Galantamin - 1A Pharma 8 mg Hartkapseln retardiert - Zusammengefasste Informationen

1.    BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Galantamin – 1 A Pharma 8 mg Hartkapseln, retardiert

Galantamin – 1 A Pharma 16 mg Hartkapseln, retardiert

Galantamin – 1 A Pharma 24 mg Hartkapseln, retardiert

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Galantamin – 1 A Pharma 8 mg Hartkapseln, retardiert

Jede Hartkapsel, retardiert enthält 8 mg Galantamin (als Hydrobromid).

Galantamin – 1 A Pharma 16 mg Hartkapseln, retardiert

Jede Hartkapsel, retardiert enthält 16 mg Galantamin (als Hydrobromid).

Galantamin – 1 A Pharma 24 mg Hartkapseln, retardiert

Jede Hartkapsel, retardiert enthält 24 mg Galantamin (als Hydrobromid).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Hartkapsel, retardiert

Galantamin – 1 A Pharma 8 mg Hartkapseln, retardiert

Weiße Hartkapseln mit dem Aufdruck „G8“ auf dem Kapseloberteil. Der Kapselinhalt besteht aus einer weißen ovalen Retardtablette. Die Kapsellänge beträgt 17,6–18,4 mm.

Galantamin – 1 A Pharma 16 mg Hartkapseln, retardiert

Rosafarbene Hartkapseln mit dem Aufdruck „G16“ auf dem Kapseloberteil. Der Kapselinhalt besteht aus zwei weißen ovalen Retardtabletten. Die Kapsellänge beträgt 19,0–19,8 mm.

Galantamin – 1 A Pharma 24 mg Hartkapseln, retardiert

Orange-rosa Hartkapseln mit dem Aufdruck „G24“ auf dem Kapseloberteil. Der Kapselinhalt besteht aus drei weißen ovalen Retardtabletten. Die Kapsellänge beträgt 23,8–24,6 mm.

4.   klinische angaben

4.1   anwendungsgebiete

Galantamin – 1 A Pharma ist indiziert zur symptomatischen Behandlung leichter bis mittelschwerer Demenz vom Alzheimer Typ.

4.2    dosierung und art der anwendung

Erwachsene und ältere Patienten

Vor Behandlungsbeginn

Die Diagnose einer wahrscheinlichen Demenz vom Alzheimer-Typ sollte entsprechend den aktuellen klinischen Richtlinien gestellt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Anfangsdosis

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 8 mg/Tag über einen Zeitraum von 4 Wochen.

Erhaltungsdosis

Verträglichkeit und Dosierung von Galantamin sollten regelmäßig überprüft werden, möglichst innerhalb von

3 Monaten nach Behandlungsbeginn. Danach sollten der klinische Nutzen von Galantamin und die Verträglichkeit der Behandlung entsprechend den aktuellen klinischen Richtlinien regelmäßig überprüft werden. Die Erhaltungstherapie kann so lange fortgesetzt werden, wie ein therapeutischer Nutzen besteht und die Behandlung mit Galantamin für den Patienten verträglich ist. Eine Beendigung der Therapie sollte erwogen werden, wenn kein therapeutischer Effekt mehr erkennbar ist oder wenn der Patient die Behandlung nicht verträgt.

Die anfängliche Erhaltungsdosis beträgt 16 mg/Tag. Diese Dosis sollte mindestens 4 Wochen aufrechterhalten werden.

Eine Steigerung der Erhaltungsdosis auf 24 mg/Tag sollte individuell nach sorgfältiger Beurteilung der Behandlung im Hinblick auf den klinischen Nutzen und die Verträglichkeit in Betracht gezogen werden.

Bei einzelnen Patienten, die bei der Gabe von 24 mg/Tag keine erhöhte Ansprechrate zeigen oder die diese Dosis nicht vertragen, sollte eine Dosisreduktion auf 16 mg/Tag in Erwägung gezogen werden.

Behandlungsab­bruch

Nach abruptem Absetzen der Therapie (z. B. zur Vorbereitung auf Operationen) tritt kein Rebound-Effekt auf.

Wechsel von Galantamin Tabletten oder Galantamin Lösung zum Einnehmen auf Galantamin – 1 A Pharma Hartkapseln, retardiert

Es wird empfohlen, den Patienten die gleiche Galantamin Gesamttagesdosis zu verabreichen. Patienten, die auf die einmal tägliche Einnahme wechseln, sollten ihre letzte Dosis Galantamin Tabletten oder Galantamin Lösung zum Einnehmen abends einnehmen und am folgenden Morgen mit Galantamin – 1 A Pharma Hartkapseln, retardiert einmal täglich beginnen.

