ESTRAMON comp 2 mg/1 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.   bezeichnung des arzneimittels

ESTRAMON comp 2 mg/1 mg Filmtabletten

2.   qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält:

2 mg Estradiol (als Hemihydrat) und 1 mg Norethisteronacetat

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 79 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.   darreichungsform

Filmtablette

Weiße, runde Filmtabletten mit einseitiger Bruchkerbe

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.   klinische angaben

4.1   anwendungsgebiete

Hormonsubstitu­tionstherapie (HRT) bei Estrogenmangel­symptomen nach der Menopause. HRT bei Estrogenmangel­symptomen bei Frauen, deren letzte Monatsblutung mindestens 12 Monate zurückliegt.

Prävention einer Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber anderen zur Osteoporosepräven­tion zugelassenen Arzneimitteln aufweisen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahren vor.

4.2    dosierung und art der anwendung

ESTRAMON comp ist ein kombiniertes HRT-Präparat für die kontinuierliche Behandlung nicht hysterektomierter Frauen.

Das Estrogen und das Gestagen werden jeden Tag ohne Unterbrechung eingenommen.

Eine Tablette soll täglich ohne Unterbrechung am besten zur gleichen Zeit eingenommen werden.

Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Die Behandlung von Frauen mit Amenorrhö ohne bisherige HRT oder von Frauen, die von einem anderen kontinuierlich kombinierten HRT-Präparat zu ESTRAMON comp wechseln, kann an jedem beliebigen Tag begonnen werden. Bei Frauen, die zuvor mit einem sequenziellen HRT-Präparat behandelt wurden, sollte die Behandlung sofort nach Beendigung der Abbruchblutung begonnen werden, d. h. an dem Tag, an dem ein neuer Behandlungszyklus mit sequenzieller HRT vorgesehen war.

Wurde von der Patientin die Einnahme einer Filmtablette vergessen, dann muss diese Tablette so bald wie möglich innerhalb der nächsten zwölf Stunden eingenommen werden. Sind mehr als 12 Stunden vergangen, so ist die Tablette zu verwerfen. Das Vergessen einer Filmtablette erhöht die Wahrscheinlichkeit von Durchbruch- oder Schmierblutungen.

Zum Einnehmen.

4.3    gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein entsprechender Verdacht

– bestehender oder früherer estrogenabhängiger maligner Tumor bzw. ein entsprechender Verdacht (vor allem

Endometriumkar­zinom)

– nicht abgeklärte Blutung im Genitalbereich

– unbehandelte Endometriumhy­perplasie

– frühere oder bestehende venöse thromboembolische Erkrankung (vor allem tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)

– bekannte thrombophile Erkrankungen (z. B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombin-Mangel, siehe Abschnitt 4.4)

– bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende arterielle thromboembolische Erkrankung (vor allem Angina pectoris, Myokardinfarkt)

– akute Lebererkrankung oder zurückliegende Lebererkrankungen, solange sich die relevanten LeberenzymWerte nicht normalisiert haben

– Porphyrie

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Eine HRT sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken einer HRT bei vorzeitiger Menopause vor. Da jedoch das absolute Risiko bei jüngeren Frauen niedriger ist, könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei jüngeren Frauen günstiger sein als bei älteren.

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Hormonsubstitu­tionstherapie (HRT) ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie an Abschnitt 4.3 und 4.4 orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrollunter­suchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen (siehe „Brustkrebs“ weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich bildgebender Verfahren wie Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen im Laufe der aktuellen Hormonsubstitu­tionstherapie mit ESTRAMON comp auftritt bzw. sich verschlechtert:

– Leiomyom (Uterusmyom) oder Endometriose

– Risikofaktoren für Thromboembolien (siehe unten)

– Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumoren, z. B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades

– Hypertonie

– Lebererkrankungen (z. B. Leberadenom)

– Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße

– Cholelithiasis

– Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen

– systemischer Lupus erythematodes (SLE)

– Endometriumhy­perplasie in der Vorgeschichte (siehe unten)

– Epilepsie

– Asthma

– Otosklerose

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch

Die Therapie ist bei Vorliegen einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

– Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion

– signifikante Erhöhung des Blutdrucks

– Einsetzen migräneartiger Kopfschmerzen

– Schwangerschaft

Bei Frauen mit einem intakten Uterus ist das Risiko für Endometriumhy­perplasie und -karzinom bei längerfristiger Estrogen-Monotherapie erhöht. Der berichtete Anstieg des Risikos für die Entstehung eines Endometriumkar­zinoms bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie schwankt zwischen einer zweifachen bis zu einer zwölffachen Zunahme, verglichen mit Frauen ohne HRT, abhängig von der Dauer der Anwendung und der Höhe der Estrogendosis (siehe Abschnitt 4.8). Nach Beendigung der Behandlung kann das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.

