EREMFAT 150 mg, Filmtabletten – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

EREMFAT 150 mg, Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Filmtablette EREMFAT 150 mg enthält 150 mg Rifampicin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 97 mg Sorbitol (E 420) pro Filmtablette (siehe Abschnitt 4.4).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Rotbraune, beidseitig gewölbte, runde Filmtablette mit einseitiger Bruchkerbe.

Die Filmtablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

EREMFAT 150 mg wird angewendet bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern.

Zur Behandlung aller Formen der Tuberkulose mit Erregerempfindlichkeit gegen Rifampicin, immer in Kombination mit weiteren gegen die Tuberkuloseerreger wirksamen Chemotherapeutika.

Zur Behandlung von pulmonalen, lokalisierten extrapulmonalen sowie disseminierten Infektionen durch nichttuberkulöse Mykobakterien (NTM), immer in Kombination mit weiteren antimykobakteriell wirksa-men Antibiotika.

Zur Kombinationsbehandlung der Lepra.

Andere Infektionen:

Zur Kombinationsbehandlung schwerwiegender grampositiver und gramnegativer nicht-mykobakterieller Infektionen mit Erregerempfindlichkeit gegenüber Rifampicin

• Grampositive Infektionen:

  schwere Staphylokokken-Infektionen, die durch Staphylococcus aureus oder S. epidermidis ver-ursacht sind, einschließlich Methicillin-resistenter Staphylokokken (MRSA) [Osteomyelitis, Klap-penprothesenendokarditis und Fremdkörper-assoziierte Infektionen]

• Gramnegative Infektionen:

  Zur Kombinationsbehandlung der Brucellose.

Prophylaxe der Meningokokken - Meningitis: zur Behandlung asymptomatischer Träger von Neisseria meningitidis zur Eliminierung von Meningokokken aus dem Nasopharynx. Die Chemoprophylaxe wird für folgende zwei Gruppen empfohlen: den Patienten nach der kurativen Behandlung und vor der Wieder-eingliederung in die Gemeinschaft und alle Personen, die innerhalb von 10 Tagen vor dem Krankenhaus-aufenthalt den Oropharynxsekreten des Patienten ausgesetzt waren.

Prophylaxe der Haemophilus influenzae Typ b (Hib)-Meningitis: zur Behandlung asymptomatischer Träger von H. influenzae und als Chemoprophylaxe exponierter Personen mit relevanter Immundefizienz bzw. -suppression.

Die allgemein anerkannten Richtlinien zum angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen und speziell an-timykobakteriellen Wirkstoffen bei der Behandlung mykobakterieller Infektionen sind zu beachten.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Therapie der Tuberkulose

Für die Tuberkulosetherapie gelten die folgenden, Körpergewichts-bezogenen Dosierungen für eine 1x täg-liche Anwendung:

Dafür steht EREMFAT in den Wirkstoffstärken 300 mg, 450 mg und 600 mg zur Verfügung. EREMFAT 150 mg kann unter Ausnutzung seiner Teilbarkeit mit anderen Wirkstoffstärken (EREMFAT

300 mg und 450 mg) kombiniert werden, um Dosierungen auf besondere klinische Situationen abzustim-men.

Aus Compliancegründen sollte jedoch darauf geachtet werden, dass die Anzahl der einzunehmenden Tab-letten so gering wie möglich gehalten wird.

EREMFAT 150 mg ist zur einschleichenden Dosierung unter Ausnutzung seiner Teilbarkeit für die Anwen-dung bei eingeschränkter Leberfunktion oder nach Therapieunterbrechung geeignet, s. Abschnitt Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion.

Kinder ≥ 3 Monate bis < 6 Jahre:

EREMFAT 150 mg ist als feste orale Darreichungsform zur Einnahme für Kinder ≥ 3 Monate bis < 6 Jahre nicht geeignet. Für diese Altersgruppe steht der Wirkstoff in geeigneter Darreichungsform und Wirkstoffstärke als Sirup zur Verfügung.

Kinder < 3 Monaten

Aufgrund unzureichender Daten für den Wirkstoff Rifampicin kann für Kleinkinder unter 3 Monaten keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Ältere Patienten:

Siehe Abschnitt 4.4

Intermittierende Therapie bei Tuberkulose

Es wird empfohlen, die Medikamente zur Therapie der Tuberkulose täglich über den gesamten Therapie-zeitraum anzuwenden, da dieses Vorgehen eine maximale Therapiesicherheit garantiert. Die intermittierende Therapie der Tuberkulose wird für Deutschland nicht empfohlen. Falls sich eine täg-liche Medikamentengabe aus zwingenden Gründen nicht realisieren lässt, sollte die intermittierende The-rapie nur in der Kontinuitätsphase und nur bei HIV-negativen Patienten mit voll medikamentensensibler Tuberkulose und als überwachte Therapie erfolgen.

Therapie nichttuberkulöser Mykobakteriosen

Rifampicin wird zur Therapie von Infektionen durch nichttuberkulöse Mykobakterien (NTM) in Kombina-tion mit weiteren gegen die jeweilige Mykobakterienspezies wirksamen Antibiotika in Abhängigkeit vom klinischen Bild und weiteren Begleiterkrankungen in folgender Dosierung eingesetzt:

Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 6 Jahre: täglich 10 mg/kg Körpergewicht, max. 600 mg pro Tag

Therapie der Lepra

Zur Therapie der Lepraerkrankung wird Rifampicin immer in Kombination mit weiteren gegen Mycobac-terium leprae wirksamen Antiinfektiva eingesetzt. Entsprechend den Empfehlungen der Weltgesundheits-organisation (WHO) wird Rifampicin bei der paucibazillären Lepra jeweils am ersten Tag von 6 Behand-lungszyklen über je 4 Wochen kombiniert mit dem Wirkstoff Dapson bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern eingesetzt.

Bei der multibazillären Lepra wird Rifampicin jeweils am ersten Tag von 12 Behandlungszyklen über je 4 Wochen kombiniert mit den Wirkstoffen Dapson und Clofazimin bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kin-dern eingesetzt.

Erwachsene:

Erwachsene nehmen am ersten Tag eines Behandlungszyklus einmalig 600 mg Rifampicin ein. Hierfür steht EREMFAT 600 mg in geeigneter Wirkstoffstärke zur Verfügung.

Kinder und Jugendliche:

Kinder und Jugendliche im Alter von 10-14 Jahren nehmen am ersten Tag eines Behandlungszyklus ein-malig 450 mg Rifampicin ein.

Hierfür steht EREMFAT 450 mg in geeigneter Wirkstoffstärke zur Verfügung.

Kinder unter 10 Jahren erhalten am ersten Tag eines Behandlungszyklus einmalig 10 mg Rifampicin/kg Körpergewicht.

Kombinationsbehandlung schwerwiegender grampositiver und gramnegativer nicht-mykobakterieller In-fektionen mit Erregerempfindlichkeit gegenüber Rifampicin

600 - 1200 mg täglich verteilt auf 2 - 4 Einzeldosen. Gleichzeitig mit Rifampicin soll zusätzlich mindestens ein anderes Antibiotikum angewendet werden.

Therapie der Brucellose

Das Behandlungsschema beruht auf einer Kombination von täglich 15 mg/kg Körpergewicht (600 – 900 mg) Rifampicin über einen Zeitraum von 6 bis 12 Wochen in Kombination mit Doxycyclin. Eine Dreifach-Therapie mit Doxycyclin, Rifampicin und Ciprofloxacin ist auch möglich.

