Fareston - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Fareston 60 mg Tabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Eine Tablette enthält 60 mg Toremifen (als Citrat).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Eine Tablette enthält 28,5 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Tablette.

Weiße, runde, biplane, facettierte Tablette mit Prägung TO 60 auf einer Seite.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

First-line Behandlung des hormonabhängigen metastasierenden Mammakarzinoms bei postmenopausalen Patientinnen. Fareston kann bei Patientinnen mit Östrogenrezeptor-negativen Tumoren nicht empfohlen werden.

4.2 dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 60 mg täglich.

Nierenschwäche

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig.

Leberfunktion­sstörungen

Toremifen sollte jedoch bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen (siehe Abschnitt 5.2) vorsichtig eingesetzt werden.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Fareston bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Toremifen wird oral eingenommen. Toremifen kann mit oder ohne Nahrungsmittel eingenommen werden.

4.3 gegenanzeigen

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Vor Beginn der Behandlung sollte eine gynäkologische Untersuchung unter besonderer Berücksichtigung vorbestehender Endometrium-Auffälligkeiten vorgenommen werden. Gynäkologische Untersuchungen sollten wenigstens einmal jährlich wiederholt werden. Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren für ein Endometriumkar­zinom, z.B. Patienten, die unter Hypertonie oder Diabetes leiden, einen hohen BMI (>30 kg/m2) haben oder mit einer Hormonersatzbe­handlung in der Anamnese sollten sorgfältig überwacht werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Über Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie wurde berichtet. Die Anzahl von roten Blutkörperchen, Leukozyten oder Blutplättchen sollte während einer Behandlung mit Fareston überwacht werden.

Während der Behandlung mit Toremifen wurde über Schädigungen der Leber, einschließlich Erhöhung der Leberenzyme (auf mehr als das Zehnfache des oberen Grenzwerts des Normalbereichs), Hepatitis und Gelbsucht, berichtet. Die meisten Fälle traten während der ersten Monate der Behandlung auf. Die Schädigungen waren zumeist von hepatozellulärem Muster.

Patienten mit schweren thromboembolischen Erkrankungen in der Anamnese sollten generell nicht mit Toremifen behandelt werden (siehe auch Abschnitt 4.8)

Fareston verlängert in Abhängigkeit von der Dosierung bei einigen Patienten das QT-Intervall des EKG. Die folgenden Informationen bezüglich der QT-Verlängerung ist von besonderer Bedeutung (zu Gegenindikationen siehe Abschnitt 4.3).

Eine klinische QT-Studie in einem 5-Arm Paralleldesign (Placebo, Moxifloxacin 400 mg, Toremifen 20 mg, 80 mg und 300 mg) wurde mit 250 männlichen Patienten durchgeführt, um die Effekte von Toremifen auf die Dauer des QTc-Intervals zu charakterisieren. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen einen klaren positiven Effekt von Toremifen in der 80-mg-Gruppe mit mittleren Verlängerungen von 21 – 26 ms. In der 20-mg-Gruppe gibt es auch einen signifikanten Effekt, entsprechend den ICH-Richtlinien mit einem oberen Konfidenzintervall von 10 – 12 ms. Diese Ergebnisse weisen deutlich auf einen stark Dosis-abhängigen Effekt hin. Da Frauen im Vergleich zu Männern generell zu einem längeren QTs-Intervall tendieren, könnten sie auf QTc-Intervall verlängernde Medikamente empfindlicher reagieren. Ältere Patienten könnten auch anfälliger sein für medikamentöse Einflüsse auf das QT-Intervall.

Fareston sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit bestehendem proarrhythmischen Zustand (besonders ältere Patienten) wie beispielsweise akute Herzmuskelischämie oder QT-Verlängerung, da dies zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Herzrhythmusstörun­gen (inkl. Torsade de pointes) und Herzstillstand führen kann (siehe auch Abschnitt 4.3).

Wenn sich während der Behandlung mit Fareston Anzeichen oder Symptome zeigen, die mit akuter Herzmuskelischämie assoziiert werden, sollte die Behandlung beendet und ein EKG durchgeführt werden.

Wenn das QTc-Intervall grösser als 500 ms ist, sollte Fareston nicht angewendet werden.

Patienten mit nicht-kompensierter Herzinsuffizienz oder schwerer Angina pectoris sollten sorgfältig überwacht werden.

Da zu Beginn der Behandlung bei Patienten mit Knochenmetastasen eine Hyperkalzämie auftreten kann, sollten diese Patienten unter genauer Beobachtung stehen.

Zu Patienten mit labilem Diabetes, zu Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand oder zu Patienten mit Herzinsuffizienz liegen keine systematischen Daten vor.

Sonstige Bestandteile

Fareston-Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosiereinheit, d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass sich Fareston und die folgenden Arzneimittel und medizinischen Substanzen in ihrer verlängernden Wirkung auf das QT-Intervall gegenseitig verstärken. Dies kann zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Herzrhythmusstörun­gen, einschliesslich eines Torsade de pointes führen. Daher wird von einer Verschreibung von Fareston zusammen mit einem der im Folgenden aufgeführten Arzneimittel abgeraten (siehe auch Abschnitt 4.3):

– Antiarrhythmika Klasse IA (z.B. Quinidine, Hydroquinidine, Disopyramide) oder

– Antiarrhythmika Klasse III (z.B. Amiodarone, Sotalol, Dofetilide, Ibutilide),

– Neuroleptika (z.B. Phenothiazine, Pimozide, Sertindole, Haloperidol, Sultopride),

– einige antimikrobielle substanzen (Moxifloxacin, Erythromycin IV, Pentamidin,

Antimalariamittel, insbesondere Halofantrin),

– bestimmte Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol, Mizolastin),

– andere (Cisapride, Vincamine IV, Bepridil, Diphemanil).

Arzneimittel, die die renale Kalziumausscheidung vermindern, zum Beispiel Thiazid-Diuretika, können die Hyperkalzämiegefahr erhöhen.

Enzyminduktoren wie Phenobarbital, Phenytoin oder Carbamazepin können die Stoffwechselrate von Toremifen erhöhen und dadurch die Serumkonzentration reduzieren. In solchen Fällen kann eine Verdopplung der Tagesdosis angebracht sein.

Bekanntlich kann die Interaktion zwischen Antiöstrogenen und warfarinartigen Antikoagulantien zu einer bedenklich verlängerten Blutungszeit führen. Die gleichzeitige Anwendung von Toremifen mit solchen Medikamenten sollte deshalb vermieden werden.

Theoretisch kann der Toremifen-Metabolismus von Arzneimitteln gehemmt werden, die das CYP3A-Enzymsystem blockieren, welches für seinen Hauptstoffwechsel­weg verantwortlich ist. Beispiele für solche Arzneimittel sind antimykotisch wirksame Imidazol-Derivate (Ketoconazol); andere Antimykotika (Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol); Proteasehemmer (Ritonavir, Nelfinavir), Makrolide (Clarithromycin, Erythromycin, Telithromycin). Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Toremifen sollte sorgfältig bedacht werden.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Toremifen bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Fareston darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden.

Stillzeit

Bei Ratten wurde eine verminderte Körpergewichtszu­nahme der Nachkommenschaft während der Säugezeit beobachtet.

Fareston darf nicht während der Stillzeit verwendet werden.

Fertilität

Toremifen wird für Patientinnen nach der Menopause empfohlen.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und das bedienen von maschinen

Toremifen hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwir­kungen sind Hitzewallungen, Schwitzen, Gebärmutterblutung, Leukorrhoe, Müdigkeit, Übelkeit, Hautausschlag, Juckreiz, Schwindel und Depression. Diese Reaktionen sind in der Regel leichter Natur und meist durch die Hormonwirkung von Toremifen bedingt.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen wird wie folgt eingeteilt:

Sehr häufig(> 1/10),

Häufig (>1/100, <1/10),

Gelegentlich (>1/1,000, <1/100),

Selten (>1/10,000, <1/1,000),

Sehr selten (<1/10,000), nicht bekannt (Häufigkeit kann aufgrund der verfügbaren Daten nicht bestimmt werden).

Es liegen Berichte über thromboembolische Erkrankungen einschließlich tiefer Venenthrombosen, Thrombophlebitis und Lungenembolien vor (siehe auch Abschnitt 4.4 ).

Im Zusammenhang mit der Toremifen-Behandlung wurde über Veränderungen der Leberenzymwerte (Transaminase­nanstieg) und in sehr seltenen Fällen über schwere Leberfunktion­sstörungen (Gelbsucht) berichtet.

Zu Beginn der Toremifen-Behandlung wurde bei Patienten mit Knochenmetastasen in wenigen Fällen eine Hyperkalzämie beobachtet.

Während der Behandlung kann es aufgrund der teilweise östrogenen Wirkung von Toremifen zu einer Endometriumhy­pertrophie kommen.

Wegen des zugrundeliegenden Wirkmechanismus/der östrogenen Stimulation besteht ein erhöhtes Risiko von Endometriumverände­rungen einschließlich Hyperplasie, Polypen und Krebs (siehe auch Abschnitt 4.4).

Fareston erhöht in Abhängigkeit von der Dosierung das QT Interval (siehe auch Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

In Studien mit gesunden freiwilligen Probanden wurden bei einer Tagesdosis von 680 mg Vertigo, Kopfschmerzen und Schwindelanfälle beobachtet. Im Falle einer Überdosierung sollte auch die Veränderung des QTc Intervals in Abhängigkeit von der Fareston-Dosierung beachtet werden. Ein spezifisches Gegenmittel existiert nicht, die Behandlung ist symptomatisch.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Endokrine Therapie, Antiöstrogen, ATC-Code: L02BA02. Toremifen ist ein nichtsteroidales Triphenyläthylen-Derivat und gehört zu der Gruppe der Antiöstrogene. Wie andere Vertreter seiner Klasse, z. B. Tamoxifen oder Clomifen, geht Toremifen mit den Östrogenrezeptoren eine Bindung ein und kann in Abhängigkeit von Behandlungsdauer, Versuchstierspe­zies, Geschlecht, Erfolgsorgan oder der Prüfparameter entweder östrogene oder antiöstrogene oder beide Wirkungen entfalten. Im Allgemeinen wirken jedoch nichtsteroidale Triphenyläthylen-Derivate bei Ratten und beim Menschen hauptsächlich antiöstrogen, bei Mäusen östrogen.

Bei postmenopausalen Brustkrebspati­entinnen ist die Behandlung mit Toremifen mit einer mäßigen Reduktion des Gesamtcholesterins und der Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) verbunden.

Toremifen bindet kompetitiv zu Estradiol spezifisch an die Östrogenrezeptoren und hemmt die durch Östrogen induzierte Stimulation der DNS-Synthese und der Zellreplikation. Bei experimentell hervorgerufenen Karzinomen und / oder hohen Dosierungen zeigt Toremifen nichtöstrogenab­hängige tumorhemmende Wirkungen.

Die Tumorhemmwirkung von Toremifen auf Mammakarzinome ist in erster Linie durch die Antiöstrogenwirkung bedingt, obgleich auch andere Mechanismen (wie Onkogen-Expression, Sekretion von Wachstumsfaktor, Apoptoseauslösung und Beeinflussung der Zellzykluskinetik) bei der tumorhemmenden Wirkung eine Rolle spielen können.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Absorption

Toremifen wird nach oraler Verabreichung sofort absorbiert. Spitzenkonzen­trationen im Serum werden innerhalb von ca. 3 h ( 2 – 5 h) erreicht. Eine etwaige Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf den Umfang der Absorption, kann aber die Spitzenkonzen­trationen um 1,5 – 2 Stunden verzögern. Die durch die Nahrungsaufnahme bedingten Veränderungen sind klinisch nicht relevant.

Verteilung

Die Serumkonzentra­tionskurve lässt sich als Biexponential­gleichung beschreiben. Die Halbwertszeit der ersten (der Verteilungs-) Phase beträgt durchschnittlich 4 h (2 h – 12 h), die der zweiten (der Eliminations-) Phase durchschnittlich 5 Tage (2 – 10 Tage). Die Parameter (CL und V) konnten in Ermangelung intravenöser Untersuchungen nicht bestimmt werden. Toremifen geht in erheblichem Maße (> 99,5 %) Bindungen mit Serumproteinen, darunter vor allem Albumin, ein. Toremifen weist bei oral verabreichten Tagesdosen zwischen 11 mg und 680 mg eine lineare Serumkinetik auf. Die

Durchschnittskon­zentration von Toremifen im Gleichgewichtszus­tand beträgt bei einer empfohlenen Dosis von 60 mg täglich 0,9 ^g/ml (0,6 – 1,3 ^g/ml).

Biotransformation

Toremifen unterliegt einem intensiven Metabolismus. Im menschlichen Serum ist N-demethyltoremifen mit einer Halbwertszeit von durchschnittlich 11 Tagen (4 – 20 Tagen) der wichtigste Metabolit. Seine Gleichgewichtskon­zentrationen sind ungefähr zweimal höher als die der Ausgangsverbindung. Es wirkt ähnlich antiöstrogen, aber etwas weniger tumorhemmend als die Ausgangsverbindung und bindet noch stärker an Plasmaproteine als Toremifen; die Proteinbindun­gsfraktion beträgt > 99,9 %.

Im menschlichen Serum wurden drei weitere, unbedeutendere Stoffwechselpro­dukte entdeckt: (Deaminohydro­xy)toremifen, 4-Hydroxytoremifen und N,N-Didemethyltore­mifen. Obwohl sie theoretisch interessante Hormonwirkungen haben, sind ihre Konzentrationen während der Toremifenbehandlung zu gering, um biologisch relevant zu sein.

Elimination

Toremifen wird hauptsächlich als Metabolit über den Stuhl ausgeschieden. Es ist von einem enterohepatischen Kreislauf auszugehen. Etwa 10 % der verabreichten Dosis wird als Metabolit über den Urin ausgeschieden. Aufgrund der langsamen Ausscheidung werden Gleichgewichtskon­zentrationen im Serum innerhalb von 4 bis 6 Wochen erreicht.

Kinetik bei Patienten

Die klinische Antitumorwirkung und die Serumkonzentra­tionen bei der empfohlenen Dosierung von 60 mg täglich zeigen keine positive Korrelation.

Zum polymorphen Stoffwechsel liegen keine Informationen vor. Als Enzymkomplex, der bekanntermaßen für den Metabolismus von Toremifen beim Menschen verantwortlich ist, kann die Zytochrom P450-abhängige Lebermischfunktions-Oxidase angegeben werden. Die wichtigste Stoffwechselbahn, die N-Demethylierung, wird vor allem von CYP3A vermittelt.

Die Pharmakokinetik von Toremifen wurde in einer offenen Studie mit vier parallelen Gruppen mit jeweils 10 Probanden /Patienten untersucht: Gesunde Probanden, Patienten mit eingeschränkter ( mittlerer SGOT-Wert 57 U/L – mittlerer SGPT-Wert 76 U/L – mittlerer gamma GT-Wert 329 U/L) oder aktivierter Leberfunktion (mittlerer SGOT-Wert 25 U/L – mittlerer SGPT-Wert 30 U/L -mittlerer gamma GT-Wert 91 U/L – Patienten mit Antiepileptika­behandlung) und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin 176 ^mol/L).

In dieser Studie war die Toremifenkinetik bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht signifikant verändert verglichen mit der von gesunden Probanden. Die Ausscheidung von Toremifen und seinen Metaboliten war signifikant erhöht bei Patienten mit aktivierter Leberfunktion und erniedrigt bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Die akute Toxizität von Toremifen ist gering, die LD-50 liegt bei Ratten und Mäusen bei über 2000 mg/kg. Bei wiederholten Toxizitätsstudien war eine Magenerweiterung die Todesursache bei Ratten. In Studien zur akuten und chronischen Toxizität beziehen sich die meisten Befunde auf die hormonalen Wirkungen von Toremifen. Die anderen Befunde sind toxikologisch nicht signifikant. Toremifen zeigte kein genotoxisches Potential und keine kanzerogene Wirkung bei Ratten. Bei Mäusen verursachen Östrogene Ovarialtumore und testikuläre Tumore sowie Hyperostose und Knochensarkome. Toremifen wirkt bei Mäusen artspezifisch östrogenartig und führt zur Bildung entsprechender Tumore. Es wird angenommen, dass diese Befunde für die Sicherheit bei der

Anwendung beim Menschen, bei dem Toremifen hauptsächlich als Antiöstrogen wirkt, von geringer Bedeutung sind.

Nicht klinische in vitro und in vivo Studien haben gezeigt, das Toremifen und sein Metabolit zu einer Verlängerung der Repolarisation des Herzens führen kann. Dies ist auf die Blockade der hERG Kanäle zurückzuführen.

In vivo führten hohe Plasmakonzentra­tionen in Affen zu einer 24 % Verlängerung des QTc, was den Beobachtungen zum QTc bei Menschen entspricht.

Es muss auch erwähnt werden, dass bei einer täglichen Dosis von 60 mg der Cmax in Affen (1800 ng/ml) zweimal so hoch ist wie der beim Menschen beobachtete Mittelwert für Cmax.

Studien zum Wirkungspotential in isolierten Rattenherzen haben gezeigt, das Toremifen Veränderungen in der Elektrophysiologie des Herzens auslöst ab einer Konzentration, die zehnmal höher liegt als die Konzentration, die als frei im Plasma wirksam für den Menschen berechnet wurde.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Maisstärke

Lactose-Monohydrat

Polyvidon

Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz

Magnesiumstearat

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid.

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich

6.5 art und inhalt des behältnisses

Grüne PVC-Blisterpackung und Aluminiumfolie in Faltschachteln.

Packungsgrößen: 30 und 100 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Orion Corporation

Orionintie 1

FI – 02200 Espoo Finnland

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/96/004/001

EU/1/96/004/002

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 14. Februar 1996

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 2. Februar 2006