Nierenfunktion­sstörungen

Die Galantamin-Plasmakonzentra­tionen können bei Patienten mit mäßiger bis schwer Nierenfunktion­sstörungen erhöht sein (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥ 9 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktion­sstörungen (Kreatinin-Clearance von weniger als 9 ml/min) darf Galantamin nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Leberfunktion­sstörung

Die Galantamin-Plasmakonzentra­tionen können bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktion­sstörung erhöht sein (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit mittelschweren Leberfunktion­sstörungen (Child-Pugh-Score 7–9) wird, basierend auf dem pharmakokinetischen Modell, empfohlen, die Dosierung eine Woche lang mit einer 8-mg-Hartkapsel, retardiert jeden zweiten Tag, vorzugsweise morgens, zu beginnen. Danach sollten die Patienten die Behandlung mit 8 mg täglich über 4 Wochen fortsetzen. Eine tägliche Dosis von 16 mg Galantamin sollte bei dieser Patientengruppe nicht überschritten werden.

Bei Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen (Child-Pugh-Skala > 9) darf Galantamin nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Begleitmedikation

Bei Patienten, die mit starken Cytochrom-(CYP)2D6– oder –3A4-Inhibitoren behandelt werden, kann eine Reduzierung der Dosis erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Galantamin bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Galantamin – 1 A Pharma Hartkapseln, retardiert sollen einmal täglich morgens, vorzugsweise mit dem Essen, eingenommen werden. Die Hartkapseln sollten als Ganzes mit etwas Flüssigkeit geschluckt werden. Die Hartkapseln dürfen nicht zerkaut oder zerkleinert werden.

Patienten mit Schluckbeschwerden: Die Hartkapseln können entleert werden und die Retardtabletten gemeinsam mit etwas Flüssigkeit geschluckt werden. Der Hartkapselinhalt (Retardtabletten) darf nicht zerkaut oder zerkleinert werden.

Während der Behandlung sollte eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sichergestellt sein (siehe Abschnitt 4.8).

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Da keine Daten zur Anwendung von Galantamin bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Skala größer als 9) und schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance von weniger als 0,15 ml/s [9 ml/min]) vorliegen, ist Galantamin bei diesen Personen kontraindiziert. Bei Patienten, bei denen sowohl eine signifikante Nierenals auch Leberfunktion­sstörung vorliegt, ist Galantamin kontraindiziert.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Galantamin – 1 A Pharma ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Demenz vom Alzheimer-Typ indiziert. Der Nutzen von Galantamin bei Patienten mit anderen Formen der Demenz oder anderen Formen von Gedächtnisstörungen ist bisher nicht gezeigt worden. In zwei klinischen Studien mit einer Dauer von 2 Jahren bei Personen mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (leichte Formen der Gedächtnisstörung, die nicht die Kriterien der Alzheimer-Demenz erfüllen) zeigte sich unter Therapie mit Galantamin keine Verbesserung hinsichtlich der Verlangsamung des kognitiven Abbaus oder der Verminderung der Übergangsrate zum Vollbild der Demenz.

Die Mortalitätsrate war in der Galantamin-Gruppe signifikant höher als in der Placebo-Gruppe, 14/1.026 (1,4 %) Patienten in der Galantamin-Gruppe und 3/1.022 (0,3 %) Patienten in der Placebo-Gruppe. Die Todesfälle hatten verschiedene Ursachen. Ungefähr die Hälfte der Todesfälle in der Galantamin-Gruppe schienen Folge verschiedener vaskulärer Ursachen zu sein (Myokardinfarkt, Schlaganfall, plötzlicher Tod). Die Relevanz dieser Beobachtungen für die Behandlung von Patienten mit Alzheimer-Demenz ist unbekannt.

In einer randomisierten, placebokontro­llierten Langzeitstudie mit 2.045 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Erkrankung wurde keine erhöhte Mortalität beobachtet. Die Mortalitätsrate war in der Placebo-Gruppe signifikant höher als in der Galantamin-Gruppe. Es gab 56/1.021 (5,5 %) Todesfälle bei Patienten unter Placebo und 33/1.024 (3,2 %) Todesfälle bei Patienten unter Galantamin (Hazard-Ratio und 95 %-Konfidenzintervall von 0,58 [0,37; 0,89]; (p=0,011).