Prophylaxe der Meningokokken-Meningitis:

Kinder ≥ 6 bis < 12 Jahre und Jugendliche ≥ 12 bis < 18 Jahre über 60 kg Körpergewicht und Erwach-sene ≥ 18 Jahre:

2-mal täglich 600 mg über 2 Tage

Hierfür steht EREMFAT 600 mg in geeigneter Wirkstoffstärke zur Verfügung.

Kinder ≥ 6 bis < 12 Jahre und Jugendliche ≥ 12 bis < 18 Jahren unter 60 kg Körpergewicht: 2 x 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag über 2 Tage

Hierfür steht EREMFAT in geeigneten Wirkstoffstärken zur Verfügung. EREMFAT 150 mg Filmtabletten können unter Ausnutzung ihrer Teilbarkeit für die Dosisberechnung hinzukombiniert werden.

Prophylaxe der Haemophilus influenzae-Meningitis:

Erwachsene und Jugendliche

1-mal täglich 600 mg über 4 Tage.

Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion:

Bei hepatischen Vorerkrankungen, wie einer überstandenen akuten Hepatitis, positivem Antigen-Antikör-per-Nachweis für Hepatitis B und C oder einem Alkoholabusus, kann EREMFAT 150 mg in normaler Dosierung angewendet werden. Eine einschleichende Dosierung, beginnend mit 75 mg/d Rifampicin, wel-ches bis auf 450 - 600 mg/d (Erwachsene) über 3 - 7 Tage gesteigert wird, sollte in Betracht gezogen werden. Wöchentliche bzw. mehrfach wöchentliche Kontrollen der entsprechenden Laborparameter in den ersten Monaten sind nötig, da ein erhöhtes Risiko von Leberschädigungen besteht (siehe auch Abschnitt 4.4). Liegen die Serumtransaminasewerte bereits vor der Tuberkulosetherapie 3-fach über dem Normwert, sollte eine Therapie mit nur einem oder zwei hepatotoxischen Antituberkulotika erwogen werden. Bei schweren Leberfunktionsstörungen ist EREMFAT 150 mg kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann EREMFAT unter der Voraussetzung, dass die Le-berfunktion normal ist, ohne Dosisanpassung angewendet werden. Dies gilt auch für Dialysepatienten (siehe Abschnitt 5.2).

Dosierung bei gleichzeitig vorliegender eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion: Bei gleichzeitig vorliegender leichter Einschränkung der Leberfunktion (unter gleichzeitiger Beachtung zusätzlicher individueller Patientenmerkmale, siehe oben und Abschnitt 4.4) und eingeschränkter Nieren-funktion kann eine Therapie mit Rifampicin unter Serumspiegelbestimmungen sowie engmaschiger Kon-trolle der Leberfunktion durchgeführt werden.

Bei stärker eingeschränkter Leberfunktion ist Rifampicin unabhängig von der Nierenfunktion kontraindi-ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Dosierung nach Therapieunterbrechung:

Der Wiederbeginn der Gabe von EREMFAT 150 mg nach einer Therapieunterbrechung im Rahmen der täglichen Therapie der Tuberkulose sowie der nichttuberkulösen Mykobakteriosen sollte einschleichend erfolgen (Hinweis: gilt nicht für die intermittierende Anwendung von Rifampicin in der Therapie der Lepra).

Erwachsene erhalten am ersten Tag 75 mg mit sukzessiver Steigerung auf bis zu 450 – 600 mg über 3 - 7 Tage. Zu Risiken bei Wiederaufnahme der Therapie mit Rifampicin (Flu-Syndrom) siehe auch Abschnitt 4.4.

Art der Anwendung

Um eine optimale Resorption zu gewährleisten, wird empfohlen, die Rifampicin-Dosen auf nüchternen Magen, d.h. mindestens ½ Stunde vor oder 2 Stunden nach der Mahlzeit mit Flüssigkeit einzunehmen. Bei eventueller Magenunverträglichkeit kann die Gabe auch nach einer leichten Mahlzeit erfolgen, ohne dass dadurch die Wirksamkeit wesentlich beeinträchtigt wird.

Wegen der raschen bakteriellen Resistenzentwicklung bei Monotherapie ist Rifampicin mit Ausnahme der Meningitis-Prophylaxe immer Bestandteil einer Kombinationstherapie (siehe Abschnitt 4.4).

Therapie der Tuberkulose, der Lepra und der nicht-tuberkulösen Mykobakteriose Bei der Therapie der Tuberkulose, der Lepra und der nicht-tuberkulösen Mykobakteriose wird empfoh-len, die Tagesgesamtdosis von Rifampicin zusammen mit den Kombinationspartnern in einer morgend-lichen Einmalgabe einzunehmen.

Kombinationsbehandlung schwerwiegender grampositiver und gramnegativer nicht-mykobakterieller In-fektionen mit Erregerempfindlichkeit gegenüber Rifampicin

In solchen Fällen wird die Tagesdosis von Rifampicin in 2 – 4 Einzeldosen täglich angewendet.

Brucellose

Bei der Therapie der Brucellose wird die Rifampicin-Tagesdosis als Einmalgabe empfohlen. Doxycyclin wird 2-mal täglich angewendet.

Meningitis-Prophylaxe

Bei der Meningokokken-Meningitis-Prophylaxe wird die Dosis 2-mal täglich über 2 Tage angewendet. Bei der Haemophilus influenzae Typ b (Hib)-Meningitis-Prophylaxe wird die Dosis 1-mal täglich über 4 Tage angewendet.

Dauer der Anwendung

Im Rahmen der Standardtherapie der Tuberkulose wird Rifampicin in der 8-wöchigen Initialphase mit wei-teren antimykobakteriell wirksamen Antiinfektiva wie Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol, in der sich anschließenden 4-monatigen Kontinuitätsphase mit Isoniazid allein kombiniert. Therapieregime der Tuberkulose, in denen dem Ergebnis der Resistenztestung entsprechend die Kombina-tionspartner von Rifampicin modifiziert werden müssen, müssen in unterschiedlichem Ausmaß verlängert werden, so dass sich auch der Einsatz von Rifampicin verlängert.

Im Falle von Erkrankungen, hervorgerufen durch nichttuberkulöse Mykobakterien (NTM) sowie auch durch nicht-mykobakterielle Erreger, ist die Dauer der Therapie mit Rifampicin abhängig von der Art der Infektion und allen Begleitumständen.

Bei der paucibazillären Lepra wird Rifampicin in der Regel einmal pro Monat über 6 Monate, bei der multibacillären Lepra einmal pro Monat über 12 Monate angewendet.

Bei der Brucellose wird die Kombinationstherapie mit Rifampicin täglich über einen Zeitraum von 6 bis 12 Wochen angewendet.

Nur zur Prophylaxe der Meningokokken-Meningitis bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen wird Rifampicin in Monotherapie in erhöhter Dosis über einen Zeitraum von nur 2 Tagen angewendet. Dieser Zeitraum beträgt 4 Tage für die Prophylaxe der Haemophilus influenzae Typ b (Hib)-Meningitis.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen andere Rifamycine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Schwere Leberfunktionsstörungen (Child Pugh C), Verschlussikterus, akute Hepatitis, Leberzir-rhose, Gallengangsobstruktion.