Die zusätzliche zyklische Gabe eines Gestagens für die Dauer von mindestens 12 Tagen pro Monat bzw. pro 28– TageZyklus oder die kontinuierliche kombinierte Estrogen-Gestagen-Behandlung von Frauen mit intaktem Uterus kompensiert das zusätzliche Risiko, das von der Estrogen-Monotherapie ausgeht.

Durchbruch- und Schmierblutungen können während der ersten Monate der Behandlung auftreten. Wenn solche Blutungen nach den ersten Behandlungsmonaten anhalten, einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten oder nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt und unter Umständen eine Biopsie des Endometriums durchgeführt werden, um eine maligne Erkrankung des Endometriums auszuschließen.

Es gibt Belege für ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die eine kombinierte HRT mit Estrogen und Gestagen oder eine HRT nur mit Estrogen erhalten; dieses Risiko ist von der Dauer der HRT abhängig.

Im Rahmen der randomisierten placebokontro­llierten Studie (Women’s Health Initiative Study [WHI]) und einer Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien wurde gleichermaßen ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen festgestellt, die eine Kombination aus Estrogen und Gestagen als HRT einnehmen; dieses Risiko tritt nach ca. 3 (1–4) Jahren in Erscheinung (siehe Abschnitt 4.8).

Die Ergebnisse einer großen Metaanalyse haben gezeigt, dass nach Behandlungsende das erhöhte Risiko im Laufe der Zeit abnimmt und die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersentsprechende Grundrisiko von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig ist. Wenn die HRT mehr als 5 Jahre lang angewendet wurde, kann das Risiko über einen Zeitraum von 10 Jahren oder länger andauern.

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen, führt zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebs-Diagnostik auswirken kann.

Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs. Epidemiologische Erkenntnisse einer großen Metaanalyse lassen auf ein leicht erhöhtes Risiko bei Frauen schließen, die im Rahmen einer HRT Estrogen-Monoarzneimittel oder kombinierte Estrogen-Gestagen-Arzneimittel anwenden, das sich innerhalb von 5 Anwendungsjahren zeigt und nach Beendigung der Behandlung im Laufe der Zeit abnimmt. Einige weitere Studien, einschließlich der WHI-Studie, deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter Anwendung einer kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig geringer ist (siehe Abschnitt 4.8).

Eine HRT ist mit einem 1,3– bis 3-fach erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, vor allem für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Im ersten Jahr einer HRT ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später (siehe Abschnitt 4.8).

Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine HRT kann dieses Risiko erhöhen und ist daher bei diesen Patientinnen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören die Anwendung von Estrogenen, ein höheres Alter, größere Operationen, längere Immobilisierung, erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m2), Schwangerschaf­t/Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs. Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.

Wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach der Operation berücksichtigt werden. Bei längerer Immobilisierung nach einer geplanten Operation wird empfohlen, die HRT 4–6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten ersten Grades, die bereits in jungen Jahren an VTE erkrankten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwägung gezogen werden. Vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens beraten werden. (Es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu einer Thrombophilie führen.) Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z. B. Antithrombin-, Protein S- und/oder Protein C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), so ist eine HRT kontraindiziert.

Bei Patientinnen unter einer dauerhaften Behandlung mit Antikoagulanzien sollte vor der Anwendung einer HRT das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

Sollte sich eine VTE nach Beginn der HRT entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Es gibt keine Hinweise aus randomisierten, kontrollierten Studien, dass eine kombinierte HRT mit Estrogen und Gestagen oder eine Estrogen-Monotherapie Frauen vor einem Myokardinfarkt schützt, unabhängig davon, ob bei ihnen eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht.

