Eurartesim - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Eurartesim 160 mg/20 mg Filmtabletten.

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 160 mg Piperaquintetra­kisphosphat (als Piperaquintetra­kisphosphat 4 H2O; PQP) und 20 mg Artenimol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette (Tablette).

Weiße längliche bikonvexe Filmtablette (Größe: 11,5 × 5,5 mm / Dicke: 4,4 mm) mit einer Bruchkerbe und einer aus den Buchstaben „S“ und „T“ bestehenden Prägung auf einer Seite.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Eurartesim wird angewendet zur Behandlung der unkomplizierten Plasmodium falciparum -Malaria bei Erwachsenen, Jugendlichen, Kindern und Säuglingen ab 6 Monaten und ab einem Körpergewicht von 5 kg.

Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von Arzneimitteln zur Behandlung der Malaria sind zu beachten, ebenso die Hinweise bezüglich der Prävalenz von Resistenzen gegenüber Artenimol/Pipe­raquin in der geographischen Region, in der die Infektion erworben wurde (siehe Abschnitt 4.4).

4.2 dosierung und art der anwendung

Dosierung

Eurartesim sollte einmal täglich an drei aufeinander folgenden Tagen (insgesamt drei Dosen) zur selben Uhrzeit eingenommen werden.

Die empfohlene Dosierung sollte anhand des Körpergewichts ermittelt werden, wie in nachfolgender Tabelle dargestellt:

Körpergewicht (kg)	Tagesdosis (mg)		Wirkstärke der Tablette und Anzahl Tabletten pro Dosis
	PQP	Artenimol
5 bis < 7	80	10	1/2 × 160 mg / 20 mg Tablette
7 bis < 13	160	20	1 × 160 mg / 20 mg Tablette
13 bis < 24	320	40	1 × 320 mg / 40 mg Tablette
24 bis < 36	640	80	2 × 320 mg / 40 mg Tabletten
36 bis < 75	960	120	3 × 320 mg / 40 mg Tabletten
> 75*	1.280	160	4 × 320 mg / 40 mg Tabletten

* siehe Abschnitt 5.1

Wenn ein Patient innerhalb von 30 Minuten nach Einnahme von Eurartesim erbricht, sollte die gesamte Dosis nochmals eingenommen werden; wenn ein Patient innerhalb von 30–60 Minuten erbricht, sollte die Hälfte der Dosis nochmals eingenommen werden. Eurartesim sollte nicht mehr als einmal redosiert werden. Wird die zweite Dosis erbrochen, ist mit einer anderen Malariatherapie zu beginnen.

Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte sie eingenommen werden, sobald dies bemerkt wird; anschließend sollte das empfohlene Schema fortgeführt werden, bis die gesamte Behandlung zu Ende geführt ist.

Zu einem zweiten Behandlungszyklus liegen keine Daten vor.

Innerhalb eines Zeitraums von 12 Monaten dürfen nicht mehr als zwei Eurartesim-Behandlungen durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).

Wegen der langen Eliminationshal­bwertszeit von Piperaquin sollte innerhalb von 2 Monaten nach der ersten Behandlungskur keine zweite Behandlung mit Eurartesim erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter wurden nicht in die klinischen Studien mit Eurartesim Tabletten eingeschlossen; daher können keine Dosierungsempfeh­lungen gegeben werden. Angesichts der Möglichkeit einer altersbedingten Abnahme der Leber- und Nierenfunktion sowie angesichts möglicher Herzerkrankungen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4) ist bei der Anwendung des Arzneimittels bei älteren Patienten Vorsicht geboten.

Einschränkung der Leber- und Nierenfunktion

Eurartesim wurde bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Nieren- oder Leberfunktion­sstörung nicht untersucht. Daher ist bei der Anwendung von Eurartesim bei diesen Patienten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eurartesim bei Säuglingen unter 6 Monaten und bei Kindern mit einem Gewicht von weniger als 5 kg ist nicht erwiesen. Für diese Gruppen von Kindern liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Eurartesim soll mit Wasser ohne Nahrung eingenommen werden.

Jede Dosis sollte frühestens 3 Stunden nach der letzten Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Innerhalb von 3 Stunden nach jeder Dosis sollte keine Nahrungsaufnahme erfolgen.

Für Patienten, die die Tabletten nicht schlucken können, zum Beispiel Säuglinge und Kleinkinder, kann Eurartesim zerstoßen und mit Wasser verrührt werden. Die Mischung sollte sofort nach der Herstellung verwendet werden.

4.3 gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen

Bestandteile.

– Schwere Malaria nach WHO-Definition.

– Plötzliche Todesfälle oder eine angeborene Verlängerung des QTc-Intervalls in der

Familienanamnese.

– Bekannte angeborene Verlängerung des QTc-Intervalls oder jeglicher klinischer Umstand, der zu

einer Verlängerung des QTc-Intervalls führt.

– Symptomatische Herzrhythmusstörun­gen oder klinisch relevante Bradykardie in der Anamnese.

– Jegliche Herzerkrankungen, die für Arrhythmien prädisponieren, wie schwere Hypertonie,

linksventrikuläre Hypertrophie (einschließlich hypertropher Kardiomyopathie) oder dekompensierte Herzinsuffizienz, die mit einer verminderten linksventrikulären Auswurffraktion einhergeht.

– Elektrolytstörun­gen, insbesondere Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie.

– Einnahme von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern. Zu

diesen gehören unter anderem:

Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Disopyramid, Dofetilid, Ibutilid, Procainamid, Chinidin, Hydrochinidin, Sotalol). Neuroleptika (z. B. Phenothiazine, Sertindol, Sultoprid, Chlorpromazin, Haloperidol, Mesoridazin, Pimozid oder Thioridazin), Antidepressiva. Bestimmte Antibiotika, darunter Arzneimittel der folgenden Klassen:

– Makrolide (z. B. Erythromycin, Clarithromycin),

– Fluorchinolone (z. B. Moxifloxacin, Sparfloxacin),

– Imidazol- und Triazol-Antimykotika

– sowie ebenfalls Pentamidin und Saquinavir.