• Rifampicin ist kontraindiziert bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die stark von seinem

  Potenzial zur Induktion von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen und Transportern betroffen sind;

  • Gleichzeitige Therapie mit den Proteaseinhibitoren Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir,

    Glecaprevir, Grazoprevir, Indinavir, Lopinavir, Paritaprevir, Ritonavir, Saquinavir, Tiprana-vir und Voxilaprevir (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

  • Gleichzeitige Therapie mit den Nichtstrukturproteins 5A- Inhibitoren Elbasvir, Ledipasvir,

    Ombitasvir, Pibrentasvir, Velpatasvir.

  • Gleichzeitige Therapie mit dem potenziell leberschädigenden Breitspektrum-Triazol-Antimy-kotikum Voriconazol (siehe Abschnitt 4.5).

  • Gleichzeitige Therapie mit den nicht-nucleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

    (NNRTI) Doravirin, Etravirin, Nevirapin und Rilpivirin.

  • Gleichzeitige Therapie mit den Integrase-Hemmern Bictegravir, Cabotegravir.
  • Gleichzeitige Therapie mit dem pharmakokinetischen Booster Cobicistat.
  • Gleichzeitige Therapie mit dem Polymerase-Inhibitor Dasabuvir und Sofosbuvir.
  • Gleichzeitige Therapie mit dem Antipsychotikum Lurasidon,
  • Gleichzeitige Therapie mit dem HIV-1-Attachment-Inhibitor Fostemsavir.
  • Gleichzeitige Therapie mit HIV-1-Kapsid-Inhibitor Lenacapavir.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Durch Rifampicin - Monotherapie wird eine rasche Resistenzentwicklung (Einstufen-Resistenz) bei My-kobakterien und anderen Erregern hervorgerufen (siehe Abschnitt 5.1). Um die Entwicklung und Verbrei-tung von Bakterienstämmen mit Rifampicin-Resistenz zu verhindern, ist Rifampicin immer mit mindestens einem weiteren Antibiotikum / Chemotherapeutikum zu kombinieren.

Lediglich zur Meningitis-Prophylaxe wird Rifampicin in einer hohen Dosis über nur 2 Tage (siehe Ab-schnitt 4.2) in Monotherapie angewendet.

Gleichzeitige Anwendung von Rifampicin mit anderen Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.5): Aufgrund einer Induktion des arzneimittelabbauenden Systems kann Rifampicin den Metabolismus gleich-zeitig angewendeter Arzneimittel beeinflussen. Es ist auch eine Beeinflussung der Verstoffwechselung von Rifampicin selbst durch gleichzeitig angewendete Arzneimittel möglich.

Bei Beginn, aber auch bei Beendigung einer Rifampicin-Therapie kann es daher notwendig werden, die Dosis gleichzeitig angewendeter Arzneimittel, vor allem solcher mit enger therapeutischer Breite, anzupas-sen – abhängig vom Einfluss des Rifampicins auf deren Metabolismus (siehe Abschnitt 4.5).

Proteaseinhibitoren

Die gleichzeitige Therapie von Rifampicin mit Proteaseinhibitoren (sowohl in Form von Monoarzneimit-teln als auch fixer Kombinationen) kann aufgrund der Cytochrom P450-Induktion durch Rifampicin zu einer Reduktion der Plasmakonzentration und somit der AUC der Proteaseinhibitoren führen mit der Folge eines Versagens der antiretroviralen Therapie. Gleichzeitig ist das Potential für eine Lebertoxizität unter-schiedlichen Ausmaßes für die einzelnen Substanzen und deren Kombinationen erhöht (siehe Abschnitt 4.5).

Polymerase-Inhibitoren

Rifampicin ist ein potenter Induktor des p-Glycoproteins und kann die Plasmakonzentrationen von Sofos-buvir signifikant erniedrigen. Die Plasmakonzentration von Dasabuvir können aufgrund der starken Cy-tocrom P450 Induktion von Rifampicin stark erniedrigt werden. Daher ist die gleichzeitige Einnahme von Rifampicin mit Sofosbuvir und Dasabuvir kontraindiziert.

Nichtstrukturprotein 5A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Therapie von Rifampicin mit Nichtstrukturprotein 5A-Inhibitoren kann aufgrund der P-Glykoprotein- und Cytochrom P450-Induktion durch Rifampicin zu einer Reduktion der Plasmakon-zentration und somit der AUC der Nichtstrukturprotein 5A-Inhibitoren führen mit der Folge eines Versa-gens der antiretroviralen Therapie.

Nicht nucleosidische Reverse Transkriptaseinhibitoren (NNRTI)

Die gleichzeitige Therapie von Rifampicin mit NNRTI kann aufgrund der Cytochrom P450-Induktion durch Rifampicin zu einer starken Reduktion der Plasmakonzentration der NNRTI führen mit der Folge eines Versagens der antiretroviralen Therapie. Daher ist die gleichzeitige Gabe von NNRTIs und Rifam-picin kontraindiziert.

Nucleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI)

Die gleichzeitige Anwendung mit NRTIs wurde nicht für jeden Wirkstoff untersucht, da aufgrund der phar-makokinetischen Eigenschaften der NRTIs in der Regel keine Wechselwirkungen zu erwarten sind (siehe Abschnitt 4.5).

Abacavir

Für die gleichzeitige Anwendung mit Abacavir (Elimination über UDP-Glucuronyltransferase) wurde eine leichte Erniedrigung der Abacavir-Plasmaspiegel nachgewiesen, eine klinische Konsequenz ist jedoch nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.5).

Tenofoviralafenamid

Bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin und Tenofoviralafenamid wurden erniedrigte Plasmaspiegel von Tenofoviralafenamid beobachtet. Daher kann eine Dosisanpassung nötig sein.

Zidovudin

Bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin und Zidovudin wurden signifikant erniedrigte Plasmaspiegel von Tenofoviralafenamid beobachtet. Eine enge Überwachung der Zidovudinwirkung ist erforderlich, da ein Wirkungsverlust möglich ist. Eine Dosisanpassung kann nötig sein. Wenn Zidovudin in einem funktionie-renden antiretroviralen Therapieregime verwendet wird, ist die Dosisanpassung häufig nicht notwendig. Die Entscheidung sollte von einem HIV-Experten getroffen werden.

Chemokinrezeptor 5-Antagonisten

Maraviroc

Für Maraviroc, den einzigen Vertreter dieser Klasse, muss bei gleichzeitiger Einnahme/Anwendung mit Rifampicin eine geeignete Dosisanpassung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Integrasehemmer

Bictegravir, Cabotegravir

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin und Bictegravir oder Cabotegravir kommt es zu signifi-kant verminderten Plasmaspiegeln der Integrasehemmer, in deren Folge die antivirale Wirkung verringert ist und es zu Resistenzen kommen kann. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Bictegravir oder Ca-botegravir mit Rifampicin kontraindiziert.

Raltegravir

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin und Raltegravir kommt es zu verminderten Raltegravir-Plasmaspiegeln, in deren Folge die antivirale Wirkung verringert ist. Eine Dosiserhöhung von Raltegravir ist daher erforderlich (siehe Abschnitt 4.5).