Das relative Risiko einer koronaren Herzkrankheit ist unter einer kombinierten HRT mit Estrogen und Gestagen geringfügig erhöht. Da das Ausgangsrisiko für eine koronare Herzkrankheit in hohem Maß altersabhängig ist, ist die Zahl der zusätzlich auftretenden Fälle, die auf die HRT aus Estrogen und Gestagen zurückgehen, bei prämenopausalen gesunden Frauen sehr gering. Die Zahl steigt jedoch mit zunehmendem Alter.

Die kombinierte Behandlung mit Estrogen und Gestagen und die Estrogen-Monotherapie sind mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist. Da allerdings das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, in hohem Maß altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko eines Schlaganfalls für Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter zu (siehe Abschnitt 4.8).

Patientinnen, die Schilddrüsenhormone einnehmen, sollten während der HRT regelmäßig ihre Schilddrüsenfun­ktion überwachen lassen, um sicher zu stellen, dass die Schilddrüsenhor­monwerte im zulässigen Bereich liegen.

In klinischen Studien mit dem Kombinationsregime Ombitasvir/Pa­ritaprevir/Ri­tonavir mit oder ohne Dasabuvir gegen das Hepatitis C-Virus (HCV) trat eine Erhöhung der ALT um mehr als das 5-Fache der oberen Norm (ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die Ethinylestradiol-haltige Arzneimittel, wie z. B. KHK, anwandten. Zudem wurden bei Behandlung mit Glecaprevir/Pi­brentasvir Erhöhungen der ALT bei Anwenderinnen von Ethinylestradiol-haltigen Arzneimitteln beobachtet. Bei Frauen, die Arzneimittel mit anderen Estrogenen als Ethinylestradiol anwandten, wie etwa Estradiol, war die Rate erhöhter ALT-Werte ähnlich wie bei jenen, die keinerlei Estrogene erhielten; aufgrund der begrenzten Anzahl an Frauen, die diese anderen Estrogene anwandten, ist dennoch Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe mit dem Kombinationsregime Ombitasvir/Pa­ritaprevir/Ri­tonavir mit oder ohne Dasabuvir und auch mit dem Regime Glecaprevir/Pi­brentasvir geboten. Siehe Abschnitt 4.5.

Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-GalactoseMalab­sorption sollten ESTRAMON comp nicht einnehmen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Der Metabolismus der Estrogene und Gestagene kann durch die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen verstärkt werden, die Arzneimittel-metabolisierende Enzyme, vor allem die Cytochrom-P450-Enzyme, induzieren. Zu diesen Wirkstoffen gehören Antikonvulsiva (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin), Meprobamat, Phenylbutazon und Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz).

Ritonavir, Telaprevir und Nelfinavir haben, wenn sie zeitgleich mit Steroidhormonen angewandt werden, enzymstimulierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind. Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum ) enthalten, können den Metabolismus der Estrogene und Gestagene induzieren.

Klinisch kann ein erhöhter Estrogen- und Gestagenmetabo­lismus zu einer verminderten Wirkung dieser Hormone und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.

Arzneimittel, die die Wirkung von hepatischen mikrosomalen Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen hemmen, wie z. B. Ketoconazol, können die Plasmaspiegel der Wirkstoffe von ESTRAMON comp erhöhen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin führt, aufgrund des verringerten Metabolismus von Ciclosporin in der Leber, zu erhöhten Ciclosporin-, Kreatinin- und Transaminasen-Blutspiegeln.

Orale Kontrazeptiva, die Ethinylestradiol enthalten, können die Plasmaspiegel von gleichzeitig verabreichtem Lamotrigin erheblich herabsetzten. Ähnliche Wechselwirkungen können möglicherweise zwischen einer Hormonsubstitu­tionstherapie mit Estradiol und gleichzeitiger Anwendung mit Lamotrigin auftreten. Daher kann eine Dosisanpassung zur Kontrolle von Epilepsieanfällen erforderlich sein.

Die Einnahme von Estrogenen kann die Ergebnisse mancher Laboruntersuchungen (Schilddrüsen­hormone, Glukosetoleranz) beeinflussen.

In klinischen Studien mit dem Kombinationsregime Ombitasvir/Pa­ritaprevir/Ri­tonavir mit oder ohne Dasabuvir gegen HCV trat eine Erhöhung der ALT um mehr als das 5-Fache der oberen Norm (ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die Ethinylestradiol-haltige Arzneimittel, wie z. B. KHK, anwandten. Bei Frauen, die Arzneimittel mit anderen Estrogenen als Ethinylestradiol anwandten, wie etwa Estradiol, war die Rate erhöhter ALT-Werte ähnlich wie bei jenen, die keinerlei Estrogene erhielten; aufgrund der begrenzten Anzahl an Frauen, die diese anderen Estrogene anwandten, ist dennoch Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe mit dem Kombinationsregime Ombitasvir/Pa­ritaprevir/Ri­tonavir mit oder ohne Dasabuvir und auch mit dem Regime mit Glecaprevir/Pi­brentasvir (siehe Abschnitt 4.4) geboten.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

ESTRAMON comp ist in der Schwangerschaft nicht indiziert. Wenn es während der Behandlung mit ESTRAMON comp zur Schwangerschaft kommt, sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden.

Klinische Daten aus einer begrenzten Zahl exponierter Schwangerschaften weisen auf keine unerwünschten Wirkungen von Norethisteron auf den Fetus hin. Bei höheren als den für orale Kontrazeptiva und die Hormonsubstitu­tionstherapie üblichen Dosen wurde eine Maskulinisierung von weiblichen Feten berichtet (siehe Abschnitt 5.3).

Die meisten zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten Exposition des Fetus mit Kombinationen von Estrogenen und Gestagenen relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen.

ESTRAMON comp ist während der Stillzeit nicht indiziert.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es sind keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen bekannt.

4.8    nebenwirkungen

Die am häufigsten erwähnten Nebenwirkungen innerhalb klinischer Studien mit Estradiol/Noret­histeronacetat sind Vaginalblutungen und Brustschmerzen/-empfindlichkeit (bei etwa 10–30 % der Patientinnen berichtet). Am häufigsten treten Vaginalblutungen innerhalb der ersten Behandlungsmonate auf. Brustschmerzen klingen meist nach einigen Monaten der Behandlung ab. Alle Nebenwirkungen mit häufigerem Auftreten, verglichen

zwischen Patientinnen, die mit Estradiol/Noret­histeronacetat oder ähnlichen Arzneimitteln und solchen, die mit Placebo behandelt wurden, und die in der Fallbeurteilung möglicherweise in Kausalzusammenhang mit der Behandlung stehen, sind im Folgenden beschrieben:

(*) Nebenwirkungen, die durch Estrogene und Gestagene bedingt werden, traten weniger häufig bei niedrigeren Dosisstärken auf (**) nach Markteinführung berichtet

Brustkrebsrisiko

Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger Anwendung bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m 2 )

bezogen auf Baseline-Inzidenzraten in England im Jahr 2015 bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m2)

Hinweis: Da sich die Hintergrundinzidenz von Brustkrebs von EU-Land zu EU-Land unterscheidet, ändert sich die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle proportional.

Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 10-jähriger Anwendung bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m 2 )

bezogen auf die Ausgangs-Inzidenzraten in England im Jahr 2015 bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m2)

Hinweis: Da sich die Hintergrundinzidenz von Brustkrebs von EU-Land zu EU-Land unterscheidet, ändert sich die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle proportional.

WHI-Studien in den USA – Zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT

‡ Bei Beschränkung der Auswertung auf Frauen, die vor der Studie keine HRT angewendet hatten, erschien das Risiko während der ersten 5 Behandlungsjahre nicht erhöht: Nach 5 Jahren war das Risiko höher als bei unbehandelten Frauen.

WHI-Studie bei Frauen ohne Uterus, die kein erhöhtes Brustkrebsrisiko zeigte.

Postmenopausale Frauen mit intaktem Uterus

Ungefähr 5 von 1.000 Frauen mit intaktem Uterus, die keine HRT anwenden, entwickeln ein Endometriumkar­zinom.

Bei Frauen mit intaktem Uterus wird die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie nicht empfohlen, da diese das Risiko eines Endometriumkar­zinoms erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In Abhängigkeit von der Dauer einer Estrogen-

Monotherapie und der Estrogendosis lag das erhöhte Risiko eines Endometriumkar­zinoms in epidemiologischen Studien bei 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierten Fällen pro 1.000 Frauen im Alter zwischen 50 und 65 Jahren.

Durch Gabe eines Gestagens zu der Estrogen-Monotherapie für mindestens 12 Tage pro Zyklus kann dieses erhöhte Risiko vermieden werden. In der Million-Women-Study war nach 5-jähriger Anwendung einer kombinierten HRT (sequentiell oder kontinuierlich) das Risiko eines Endometriumkar­zinoms nicht erhöht (RR 1,0 [95% KI 0,8 – 1,2]).

Die Anwendung von Estrogen-Monoarzneimitteln oder kombinierten Estrogen-Gestagen-Kombinationsar­zneimitteln zur HRT ist mit einem geringfügig erhöhten Risiko verbunden, dass ein Ovarialkarzinom diagnostiziert wird (siehe Abschnitt 4.4).

Aus einer Metaanalyse von 52 epidemiolo­gischen Studien geht ein erhöhtes Ovarialkarzinom­risiko für Frauen hervor, die zurzeit HRT anwenden, im Vergleich zu Frauen, die HRT nie angewendet haben (RR 1,43; 95 % KI 1,31 – 1,56). Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die eine HRT 5 Jahre lang anwenden, tritt ein zusätzlicher Fall pro 2.000 Anwenderinnen auf. Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die keine HRT anwenden, werden über einen 5-Jahres-Zeitraum etwa 2 Fälle von Ovarialkarzinom pro 2.000 Frauen diagnostiziert.

Das Risiko für das Auftreten einer venösen Thromboembolie (VTE), z. B. einer Thrombose der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen oder einer Lungenembolie, ist bei einer HRT um das 1,3– bis 3-Fache erhöht. Das Auftreten eines solchen Ereignisses ist während des ersten Behandlungsjahres wahrscheinlicher als in den Folgejahren der Behandlung (siehe Abschnitt 4.4). Die diesbezüglichen Ergebnisse der WHI-Studien sind im folgenden Abschnitt dargestellt:

WHI-Studien – Zusätzliches Risiko für VTE nach 5-jähriger HRT

Orale Estrogen-Monotherapie*

Orale kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie

* Studie bei Frauen ohne Uterus

Bei Anwenderinnen einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT im Alter von über 60 Jahren ist das Risiko für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit leicht erhöht (siehe Abschnitt 4.4.).

Die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie oder einer kombinierten Estrogen-Gestagen-Therapie ist verbunden mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall. Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall ist unter einer HRT nicht erhöht.

Dieses relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Risiko insgesamt bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4).

Kombinierte WHI-Studien – Zusätzliches Risiko für ischämischen Schlaganfall* nach 5-jähriger HRT

* Es wurde nicht zwischen ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall unterschieden.

In der nachfolgenden Tabelle sind Nebenwirkungen aus klinischen Studien kombiniert mit Nebenwirkungen aus den Erfahrungen nach der Markteinführung aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind entsprechend dem Organklassensystem in MedDRA aufgeführt. Die Häufigkeiten sind nicht bekannt.

Zusätzlich zu den oben erwähnten Nebenwirkungen wurden die Folgenden spontan gemeldet und stehen in der Fallbeurteilung möglicherweise in Kausalzusammenhang mit der Gabe von Estradiol/Noret­histeronacetat. Die Melderate dieser spontanen Nebenwirkungen ist sehr niedrig (< 1/10.000 Pati­entenjahre).

– Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen): Endometriumkarzinom

– Psychiatrische Erkrankungen: Schlaflosigkeit, Angst

– Erkrankungen des Nervensystems: Schlaganfall

– Augenerkrankungen: Sehstörungen

– Gefäßerkrankungen: Hypertoniever­schlechterung

– Herzerkrankungen: Herzinfarkt

– Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts: Dyspepsie, Erbrechen

– Leber- und Gallenerkrankungen: Gallenblasener­krankung, Verschlechterung von Gallensteinle­iden, wieder

auftretende Gallensteinleiden

– Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes: Seborrhö, Hautausschlag, Angioödem

– Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: vulvovaginaler Pruritus

– Untersuchungen: Gewichtsabnahme, erhöhter Blutdruck

Weitere unerwünschte Arzneimittelwir­kungen wurden im Zusammenhang mit einer Estrogen/Gestagen-Behandlung genannt:

– Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes: Chloasma, Erythema multiforme, Erythema nodosum,

vaskuläre Purpura

– wahrscheinliche Demenz bei Frauen im Alter von über 65 Jahren (siehe Abschnitt 4.4)

– cholestatische Gelbsucht

– Gallenblasener­krankung

– Durchfall

– trockene Augen; Veränderungen in der Zusammensetzung der Tränenflüssigkeit

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Symptome einer Überdosierung mit oralen Estrogenen sind Brustspannen, Übelkeit, Erbrechen und/oder Metrorrhagie. Überdosierung mit Gestagenen kann zu depressiver Verstimmung, Müdigkeit, Akne und Hirsutismus führen.

Es gibt kein spezifisches Antidot; die Behandlung sollte symptomatisch durchgeführt werden.

5.

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Gestagene und Estrogene, fixe Kombinationen ATC-Code: G03FA01

Estradiol:

Der Wirkstoff, synthetisches 17β-Estradiol, ist chemisch und biologisch mit dem körpereigenen humanen Estradiol identisch, substituiert den Verlust der Estrogenproduktion bei menopausalen Frauen und mindert die damit verbundenen Beschwerden. Estrogene beugen dem Verlust an Knochenmasse nach der Menopause oder nach der Ovarektomie vor.

Norethisterona­cetat:

Synthetisches Gestagen mit vergleichbaren Wirkungen wie Progesteron, einem natürlichen weiblichen Sexualhormon. Da Estrogene das Endometriumwachstum fördern, erhöht die ungehinderte Estrogengabe das Risiko von Endometriumhy­perplasie und -karzinom. Die Zugabe eines Gestagens reduziert das estrogenbedingte Risiko einer Endometriumhy­perplasie bei Frauen ohne Hysterektomie.

Eine Linderung der Wechseljahres­beschwerden wurde in den ersten Wochen der Behandlung erreicht.

ESTRAMON comp ist eine kontinuierlich kombinierte Hormonsubstitu­tionstherapie, die mit dem Ziel gegeben wird, Abbruchblutungen zu verhindern, die in Verbindung mit einer zyklischen oder sequenziellen

Hormonsubstitu­tionstherapie auftreten. Amenorrhö (keine Blutung oder Schmierblutung) wurde bei 94 % der Frauen im 10.-12. Behandlun­gsmonat beobachtet. Blutungen oder Schmierblutungen traten bei 30 % der Frauen in den ersten drei Behandlungsmonaten und bei 6 % im 10.-12. Behandlun­gsmonat auf.

Estrogenmangel in der Menopause geht mit einem erhöhten Knochenumsatz und einem Verlust an Knochenmasse einher. Die Wirkung von Estrogenen auf die Knochenmineral­dichte ist dosisabhängig. Der Schutz ist offenbar so lange wirksam, wie die Behandlung fortgesetzt wird. Nach Beendigung der HRT ist der Verlust an Knochenmasse dem unbehandelter Frauen vergleichbar.

Aus der WHI-Studie und Metaanalysen weiterer Studien geht hervor, dass die aktuelle Anwendung einer HRT, allein oder in Kombination mit einem Gestagen, bei überwiegend gesunden Frauen das Risiko von Hüft-, Wirbelkörper- und sonstigen osteoporotischen Frakturen reduziert. Eine HRT könnte auch Frakturen bei Frauen mit geringer Knochendichte und/oder nachgewiesener Osteoporose vorbeugen, hierfür liegen jedoch nur begrenzte Erkenntnisse vor.

Die Wirkung von Estradiol/Noret­histeronacetat auf die Knochenmineral­dichte wurde in einer zweijährigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten klinischen Studie bei postmenopausalen Frauen untersucht (n = 327, davon 48 mit Estradiol/Noret­histeronacetat behandelt). Alle Frauen erhielten täglich zusätzlich 1.000 mg Calcium. Estradiol/Noret­histeronacetat verhinderte signifikant den Knochenverlust in der Lendenwirbelsäule, in der Hüfte, im Unterarm sowie im Gesamtkörper, im Vergleich zu Frauen, die mit Placebo und Calcium behandelt wurden. Bei früh-postmenopausalen Frauen (1–5 Jahre nach der letzten Menstruation), die 2 Jahre mit Estradiol/Noret­histeronacetat behandelt wurden, betrug die prozentuale Änderung des Ausgangswertes der Knochenmineral­dichte in der Lendenwirbelsäule, im Oberschenkelhals und im femoralen Trochanter 5,4 ± 0,7 %, 2,9 ± 0,8 % und 5,0 ± 0,9 %. Nach 2-jähriger Behandlung mit Estradiol/Noret­histeronacetat betrug der prozentuale Anteil an Frauen, deren Knochenmineral­dichte entweder gleich blieb oder sich erhöht hatte, 91 %.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Mikronisiertes 17β-Estradiol wird nach oraler Verabreichung schnell aus dem Gastrointesti­naltrakt resorbiert und unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus in der Leber und im Darm.

Verteilung

Innerhalb von 6 Stunden nach Einnahme einer Estradiol/Noret­histeronacetat-Filmtablette werden maximale Plasmakonzentra­tionen von ca. 44 pg/ml (161 pmol/l) (im Bereich 30–53 pg/ml [110–194 pmol/l]) erreicht. 17β-

Estradiol hat eine Plasmahalbwertszeit von ca. 18 Stunden. 17β-Estradiol ist an SHBG (37 %) und Albumin (61 %) gebunden, nur ungefähr 1–2 % zirkulieren frei.

Biotransformation

Die Metabolisierung von 17β-Estradiol findet vorwiegend in der Leber und im Darm statt, aber auch in den Zielorganen. Es werden weniger aktive und inaktive Metaboliten, einschließlich Estron, Katecholestrogenen und verschiedenen Estrogensulfaten und Glukuroniden, gebildet. Estrogene werden zum Teil mit der Galle ausgeschieden, hydrolysiert und reabsorbiert (enterohepatischer Kreislauf). Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend mit dem Urin in biologisch inaktiver Form.

Resorption

Nach oraler Verabreichung wird Norethisteronacetat schnell resorbiert und in Norethisteron (NET) umgewandelt. Es unterliegt einem First-Pass-Metabolismus in der Leber und im Darm.

Verteilung

Innerhalb von 1 Stunde nach Einnahme von 1 mg werden maximale Plasmakonzentra­tionen von ca. 9 ng/ml (30 nmol/l) (im Bereich von 6–11 ng/ml [20–37 nmol/l]) erreicht. NET hat eine terminale Plasmahalbwertszeit von ca. 10 Stunden. NET ist an SHBG (36 %) und Albumin (61 %) gebunden.

Biotransformation und Elimination

Die wichtigsten Metaboliten sind Isomere von 5α-Dihydro-NET und von Tetrahydro-NET, die vorwiegend mit dem Urin als Sulfatkonjugate oder Glukuronide ausgeschieden werden.

Die Pharmakokinetik von Estradiol wird durch Norethisteronacetat nicht beeinflusst.

Pharmakologische Untersuchungen bei älteren Frauen wurden nicht durchgeführt.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Die akute Toxizität von Estrogenen ist gering. Auf Grund von bekannten Unterschieden zwischen verschiedenen Tierarten und zwischen Tier und Mensch weisen präklinische Ergebnisse einen geringen voraussagenden Wert für die Gabe von Estrogenen in Menschen auf.

In Studien wies Estradiol oder Estradiol-Valerat in relativ geringer oraler Dosis einen embryoletalen Effekt bei Tieren auf. Fehlbildungen des Urogenitaltraktes und Feminisierung von männlichen Feten wurden beobachtet.

Norethisteron, wie andere Gestagene, bewirkt eine Virilisierung von weiblichen Feten bei Ratten und Affen. Nach hohen oralen Dosen von Norethisteron wurden embryoletale Effekte beobachtet.

Durch längerfristige, kontinuierliche Gabe von natürlichen und synthetischen Estrogenen und Norethisteron stieg die Tumorhäufigkeit in bestimmten hormonabhängigen Geweben bei einigen Tierarten an.

6.   pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Maisstärke

Hochdisperses Siliciumdioxid

Lactose-Monohydrat

Hypromellose

Macrogol 4000

Titandioxid (E 171)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3   dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4   besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5   art und inhalt des behältnisses

Die Filmtabletten sind in transparenten PVC/PVDC/Alumi­niumblisterpac­kungen verpackt.

Packungsgrößen: 1×28 und 3×28 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6   besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.   inhaber der zulassung

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908–0

Telefax: (08024) 908–1290

E-Mail:

8.   zulassungsnummer

76749.00.00

9.   datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Mai 2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 10. Juli 2012

10.  stand der information

November 2023