Bestimmte nicht-sedierende Antihistaminika (z. B. Terfenadin, Astemizol, Mizolastin). Cisaprid, Droperidol, Domperidon, Bepridil, Diphemanil, Probucol, Levomethadyl,

Methadon, Vinca-Alkaloide, Arsentrioxid.

– Vor kurzem erfolgte Behandlung mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-

Intervall verlängern und die zum Zeitpunkt des Beginns der Behandlung mit Eurartesim immer noch im Blutkreislauf vorhanden sein können (z. B. Mefloquin, Halofantrin, Lumefantrin, Chloroquin, Chinin und sonstige Malariamittel), unter Berücksichtigung ihrer Eliminationshal­bwertszeit.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Eurartesim darf nicht zur Behandlung der schweren Falciparum -Malaria eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3) und sollte wegen unzureichender Daten nicht zur Behandlung von Malariaerkran­kungen, die durch Plasmodium vivax, Plasmodium malariae oder Plasmodium ovale hervorgerufen wurden, angewendet werden.

Die lange Halbwertszeit von Piperaquin (etwa 22 Tage) sollte für den Fall berücksichtigt werden, dass wegen Therapieversagens oder einer erneuten Malariainfektion die Behandlung mit einem anderen Malariamittel begonnen wird (siehe unten und Abschnitte 4.3 und 4.5).

Piperaquin ist ein schwacher CYP3A4-Inhibitor. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Eurartesim mit Arzneimitteln, die auf unterschiedliche Weise, wie Inhibition, Induktion oder Konkurrenz um CYP3A4, dieses Enzym beeinflussen, wird Vorsicht angeraten, da die therapeutischen und/oder toxischen Wirkungen mancher gleichzeitig angewendeter Arzneimittel verändert werden könnten.

Piperaquin ist auch ein Substrat von CYP3A4. Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren wurde ein moderater Anstieg der Piperaquin-Plasmakonzentra­tionen (um weniger als das 2Fache) beobachtet, was zu einer potenziellen Verstärkung der QTc-Intervall verlängernden Wirkung führen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Die Exposition gegenüber Piperaquin kann auch dann erhöht sein, wenn es gleichzeitig mit schwachen oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren (z. B. oralen Kontrazeptiva) angewendet wird. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Eurartesim zusammen mit einem CYP3A4-Inhibitor angewendet wird und es sollte eine EKG-Überwachung in Betracht gezogen werden.

Da keine pharmakokinetischen Daten zur mehrmaligen Anwendung von Piperaquin vorliegen, sollte nach Einleitung der Eurartesim-Therapie (d. h. nach der ersten Dosis) von der Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren abgeraten werden (siehe Abschnitt 4.5 und 5.2).

Eurartesim sollte im ersten Trimenon der Schwangerschaft dann nicht angewendet werden, wenn andere geeignete und wirksame Malariamittel zur Verfügung stehen (siehe Abschnitt 4.6).

Da keine Daten aus Kanzerogenitätsstu­dien vorliegen und klinische Erfahrungen mit wiederholten Behandlungen beim Menschen fehlen, sollten nicht mehr als zwei Eurartesim-Therapien innerhalb eines 12-Monats-Zeitraums durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3).

Wirkungen auf die kardiale Repolarisierung

In klinischen Studien mit Eurartesim wurden unter der Behandlung eine begrenzte Anzahl von EKGs geschrieben. Diese zeigten, dass QTc-Verlängerungen unter der Eurartesim-Therapie häufiger auftraten und dass diese ausgeprägter waren als unter den Vergleichssub­stanzen (Einzelheiten zu den Vergleichssub­stanzen siehe Abschnitt 5.1). Die Analyse unerwünschter kardialer Ereignisse in klinischen Studien zeigte, dass diese bei mit Eurartesim behandelten Patienten häufiger berichtet wurden, als bei denen, die mit als Vergleichssub­stanzen eingesetzten Malariamitteln behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Vor der dritten Eurartesim-Dosis wurden in einer von den beiden Phase-III-Studien bei 3/767 Patienten (0,4%) QTcF-Werte von > 500 ms gemeldet, gegenüber keinem Patienten in der Vergleichsgruppe.

Das Potenzial für eine Verlängerung des QTc-Intervalls durch Eurartesim wurde in parallel geführten Gruppen gesunder Freiwilliger untersucht, die jede Dosis entweder zusammen mit Mahlzeiten mit hohem (~ 1.000 kcal) beziehungsweise geringem (~ 400 kcal) Fett-/Kaloriengehalt oder unter Nüchternbedingungen einnahmen. Im Vergleich zu Placebo betrugen die an Tag 3 der Anwendung erhobenen maximalen mittleren QTcF-Verlängerungen nach Eurartesim-Gabe unter den jeweiligen Einnahmebedingungen 45,2, 35,5 bzw. 21,0 msec. Die unter Nüchternbedingungen beobachtete QTcF-Verlängerung hielt zwischen 4 und 11 Stunden nach der letzten Einnahme an Tag 3 an. Die mittlere

QTcF-Verlängerung ging im Vergleich zu Placebo nach 24 Stunden auf 11,8 msec und nach 48 Stunden auf 7,5 msec zurück. Keiner der unter Nüchternbedingungen behandelten gesunden Probanden wies ein QTcF-Intervall von mehr als 480 msec oder eine Zunahme um mehr als 60 msec gegenüber dem Ausgangswert auf. Die Anzahl der Probanden mit einem QTcF-Intervall von mehr als 480 msec betrug 3/64 nach Gabe zusammen mit Mahlzeiten mit geringem Fettgehalt, während nach Einnahme zusammen mit Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt 10/64 Probanden ein QTcF-Intervall oberhalb dieser Schwelle aufwiesen. Unter keiner Einnahmebedingung wurde bei einem der Probanden ein QTcF-Wert über 500 msec festgestellt.

So früh wie möglich während der Behandlung mit Eurartesim sollte ein EKG geschrieben werden und bei Patienten mit möglicherweise erhöhtem Risiko für die Entwicklung einer Arrhythmie im Zusammenhang mit einer QTc-Verlängerung sollte eine EKG-Überwachung durchgeführt werden (siehe unten).

Wenn klinisch angemessen, sollte erwogen werden, bei allen Patienten vor Einnahme der letzten der drei täglichen Dosen und etwa 4 – 6 Stunden nach der letzten Dosis ein EKG zu schreiben, da das Risiko einer Verlängerung des QTc-Intervalls während dieses Zeitraums am größten sein kann (siehe Abschnitt 5.2). QTc-Intervalle von mehr als 500 ms sind mit einem erheblichen Risiko potentiell lebensbedrohlicher ventrikulärer Tachyarrhythmien verbunden. Daher sollte die EKG-Überwachung während der nächsten 24 – 48 Stunden bei Patienten erfolgen, bei denen eine QTc-Verlängerung dieses Ausmaßes aufgetreten sind. Diese Patienten dürfen keine weitere Dosis Eurartesim bekommen und es sollte eine andere Malariatherapie begonnen werden.

Im Vergleich zu männlichen Erwachsenen weisen weibliche und ältere Patienten längere QTc-Intervalle auf. Daher können sie gegenüber den Wirkungen QTc-verlängernder Arzneimittel wie Eurartesim empfindlicher sein, so dass besondere Vorsicht geboten ist.

Verzögerte hämolytische Anämie

Eine verzögerte hämolytische Anämie wurde bis zu einem Monat nach Anwendung von intravenösem Artesunat und oraler Artemisinin-basierter Kombinationsthe­rapie (ACT), einschließlich Berichten über Eurartesim, beobachtet. Zu den Risikofaktoren können junges Alter (Kinder unter 5 Jahren) und die vorherige Behandlung mit intravenösem Artesunat gehören.

Die Patienten und die sie betreuenden Personen müssen darauf hingewiesen werden, nach der Behandlung auf Anzeichen und Symptome einer Hämolyse wie Blässe, Gelbsucht, dunkler Urin, Fieber, Müdigkeit, Kurzatmigkeit, Schwindel und Verwirrtheit zu achten.

Kinder

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn es bei kleinen Kindern zum Erbrechen kommt, da sie wahrscheinlich Elektrolytstörungen entwickeln. Diese können die QT-verlängernde Wirkung von Eurartesim verstärken (siehe Abschnitt 4.3).

Einschränkung der Leber- und Nierenfunktion

Bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Nieren- oder Leberinsuffizienz wurde Eurartesim nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2). Da höherere Plasmakonzentra­tionen von Piperaquin auftreten können, wird zur Vorsicht geraten, wenn Patienten mit Ikterus und/oder mäßiger oder schwerer Nieren- oder Leberinsuffizienz Eurartesim einnehmen. Die Überwachung des EKGs und des Blut-Kaliumspiegels wird empfohlen.

Geographische Arzneimittelre­sistenz

Die Arzneimittelre­sistenzmuster von P. falciparum können geografisch variieren. Es liegen Berichte über vermehrte Resistenzen von P. falciparum gegen Artemisinin und -derivate und/oder Piperaquin vorwiegend in Südostasien vor. Bei nachgewiesenen oder vermuteten rezidivierenden Malariainfektionen nach der Behandlung mit Artenimol/Pipe­raquin sollten die Patienten mit einem anderen Malariamittel behandelt werden.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Wegen des Risikos einer pharmakodynamischen Wechselwirkung, die zu einem additiven Effekt auf das QTc-Intervall führt, ist Eurartesim bei Patienten, die bereits andere Arzneimittel einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern, kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es wurde bisher nur eine begrenzte Zahl von pharmakokinetischen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechsel­wirkungen mit Eurartesim an gesunden erwachsenen Probanden durchgeführt. Die Beurteilung des Potentials für das Auftreten von Arzneimittelwechsel­wirkungen basiert daher entweder auf In-vivo – oder In-vitro- Untersuchungen.

Einfluss von Eurartesim auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel

Piperaquin wird durch CYP3A4 metabolisiert und ist ein Inhibitor dieses Enzyms. Die gleichzeitige Anwendung von oralem Eurartesim mit 7,5 mg oralem Midazolam, einem CYP32A4-Substrat, führte bei gesunden erwachsenen Probanden zu einem moderaten Anstieg (< das 2-Fache) der Exposition von Midazolam und seinen Metaboliten. Diese Hemmwirkung war eine Woche nach der letzten Anwendung von Eurartesim nicht mehr nachweisbar. Daher ist besondere Vorsicht geboten, wenn Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite (z. B. antiretrovirale Substanzen und Ciclosporin) zusammen mit Eurartesim angewendet werden.

In-vitro -Daten zeigen, dass Piperaquin in geringem Umfang der Metabolisierung durch CYP2C19 unterliegt und auch ein Inhibitor dieses Enzyms ist. Möglicherweise vermindert es die Metabolisierun­gsrate anderer Substrate dieses Enzyms, wie zum Beispiel von Omeprazol, mit der Folge eines Anstiegs von deren Plasmakonzentration und daher einer Zunahme von deren Toxizität.

Piperaquin erhöht möglicherweise die Metabolisierun­gsrate von CYP2E1-Substraten und kann so zu einer Abnahme der Plasmakonzentra­tionen von Substraten wie Paracetamol oder Theophyllin und den Narkosegasen Enfluran, Halothan und Isofluran führen. Hauptfolge dieser Wechselwirkung könnte eine Verminderung der Wirksamkeit der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel sein.

Die Artenimol-Anwendung kann zu einer geringfügigen Abnahme der CYP1A2-Aktivität führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Eurartesim mit Arzneistoffen, die von diesem Enzym metabolisiert werden und eine enge therapeutische Breite aufweisen, wie zum Beispiel Theophyllin, ist daher Vorsicht geboten. Es ist unwahrscheinlich, dass solche Wirkungen länger als 24 Stunden nach der letzten Einnahme von Artenimol anhalten.

Einfluss von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln aufEurartesim

Piperaquin wird in vitro von CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung einer oral eingenommenen Einzeldosis Clarithromycin (ein starker CYP3A4-Inhibitor) mit einer Einzeldosis Eurartesim (oral eingenommen) führte zu einem moderaten Anstieg (< das 2-Fache) der Piperaquin-Exposition bei gesunden erwachsenen Probanden. Dieser Anstieg der Exposition der AntimalariaKom­bination kann zu einer Verstärkung der QTc-Intervall verlängernden Wirkungen (siehe Abschnitt 4.4) führen. Daher ist besondere Vorsicht geboten, wenn Eurartesim Patienten gegeben wird, die starke CYP3A4-Inhibitoren (z. B. einige HIV-Proteasehemmer [Atazanavir, Darunavir, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir] oder Verapamil) einnehmen. Aufgrund des Risikos höherer Plasmakonzentra­tionen von Piperaquin ist eine EKG-Überwachung zu erwägen (siehe Abschnitt 4.4).

Enzyminduzierende Arzneimittel wie Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut (Hypericum perforatum) bewirken wahrscheinlich eine Abnahme der Piperaquin-Plasmakonzentra­tionen. Die Artenimol-Konzentration nimmt möglicherweise ebenfalls ab.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz nahm die Plasmakonzentration von Piperaquin um 43 % ab. Die verminderten Plasmakonzentra­tionen von Piperaquin und/oder Artenimol können zu Therapieversagen führen. Daher wird eine gleichzeitige Behandlung mit solchen Arzneimitteln nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Studien zu Arzneimittelwechsel­wirkungen wurden bisher nur bei Erwachsenen durchgeführt. Das Ausmaß der Wechselwirkungen bei Kindern und Jugendlichen ist nicht bekannt. Die oben genannten Wechselwirkungen bei Erwachsenen und die Warnhinweise in Abschnitt 4.4 sind auch bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen zu beachten.

Orale Kontrazeptiva

Als Begleitmedikation bei gesunden Frauen hatte Eurartesim nur einen geringen Einfluss auf eine Behandlung mit oralen Estrogen/Progestin enthaltenden Kombinations-Kontrazeptiva und führte zu einer Erhöhung der Ethynilestradiol-Resorptionsrate (als geometrisches Mittel von Cmax) von etwa 28 %e, veränderte aber weder die Exposition von Ethynilestradiol und Levonorgestrel maßgeblich, noch hatte es einen Einfluss auf die kontrazeptive Wirkung, wie sich an den vergleichbaren Plasmakonzentra­tionen von follikelstimu­lierendem Hormon (FSH), luteinisierendem Hormon (LH) und Progesteron zeigte, die nach einer Behandlung mit oralen Kontrazeptiva mit oder ohne begleitende Eurartesim-Gabe beobachtet wurden.

Wechselwirkung mit Nahrungsmitteln

Die Resorption von Piperaquin ist in Gegenwart fettreicher Nahrung erhöht (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2); dadurch kann seine Wirkung auf das QTc-Intervall verstärkt werden. Daher sollte Eurartesim wie in Abschnitt 4.2 beschrieben ausschließlich mit Wasser eingenommen werden. Eurartesim sollte nicht mit Grapefruitsaft eingenommen werden, da dieser wahrscheinlich zu einem Anstieg der Piperaquin-Plasmakonzentra­tionen führt.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen (n=3) mit der Anwendung von Artenimol und Piperaquin im ersten Trimenon der Schwangerschaf­t vor.

Aufgrund von tierexperimentellen Studien steht Eurartesim im Verdacht, bei Anwendung im ersten Trimenon der Schwangerschaft schwerwiegende Geburtsfehler zu verursachen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3). Studien zur Reproduktionsto­xizität mit Artemisininde­rivaten haben ein teratogenes Potential mit einem erhöhten Risiko in der Frühträchtigkeit gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Piperaquin war bei der Ratte und beim Kaninchen nicht teratogen.

Eurartesim sollte daher im ersten Trimenon der Schwangerschaft nicht angewendet werden, wenn andere geeignete und wirksame Malariamittel zur Verfügung stehen (siehe Abschnitt 4.4).

Weitreichende Erfahrungen (mehr als 3000 exponierte Schwangerschaf­tsausgänge) aus der Anwendung von Artenimol/Pipe­raquin während des zweiten und dritten Trimenons deuten nicht auf eine Fetotoxizität hin. In perinatalen und postnatalen Studien an Ratten mit Piperaquin zeigten sich Geburtskompli­kationen. Nach Exposition in utero oder über die Milch war die neonatale Entwicklung jedoch nicht verzögert (siehe Abschnitt 5.3).

Falls Eurartesim daher für eine Schwangere besser geeignet ist als andere Artemisinin-basierte Kombinationsthe­rapien mit einem größeren Erfahrungsspektrum (oder Sulfadoxin-Pyrimethamin), kann Eurartesim im zweiten und dritten Trimenon eingesetzt werden.

Stillzeit

Tierexperimentelle Daten deuten darauf hin, dass Piperaquin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Für den Übergang in die Muttermilch beim Menschen liegen jedoch keine Daten vor. Frauen, die Eurartesim einnehmen, sollten während ihrer Behandlung nicht stillen.

Fertilität

Zu den Wirkungen von Piperaquin auf die Fertilität liegen keine speziellen Daten vor; allerdings wurden im Rahmen der klinischen Anwendung bislang keine unerwünschten Wirkungen berichtet. Darüber hinaus belegen Daten aus tierexperimentellen Studien, dass die Fertilität weder bei weiblichen noch bei männlichen Tieren durch Artenimol beeinträchtig­t wird.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Die in klinischen Studien erhobenen Daten zu unerwünschten Ereignissen weisen darauf hin, dass Eurartesim keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat, sobald sich der Patient von der akuten Infektion erholt hat.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Unbedenklichkeit von Eurartesim wurde in zwei offenen Phase-III-Studien mit 1.239 Kindern und Jugendlichen bis 18 Jahren und 566 erwachsenen Patienten über 18 Jahren, die mit Eurartesim behandelt wurden, untersucht.