Cobicistat

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin und dem pharmakokinetischen Booster Cobicistat kommt es zu signifikant verminderten Plasmaspiegeln von Cobicistat, in deren Folge die therapeutische Wirkung des antiretroviralen Therapieregimes verringert ist und es zu Resistenzen kommen kann. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Cobicistat kontraindiziert.

Fostemsavir

Der HIV-1-Attachment-Inhibitor Fostemsavir wird im Dünndarm zur aktiven Substanz Temsavir umge-wandelt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin und Fostemsavir kommt es zu erheblich vermin-derten Plasmaspiegeln von Temsavir, in deren Folge die therapeutische Wirkung verringert ist.

Regorafenib

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin und dem Proteinkinaseinhibitor Regorafenib kommt es zu verminderten Plasmaspiegeln von Regorafenib, aber einer gesteigerten Metabolisierung von Regorafenib zu aktiven Metaboliten.

Paracetamol

Im Falle einer gleichzeitigen Verabreichung von Rifampicin und Paracetamol kann es zu einer Leberschä-digung durch üblicherweise unschädliche Dosen von Paracetamol kommen. Die Verabreichung von Para-cetamol unter Rifampicin-Therapie sollte daher nur unter strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung und unter besonderer Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Vitamin D

Rifampicin beeinträchtigt den Vitamin-D-Stoffwechsel. Symptome einer Erkrankung der Knochen sind erst bei längerer Rifampicingabe (> 1 Jahr) zu erwarten; im Falle einer Supplementierung mit Vitamin D sind Kontrollen der Serum-Calcium-Spiegel, der Serum-Phosphat-Spiegel sowie der Nierenfunktion erfor-derlich (siehe Abschnitt 4.5).

Kontrazeption:

Auf Grund der Wechselwirkung zwischen Rifampicin und Östrogen/Gestagen ist die empfängnisverhü-tende Wirkung oraler hormoneller Kontrazeptiva gestört. Unter der Therapie mit Rifampicin müssen an-dere, nicht hormonelle, kontrazeptive Maßnahmen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Hepatotoxizität, Unterernährung, Alkoholismus:

Bei einer Therapie mit Rifampicin lässt sich in etwa 5 – 20 % der Behandelten ein Transaminaseanstieg feststellen. Verbleiben die Transaminasewerte < 100 U/l, kann es trotz Fortsetzung der Therapie wieder zur Normalisierung der Werte kommen. Bei Zunahme der Transaminasen über 100 U/l oder einem 2-fachen Anstieg der Bilirubinkonzentrationen über den Normwert und entsprechender klinischer Symptomatik ist ein sofortiges Absetzen des Rifampicins geboten, da tödliche Leberdystrophien beobachtet worden sind (siehe Abschnitt 4.8). Nach einer entsprechenden Therapiepause wird dann die erneute Gabe von Rifampi-cin unter Umständen wieder vertragen.

Bei leichteren oder chronischen Leberfunktionsstörungen darf Rifampicin nur mit besonderer Vorsicht und unter strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung angewendet werden. Bei Patienten mit Alkoholabusus ist auf-grund einer potenziellen Vorschädigung der Leber eine strenge Nutzen-Risiko-Abschätzung durchzufüh-ren.

Hinsichtlich des Auftretens eines Ikterus bzw. einer Hepatomegalie sind vor allem ältere Patienten und Patienten mit vorbestehenden Leberschäden, wie z. B. bei Alkoholabusus, gefährdet. Bei älteren und bei unterernährten Patienten ist vor Therapiebeginn eine strenge Nutzen-Risiko-Abschätzung durchzuführen.

Bei allen Patienten, insbesondere jedoch bei den genannten Risikogruppen, sind während des Einsatzes der für die Therapieregime der Tuberkulose üblichen Kombinationspartner von Rifampicin wie Isoniazid und Pyrazinamid regelmäßige Leberenzym- und Bilirubinkontrollen durchzuführen, um eine mögliche Schädi-gung der Leber auf Grund des lebertoxischen Potentials der genannten Arzneimittel frühzeitig erkennen zu können.

Überempfindlichkeitsreaktionen:

Bei leichten Überempfindlichkeitsreaktionen wie beispielsweise Fieber, Hautrötungen, Pruritus oder Urtikaria kann nach einer Unterbrechung der Therapie und dem Abklingen der Symptome eine Weiterbe-handlung möglich sein.

Beim Auftreten schwerwiegender Unverträglichkeitsreaktionen wie Thrombozytopenie, die sich eventuell auch als Nasenbluten äußern kann, Purpura, hämolytischer Anämie, Dyspnoe, asthmaartigen Anfällen, Schock und Nierenversagen und bei schweren allergischen Hautreaktionen mit blasenförmiger Abhebung der Haut (toxische epidermale Nekrolyse / Lyell Syndrom, exfoliative Dermatitis) ist Rifampicin sofort und endgültig abzusetzen (siehe Abschnitt 4.8) und die erforderlichen Notfallmaßnahmen sind einzuleiten. Ze-rebrale Blutungen und Todesfälle wurden in Fällen berichtet, in denen die Rifampicinbehandlung nach Auftreten einer Purpura fortgeführt oder wieder aufgenommen wurde.

Bei Wiederaufnahme einer Rifampicin-Behandlung nach kurzer oder längerer Unterbrechung oder bei in-termittierender Therapie kann eine hyperergische Sofortreaktion mit Grippe-ähnlichen Symptomen (Flu-Syndrom), die mit gravierenden Komplikationen wie Schock oder Nierenversagen einhergehen können, eintreten (siehe Abschnitt 4.8).

Das Flu-Syndrom wird fast ausschließlich bei intermittierender bzw. nach nicht regelmäßiger Rifampicin-einnahme beobachtet und tritt umso häufiger auf, je höher die einzelnen Dosen und je länger das dazwi-schen liegende Intervall waren.

Es tritt meist 3 - 6 Monate nach Beginn einer intermittierenden Therapie auf und äußert sich in Symptomen wie Kopfschmerzen und allgemeinem Schwächegefühl, Fieber, Schüttelfrost, Exanthem, Übelkeit, Erbre-chen, Muskel- und Gelenkschmerzen. Die Symptome treten 1 - 2 Stunden nach der Einnahme auf und dauern bis zu 8 Stunden, in Einzelfällen darüber hinaus, an (siehe Abschnitt 4.8). Es kann in fast allen Fällen durch Wechsel von der intermittierenden auf die tägliche Rifampicingabe (nicht möglich bei der Therapie der Lepra) zum Verschwinden gebracht werden.

Aus diesen Gründen muss bei Wiederaufnahme der Therapie nach Unterbrechung, beim Wechsel von der intermittierenden auf die tägliche Einnahme und bei Wiederholung der Therapie Rifampicin einschleichend dosiert werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8).

Patienten sollten über die Risiken eines unbegründeten eigenmächtigen Therapieabbruchs und vor allem über die Risiken eines Neubeginns der Therapie ohne ärztliche Kontrolle informiert werden.