Die Diagnose Alzheimer-Demenz sollte gemäß den aktuellen Richtlinien von einem erfahrenen Arzt gestellt werden. Die Behandlung mit Galantamin sollte durch einen Arzt überwacht und nur begonnen werden, wenn eine Bezugsperson die regelmäßige Arzneimittele­innahme des Patienten überwacht.

Schwerwiegende Hautreaktionen

Bei Patienten die Galantamin – 1 A Pharma erhielten, wurde über schwerwiegende Hautreaktionen (Stevens-Johnsons-Syndrom und akute generalisierte exanthemische Pustulose) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, Patienten über die Symptome schwerwiegender Hautreaktionen zu informieren. Die Therapie mit Galantamin –1 A Pharma sollte bei Erstauftreten eines Hautausschlags beendet werden.

Überwachung des Gewichts

Patienten mit Alzheimer-Erkrankung verlieren Gewicht. Die Behandlung mit Acetylcholines­teraseinhibito­ren, einschließlich Galantamin, wurde mit einem Gewichtsverlust bei diesen Patienten in Zusammenhang gebracht. Während der Behandlung sollte das Gewicht der Patienten kontrolliert werden.

Umstände, die Vorsicht erfordern

Wie andere Cholinomimetika sollte Galantamin bei den folgenden Erkrankungen bzw. Umständen mit Vorsicht angewandt werden:

Herzerkrankungen

Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkungsweise können Cholinomimetika vagotone Effekte auf die Herzfrequenz haben, einschließlich Bradykardie und aller Formen einer Blockade des atrioventrikulären Knotens (siehe Abschnitt 4.8). Die Möglichkeit solcher Reaktionen kann insbesondere für Patienten mit „Sick-Sinus-Syndrom“ oder anderen supraventrikulären Reizleitungsstörun­gen oder bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die die Herzfrequenz signifikant herabsetzen, wie z. B. Digoxin und Betablocker, oder für Patienten mit nicht korrigierten Elektrolytstörungen (z. B. Hyperkaliämie, Hypokaliämie), von Bedeutung sein.

Daher ist Vorsicht geboten, wenn Galantamin bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen, z. B. unmittelbar nach einem Myokardinfarkt, neu aufgetretenem Vorhofflimmern, AV-Block Grad II oder höhergradig, instabiler Angina pectoris oder dekompensierter Herzinsuffizienz, besonders NYHA-Gruppe III-IV, angewendet wird.

Es liegen Berichte über eine QTc-Verlängerung bei Patienten vor, die mit Galantamin in therapeutischen Dosen behandelt wurden, sowie über Torsade de Pointes im Zusammenhang mit Überdosierungen (siehe Abschnitt 4.9). Galantamin ist daher mit Vorsicht bei Patienten mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls, bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die das QTc-Intervall beeinflussen, oder bei Patienten mit relevanten vorbestehenden Herzerkrankungen oder Elektrolytstörun­gen, anzuwenden.

In einer gepoolten Analyse placebokontro­llierter Studien bei Patienten mit Alzheimer-Demenz, die mit Galantamin behandelt wurden, wurde eine erhöhte Inzidenz bestimmter kardiovaskulärer unerwünschter Ereignisse beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Patienten mit erhöhtem Risiko zur Bildung peptischer Ulcera, z. B. durch Prädisposition oder anamnestisch bekannte Ulcuserkrankungen, einschließlich jener, welche gleichzeitig nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) erhalten, sollten auf Symptome überwacht werden. Bei gastrointestinaler Obstruktion oder während der Rekonvaleszenz nach einer Operation des Gastrointesti­naltrakts wird die Einnahme von Galantamin nicht empfohlen.

Erkrankungen des Nervensystems

Unter Galantamin wurden Krampfanfälle gemeldet (siehe Abschnitt 4.8). Die Anfallsaktivität kann jedoch auch eine Manifestation der Alzheimer-Erkrankung sein. In seltenen Fällen kann ein Anstieg des cholinergen Tonus Parkinson-Symptome verschlechtern.

In einer gepoolten Analyse placebokontro­llierter Studien bei Patienten mit Alzheimer-Demenz, die mit Galantamin behandelt wurden, wurden gelegentlich zerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn Patienten mit zerebrovaskulären Erkrankungen Galantamin verabreicht wird, sollte dies berücksichtigt werden.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Cholinomimetika sollten Patienten mit anamnestisch bekanntem schwerem Asthma, obstruktiven Lungenerkrankungen oder akuten pulmonalen Infektionen (z. B. Pneumonie) mit Vorsicht verschrieben werden.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Die Einnahme von Galantamin wird bei Obstruktion der ableitenden Harnwege oder während der Rekonvaleszenz nach einer Blasenoperation nicht empfohlen.

Chirurgische und medizinische Eingriffe

Aufgrund seiner cholinomimetischen Eigenschaften kann Galantamin während einer Narkose die Wirkung von Muskelrelaxantien vom Succinyltyp verstärken, insbesondere in Fällen von Pseudocholines­terasemangel.

Galantamin – 1 A Pharma enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Hartkapsel, retardiert, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Aufgrund seines Wirkmechanismus soll Galantamin nicht gleichzeitig mit anderen Cholinomimetika (wie Ambenonium, Donepezil, Neostigmin, Pyridostigmin, Rivastigmin oder systemisch verabreichtem Pilocarpin) angewendet werden. Galantamin kann die Wirkung von Anticholinergika antagonisieren. Wenn anticholinerge Medikationen wie Atropin plötzlich abgesetzt werden, kann das Risiko einer Wirkungsverstärkung von Galantamin bestehen. Wie bei Cholinomimetika zu erwarten, sind pharmakodynamische Wechselwirkungen mit Arzneimitteln möglich, die die Herzfrequenz deutlich herabsetzen wie z. B. Digoxin, Betablocker, bestimmte Calciumkanal-Blocker und Amiodaron. Mit Vorsicht sollten Arzneimittel, die Torsade de pointes auslösen können, gegeben werden. In diesen Fällen sollte ein EKG in Betracht gezogen werden.

Aufgrund seiner cholinomimetischen Eigenschaften kann Galantamin während einer Narkose die Wirkung von Muskelrelaxantien vom Succinyltyp verstärken, insbesondere in Fällen von Pseudocholines­terasemangel.

Mehrere Abbauwege und eine renale Ausscheidung sind an der Elimination von Galantamin beteiligt. Die Wahrscheinlichkeit klinisch relevanter Wechselwirkungen ist gering. Das Vorkommen bedeutsamer Interaktionen kann dennoch in Einzelfällen klinisch relevant sein.

Die gleichzeitige Einnahme mit Nahrung verlangsamt die Resorptionsrate von Galantamin, das Ausmaß der Resorption wird aber nicht beeinflusst. Es wird empfohlen, Galantamin – 1 A Pharma mit den Mahlzeiten einzunehmen, um cholinerge Nebenwirkungen zu minimieren.

Andere Arzneimittel, die die Metabolisierung von Galantamin beeinflussen

Wechselwirkun­gsstudien zeigten eine Erhöhung der Galantamin-Bioverfügbarkeit um ca. 40 % bei gleichzeitiger Gabe von Paroxetin (einem potenten CYP2D6-Inhibitor) und um 30 % bzw. 12 % bei gleichzeitiger Gabe von Ketoconazol bzw. Erythromycin (beides CYP3A4-Inhibitoren). Daher kann zu Beginn der Behandlung mit starken CYP2D6-lnhibitoren (z. B. Chinidin, Paroxetin oder Fluoxetin) oder CYP3A4-lnhibitoren (z. B. Ketoconazol oder Ritonavir), bei Patienten die Häufigkeit von cholinergen Nebenwirkungen, insbesondere von Übelkeit und Erbrechen, erhöht sein.

Unter diesen Umständen kann in Abhängigkeit von der Verträglichkeit eine Reduktion der Galantamin-Erhaltungsdosis erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Memantin, ein N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptor-Antagonist, hatte bei einer Dosis von 10 mg einmal täglich für 2 Tage, gefolgt von 10 mg zweimal täglich für 12 Tage, im Steady-State keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Galantamin (als Galantamin einmal täglich 16 mg Hartkapseln, retardiert).

Auswirkung von Galantamin auf die Metabolisierung anderer Arzneimittel

Therapeutische Dosen von 24 mg Galantamin/Tag hatten keinen Einfluss auf die Kinetik von Digoxin, obwohl pharmakodynamische Interaktionen auftreten können (siehe auch „Pharmakodynamische Wechselwirkungen“).

Therapeutische Dosen von 24 mg Galantamin/Tag hatten keinen Einfluss auf die Kinetik und Prothrombinzeit von Warfarin.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Für Galantamin liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Vorsicht ist geboten, wenn Galantamin schwangeren Frauen verschrieben wird.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Galantamin beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Studien an stillenden Frauen liegen nicht vor. Daher dürfen Patientinnen während einer Behandlung mit Galantamin nicht stillen.

Die Auswirkungen von Galantamin auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht.

4.7   auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Galantamin hat geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Symptome umfassen Schwindel und Somnolenz, besonders während der ersten Wochen nach Beginn der Behandlung.

4.8    nebenwirkungen

Die nachfolgende Tabelle reflektiert Daten zu Galantamin, die acht placebokontro­llierten, doppelblinden klinischen Studien (n=6.502), fünf offenen klinischen Studien (n=1.454) sowie spontanen Berichten nach Markteinführung entnommen wurden.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die berichtet wurden, waren Übelkeit (21 %) und Erbrechen (11 %). Sie traten hauptsächlich während der Titrationsphase auf, hielten in den meisten Fällen weniger als eine Woche an, wobei bei den meisten Patienten nur eine Episode auftrat. Verschreibung eines Antiemetikums und Gewährleistung einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr können in diesen Fällen hilfreich sein.

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten Studie war das Sicherheitsprofil bei einer einmal täglichen Behandlung mit Galantamin Hartkapseln, retardiert in Häufigkeit und Art ähnlich dem der Filmtabletten.

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Erkrankungen des

Immunsystems

Überempfindlichkeit

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörun­gen

verminderter Appetit

Dehydration

Psychiatrische Erkrankungen

Halluzination; Depression

visuelle Halluzination; akustische Halluzinati

on

Erkrankungen des

Nervensystems

Synkope; Schwindel;

Tremor; Kopfschmerzen;

Somnolenz; Lethargie

Paraesthesie; Dysgeu-sie; Hypersomnie; Krampfanfälle*

Augenerkrankungen

verschwommenes Sehen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Tinnitus

Herzerkrankungen

Bradykardie

supraventrikuIäre Extrasystolen; AV-Block I. Grades; SinusBradykardie; Palpitationen

kompletter AV-Block

Gefäßerkrankungen

Hypertonie

Hypotonie; Hitzewallungen

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltrakts

Erbrechen; Übelkeit

Abdominalschmerz;

Oberbauchschmerz; Diarrhö; Dyspepsie; Abdominalbeschwer­den

Würgereiz

Leber- und Gallenerkrankungen

Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Hyperhidrose

Stevens-Johnson-Syndrom; akute generalisierte exanthemische Pustulose; Erythema multiforme

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-, und Knochenerkran­kungen

Muskelkrämpfe

Muskelschwäche

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Müdigkeit; Asthenie; Unwohlsein

Untersuchungen

Gewichtsabnahme

erhöhte Leberenzyme

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Sturz; Lazeration

* Die Klasseneffekte antidementiver Acetylcholines­terase-Inhibitoren umfassen Konvulsionen/Kram­pfanfälle (siehe Abschnitt 4.4 Erkrankungen des Nervensystems).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

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anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Anzeichen und Symptome einer deutlichen Überdosierung von Galantamin entsprechen voraussichtlich denen anderer Cholinomimetika. Diese Effekte betreffen im Allgemeinen das zentrale Nervensystem, das parasympathische Nervensystem und die neuromuskuläre Übertragung. Zusätzlich zu Muskelschwäche oder Faszikulationen können sich einige oder alle Anzeichen einer cholinergen Krise entwickeln: Starke Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Krämpfe, Speichelfluss, Tränenfluss, Blasen- und Darmentleerung, Schwitzen, Bradykardie, Hypotonie, Kollaps und Krampfanfälle.

Zunehmende Muskelschwäche in Verbindung mit trachealer Hypersekretion und Bronchospasmen können zu einer lebensbedrohlichen Atemwegsbehinderung führen.

Es hat Postmarketing-Berichte über Torsade de pointes, QT-Verlängerung, Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie und kurzen Bewusstseinsverlust in Verbindung mit unbeabsichtigten Überdosierungen von Galantamin gegeben. In einem Fall, in dem die Dosis bekannt war, wurden an einem Tag acht Galantamin 4-mg-Tabletten (insgesamt 32 mg) eingenommen.

Zwei weitere Fälle einer unbeabsichtigten Einnahme von 32 mg (Übelkeit, Erbrechen und Mundtrockenheit; Übelkeit, Erbrechen und substernale Brustschmerzen) und einer von 40 mg (Erbrechen) hatten einen kurzen Krankenhausau­fenthalt zur Beobachtung mit vollständiger Erholung zur Folge. Ein Patient, dem 24 mg/Tag verschrieben wurden und in dessen Anamnese Halluzinationen während der letzten 2 Jahre bekannt waren, erhielt irrtümlicherweise 24 mg zweimal täglich über 34 Tage und entwickelte Halluzinationen, die einen Krankenhausau­fenthalt erforderten. Ein anderer Patient, welchem 16 mg/Tag der Lösung zum Einnehmen verordnet worden waren, nahm versehentlich 160 mg (40 ml) ein und litt eine Stunde später unter Schwitzen, Erbrechen, Bradykardie und einer Präsynkope, was eine Behandlung im Krankenhaus erforderte. Diese Symptome verschwanden innerhalb von 24 Stunden.

Behandlung

Wie bei allen Überdosierungen sollten allgemein unterstützende Maßnahmen angewendet werden. In schweren Fällen können Anticholinergika wie Atropin als allgemeines Antidot für Cholinomimetika eingesetzt werden. Initial wird eine Dosis von 0,5–1,0 mg intravenös mit weiteren Dosen entsprechend dem klinischen Ansprechen empfohlen.

Da sich die Strategien für die Behandlung einer Überdosierung laufend weiterentwickeln, sollte ein Vergiftungszentrum konsultiert werden, um die neuesten Empfehlungen zum Vorgehen bei einer Überdosierung in Erfahrung zu bringen.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1   pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antidementiva, Cholinesterase­hemmer ATC-Code: N06DA04

Wirkmechanismus

Galantamin, ein tertiäres Alkaloid, ist ein selektiver, kompetitiver und reversibler Inhibitor der Acetylcholines­terase. Galantamin verstärkt die intrinsische Aktivität von Acetylcholin an nicotinergen Rezeptoren, vermutlich durch allosterische Modulation der Rezeptorbindun­gsstelle. Hierdurch kann bei Patienten mit Demenz vom Alzheimer-Typ eine gesteigerte Aktivität des cholinergen Systems verbunden mit einer Verbesserung der kognitiven Funktion erzielt werden.

Klinische Studien

Galantamin wurde ursprünglich in Form einer Filmtablette mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung für eine zweimal tägliche Einnahme entwickelt. In placebokontro­llierten klinischen Studien über einen Behandlungszeitraum von 5–6 Monaten waren Dosierungen von 16, 24 und 32 mg Galantamin/Tag wirksam. Von diesen Dosierungen wurden 16 und 24 mg/Tag mit dem besten Nutzen-Risiko-Verhältnis ermittelt und sind die empfohlenen Erhaltungsdosen. Die Wirksamkeit von Galantamin wurde anhand von Beurteilungskri­terien nachgewiesen, welche die drei Hauptsymptomkom­plexe der Erkrankung und eine globale Skala umfassen: ADAS-Cog/11 (Messung kognitiver Fähigkeiten), DAD und ADCS-ADL-Inventar (Beurteilung der grundlegenden und instrumentellen Aktivitäten des täglichen Lebens), neuropsychiatris­ches Inventar (eine Skala zur Erfassung von Verhaltensauffällig­keiten) und CIBIC-Plus (eine globale Bewertung durch einen unabhängigen Arzt, basierend auf einem klinischen Interview mit dem Patienten und der Betreuungsperson).

Ergebnisse der Placebo-Studien und die Anwendung von verschiedenen Galantamin Dosierungen:

1 ITT (Intent To Treat)

2 CMH (Test zur Bestimmung des Unterschiedes gegenüber Placebo)

3 LOCF (Last Observation Carried Forward): Auswertung nach dem letztem Beobachtungswert

Die Wirksamkeit von Galantamin Hartkapseln, retardiert wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten Studie, GAL-INT-10, unter Anwendung einer 4-wöchigen Dosiseskalation und einer flexiblen Dosierung von 16–24 mg/Tag für einen Behandlungszeitraum von 6 Monaten untersucht. Galantamin-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung (Gal-IR) wurden als positiver Kontrollarm mitgeführt. Die Wirksamkeit wurde anhand des ADAS-Cog/11 und CIBIC-Plus als zusätzlichen primären Effektivitätskri­terien und der ADCS-ADL und NPI als sekundäre Endpunkte evaluiert. Galantamin Hartkapseln, retardiert (Gal-PR) zeigten statistisch signifikante Verbesserungen im ADAS-Cog/11 gegenüber Placebo, aber keinen statistisch signifikanten Unterschied der CIBIC-Plus-Werte gegenüber Placebo. Die Ergebnisse der ADCS-ADL-Werte waren in Woche 26 statistisch signifikant besser im Vergleich zu Placebo.

1 Tabletten mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung

2 Hartkapseln, retardiert

Vaskuläre Demenz oder Alzheimer-Erkrankung mit zerebrovaskulärer Erkrankung

Die Ergebnisse einer 26-wöchigen doppelblinden, placebokontro­llierten Studie, in der Patienten mit vaskulärer Demenz und Patienten mit Alzheimer-Erkrankung und gleichzeitiger zerebrovaskulärer Erkrankung („gemischte Demenz“) eingeschlossen waren, zeigen, dass der symptomatische Effekt von Galantamin bei Patienten mit AlzheimerErkrankung und gleichzeitiger zerebrovaskulärer Erkrankung (siehe Abschnitt 4.4) erhalten bleibt. In einer post-hoc Subgruppenanalyse wurde kein statistisch signifikanter Effekt in der Subgruppe von Patienten mit ausschließlich vaskulärer Demenz beobachtet.

In einer zweiten 26-wöchigen placebokontro­llierten Studie an Patienten mit Verdacht auf vaskuläre Demenz konnte kein klinischer Nutzen einer Behandlung mit Galantamin gezeigt werden.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Galantamin ist eine basische Verbindung mit einer lonisationskon­stanten (pKa 8,2). Die Substanz ist leicht lipophil und hat einen Verteilungsko­effizienten (logP) zwischen n-Octanol/Puffer-Lösung (pH 12) von 1,09. Die Löslichkeit in Wasser (pH 6) beträgt 31 mg/ml. Galantamin besitzt drei chirale Zentren. Die natürlich vorkommende Form ist das S,R,S-Enantiomer. Galantamin wird zu einem Teil über verschiedene Cytochrom-Isoenzyme, hauptsächlich CYP2D6 und CYP3A4 metabolisiert. Einige der Metaboliten haben sich in vitro als wirksam erwiesen, sind in vivo jedoch ohne Bedeutung.

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Galantamin ist mit 88,5±5,4 % hoch. Galantamin Hartkapseln, retardiert sind zu der zweimal täglichen Einnahme der Filmtabletten mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung in Bezug auf die AUC24h und Cmin bioäquivalent. Der Cmax-Wert wird nach 4,4 Stunden erreicht und ist ca. 24 % niedriger als der der Filmtabletten. Nahrung hat keinen signifikanten Einfluss auf die AUC der Hartkapseln, retardiert. Die Cmax erhöhte sich um etwa 12 % und die tmax um etwa 30 Minuten, wenn die Kapsel nach einer Mahlzeit gegeben wurde. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass diese Veränderungen klinisch signifikant sind.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen beträgt 175 I. Die Plasmaprotein­bindung ist mit 18 % gering.

Biotransformation

Bis zu 75 % des verabreichten Galantamins wird über Metabolisierung eliminiert. In-vitro -Studien deuten darauf hin, dass CYP2D6 an der Bildung von O-Desmethyl-Galantamin und CYP3A4 an der Bildung von Galantamin-N-Oxid beteiligt ist. Bei der Ausscheidung der gesamten Radioaktivität in Urin und Fäzes zeigte sich zwischen schwachen und starken CYP2D6-Metabolisierern kein Unterschied. Im Plasma machten Galantamin und sein Glucuronid bei schwachen und starken Metabolisierern den größten Anteil der Radioaktivität der Probe aus. Nach Einmaldosis konnte keiner der aktiven Metaboliten von Galantamin (Nor-Galantamin, O-Desmethyl-Galantamin und O-Desmethyl-Nor-Galantamin) in seiner unkonjugierten Form im Plasma schwacher und starker Metabolisierer nachgewiesen werden. Nach Mehrfachdosierung konnte Nor-Galantamin im Plasma von Patienten nachgewiesen werden, der Anteil betrug jedoch nicht mehr als 10 % des Galantamin-Spiegels. In-vitro -Studien deuten darauf hin, dass Galantamin ein sehr geringes inhibitorisches Potential hinsichtlich der wichtigsten Formen des menschlichen Cytochrom P450-Enzymsystems aufweist.

Elimination

Die Galantamin-Plasmakonzentra­tionen nehmen biexponentiell ab, die terminale Halbwertszeit beträgt bei gesunden Probanden ca. 8–10 Stunden. Bei der Zielgruppe beträgt die typische Clearance nach oraler Verabreichung etwa 3,33 ml/s (200 ml/min); mittels einer Populationsanalyse mit Tabletten mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung lässt sich eine interindividuelle Variabilität von 30 % ableiten. 7 Tage nach Anwendung einer oralen Einmaldosis von 4 mg 3H-Galantamin wurden 90–97 % der Radioaktivität im Urin und 2,2–6,3 % in den Fäzes nachgewiesen.

Nach intravenöser Infusion und oraler Verabreichung wurden innerhalb von 24 Stunden 18–22 % der verabreichten Dosis als unverändertes Galantamin mit dem Urin ausgeschieden. Die renale Clearance betrug dabei 1,14±0,37 ml/s (68,4±22,0 ml/min), dies entspricht 20–25 % der totalen Plasmaclearance.

Dosis-Linearität

Die Pharmakokinetik von Galantamin in Hartkapseln, retardiert ist innerhalb des untersuchten Dosisbereichs von 824 mg einmal täglich bei älteren Patienten und jüngeren Altersgruppen dosisproportional.

Charakteristische Merkmale bei Patienten mit Alzheimer-Erkrankung

Daten aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass die Plasmakonzentra­tionen von Galantamin bei AlzheimerPatienten im Vergleich zu jungen Gesunden um 30–40 % erhöht sind, hauptsächlich infolge des höheren Alters und der eingeschränkten Nierenfunktion. Basierend auf der pharmakokinetischen Populationsanalyse liegt die Clearance bei Frauen um 20 % niedriger als bei Männern.

Alter und Rasse hatten keinen großen Einfluss auf die Galantamin-Clearance. Die Galantamin-Clearance bei schwachen CYP2D6-Metabolisierern ist um etwa 25 % niedriger als bei starken Metabolisierern, aber große Unterschied wurden nicht beobachtet. Daher wird der Metabolisierun­gsstatus des Patienten als nicht klinisch relevant in der Gesamtpopulation angesehen.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktion­sstörung

Gemäß einer Studie an Patienten mit Nierenfunktion­sstörung sinkt die Elimination von Galantamin mit abnehmender Kreatinin-Clearance. Verglichen mit Alzheimer-Patienten, sind die Spitzen- und Tal-Plasmakonzentra­tionen bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥ 0,15 ml/s (9 ml/min) nicht erhöht. Eine Zunahme der Nebenwirkungen ist deshalb nicht zu erwarten und Dosisanpassungen sind nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Leberfunktion­sstörung

Die Pharmakokinetik von Galantamin bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Score 5–6) war vergleichbar mit der gesunder Probanden. Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Score 7–9) waren die AUC und Halbwertszeit von Galantamin um etwa 30 % erhöht (siehe Abschnitt 4.2).

Pharmakokinetis­che/Pharmakody­namische Zusammenhänge

Es wurde keine offensichtliche Korrelation zwischen durchschnittlichen Plasmakonzentra­tionen und

Wirksamkeitspa­rametern (d. h. Veränderung im ADAS-Cog/11 und CIBIC-Plus in Monat 6) in großen Phase-III-Studien bei einer Dosierung von zweimal täglich 12 bzw. 16 mg beobachtet.

Diese Ergebnisse zeigen, dass die untersuchten Dosierungen die höchste Wirksamkeit liefern.

Bei Patienten, bei denen eine Synkope auftrat, lagen die Plasmakonzentra­tionen im selben Bereich wie bei anderen Patienten mit gleicher Dosierung.

Es wurde eine Korrelation zwischen dem Auftreten von Übelkeit und höheren Spitzenplasma­konzentrationen gezeigt (siehe Abschnitt 4.5).

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität und zum kanzerogenen Potential deuten die präklinischen Daten auf keine besonderen Gefahren für den Menschen hin.

Studien zur Reproduktionsto­xizität zeigten nach Dosierungen, die unter der Toxizitätsschwelle für die trächtigen Weibchen liegen, eine leichte Entwicklungsver­zögerung bei Ratten und Kaninchen.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Retardtablette:

Kapselhülle

Schwarze Drucktinte

Zusätzlich für Galantamin – 1 A Pharma 16/- 24 mg Hartkapseln, retardiert

Kapselhülle

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Die Hartkapseln sind in OPA/Aluminium/PVC/A­luminium- oder PVC/PE/PVDC/A­luminium-Blistern und einem Umkarton verpackt.

Packungsgrößen:

14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 und 100 Hartkapseln, retardiert

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassungen

1 A Pharma GmbH

Industriestraße 18

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908–3030

E-Mail:

8.    zulassungsnummern

Galantamin – 1 A Pharma 8 mg Hartkapseln, retardiert

81941.00.00

Galantamin – 1 A Pharma 16 mg Hartkapseln, retardiert

81942.00.00

Galantamin – 1 A Pharma 24 mg Hartkapseln, retardiert 81943.00.00

9.    datum der erteilung der zulassungen/verlängerung der zulassungen

Datum der Erteilung der Zulassungen:

28. April 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen:

22. Dezember 2015

10.    stand der information

Mai 2022