In einer randomisierten Studie, in der 767 Erwachsene und Kinder mit unkomplizierter P. falciparum Malaria mit Eurartesim behandelt wurden, kam es bei 25 % der Patienten zu einer unerwünschten Arzneimittelwirkung (UAW). Kein einzelner UAW-Typ trat mit einer Inzidenz von > 5 % auf. Die häufigsten mit einer Inzidenz von > 1,0 % beobachteten UAWs waren: Kopfschmerzen (3,9 %), QTc-Verlängerung im Elektrokardiogramm (3,4 %), P. falciparum -Infektion (3,0 %), Anämie (2,8 %), Eosinophilie (1,7 %), Hämoglobin vermindert (1,7 %), Sinustachykardie (1,7 %), Asthenie (1,6 %), Hämatokrit [vermindert] (1,6 %), Fieber (1,5 %), Erythrozytenzahl vermindert (1,4 %). Bei insgesamt 6 (0,8 %) der Patienten kam es in dieser Studie zu schwerwiegenden U­AWs.

In einer zweiten randomisierten Studie wurden 1.038 Kinder im Alter zwischen 6 Monaten und 5 Jahren mit Eurartesim behandelt. Bei 71 % kam es zu einer UAW. Die folgenden UAWs wurden mit einer Inzidenz von > 5,0 % beobachtet: Husten (32 %), Fieber (22,4 %), Grippe (16,0 %), P. falciparum -Infektion (14,1 %), Durchfall (9,4 %), Erbrechen (5,5 %) und Anorexie (5,2 %). Bei insgesamt 15 (1,5 %) der Patienten kam es in dieser Studie zu schwerwiegenden U­AWs.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In der nachfolgenden Tabelle sind die UAWs nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitska­tegorien aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitska­tegorie sind die Nebenwirkungen mit abnehmendem Schweregrad dargestellt, unter Verwendung der folgenden Konvention: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Tabelle in diesem Abschnitt bezieht sich ausschließlich auf erwachsene Patienten. Eine entsprechende Tabelle für Kinder und Jugendliche findet sich in einem eigenen Abschnitt weiter unten.

Häufigkeit von UAW bei erwachsenen Patienten, die an klinischen Studien mit Eurartesim teilnahmen:

Systemorganklas­sen	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		P. falciparum -Infektion	Atemwegsinfektion Grippe
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Anämie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen			Anorexie
Erkrankungen des Nervensystems		Kopfschmerzen	Krampfanfall Schwindel

Systemorganklas­sen	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich
Herzerkrankungen		QTc verlängert Tachykardie	Kardiale Reizleitungsstörun­gen Sinusarrhythmien Bradykardie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums			Husten
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts			Erbrechen Durchfall Übelkeit Bauchschmerzen
Leber- und Gallenerkrankungen			Hepatitis Hepatomegalie anomale Leberfunktionstests
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes			Pruritus
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen			Arthralgie Myalgie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am V erabreichungsort		Asthenie Fieber

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die unter Eurartesim festgestellten UAW waren im Allgemeinen leicht ausgeprägt und die meisten waren nicht schwerwiegend. Reaktionen wie Husten, Fieber, Kopfschmerzen, P. falciparum -Infektion, Anämie, Asthenie, Anorexie und die beobachteten Blutbildverände­rungen entsprechen den bei Patienten mit akuter Malaria erwarteten. Die Wirkung auf die Verlängerung des QTc-Intervalls wurde an Tag 2 beobachtet und hatte sich bis Tag 7 (der nächste Zeitpunkt, zu dem EKGs durchgeführt wurden) zurückgebildet.

Kinder und Jugendliche

Eine tabellarische Übersicht über die Häufigkeit der UAWs bei Kindern und Jugendlichen wird nachfolgend gegeben. Die meisten Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen stammen von afrikanischen Kindern zwischen 6 Monaten und 5 Jahren.

Häufigkeit von UAWs bei Kindern und Jugendlichen, die an klinischen Studien mit Eurartesim teilnahmen:

Systemorganklas­sen	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Grippe P. falciparum -Infektion	Atemwegsinfektion Ohreninfektion
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Thrombozytopenie Leukopenie/ Neutropenie Leukozytosen nicht anderweitig klassifiziert Anämie	Thrombozythämie Splenomegalie Lymphadenopathie Hypochromasie

Systemorganklas­sen	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		Anorexie
Erkrankungen des Nervensystems			Krampfanfall, Kopfschmerzen
Augenerkrankungen		Konjunktivitis
Herzerkrankungen		QT/QTc verlängert Herzfrequenz unregelmäßig	Kardiale Reizleitungsstörun­gen Herzgeräusch
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Husten		Rhinorrhoe Epistaxis
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts		Erbrechen Durchfall Bauchschmerzen	Stomatitis Übelkeit
Leber- und Gallenerkrankungen			Hepatitis Hepatomegalie anomale Leberfunktionstests Ikterus
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes		Dermatitis Rash	Akanthose Pruritus
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen			Arthralgie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am V erabreichungsort	Fieber	Asthenie

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

In klinischen Studien erhielten neun Patienten das Doppelte der beabsichtigten kumulativen Dosis von Eurartesim. Das bei diesen Patienten erhobene Sicherheitsprofil unterschied sich nicht von demjenigen der Patienten, welche die empfohlene Dosis erhielten, wobei kein Patient über schwerwiegende unerwünschte Ereignisse berichtete.

Bei Verdacht auf eine Überdosierung ist entsprechend symptomatisch und supportiv zu behandeln, einschließlich EKG-Überwachung wegen der Möglichkeit einer Verlängerung des QTc-Intervalls (siehe Abschnitt 4.4).

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antiprotozoika, Malariamittel, Artemisinin und Derivate, Kombinationen, ATC-Code: P01BF05.

Pharmakodynamische Wirkungen

Artenimol ist in der Lage, innerhalb der von den Parasiten befallenen Erythrozyten hohe Konzentrationen zu erreichen. Es wird angenommen, dass seine Endoperoxidbrücke von entscheidender Bedeutung für seine Antimalaria-Aktivität ist, indem sie in den parasitären Membransystemen eine durch freie Radikale hervorgerufene Schädigung verursacht, einschließlich:

Hemmung der Calcium-ATPase des sarkoplasmatischen-endoplasmatischen Retikulums von

P. falciparum.

Störung des mitochondrialen Elektronentran­sports. Störung parasitärer Transportproteine. Störung der parasitären Mitochondrien­funktion.

Der genaue Wirkmechanismus von Piperaquin ist nicht bekannt, entspricht aber wahrscheinlich dem von Chloroquin, eines eng verwandten Strukturanalogons. Chloroquin bindet an toxisches Häm (das aus dem Hämoglobin des Patienten stammt) innerhalb des Malariaparasiten und verhindert dessen Entgiftung über einen Polymerisation­sschritt.

Piperaquin ist ein Bis-Chinolin, und diese Klasse besitzt in vitro nachweislich eine gute AntimalariaAk­tivität gegen Chloroquin-resistente Plasmodium -Stämme. Die sperrige Bis-Chinolon-Struktur ist möglicherweise für die Aktivität gegen Chloroquin-resistente Stämme wichtig und wirkt unter Umständen über folgende Mechanismen:

Hemmung der Transporter, die Chloroquin aus der parasitären Nahrungsvakuole ausschleusen. Hemmung des Hämverdauungsweges in der parasitären Nahrungsvakuole.

Über Resistenzen gegenüber Piperaquin (bei Anwendung als Monotherapie) wurde berichtet.

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Eurartesim wurden in zwei großen randomisierten offenen klinischen Studien untersucht:

Die Studie DM040010 wurde bei asiatischen Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen mit unkomplizierter P. falciparum -Malaria durchgeführt. Die Eurartesim-Therapie wurde mit Artesunat + Mefloquin (AS + MQ) verglichen. Primärer Endpunkt war die PCR-korrigierte Heilungsrate an Tag 63.

Die Studie DM040011 wurde bei afrikanischen Kindern mit unkomplizierter P. falciparum -Malaria durchgeführt. Die Eurartesim-Therapie wurde mit Artemether + Lumefantrin (A + L) verglichen. Primärer Endpunkt war die PCR-korrigierte Heilungsrate an Tag 28.

Die Ergebnisse für den primären Endpunkt in den modifizierten Intent-to-treat (m-ITT)-Kollektiven (definiert als alle randomisierten Patienten, die zumindest eine Dosis der Studienbehandlung erhalten haben, unter Ausschluss derjenigen Patienten, die aus nicht bekannten Gründen nicht mehr zur Nachkontrolle erschienen waren) waren wie folgt:

Studie	PCR-korrigierte Heilungsrate (m-ITT)
	Eurartesim	AS + MQ	A + L	Zweiseitiges 95 %-KI der Differenz zwischen den Behandlungen (Eurartesim -Vergleichssche­ma); p-Wert
DM040010 (n=1.087)	97,0 %	95,3 %	–	(-0,84; 4,19) %; p=0,161
DM040011 (n=1.524)	92,7 %	–	94,8 %	(-4,59; 0,45) %; p=0,128

In beiden Fällen bestätigten die Ergebnisse, dass Eurartesim dem Vergleichsarzne­imittel nicht unterlegen war. In beiden Studien lag die echte Therapieversa­gerrate unterhalb der von der WHO festgelegten 5 %-Schwelle für die Wirksamkeit.

Die altersspezifischen PCR-korrigierten Heilungsraten in den m-ITT-Kollektiven sind nachfolgend für die asiatische bzw. afrikanische Studie tabellarisch dargestellt:

Studie	PCR-korrigierte Heilungsrate (m-ITT)
	Eurartesim	AS + MQ	A + L	Zweiseitiges 95 %-KI der Differenz zwischen den Behandlungen (Eurartesim -Vergleichssche­ma); p-Wert
DM040010 (n=1.087) < 5 Jahre	100,0 %	100,0 %	–	–
> 5 bis < 12 Jahre	98,2 %	96,5 %	–	(-3,67; 7,09) %; 0,605
> 12 bis < 18 Jahre	97,3 %	100,0 %	–	(-6,40; 0,99) %; 1,000
> 18 bis < 64 Jahre	96,6 %	94,4 %	–	(-0,98; 5,30) %; 0,146
DM040011 (n=1.524) < 1 Jahr	91,5 %	–	98,5 %	(-12,66; –1,32) %(1); 0,064
> 1 bis < 2 Jahre	92,6 %	–	94,6 %	(-6,76; 2,63) %; 0,413
> 2 bis < 5 Jahre	93,0 %	–	94,0 %	(-4,41; 2,47) %; 0,590

(1) Dieses KI ist asymptotisch, da das exakte KI nicht berechnet werden konnte.

Im Europäischen Sicherheitsregister wurden 25 Patienten mit einem Gewicht von > 100 kg (Bereich 100121 kg) 3 Tage lang mit 4 Tabletten zu je 320/40 mg PQP/Artenimol behandelt. Bei der letzten mikroskopischen Analyse der Blutprobe erwiesen sich 22 dieser Patienten als frei von Parasiten. Bei drei Patienten wurde keine parasitologische Blutuntersuchung durchgeführt. Alle Patienten waren klinisch geheilt.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Profile von Artenimol und Piperaquin wurden an Tiermodellen und in verschiedenen Populationen beim Menschen (gesunde Freiwillige, erwachsene Patienten und pädiatrische Patienten) untersucht.

Resorption

Artenimol wird sehr schnell resorbiert, wobei die Tmax nach einmaliger und wiederholter Einnahme etwa 1–2 h beträgt. Bei Patienten betrugen die (nach der ersten Eurartesim-Dosis beobachtete) mittlere Cmax (% VK) und AUC, von Artenimol 752 (47 %) ng/ml bzw. 2.002 (45 %) ng/ml*h.

Die Bioverfügbarkeit von Artenimol scheint bei Malariapatienten höher zu sein als bei gesunden Freiwilligen, möglicherweise weil die Malaria selbst einen Einfluss auf die Verfügbarkeit von Artenimol hat. Dieser kann eine mit der Malaria verbundene Einschränkung der Leberfunktion widerspiegeln, welche einen Anstieg der Bioverfügbarkeit von Artenimol bedingt (Reduzierung des First-pass-Effekts in der

Leber), ohne die scheinbare Eliminationshal­bwertszeit zu beeinflussen, die von der Resorptionsrate begrenzt wird. Bei gesunden männlichen Probanden betrugen die mittlere Cmax und AUC, von Artenimol unter Nüchternbedingungen 180–252 ng/ml bzw. 516–684 ng/ml*h.

Die systemische Exposition gegenüber Artenimol war nach der letzten Eurartesim-Dosis etwas geringer (um bis zu 15 % geringer als nach der ersten Dosis). Die pharmakokinetischen Parameter von Artenimol erwiesen sich bei gesunden Freiwilligen asiatischer und kaukasischer Herkunft als vergleichbar. Die systemische Exposition gegenüber Artenimol war am letzten Behandlungstag bei weiblichen Probanden höher als bei männlichen, wobei der Unterschied 30 % nicht überschritt.

Bei gesunden Freiwilligen war die Artenimol-Exposition bei Gabe mit einer fett-/kalorienreichen Mahlzeit um 43 % erhöht.

Piperaquin, eine hochlipophile Verbindung, wird langsam resorbiert. Beim Menschen hat Piperaquin nach einmaliger und wiederholter Einnahme eine Tmax von etwa 5 Stunden. Bei Patienten betrugen die (nach der ersten Eurartesim-Dosis beobachtete) mittlere (% VK) Cmax und AUC0–24 179 (62 %) ng/ml bzw.

1.679 (47 %) ng/ml*h. Aufgrund seiner langsamen Elimination kumuliert Piperaquin nach wiederholter Anwendung im Plasma mit einem Kumulationsfaktor von etwa 3. Die pharmakokinetischen Parameter von Piperaquin erwiesen sich bei gesunden Freiwilligen asiatischer und kaukasischer Herkunft als vergleichbar. Andererseits war die maximale Plasmakonzentration von Piperaquin am letzten Tag der Behandlung mit Eurartesim bei weiblichen gesunden Freiwilligen höher als bei männlichen, wobei der Unterschied zwischen 30 und 50 % betrug.

Bei gesunden Freiwilligen ist die Piperaquin-Exposition bei Gabe mit einer fett-/kalorienreichen Mahlzeit etwa 3-fach erhöht. Dieser pharmakokinetische Effekt geht einher mit einer verstärkten Wirkung auf die Verlängerung des QT-Intervalls. Dementsprechend sollte Eurartesim frühestens 3 Stunden nach der letzten Mahlzeit mit Wasser eingenommen werden, und es sollte innerhalb von 3 Stunden nach jeder Dosis keine Nahrung zu sich genommen werden (siehe 4.2).

Verteilung

Sowohl Piperaquin als auch Artenimol werden in hohem Maß an humane Plasmaproteine gebunden: Die in Untersuchungen in vitro beobachtete Proteinbindung betrug 44–93 % für Artenimol und > 99 % für Piperaquin. Darüber hinaus neigen Piperaquin und Artenimol nach in vitro und in vivo bei Tieren erhobenen Daten zur Kumulation in Erythrozyten.

Es wurde beobachtet, dass Artenimol beim Menschen ein geringes Verteilungsvolumen aufweist (0,8 l/kg; VK 35,5 %).

Für Piperaquin beim Menschen beobachtete pharmakokinetische Parameter weisen darauf hin, dass dieser Wirkstoff ein großes Verteilungsvolumen aufweist (730 l/kg; % VK 37,5 %).

Biotransformation

Artenimol wird in erster Linie in das a-Artenimol-ß-Glucuronid (a-Artenimol-G) umgewandelt. Untersuchungen an Lebermikrosomen vom Menschen zeigten, dass Artenimol durch die UDP-Glucuronosyltran­sferase (UGT1A9 und UGT2B7) zu a-Artenimol-G ohne Cytochrom P450-vermittelten Metabolismus verstoffwechselt wurde. In vitro durchgeführte Arzneimittelwechsel­wirkungsstudi­en ergaben, dass Artenimol ein CYP1A2-Inhibitor ist; daher besteht die Möglichkeit, dass Artenimol die Plasmakonzentra­tionen von CYP1A2-Substraten erhöht (siehe Abschnitt 4.5).

In vitro durchgeführte Untersuchungen zur Metabolisierung belegten, dass Piperaquin von humanen Hepatozyten metabolisiert wird (nach 2-stündiger Inkubation bei 37 °C verblieben etwa 85 % des Piperaquins). Piperaquin wurde hauptsächlich durch CYP3A4 und in geringerem Umfang durch CYP2C9 und CYP2C19 verstoffwechselt. Piperaquin erwies sich als Inhibitor von CYP3A4 (auch zeitabhängig) und in geringerem Umfang von CYP2C19, während es die Aktivität von CYP2E1 stimulierte.

In Hepatozyten vom Menschen wurde kein Effekt auf das Metabolitenprofil von Piperaquin beobachtet, wenn Piperaquin zusammen mit Artenimol inkubiert wurde. Die Hauptmetaboliten von Piperaquin waren ein Carboxylsäure-Spaltprodukt und ein mono-N-oxidiertes Produkt.

In Studien am Menschen erwies sich Piperaquin als schwacher Inhibitor des Enzyms CYP3A4, während starke Inhibitoren der CYP3A4-Aktivität eine schwache Hemmung des Piperaquin-Metabolismus bewirkten (siehe Abschnitt 4.5).

Elimination

Die Eliminationshal­bwertszeit von Artenimol beträgt etwa 1 Stunde. Die mittlere orale Clearance beträgt bei erwachsenen Malariapatienten 1,34 l/h/kg. Die mittlere orale Clearance war bei pädiatrischen Patienten geringfügig höher, jedoch waren die Unterschiede von der Größenordnung her gering (< 20 %). Artenimol wird durch Metabolisierung (hauptsächlich Glucuronidierung) eliminiert. Seine Clearance war bei weiblichen gesunden Freiwilligen geringfügig niedriger als bei männlichen. Beim Menschen liegen nur spärliche Daten zur Ausscheidung von Artenimol vor. In der Literatur wurde allerdings berichtet, dass die Ausscheidung von unverändertem Wirkstoff im Urin und in den Fäzes des Menschen bei Artemisininde­rivaten vernachlässig­bar ist.

Die Eliminationshal­bwertszeit von Piperaquin beträgt bei erwachsenen Patienten ungefähr 22 Tage und bei pädiatrischen Patienten ungefähr 20 Tage. Die mittlere orale Clearance betrug bei erwachsenen Malariapatienten 2,09 l/h/kg, während sie bei pädiatrischen Patienten bei 2,43 l/h/kg lag. Aufgrund seiner langen Eliminationshal­bwertszeit kumuliert Piperaquin nach wiederholter Einnahme.

Tierexperimentelle Studien zeigten, dass radioaktiv markiertes Piperaquin biliär ausgeschieden wird, während die Ausscheidung mit dem Urin vernachlässig­bar ist.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz oder bei älteren Menschen wurden keine speziellen pharmakokinetischen Studien durchgeführt.

In einer bei pädiatrischen Patienten durchgeführten pharmakokinetischen Studie wurden basierend auf einer sehr geringen Anzahl von Blutentnahmen für die Artenimol-Pharmakokinetik zwischen den Kollektiven pädiatrischer und erwachsener Patienten geringfügige Unterschiede beobachtet. Die mittlere Clearance (1,45 l/h/kg) war bei den pädiatrischen Patienten geringfügig schneller als bei den erwachsenen Patienten (1,34 l/h/kg), während das mittlere Verteilungsvolumen bei pädiatrischen Patienten (0,705 l/kg) geringer als bei den Erwachsenen (0,801 l/kg) war.

Derselbe Vergleich zeigte, dass die Resorptionskon­stante und die terminale Halbwertszeit von Piperaquin bei Kindern mit den bei Erwachsenen erhobenen Werten überwiegend vergleichbar waren. Allerdings war die scheinbare Clearance im pädiatrischen Kollektiv schneller (1,30 versus 1,14 l/h/kg) und das scheinbare Gesamtverteilun­gsvolumen geringer (623 versus 730 l/kg).

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Allgemeine Toxizität

Literaturdaten zur chronischen Toxizität von Piperaquin bei Hunden und Affen weisen auf eine gewisse Hepatotoxizität und eine leichte reversible Depression der Gesamtleukozy­tenzahl und der Neutrophilenzah­l hin.

Die wichtigsten präklinischen Befunde nach wiederholter Verabreichung waren die Infiltration von Makrophagen durch intrazytoplas­matisches basophiles granuläres Material entsprechend einer Phospholipidose und damit verbunden degenerative Läsionen in zahlreichen Organen und Geweben. Diese Nebenwirkungen traten bei Tieren nach Expositionen im humantherapeu­tischen Bereich auf und sind als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten. Es ist nicht bekannt, ob diese toxischen Wirkungen reversibel sind.

Artenimol und Piperaquin waren in In vitro- und In vivo -Untersuchungen nicht genotoxisch oder klastogen.

Kanzerogenitätsstu­dien wurden nicht durchgeführt.

Artenimol verursacht bei Ratten und Kaninchen Embryoletalität und Teratogenität.

Piperaquin induzierte bei Ratten und Kaninchen keine Missbildungen. In einer Studie zur perinatalen und postnatalen Entwicklung (Segment III) bei weiblichen Ratten, die mit 80 mg/kg behandelt wurden, kam es bei einigen Tieren zu einer Verzögerung der Geburt mit konsekutiver neonataler Mortalität. Bei Muttertieren mit normalem Geburtsverlauf verliefen Entwicklung, Verhalten und Wachstum der überlebenden Nachkommen nach Exposition in utero oder über die Milch normal.

Mit der Kombination aus Artenimol und Piperaquin wurden keine reproduktionsto­xikologischen Untersuchungen durchgeführt.

Toxikologische Wirkungen auf das Zentralnerven­system (ZNS)

Artemisininderivate können beim Menschen und bei Tieren neurotoxische Wirkungen haben; diese sind abhängig von der Dosis, der Art der Anwendung und den Formulierungen der verschiedenen Artenimol-Vorstufen. Beim Menschen kann die potentielle Neurotoxizität von oral angewendetem Artenimol angesichts der raschen Clearance von Artenimol und seiner kurzen Exposition (3-tägige Behandlung bei Malariapatienten) als höchst unwahrscheinlich angesehen werden. Selbst bei letaler Dosis gab es bei Ratten oder Hunden keine Anhaltspunkte für Artenimol-induzierte Läsionen in den spezifischen Nuclei.

Kardiovaskuläre toxikologische Wirkungen

Wirkungen auf den Blutdruck und die PR- und QRS-Dauer wurden bei hohen Piperaquindosen beobachtet. Die wichtigste potentielle kardiale Wirkung bezog sich auf die kardiale Reizleitung.

Im hERG-Test betrug die IC50 für Piperaquin 0,15 ^mol und für Artenimol 7,7 ^mol. Die Kombination von Artenimol und Piperaquin bewirkt keine stärkere hERG-Hemmung als die Einzelsubstanzen.

Phototoxizität

Bei Artenimol bestehen keine Bedenken hinsichtlich einer Phototoxizität, da es im Bereich von 290–700 nm keine Absorption aufweist.

Piperaquin hat ein Absorptionsmaximum bei 352 nm. Da Piperaquin in die Haut verteilt wird (etwa 9% bei der pigmentlosen Ratte und lediglich 3% bei der pigmentierten Ratte), wurden 24 Stunden nach oraler Behandlung bei Mäusen, die gegenüber UV-Strahlung exponiert wurden, leichte phototoxische Reaktionen (Schwellung und Erythem) beobachtet.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern:

Vorverkleisterte Stärke,

Dextrin,

Hypromellose (E 464),

Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat (E 572).

Filmüberzug :

Hypromellose (E 464),

Titandioxid (E 171),

Macrogol 400.

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

2 Jahre.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Eurartesim Tabletten werden in PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen mit 3 Tabletten konfektioniert.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. inhaber der zulassung

Alfasigma S.p.A

Via Ragazzi del ’99, n. 5

40133 Bologna

Italien

Tel.: +39 051 6489602

Fax: +39 051 388689

E-Mail:

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/11/716/005

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 27. Oktober 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 09. September 2016