DRESS

Schwere systemische Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Todesfälle, wie das DRESS-Syndrom (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) wurden während der Be-handlung mit einer Antituberkulose-Therapie beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Rifampicin und Porphyrie:

Rifampicin besitzt eine porphyrinogene Wirkung. Die Anwendung bei Genträgern einer akuten, intermit-tierenden Porphyrie (AIP), einer Porphyria variegata (PV), einer hereditären Koproporphyrie (HKP) bedarf besonderer Vorsichtsmaßnahmen. Die Reaktionen betroffener Patienten fallen sehr individuell aus und sind offensichtlich abhängig von der individuellen Zugehörigkeit zu einer der Risikogruppen und von dem Grad der Aktivierung in unterschiedlichen Phasen des hepatischen Porphyrie-Prozesses. Die Wirkung auf den Porphyrinstoffwechsel sollte durch Untersuchungen auf Porphyrinvorläufer und Porphyrine im Urin regel-mäßig kontrolliert werden. In jedem Fall sollte der Rat eines Porphyrie-Experten eingeholt werden.

Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt:

Während bzw. nach Abschluss der Therapie mit Rifampicin kann eine antibiotikaassoziierte Colitis (Pseu-domembranöse Enterokolitis) auftreten, die lebensbedrohlich sein kann. In diesem Fall muss eine Beendi-gung der Gabe von Rifampicin in Abhängigkeit von der Indikation erwogen und eine entsprechende The-rapie eingeleitet werden (z. B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksam-keit klinisch erwiesen ist). Peristaltikhemmende Arzneimittel sind kontraindiziert (s.a. Abschnitt 4.8).

Wirkung auf Körperflüssigkeiten:

Rifampicin hat eine intensiv bräunlich-rote Eigenfarbe, wodurch es nach Einnahme des Arzneimittels mit diesem Wirkstoff zu einer Verfärbung von Körperflüssigkeiten wie Speichel, Schweiß, Tränenflüssigkeit und der Ausscheidungsprodukte Urin und Stuhl kommt. Hierdurch kann es z. B. zu einer dauerhaften gelb-orangen Verfärbung von weichen Kontaktlinsen und auch zur Verfärbung von Kleidung kommen.

Kontrolle der Nierenfunktion:

Die regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion (z. B. Serumkreatinin-Bestimmung) ist vor allem bei län-gerfristiger Anwendung von Rifampicin erforderlich.

Das Auftreten eines akuten Nierenversagens, einer interstitiellen Nephritis sowie von Tubulusnekrosen während der Therapie mit Rifampicin wurde berichtet. Ein sofortiger und endgültiger Therapieabbruch ist in solchen Fällen erforderlich. Im Allgemeinen kommt es nach Absetzen der Therapie zu einer Normali-sierung der Nierenfunktion.

Kontrolle des Blutbildes:

Regelmäßige Blutbildkontrollen müssen ebenfalls durchgeführt werden, da unter Rifampicin-Therapie un-erwünschte Arzneimittelwirkungen auf Blut und Blutbestandteile auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).

Unter Behandlung mit Rifampicin können eine Vitamin-K abhängige Koagulopathie und schwere Blutun-gen auftreten. Es wird empfohlen, Patienten auf das Auftreten einer Koagulopathie zu überwachen, insbe-sondere Patienten mit einem Blutungsrisiko. Falls erforderlich, sollte eine Supplementierung vonVitamin K in Betracht gezogen werden (Vitamin-K-Mangel, Hypoprothrombinämie).

Schwangerschaft und postnatale Phase

Bei der Einnahme von Rifampicin in den letzten Wochen der Schwangerschaft kann das Risiko postnataler Blutungen bei der Mutter aufgrund einer durch den Geburtsvorgang erhöhten Blutungsneigung und beim Neugeborenen aufgrund einer noch unzureichenden Vitamin-K-Versorgung und dadurch unzureichender Produktion von Gerinnungsfaktoren erhöht sein. Daher sind regelmäßige Kontrollen des Blutbildes erfor-derlich sowie auch die Bestimmung der Gerinnungsparameter.

Eine Behandlung mit Vitamin K kann in solchen Fällen angezeigt sein.

Laborchemische Untersuchungen und Diagnostik:

Mikrobiologische Bestimmungen von Vitamin B₁₂ und Folsäure sind nicht verwertbar.

Rifampicin kann kompetitiv die Bromsulfophthaleinausscheidung hemmen und damit eine Leberfunkti-onsstörung vortäuschen. Der Bromsulfophthalein-Test zur Prüfung der exkretorischen Leberfunktion kann daher während der Therapie mit Rifampicin nicht angewandt werden.

Rifampicin verursacht falsch-positive Ergebnisse im Immunoassay zur Bestimmung von Opiaten im Urin.

Röntgenkontrastmittel

Rifampicin kann die Gallenausscheidung von Röntgenkontrastmitteln, die für die Gallenblasen-Untersu-chung verwendet werden, verzögern, ohne dass dies eine klinische Relevanz für die Untersuchung hat.

Meningokokken-Resistenz:

Wegen möglicher Resistenzentwicklung der Meningokokken gegen Rifampicin sind Kontaktpersonen, die vorbeugend mit Rifampicin zwecks Verhinderung einer Meningokokken-Meningitis behandelt werden, sorgfältig bzgl. des Auftretens einer manifesten Meningitis zu überwachen.

Paradoxe Arzneimittelreaktion

Nach anfänglicher Besserung der Tuberkulose unter Therapie mit Arzneimitteln zur Behandlung von Tu-berkulose können sich die Symptome wieder verschlechtern. Bei den betroffenen Patienten wurde eine klinische oder radiologische Verschlechterung bestehender Tuberkuloseläsionen oder die Entwicklung neuer Läsionen festgestellt. Solche Reaktionen wurden innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der Tuberkulose-Therapie beobachtet. Die Kulturen sind in der Regel negativ, und solche Reakti-onen deuten in der Regel nicht auf ein Therapieversagen hin.

Die Ursache für diese paradoxe Reaktion ist noch unklar, aber eine übermäßige Immunreaktion wird als mögliche Ursache vermutet. Bei Verdacht auf eine paradoxe Reaktion sollte gegebenenfalls eine sympto-matische Therapie zur Unterdrückung der übermäßigen Immunreaktion eingeleitet werden. Darüber hin-aus wird eine Fortsetzung der geplanten Kombinationstherapie gegen Tuberkulose empfohlen.

Die Patienten sollten angewiesen werden, bei einer Verschlechterung ihrer Symptome unverzüglich einen Arzt aufzusuchen. Die auftretenden Symptome sind in der Regel spezifisch für die betroffenen Gewebe. Mögliche allgemeine Symptome sind unter anderem Husten, Fieber, Müdigkeit, Atemnot, Kopfschmer-zen, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust oder Schwäche (siehe Abschnitt 4.8).

Dieses Arzneimittel enthält Sorbitol.

Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen EREMFAT 150 mg nicht einnehmen/erhalten.

Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose) –haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.

Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.

EREMFAT 150 mg enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Rifampicin beeinflusst den Metabolismus zahlreicher, gleichzeitig angewendeter Wirkstoffe, wobei meh-rere Mechanismen als Ursache der Wechselwirkungen diskutiert werden:

• Rifampicin induziert das Cytochrom-P450-System der Leber. Die vermehrte Bildung des Isoenzym-komplexes CYP3A4 wird dabei über den Pregnan X-Rezeptor (PXR) und in geringerem Maße über den Constitutive Androstane Rezeptor (CAR) vermittelt. Auch eine Reihe weiterer CYP-Isoenzyme werden durch Rifampicin induziert (z. B. CYP2A, CYP2B, CYP2C).
• Rifampicin erhöht die UDP-Glucuronosyltransferase 1 A (UGT1A), welche die Glucuronidierung einer Reihe von Substanzen in der Niere und Leber katalysiert.
• Rifampicin beeinflusst wahrscheinlich den Transport von Wirkstoffen aus der Zelle, vermittelt durch eine Wirkung auf das Transportprotein p-Glykoprotein.

Rifampicin selbst wird bei gleichzeitiger Gabe bestimmter anderer Wirkstoffe in seinem Metabolismus beeinflusst, so dass es zu einer Erhöhung oder Erniedrigung seiner Bioverfügbarkeit mit Auswirkungen auf die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Rifampicin kommen kann.

Es sind daher in jedem Einzelfall die Wechselwirkungen mit den – auch zur Behandlung von Begleiter-krankungen - angewendeten Substanzen und der Verlauf der Grund- sowie der Begleiterkrankungen zu überprüfen und durch im jeweiligen Einzelfall geeignete Maßnahmen wie Drug Monitoring und klinische bzw. apparative Kontrollen zu überwachen. Gegebenenfalls kann eine Anpassung der Dosis der Begleit-medikation erforderlich werden. Insbesondere nach Beendigung der gleichzeitigen Rifampicin-Gabe muss auf die Notwendigkeit einer erneuten Dosisanpassung der Begleitmedikation geachtet werden.

Auf Grund der Vielzahl der Wechselwirkungen und der unterschiedlichen klinischen Konsequenz werden im Folgenden die nach derzeitigem wissenschaftlichen Kenntnisstand bekannten und klinisch relevanten Wechselwirkungspartner aufgeführt.

In Spalte 1 werden Wirkstoffgruppen und/oder dazugehörige Wirkstoffe/Arzneimittel aufgeführt. Die Un-terstreichung kennzeichnet den durch Rifampicin beeinflussten Wirkstoff. Wird Rifampicin durch einen Wirkstoff beeinflusst, ist es durch einen Bindestrich getrennt in der ersten Spalte der Tabelle zusammen mit dem beeinflussenden Wirkstoff aufgeführt und unterstrichen. Sollte in einer Aufzählung kein Wirkstoff unterstrichen sein, handelt es sich hierbei um keine direkte Wechselwirkung, bei der ein Wirkstoff beein-flusst wird, sondern hier wird zum Ausdruck gebracht, dass eine allgemeine Reaktion (z. B. Lebertoxizität) oder ein körpereigener Stoff durch diese Wechselwirkung beeinflusst werden.

In Spalte 2 werden die gegenseitigen Auswirkungen der Wirkstoffgruppen/Wirkstoffe aufeinander be-schrieben.

▲: Steigt

▼: Sinkt

AUC: Fläche unter der Kurve

C_max: Maximale Wirkstoffkonzentration im Blut

t_1/2: Halbwertszeit

In Spalte 3 wird die klinische Konsequenz angegeben

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter / Kontrazeption:

Während der Therapie mit Rifampicin muss das Eintreten einer Schwangerschaft vermieden und daher eine sichere Kontrazeption bestehen/durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Schwangerschaft:

Rifampicin passiert die Plazenta, wobei die Konzentration im Fetus ca. 12 - 33 % der maternalen Blutkon-zentration beträgt. Aufgrund einer verzögerten Elimination können in der Amnionflüssigkeit höhere Kon-zentrationen als im maternalen Blut bestehen.

Die Angaben in der Literatur über die Teratogenität beim Menschen sind widersprüchlich. Die Beurteilung des teratogenen Risikos wird zusätzlich dadurch erschwert, dass Rifampicin meist in Kombination mit an-deren Tuberkulostatika eingesetzt wird. Bisher sind 14 Fehlbildungsfälle bei 117 in den ersten 4 Schwan-gerschaftsmonaten exponierten Mutter-Kind-Paaren dokumentiert. Bei Neugeborenen wurden vermehrt Hypoprothrombinämien oder Blutungstendenzen beobachtet. Im Tierversuch wurde eine Reproduktionsto-xizität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Bei einer bereits bestehenden Schwangerschaft darf Rifampicin während des ersten Trimenons nur bei un-bedingter Notwendigkeit verordnet werden, da eine Erhöhung des Fehlbildungsrisikos nicht auszuschließen ist. Im zweiten und dritten Trimenon darf Rifampicin nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung ange-wendet werden.

Bei Anwendung in den letzten Wochen der Schwangerschaft kann Rifampicin zu einer erhöhten Blutungs-neigung bei Mutter und Neugeborenem führen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Behandlung einer aktiven Tuberkulose in der Schwangerschaft mit Rifampicin ist aber grundsätz-lich möglich. Die Patientin muss jedoch darüber aufgeklärt werden, dass eine Erhöhung des Missbil-dungsrisikos nach Rifampicin-Einnahme während der Frühschwangerschaft nicht mit letzter Sicherheit ausgeschlossen werden kann.

Bei einer unter Rifampicin-Therapie eingetretenen Schwangerschaft liegt keine Notwendigkeit für einen Schwangerschaftsabbruch vor.

Stillzeit:

Rifampicin wird in die Muttermilch ausgeschieden, allerdings wird angenommen, dass die durch den Säugling aufgenommenen Konzentrationen zu gering sind, um beim Säugling unerwünschte Wirkungen zu erzeugen.

Die Anwendung von EREMFAT 150 mg in der Stillzeit sollte dennoch nur nach strenger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erfolgen.

Fertilität:

Die Fertilität war bei Ratten nach Behandlung mit Rifampicin nicht beeinträchtigt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch durch möglicherweise auftretende Ne-benwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur ak-tiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt im verstärkten Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Als häufigste Nebenwirkung einer Rifampicin-Therapie ist eine Veränderung der Leberwerte (v.a. An-stieg der Transaminasenaktivität) beschrieben, die in der Regel klinisch nicht relevant ist und sich unter fortgeführter Therapie zurückbildet. Sehr selten kann es aber auch zum Auftreten einer symptomatischen Hepatitis kommen, die in schweren Fällen einen tödlichen Verlauf haben kann. Weitere häufige Nebenwirkungen einer Rifampicin-Therapie sind Überempfindlichkeitsreaktionen sowie gastrointestinale Beschwerden.

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis

< 1/100)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis

< 1/100)

^a mit Fieber, Schwächegefühl, Muskel- und Gelenkschmerzen und dem Auftreten antinukleärer Antikör-per.

^b in Zusammenhang mit intermittierender bzw. nach nicht regelmäßiger Rifampicin-Einnahme, ähnliche Symptomatik wie lupusähnliches Syndrom (siehe auch 4.4).

^c in Zusammenhang mit einer antituberkulösen Kombinationstherapie von Rifampicin und anderen Mit-teln beobachtet, Reaktionen konnten nicht sicher einem Wirkstoff zugeordnet werden. ^d infolge der Beeinflussung des Stoffwechsels der Steroidhormone durch Rifampicin. ^e durch Eigenfarbe des Rifampicins bedingt und unbedenklich (siehe auch 4.4). ^f meist vorübergehender Natur.

^g bei Anwendung während der letzten Schwangerschaftswochen (siehe auch 4.4 und 4.6). * Inzidenz paradoxer Arzneimittelreaktionen: Eine geringere Häufigkeit wurde mit 9,2 % (53/573) (Daten zwischen Oktober 2007 und März 2010) und eine höhere Häufigkeit mit 25 % (19/76) (Daten zwischen 2000 und 2010) angegeben.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie er-möglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehö-rige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Folgende Symptome sind nach akuter Überdosierung beschrieben worden:

• Übelkeit, Erbrechen (Verfärbung des Mageninhalts), Juckreiz, Schmerzen im gesamten Abdomen,

  Cholestase

• Haut, Skleren sowie Schleimhäute können eine gelb-orange Verfärbung aufweisen
• andere Ausscheidungen sind möglicherweise verfärbt (Urin, Stuhl)
• bei extremer Überdosierung kann es zu Unruhe, Dyspnoe, Tachykardie, generalisierten Krämpfen und Atem- sowie Herzstillstand kommen.

Therapie von Intoxikationen

Nach oraler Aufnahme vermutlich toxischer Dosen von EREMFAT 150 mg ist sofort in geeigneter Weise für eine Eliminierung des Arzneimittels zu sorgen (ggf. Magenspülung, Gabe von Aktivkohle). Die weitere Behandlung erfolgt symptomatisch. Kontrollen der Leberfunktion und des Blutbildes sind notwendig (siehe Abschnitt 4.4).

Durch Hämo- und Peritonealdialyse ist keine bedeutsame Minderung der Rifampicin-Serumkonzentration zu erzielen.

Sofern erforderlich, sind allgemeine supportive Maßnahmen zur Erhaltung der vitalen Funktion einzuleiten. Die Kontaktierung einer Giftnotrufzentrale sollte in Erwägung gezogen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Rifampicin ist ein halbsynthetisches Antibiotikum aus der Gruppe der Ansamycine mit hauptsächlicher Wirkung gegen Mykobakterien.

ATC-Code: J04AB02.

Wirkmechanismus

Der Wirkmechanismus beruht auf der Bindung an die bakterielle RNA-Polymerase und somit auf der Hem-mung der bakteriellen Proteinsynthese.

Es werden sowohl intra- als auch extrazellulär gelegene Keime erfasst. Das Wirkoptimum liegt im neutralen oder alkalischen Milieu (meist extrazellulär), im sauren Bereich (intrazellulär oder in käsigem Gewebe) ist die Wirksamkeit geringer.

Der Wirktyp von Rifampicin ist bakterizid bei proliferierenden Keimen mit deutlich weniger Aktivität bei ruhenden Keimen.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik gegenüber Mycobacterium tubercu-losis

Rifampicin zeigt gegenüber Mycobacterium tuberculosis einen konzentrationsabhängigen bakteriziden Ef-fekt. Das Ausmaß der Bakterizidie hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus AUC (Area under the curve; Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der minimalen Hemmkonzentration (MHK) ab.

Resistenzmechanismus

Bei M. tuberculosis ist die Rifampicin-Resistenz assoziiert mit Mutationen im rpoB-Gen. Dieses Gen ko-diert für die β-Untereinheit der DNA-abhängigen bakteriellen RNA-Polymerase. Die Mutation dieses Gens führt zur Einschritt-Hochresistenz von M. tuberculosis gegen Rifampicin.

Die Ausbildung einer Resistenz von nichttuberkulösen Mykobakterien ist ebenfalls mit Mutationen im rpoB-Gen assoziiert (z. B. Mycobacterium kansasii), jedoch existieren zusätzliche Hinweise, dass auch weitere Mechanismen an der Entstehung einer Rifampicin-Resistenz beteiligt sind. Auch bei Meningokokken ist das Auftreten einer Resistenz gegen Rifampicin auf Mutationen im rpoB-Gen zurückzuführen, wobei Rifampicin-resistente Isolate bisher selten auftraten.

Empfindlichkeitsprüfung

Nach DIN entsprechen für Tuberkulosebakterien 32,0 mg/l Rifampicin der niedrigsten Konzentration (oder: kritischen Konzentration) im Kulturmedium (Löwenstein-Jensen-Nährboden), bei der das Wachstum Resistenz gegen Rifampicin anzeigt. Diese kritische Konzentration liegt über der MHK und entspricht der klinischen Resistenz.

Für Neisseria meningitidis liegt laut EUCAST die kritische Konzentration, bei der Neisseria meningitidis noch sensitiv gegenüber Rifampicin ist, bei ≤ 0,25 mg/l. Bei MHKs von > 0,25 mg/l gilt Neisseria menin-gitidis als resistent gegenüber Rifampicin (nur für die Meningitisprophylaxe).

Nichttuberkulöse Mykobakterien, die einen MHK-Wert größer als 2,0 mg/l aufweisen (Flüssigkultur), wer-den als resistent gegenüber Rifampicin eingestuft (Nationales Referenzzentrum).

Prävalenz der erworbenen Resistenz

Tuberkulose

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz für die Erreger der Tuberkuloseerkrankung mit Mycobacterium tuberculosis als dem am häufigsten angetroffenen und gemeldeten Erreger aus dem Mycobacterium tuber-culosis-Komplex (u.a. Mycobacterium bovis, Mycobacterium africani, Mycobacterium microti) gegenüber Rifampicin variiert örtlich und im Verlauf der Zeit. Basierend auf den Meldedaten nach dem Infektions-schutzgesetz gibt das Robert-Koch-Institut für Deutschland Resistenzraten von 2,1% (2010), 2,2% (2011), 2,4% (2012) und 3,9% (2013) an. Dies bedeutet, dass die Erreger der Tuberkuloseerkrankung üblicherweise empfindlich gegenüber Rifampicin sind. In jedem Fall sollte bei der Wahl des Therapieregimes eine Bera-tung durch Experten angestrebt werden.

Nichttuberkulöse Mykobakterien

Aufgrund der geringen Anzahl von Fällen sind keine Daten zur Überwachung der Resistenzsituation nicht-tuberkulöser Mykobakterien verfügbar.

Basierend auf Empfehlungen der American Thoracic Society (ATS) zur Diagnose, Behandlung und Prä-vention nichttuberkulöser, mykobakterieller Erkrankungen sowie basierend auf Fallstudien wird Rifampi-cin in der Kombinationstherapie von Infektionen durch folgende nichttuberkulöse Mykobakterien einge-setzt:

• Mycobacterium avium Komplex
• Mycobacterium haemophilum
• Mycobacterium kansasii
• Mycobacterium malmoense
• Mycobacterium marinum
• Mycobacterium szulagi
• Mycobacterium ulcerans
• Mycobacterium xenopi
• Mycobacterium genavense

Eine natürliche Resistenz gegen Rifampicin weisen die folgenden nichttuberkulösen Mykobakterien auf:

• Mycobacterium abscessus
• Mycobacterium chelonae
• Mycobacterium fortuitum
• Mycobacterium gordonae
• Mycobacterium lentiflavum
• Mycobacterium mucogenicum
• Mycobacterium simiae
• Mycobacterium smegmatis
• Mycobacterium terrae (Komplex)

Mycobakterium leprae

Für Mycobacterium leprae sind aufgrund der geringen Fallzahl keine Angaben zur nationalen Resistenzsi-tuation verfügbar.

Die statistischen Daten der Weltgesundheitsorganisation (WHO) belegen jedoch, dass es sich bei M. leprae um eine gegen Rifampicin üblicherweise empfindliche Spezies handelt.

Neisseria meningitidis

Antibiotikaresistenzen (nach Kriterien des CLSI) gegen Rifampicin traten nach Daten des NRZ für Menin-gokokken (2007) bei Neisseria meningitidis nicht auf.

Neisseria meningitidis ist gegenüber Rifampicin üblicherweise empfindlich. (RKI, Nationales Referenz-zentrum).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Das halbsynthetische Antibiotikum Rifampicin gehört zur Gruppe der Ansamycine. Es ist gegenüber der Ausgangsverbindung Rifamycin SV durch eine Substitution in der 3-Position des Naphthalin-Grundgerüsts charakterisiert. Hierdurch entsteht aus der nur parenteral anwendbaren Muttersubstanz eine oral verfügbare Verbindung mit verlängerter Halbwertszeit.

Resorption

Rifampicin wird aus dem Gastrointestinaltrakt nahezu vollständig resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral angewendetem Rifampicin sinkt von 93 % nach der ersten Einzelgabe auf 68 % nach dreiwöchiger Therapie. Diese Reduktion lässt auf die Induktion eines „First-Pass-Effektes“ schließen. Zwei Stunden nach oraler Gabe von 450 mg Rifampicin sind maximale Konzentrationen im Serum von 5 - 13 mg/l zu finden. Die Werte können individuell stark schwanken und können außerdem durch Wech-selwirkungspartner beeinflusst werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Einnahme einer fettreichen Mahlzeit kann zu einer Reduktion der C_max um 25 - 30 %, der AUC um 6 - 23 % und einer Verdopplung der t_max führen.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 70 - 90 %. Der Wirkstoff weist eine gute Zell- und Gewebepenetra-tion auf, die sich in dem hohen Verteilungsvolumen von über 1 l/kg widerspiegelt. In der Leber sind bis über 20-fach höhere Konzentrationen, in den Nieren bis 5-fach höhere Konzentrationen als im Serum zu finden. Aufgrund seiner guten Lipidlöslichkeit ist Rifampicin beim pH-Wert des Blutes nur zu etwa 25 % negativ ionisiert, womit die schnelle Verteilung aus dem Blutplasma in andere Körperflüssigkeiten und Gewebe teilweise begründet ist.

Im Muskelgewebe können 50 - 70 % und im Knochen 10 - 20 % der Serumkonzentration erreicht werden. Im käsig veränderten Kaverneninhalt bleiben die Konzentrationen unterhalb der Serumwerte. Geringere Konzentrationen als im Serum finden sich im Liquor cerebrospinalis (10 - 85 %), in der Pleura-Flüssigkeit (5 - 40 %), im Sputum (bis zu 20 %) und im Speichel (bis 15 %). In Schweiß und Tränen ist Rifampicin nur in Spuren nachweisbar.

Rifampicin passiert die Placentaschranke und die im Fetalblut erzielten Konzentrationen entsprechen etwa 1/3 der mütterlichen Blutkonzentration. In der Amnionflüssigkeit tritt ebenfalls eine Anreicherung des Rifampicin auf (siehe Abschnitt 4.6). Die Passage der Blut-Milch-Schranke führt zu Konzentrationen, die bei etwa 10 - 25 % der Blutkonzentration liegen.

Biotransformation

Rifampicin wird beim Menschen in der Leber in 25-Desacetyl-Rifampicin als Hauptmetabolit umgewan-delt. Als Ergebnis einer Induktion der mikrosomalen P450-Enzyme nimmt die Metabolisierungsrate im Laufe der wiederholten Verabreichung von Rifampicin zu, was zu einer Verschiebung der renalen Exkre-tion zu Gunsten der biliären Ausscheidung führt. Gleichzeitig verkürzt sich durch diesen Prozess die Se-rumhalbwertszeit. Die mikrobiologische Aktivität des Hauptmetaboliten ist nicht ausreichend untersucht.

Elimination

Die initiale Halbwertszeit von Rifampicin kann zwischen 3 - 6 - 16 Stunden betragen. Sie wird durch den enterohepatischen Kreislauf der Substanz beeinflusst. Durch die oben beschriebene Enzyminduktion nimmt die Halbwertszeit im Verlauf der ersten Behandlungswochen ab. Rifampicin und sein Hauptmetabolit 25-Desacetyl-Rifampicin werden hauptsächlich auf hepato-biliärem Weg ausgeschieden (etwa 70 - 80 % der totalen Clearance). Etwa 10 - 15 % der applizierten Dosis werden mit dem Harn ausgeschieden, wobei die Anteile an Rifampicin und 25-Desacetyl-Rifampicin gleich hoch sind. Die renale Clearance erreicht etwa 1/8 der glomerulären Filtrationsrate.

Linearität/Nicht-Linearität

Rifampicin weist eine nicht-lineare Pharmakokinetik auf.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Elimination bei eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind die Plasmakonzentrationen erhöht und die Elimina-tionshalbwertszeit verlängert (siehe Abschnitt 4.2).

Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion

Die Elimination von Rifampicin wird durch Funktionsstörungen der Niere nicht beeinträchtigt (siehe Ab-schnitt 4.2).

Dialysierbarkeit

Durch Hämo- und Peritonealdialyse wird keine bedeutsame Minderung der Rifampicin-Serumkonzentrati-onen erzielt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Aus den Untersuchungen zur chronischen Toxizität liegen keine Erkenntnisse vor, die zu dem Verdacht führen, dass beim Menschen bisher unbekannte Nebenwirkungen auftreten könnten.

Mutagenität und Kanzerogenität

Rifampicin war negativ in bakteriellen Tests zur Genotoxizität. In-vitro-Tests an Human- und anderen Säu-gerzellen ergaben jedoch widersprüchliche Ergebnisse, ebenso bisher durchgeführte in-vivo-Tests. Das mu-tagene Potential von Rifampicin kann auf der Grundlage von bisher durchgeführten Studien nicht abschlie-ßend beurteilt werden.

Lebenszeitstudien an Ratten und Mäusen ergaben keine relevanten Hinweise hinsichtlich eines karzinoge-nen Potentials von Rifampicin.

Reproduktionstoxizität

In diesbezüglichen Studien traten bei Ratten ab 100 mg/kg/Tag fetotoxische Effekte und bei Ratten und Mäusen ab 150 mg/kg/Tag Missbildungen auf (ZNS, Spina bifida, Anencephalie, Gaumenspalten). Die Fertilität und die peri- und postnatale Entwicklung waren bei Ratten nicht beeinträchtigt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich], Hochdis-perses Siliciumdioxid, Sorbitol (Ph. Eur.) (E 420), Hypromellose, Macrogol (6000), Propylenglycol (E 1520), Eisen(III)-oxid (E 172), Titandioxid (E 171).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Blisterpackungen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

EREMFAT 150 mg Filmtabletten sind als PVC/Aluminium oder PVC/PE/PVDC/Aluminium Blisterpa-ckungen in folgenden Packungsgrößen erhältlich:

OP mit 50 Filmtabletten

OP mit 100 Filmtabletten

AP mit 500 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu be-seitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Esteve Pharmaceuticals GmbH

Hohenzollerndamm 150-151

14199 Berlin

Deutschland

Phone: +49 30 338427-0

E-Mail: info.germany@esteve.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

3260.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

25.05.1983 / 09.11.2009

10. STAND DER INFORMATION

02.2026

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig