg um etwa 22 %). Dies galt auch für Personen mit Metabolismus (CYP2C9 3/3 [n = 1], AUC-Anstieg um etwa 111 %). Der

mit einer vermehrten Lesinurad-Ausscheidung über die Nieren einher. Die lagen jedoch innerhalb des Bereichs, der bei Personen mit extensivem Metabolismus rde.

Bei Patienten, von denen aufgrund der Vorgeschichte oder Erfahrung mit anderen CYP2C9-Substraten bekannt oder anzunehmen ist, dass sie langsame Metabolisierer für CYP2C9 sind, sollte Duzallo mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Andere besondere Patientengruppen

Auf der Grundlage populationsphar­makokinetischer Analysen haben Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Pharmakokinetik von Lesinurad. Basierend auf pharmakokinetischen Simulationsmodellen werden Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktion­sstörung und reduzierter CYP2C9-Aktivität (gleichzeitige Gabe eines CYP2C9-Inhibitors oder Langsam-Metabolisierer von CYP2C9) voraussichtlich eine um etwa 200 % erhöhte AUC im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion und unbeeinträchtigter CYP2C9-Aktivität haben.

Pharmakokinetik bei älteren Patienten

Außer bei Patienten mit einer Abnahme der Nierenfunktion ist zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Allopurinol unverändert ist (siehe Abschnitt 5.2 Nierenfun­ktionsstörungen ).

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Lesinurad

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizit Gabe, Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität, Genotoxizität und zum kan lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Mensch

Allopurinol

In tierexperimentellen Studien führte die Langzeitanwendung v Ausfällung von Xanthinpräzipi­taten, die Veränderun

ei wiederholter en Potential nen.

Die bisher durchgeführten In-vitro – und In-vivo- Studie oder kanzerogenes Potenzial.

In einer Studie an Mäusen führte die Gabe von Tagen 10 oder 13 der Trächtigkeit zu fetalen M

in hohen Dosen zur Folge hatten.

keine Hinweise auf ein mutagenes

Dosen von 50 oder 100 mg/kg an den bildungen. In einer ähnlichen Studie an Ratten Tag 12 der Trächtigkeit keine Missbildungen

wurden jedoch bei einer Dosis von 120 mg/ beobachtet.

In ausgedehnten Studien mit hohen oralen Allopurinol-Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag bei Mäusen, bis zu 200 mg/kg/Tag bei Ratten und bis zu 150 mg/kg/Tag bei Kaninchen an den Tagen 8 bis 16 der

Trächtigkeit traten keine ter

n Effekte auf.

6.1 Liste d

6. PHARMAZE

HE ANGABEN

Hyprolose Mikrokristalline Cellulose Lactose-Monohydrat

Crospovidon

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Triacetin

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

6.2 inkompatibilitäten

6.3 Dauer der Haltbarkeit

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Opake (PVC/PVdC/Alu­minium) Blisterpackung.

Packungsgrößen mit 10, 30 oder 100 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

N)

Grünenthal GmbH Zieglerstraße 6 52078 Aachen Deutschland

Tel.: +49–241–569–0

8. ZULASSUNGSNU

06

EU/1/18/1300/001

EU/1/18/1300/002

EU/1/18/1300/0

EU/1/18/1300/0

EU/1/18/1

EU/1/18/1

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

Datum der Erteilung der Zulassung: