Iclusig - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Iclusig 15 mg Filmtabletten

Iclusig 30 mg Filmtabletten

Iclusig 45 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Iclusig 15 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 15 mg Ponatinib (als Hydrochlorid).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält 40 mg Lactose-Monohydrat.

Iclusig 30 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 30 mg Ponatinib (als Hydrochlorid).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält 80 mg Lactose-Monohydrat.

Iclusig 45 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 45 mg Ponatinib (als Hydrochlorid).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält 120 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette (Tablette).

Iclusig 15 mg Filmtabletten

Weiße, beidseitig gewölbte runde Filmtablette mit einem Durchmesser von etwa 6 mm und mit der Einprägung „A5“ auf einer Seite.

Iclusig 30 mg Filmtabletten

Weiße, beidseitig gewölbte runde Filmtablette mit einem Durchmesser von etwa 8 mm und mit der Einprägung „C7“ auf einer Seite.

Iclusig 45 mg Filmtabletten

Weiße, beidseitig gewölbte runde Filmtablette mit einem Durchmesser von etwa 9 mm und mit der Einprägung „AP4“ auf einer Seite.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Iclusig ist indiziert bei erwachsenen Patienten mit

chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase, akzelerierten Phase oder Blastenkrise, die behandlungsre­sistent gegenüber Dasatinib bzw. Nilotinib sind, die Dasatinib oder Nilotinib nicht vertragen und bei denen eine anschließende Behandlung mit Imatinib klinisch nicht geeignet ist, oder bei denen eine T315I-Mutation vorliegt. Philadelphia-Chromosom-positiver akuter Lymphoblasten­leukämie (Ph+ ALL), die behandlungsre­sistent gegenüber Dasatinib sind, die Dasatinib nicht vertragen und bei denen eine anschließende Behandlung mit Imatinib klinisch nicht geeignet ist, oder bei denen eine T315I-Mutation vorliegt.

Siehe Abschnitt 4.2 zur Beurteilung des kardiovaskulären Status vor Beginn der Behandlung und Abschnitt 4.4 zu Situationen, in denen eine alternative Behandlung erwogen werden kann.

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Therapie sollte von einem in der Diagnose und Behandlung von Leukämiepatienten erfahrenen Arzt eingeleitet werden. Während der Behandlung kann eine hämatologisch supportive Transfusion von Thrombozyten und hämatopoetisch wirksamen Wachstumsfaktoren zur Anwendung kommen, sofern dies klinisch indiziert erscheint.

Vor Beginn der Behandlung mit Ponatinib sollte der kardiovaskuläre Status des Patienten unter Einschluss von Anamnese und körperlicher Untersuchung beurteilt werden. Kardiovaskuläre Risikofaktoren sollten angemessen behandelt werden. Während einer Behandlung mit Ponatinib sollte der kardiovaskuläre Status weiterhin überwacht und die medizinische und supportive Therapie für Zustände, die das kardiovaskuläre Risiko erhöhen, optimiert werden.

Dosierung

Die empfohlene Startdosis beträgt 45 mg Ponatinib einmal täglich. Für die Standarddosis von 45 mg einmal täglich steht eine 45 mg-Filmtablette zur Verfügung. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient keine Anzeichen einer Krankheitspro­gression oder inakzeptablen Toxizität zeigt.

Die Patienten sind nach den entsprechenden klinischen Leitlinien bezüglich ihres Ansprechens zu überwachen.

Wenn nach 3 Monaten (90 Tagen) kein komplettes hämatologisches Ansprechen eingetreten ist, sollte das Absetzen von Ponatinib erwogen werden.

Das Risiko für Arterienverschlüsse ist wahrscheinlich dosisabhängig. Eine Verringerung der Dosis von Iclusig auf 15 mg sollte für CP-CML-Patienten mit einem guten zytogenetischen Ansprechen erwogen werden, wobei die folgenden Faktoren in die individuelle Patienten-Bewertung eingehen: kardiovaskuläres Risiko, Nebenwirkungen der Ponatinib-Behandlung, Zeit bis zum zytogenetischen Ansprechen und Menge der BCR-ABL-Transkripte (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Wird eine Dosisreduktion vorgenommen, empfiehlt sich eine genaue Überwachung des Ansprechens.

Vorgehen beim Auftreten von Toxizitäten

Zur Kontrolle von hämatologischen und nicht-hämatologischen Toxizitäten sollten Dosismodifikationen oder das Aussetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden. Bei schweren Nebenwirkungen ist die Behandlung auszusetzen.

Bei Patienten, deren Nebenwirkungen abgeklungen sind oder sich in Rückbildung befinden, kann die Iclusig-Einnahme wieder begonnen werden und eine schrittweise Erhöhung der Dosis zurück auf die Tagesdosis, die vor dem Auftreten der Nebenwirkung gegeben wurde, erwogen werden, sofern dies klinisch angemessen erscheint.

Für eine Dosis von 30 mg oder 15 mg einmal täglich stehen 15 mg und 30 mg Filmtabletten zur Verfügung.

Myelosuppression

Dosismodifikationen bei nicht-leukämiebedingter Neutropenie (ANC* < 1,0 × 109/l) und Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 50 × 109/l) sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1 Dosismodifi­kationen	bei Myelosuppression
ANC* < 1,0 × 109/1 oder Thrombozytenzahl < 50 × 109/1	Erstmaliges Auftreten: Iclusig sollte ausgesetzt und nach Erholung auf ANC > 1,5 × 109/l und Thrombozyten > 75 × 109/l mit derselben Dosis fortgeführt werden.
	Wiederauftreten bei 45 mg: Iclusig sollte ausgesetzt und nach Erholung auf ANC > 1,5 × 109/l und Thrombozyten > 75 × 109/l mit 30 mg fortgeführt werden.
	Wiederauftreten bei 30 mg: Iclusig sollte ausgesetzt und nach Erholung auf ANC > 1,5 × 109/l und Thrombozyten > 75 × 109/l mit 15 mg fortgeführt werden.
ANC = absolute Neutrophilenzahl (absolute neutrophil count )

Arterienverschluss und venöse Thromboembolie

Bei Patienten, bei denen die Entwicklung eines arteriellen Verschlussere­ignisses oder einer venösen Thromboembolie vermutet wird, muss Iclusig sofort abgesetzt werden. Eine

Nutzen-Risiko-Abwägung sollte zu einer Entscheidung führen, ob die Behandlung mit Iclusig erneut zu beginnen ist (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8), nachdem das Ereignis abgeklungen ist.

Hypertonie kann zum Risiko für arterielle Verschlussere­ignisse beitragen. Wenn der Bluthochdruck nicht medizinisch unter Kontrolle gebracht werden kann, sollte die Behandlung mit Iclusig vorübergehend unterbrochen werden.

Pankreatitis

Tabelle 2 gibt einen Überblick über die empfohlenen Dosismodifikationen bei Nebenwirkungen, die das Pankreas betreffen.

Tabelle 2 Dosismodifi­kationen bei Pankreatitis und erhöhten Lipase-/Amylase-Werten

Pankreatitis Grad 2 und/oder asymptomatische Erhöhung der Lipase -/Amylase -Werte	Iclusig sollte in gleicher Dosis fortgesetzt werden.
Alleinige asymptomatische Erhöhung Grad 3 oder 4 der Lipase -/Amylase -Werte (> 2,0 x IULN)	Auftreten bei 45 mg: Iclusig sollte ausgesetzt und nach Erholung auf < Grad 1 (< 1,5 x IULN) mit 30 mg fortgeführt werden. Auftreten bei 30 mg: Iclusig sollte ausgesetzt und nach Erholung auf < Grad 1 (< 1,5 x IULN) mit 15 mg fortgeführt werden. Auftreten bei 15 mg: Absetzen von Iclusig sollte erwogen werden.
Pankreatitis Grad 3	Auftreten bei 45 mg: Iclusig sollte ausgesetzt und nach Erholung auf < Grad 2 mit 30 mg fortgeführt werden. Auftreten bei 30 mg: Iclusig sollte ausgesetzt und nach Erholung auf < Grad 2 mit 15 mg fortgeführt werden. Auftreten bei 15 mg: Absetzen von Iclusig sollte erwogen werden.
Pankreatitis Grad 4	Iclusig sollte abgesetzt werden.
IULN = laborspezifischer oberer Normgrenzwert ( institution upper limit of normal )

Lebertoxizität

Wie in Tabelle 3 beschrieben, kann eine Dosisunterbrechung oder ein Absetzen erforderlich sein.

Tabelle 3 Empfohlene Dosismodifikationen bei Lebertoxizität

Anstieg der Leber-Transaminasen um > 3 x ULN Persistierender Grad 2 (länger als 7 Tage) Grad 3 oder höher

Auftreten bei 45 mg: Behandlung mit Iclusig sollte unterbrochen und Leberfunktion sollte überwacht werden. Behandlung mit Iclusig sollte nach Erholung auf < Grad 1 (< 3 x ULN) oder Erholung auf den Grad vor Behandlungsbeginn mit 30 mg fortgeführt werden. Auftreten bei 30 mg: Behandlung mit Iclusig sollte unterbrochen und nach Erholung auf < Grad 1 oder Erholung auf den Grad vor Behandlungsbeginn mit 15 mg fortgeführt werden. Auftreten bei 15 mg: Iclusig sollte abgesetzt werden.

Anstieg von AST oder ALT um > 3 x ULN und gleichzeitige Erhöhung des Bilirubins um > 2 x ULN und der alkalischen Phosphatase um < 2 x ULN

Iclusig sollte abgesetzt werden.

* ULN = laborspezifischer oberer Normgrenzwert

Ältere Patienten

Von den 449 Patienten in der klinischen Studie zu Iclusig waren 155 (35 %) > 65 Jahre alt. Im

Vergleich mit Patienten < 65 Jahren treten bei älteren Patienten mit höherer Wahrscheinlichkeit Nebenwirkungen auf.

Patienten mit Leberfunktion­seinschränkung

Patienten mit Leberfunktion­seinschränkung können die empfohlene Anfangsdosis erhalten. Vorsicht ist geboten bei der Verabreichung von Iclusig an Patienten mit Leberfunktion­seinschränkun­gen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patienten mit Nierenfunktion­seinschränkung

Die Elimination von Ponatinib erfolgt vorwiegend nicht über die Nieren. Die Anwendung von Iclusig bei Patienten mit Nierenfunktion­seinschränkung wurde bisher nicht untersucht. Bei Patienten mit einer geschätzten Creatinin-Clearance von > 50 ml/min dürfte die Anwendung von Iclusig auch ohne Dosisanpassung sicher sein. Vorsicht ist geboten für die Anwendung von Iclusig bei Patienten mit einer geschätzten Creatinin-Clearance von < 50 ml/min oder einem terminalen Nierenversagen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Iclusig bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Iclusig ist zum Einnehmen. Die Tabletten müssen im Ganzen geschluckt werden. Sie dürfen nicht zerdrückt oder in Flüssigkeit aufgelöst werden. Iclusig kann mit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Patienten sind darauf hinzuweisen, dass die in der Flasche befindliche Dose mit Trockenmittel nicht geschluckt werden darf.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Wichtige Nebenwirkungen

Myelosuppression

Iclusig ist assoziiert mit schweren (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Grad 3 oder 4) Thrombozytopenien, Neutropenien und Anämien. Bei den meisten Patienten mit Thrombozytopenien Grad 3 oder 4, Anämien oder Neutropenien trat dieses Ereignis in den ersten 3 Behandlungsmo­naten auf. Diese Ereignisse treten bei Patienten mit CML in der akzelerierten Phase (AP-CML) oder CML in der Blastenkrise (BP-CML)/Ph+ ALL häufiger auf als bei Patienten mit CML in der chronischen Phase (CP-CML). Daher sollte in den ersten 3 Monaten alle 2 Wochen ein großes Blutbild angefertigt werden und im Weiteren dann in monatlichen Abständen oder wenn dies klinisch indiziert erscheint. Die Myelosuppression war im Allgemeinen reversibel und konnte in der Regel dadurch kontrolliert werden, dass die Gabe von Iclusig vorübergehend ausgesetzt oder die Dosis reduziert wurde (siehe Abschnitt 4.2).

Arterienverschluss

Arterienverschlüsse einschließlich tödlicher Myokardinfarkt, Schlaganfall, retinale Arterienverschlüsse, die in manchen Fällen mit einer dauerhaften Sehverschlechterung oder Sehverlust einhergingen, Stenose großer Gehirnarterien, schwere periphere Gefäßerkrankungen, Nierenarterien­stenose (verbunden mit einer verschlimmerten, labilen oder behandlungsre­sistenten Hypertonie) und die Notwendigkeit einer dringenden Revaskularisation sind bei Patienten aufgetreten, die mit Iclusig behandelt wurden. Diese Ereignisse traten bei Patienten mit und ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren, einschließlich Patienten im Alter von 50 Jahren oder jünger, auf. Unerwünschte arterielle Verschlussere­ignisse traten häufiger auf mit zunehmendem Alter der Patienten und bei Patienten mit Ischämie, Hypertonie, Diabetes oder Hyperlipidämie in der Anamnese.

Das Risiko für arterielle Verschlussere­ignisse ist wahrscheinlich dosisabhängig (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

In der Phase-2-Studie (mit einer mindestens 64 Monate dauernden Nachbeobachtung) traten arterielle Verschlussere­ignisse bei 25 % der Patienten als Nebenwirkungen (behandlungsbe­dingte Häufigkeiten) auf. Bei manchen Patienten trat mehr als eine Art von Ereignissen auf. Arterielle kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere Gefäßverschlus­sereignisse (behandlungsbe­dingte Häufigkeiten) traten als Nebenwirkungen bei 13 %, 9 % bzw. 11 % der mit Iclusig behandelten Patienten auf.

In der Phase-2-Studie traten als Nebenwirkungen schwerwiegende arterielle Verschlussere­ignisse bei 20 % der Patienten (behandlungsbe­dingte Häufigkeiten) auf. Schwerwiegende arterielle kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere Gefäßverschlus­sereignisse (behandlungsbe­dingte Häufigkeiten) traten als Nebenwirkungen bei 10 %, 7 % bzw. 9 % der mit Iclusig behandelten Patienten auf (siehe Abschnitt 4.8).

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der ersten kardiovaskulären, zerebrovaskulären und peripheren vaskulären arteriellen Verschlussere­ignisse betrug 351, 611 bzw. 605 Tage.

Iclusig sollte nicht bei Patienten eingesetzt werden, die in der Vergangenheit schon einen Herzinfarkt, eine Revaskularisation oder einen Schlaganfall hatten, es sei denn, der mögliche Nutzen einer Behandlung überwiegt das potenzielle Risiko (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Bei diesen Patienten sollten auch alternative Behandlungsmöglichke­iten vor Beginn der Behandlung mit Ponatinib erwogen werden.

Vor Beginn der Behandlung mit Ponatinib sollte der kardiovaskuläre Status des Patienten unter Einschluss von Anamnese und körperlicher Untersuchung beurteilt werden. Kardiovaskuläre Risikofaktoren sollten angemessen behandelt werden. Während einer Behandlung mit Ponatinib sollte der kardiovaskuläre Status weiterhin überwacht und die medizinische und supportive Therapie für Zustände, die das kardiovaskuläre Risiko erhöhen, optimiert werden.

Die Patienten müssen auf Anzeichen von Arterienverschluss überwacht werden. Bei Sehverschlechterung oder verschwommenem Sehen sollte eine augenärztliche Untersuchung (einschließlich einer Fundoskopie) durchgeführt werden. Im Fall eines arteriellen Verschlusses muss die Behandlung mit Iclusig sofort unterbrochen werden. Eine Nutzen-Risiko-Abwägung sollte zu einer Entscheidung führen, ob die Behandlung mit Iclusig erneut zu beginnen ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Venöse Thromboembolien

In der Phase-2-Studie (mit einer mindestens 64 Monate dauernden Nachbeobachtung) traten bei 6 % der Patienten (behandlungsbe­dingte Häufigkeiten) venöse thromboembolische Nebenwirkungen auf. Schwerwiegende venöse thromboembolische Nebenwirkungen traten bei 5 % der Patienten auf (behandlungsbe­dingte Häufigkeiten) (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten müssen auf Anzeichen einer Thromboembolie überwacht werden. Die Behandlung mit Iclusig muss im Falle einer Thromboembolie sofort unterbrochen werden. Eine Nutzen-RisikoAbwägung sollte zu einer Entscheidung führen, ob die Behandlung mit Iclusig erneut zu beginnen ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Retinale Venenverschlüsse, die in einigen Fällen mit dauerhafter Sehverschlechterung oder Sehverlust einhergingen, sind bei mit Iclusig behandelten Patienten aufgetreten. Bei Sehverschlechterung oder verschwommenem Sehen sollte eine augenärztliche Untersuchung (einschließlich Fundoskopie) durchgeführt werden.

Hypertonie

Hypertonie kann zum Risiko für arterielle thrombotische Ereignisse, einschließlich

Nierenarterien­stenose, beitragen. Während der Behandlung mit Iclusig sollte der Blutdruck bei jedem Klinikbesuch überwacht und behandelt und erhöhte Blutdruckwerte normalisiert werden. Wenn der Bluthochdruck nicht durch Behandlungsmaßnah­men kontrolliert werden kann, sollte die Therapie mit Iclusig vorübergehend unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Im Falle einer deutlich verschlimmerten, labilen oder behandlungsre­sistenten Hypertonie sollte die Behandlung unterbrochen und eine Untersuchung auf Nierenarterien­stenose erwogen werden.

Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, trat unter der Behandlung eine arterielle Hypertonie (einschließlich hypertensiver Krise) auf. Beim Auftreten einer hypertensiven Krise, die mit Verwirrtheit, Kopfschmerzen, Schmerzen im Brustkorb oder Kurzatmigkeit verbunden ist, ist dringlich eine angemessene Behandlung der arteriellen Hypertonie erforderlich.

Aneurysmen und Arteriendissek­tionen

Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissek­tionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Iclusig sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Kongestive Herzinsuffizienz

Bei mit Iclusig behandelten Patienten traten Fälle von tödlicher und schwerwiegender Herzinsuffizienz oder linksventrikuläre Dysfunktion auf, einschließlich Ereignissen im Zusammenhang mit früheren Gefäßverschlus­sereignissen. Patienten sollten auf Anzeichen oder Symptome, die mit Herzinsuffizienz einhergehen, überwacht und der klinischen Indikation entsprechend behandelt werden, dies schließt auch die Unterbrechung der Behandlung mit Iclusigein. Bei Patienten mit schwerwiegender Herzinsuffizienz sollte das Absetzen von Ponatinib erwogen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Pankreatitis und Serumlipase

Iclusig ist assoziiert mit einer Pankreatitis, die vermehrt in den ersten 2 Anwendungsmonaten auftritt. Die Serumlipasewerte sollten in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen und im Weiteren dann in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden. Es kann ein Aussetzen der Behandlung oder eine Dosisreduktion erforderlich werden. Wenn erhöhte Lipasewerte mit abdominellen Symptomen einhergehen, sollten die Gabe von Iclusig ausgesetzt und die betroffenen Patienten auf Anzeichen einer Pankreatitis hin untersucht werden (siehe Abschnitt 4.2). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einer Pankreatitis oder Alkoholmissbrauch in der Anamnese. Patienten mit einer schweren oder sehr schweren Hypertriglyce­ridämie sollten in geeigneter Weise behandelt werden, um das Risiko einer Pankreatitis zu reduzieren.

Lebertoxizität

Iclusig kann erhöhte Werte für ALT, AST, Bilirubin und alkalische Phosphatase zur Folge haben. Bei den meisten Patienten, bei denen eine Hepatotoxizität auftrat, trat das erste Ereignis im ersten Behandlungsjahr auf. Es wurde Leberversagen (auch mit tödlichem Ausgang) beobachtet. Wenn es klinisch indiziert erscheint, sollten Leberfunktionstests vor Einleitung der Therapie durchgeführt und die Werte in regelmäßigen Abständen überwacht werden.

Blutung

Schwere Blutungen einschließlich Blutungen mit Todesfolge traten bei mit Iclusig behandelten Patienten auf. Die Inzidenz von schweren Blutungsereignissen war bei Patienten mit AP-CML, BP-CML und Ph+ ALL höher. Gastrointesti­nalblutungen und subdurale Hämatome waren die am häufigsten berichteten Blutungsereignisse mit Grad 3 oder 4. Die meisten, aber nicht alle, Blutungsereignisse traten bei Patienten mit Grad 3 oder 4 Thrombozytopenie auf. Die Behandlung mit Iclusig sollte unterbrochen und Patienten auf schwerwiegende oder schwere Blutungen hin untersucht werden.

Hepatitis-B-Reaktivierung

Bei Patienten, die chronische Träger dieses Virus sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplan­tation notwendig machten oder zum Tod führten.

Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Iclusig auf eine HBV-Infektion hin untersucht werden. Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschließlich jener mit aktiver Erkrankung) sollten Experten für Lebererkrankungen und für die Behandlung von Hepatitis B zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit Iclusig behandelt werden, sollten während der Behandlung und über einige Monate nach Ende der Therapie engmaschig bezüglich der Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Posteriores reversibles Enzephalopathi­esyndrom

Nach der Markteinführung wurden Fälle eines posterioren reversiblen Enzephalopathi­esyndroms (PRES) bei mit Iclusig behandelten Patienten berichtet.

PRES ist eine neurologische Störung, die mit Anzeichen und Symptomen wie Krampfanfall, Kopfschmerz, verminderter Wachsamkeit, veränderter mentaler Funktion, Sehverlust und anderen Sehstörungen und neurologischen Störungen auftreten kann. Bei Diagnose ist die Behandlung mit Iclusig zu unterbrechen und die Behandlung darf nur wieder aufgenommen werden, nachdem das Ereignis abgeklungen ist und wenn der Nutzen einer Fortsetzung der Behandlung das Risko von PRES überwiegt.

Arzneimittelwechsel­wirkungen

Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Iclusig mit mittelstarken und starken CYP3A4-Inhibitoren sowie mittelstarken und starken CYP3A4-Induktoren (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Ponatinib und Gerinnungshemmern bei Patienten, die ein Risiko für Blutungsereignisse aufweisen (siehe „Myelosuppression“ und „Blutung“), muss vorsichtig erfolgen. Formale Studien mit Ponatinib und gerinnungshemmenden Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt.

QT-Zeit-V erlängerung

Das QT-Zeit verlängernde Potential von Iclusig wurde bei 39 Leukämie-Patienten untersucht und es wurde keine klinisch signifikante Verlängerung der QT-Zeit festgestellt (siehe Abschnitt 5.1). Eine umfassende Studie zur QT-Zeit wurde jedoch nicht durchgeführt. Daher kann eine klinisch signifikante Auswirkung auf die QT-Zeit nicht ausgeschlossen werden.

Besondere Populationen

Leberfunktion­seinschränkung

Patienten mit Leberfunktion­seinschränkun­gen können die empfohlene Anfangsdosis erhalten. Vorsicht ist geboten bei der Verabreichung von Iclusig an Patienten mit Leberfunktion­seinschränkun­gen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Nierenfunktion­seinschränkung

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Iclusig bei Patienten mit einer geschätzten Creatinin-Clearance von < 50 ml/min oder einem terminalen Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.2).

Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Substanzen, die die Serumkonzentra­tionen von Ponatinib erhöhen können

CYP3A-Inhibitoren

Ponatinib wird durch CYP3A4 metabolisiert.

Die gleichzeitige Gabe einer oralen Einzeldosis von 15 mg Iclusig zusammen mit Ketoconazol (400 mg täglich), einem starken CYP3A-Inhibitor, resultierte in einer mäßig erhöhten systemischen Exposition gegenüber Ponatinib, mit 78 % bzw. 47 % höheren AUCo-v- und Cmax-Werten als unter der alleinigen Gabe von Ponatinib.

Vorsicht ist geboten und eine Reduzierung der Anfangsdosis auf 30 mg Iclusig sollte in Betracht gezogen werden bei der gleichzeitigen Gabe von starken CYP3A-Inhibitoren wie Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Troleandomycin, Voriconazol und Grapefruitsaft.

Substanzen, die die Serumkonzentra­tionen von Ponatinib herabsetzen können

CYP3A-Induktoren

Bei gleichzeitiger Anwendung einer Einzeldosis von 45 mg Iclusig mit Rifampin (600 mg täglich), einem starken CYP3A-Induktor, bei 19 gesunden Probanden nahmen die AüCo—vund Cmax von Ponatinib, im Vergleich zur Verabreichung von Ponatinib alleine, um 62 % bzw. 42 % ab.

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin und Johanniskraut mit Ponatinib sollte vermieden und alternative Behandlungsmethoden zu den CYP3A4-Induktoren sollten gesucht werden, es sei denn, die Vorteile überwiegen die möglichen Risiken einer Ponatinib-Unterdosierung.

Substanzen, deren Serumkonzentra­tionen durch Ponatinib verändert werden

Transportersub­strate

In vitro ist Ponatinib ein Inhibitor von P-gp und BCRP. Daher besitzt Ponatinib möglicherweise das Potenzial zur Erhöhung der Plasmakonzentra­tionen von gleichzeitig angewendeten Substraten von P-gp (z.B. Digoxin, Dabigatran, Colchicin, Pravastatin) oder BCRP (z.B. Methotrexat, Rosuvastatin, Sulfasalazin) und somit zur Verstärkung ihrer therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen. Es wird eine engmaschige klinische Überwachung empfohlen, wenn Ponatinib zusammen mit diesen Arzneimitteln angewendet wird.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Gebärfähige Frauen/Schwan­gerschaftsver­hütung bei Männern und Frauen

Mit Iclusig behandelte Frauen im gebärfähigen Alter sollten dazu angehalten werden, während der Behandlung nicht schwanger zu werden. Ebenso sollten mit Iclusig behandelte Männer dazu angehalten werden, während der Behandlung kein Kind zu zeugen. Für die Dauer der Behandlung sollte eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden. Es ist nicht bekannt, ob Ponatinib einen Einfluss hat auf die Wirksamkeit von systemischen hormonalen Kontrazeptiva. Es sollte eine alternative oder zusätzliche Verhütungsmethode angewendet werden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Iclusig bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für die Anwendung beim Menschen ist unbekannt. Iclusig sollte während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist. Bei einer Anwendung während der Schwangerschaft muss die Patientin über das potenzielle Risiko für das ungeborene Kind informiert werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Iclusig in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen und toxikologischen Daten können nicht ausschließen, dass Iclusig potenziell in die Muttermilch übergeht. Das Stillen soll während der Behandlung mit Iclusig unterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine Humandaten zu den Auswirkungen von Ponatinib auf die Fertilität vor. Bei Ratten zeigte eine Ponatinib-Behandlung Auswirkungen auf die weibliche Fertilität, die männliche Fertilität wurde nicht beeinflusst (siehe Abschnitt 5.3). Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse für die menschliche Fertilität ist unbekannt.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Iclusig hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Mit Iclusig sind Nebenwirkungen wie Trägheit, Schwindel und Verschwommensehen verbunden. Daher ist beim Führen eines Fahrzeuges oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen wurden in einer einarmigen, offenen, internationalen Multicenterstudie bei 449 Patienten mit CML und Ph+ ALL festgestellt, die behandlungsre­sistent gegen vorherige TKI-Therapie waren oder diese nicht vertrugen oder bei denen eine BCR-ABL T315I-Mutation vorlag. Alle Patienten erhielten 45 mg Iclusig einmal täglich. Zur Behandlung von Toxizitäten waren Dosisanpassungen auf 30 mg einmal täglich oder 15 mg einmal täglich erlaubt. Zusätzlich wurde nach etwa 2-jähriger Nachbeobachtung allen Patienten, die noch eine tägliche Dosis von 45 mg einnahmen, empfohlen, auch dann die Dosis zu reduzieren, wenn keine unerwünschten Ereignisse aufraten, um dem fortgesetzten Auftreten von Gefäßverschlus­sereignissen in der klinischen Prüfung Rechnung zu tragen. Zum Zeitpunkt der Auswertung waren alle teilnehmenden Patienten mindestens 64 Monate beobachtet worden. Die mediane Dauer der Behandlung mit Iclusig betrug 32,2 Monate bei CP-CML-Patienten, 19,4 Monate bei AP-CML-Patienten und 2,9 Monate bei BP-CML/Ph+ ALL-Patienten. Die mediane Dosisintensität betrug 28 mg/Tag bei CP-CML-Patienten bzw. 63 % der erwarteten 45 mg-Dosis; die mediane Dosisintensität bei fortgeschrittener Krankheit war größer (32 mg/Tag bei AP-CML-Patienten und 44 mg/Tag bei BP-CML/Ph+ ALL-Patienten).

Die häufigsten unter der Therapie auftretenden schwerwiegenden Nebenwirkungen > 2 % waren Pneumonie (7,3 %), Pankreatitis (5,8 %), Bauchschmerzen (4,7 %), Vorhofflimmern (4,5 %), Fieber (4,5 %), Myokardinfarkt (4,0 %), periphere arterielle Verschlusskrankheit (3,8 %), Anämie (3,8 %), Angina pectoris (3,3 %), Thrombozytopenie (3,1 %), febrile Neutropenie (2,9 %), Hypertonie (2,9 %), koronare Herzkrankheit (2,7 %), kongestive Herzinsuffizienz (2,4 %), Schlaganfall (2,4 %), Sepsis (2,4 %), Zellulitis (2,2 %), akute Nierenschädigung (2,0 %), Harnwegsinfektion (2,0 %) und erhöhte Lipasewerte (2,0 %).

Schwerwiegende arterielle kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere Gefäßverschlus­sereignisse (behandlungsbe­dingte Häufigkeiten) traten als Nebenwirkungen bei 10 %, 7 % bzw. 9 % der mit Iclusig behandelten Patienten auf. Schwerwiegende venöse Gefäßverschlus­sereignisse (behandlungsbe­dingte Häufigkeiten) traten als Nebenwirkungen bei 5 % der Patienten auf.

Arterielle kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere Gefäßverschlus­sereignisse (behandlungsbe­dingte Häufigkeiten) traten als Nebenwirkungen bei 13 %, 9 % bzw. 11 % der mit Iclusig behandelten Patienten auf. Insgesamt traten bei 25 % der mit Iclusig behandelten Patienten der Phase-2-Studie als Nebenwirkungen arterielle Verschlussere­ignisse auf, wobei schwerwiegende Nebenwirkungen bei 20 % der Patienten auftraten. Bei manchen Patienten trat mehr als eine Art von Ereignissen auf.

Venöse thromboembolische Reaktionen (behandlungsbe­dingte Häufigkeit) traten bei 6 % der Patienten auf. Die Häufigkeit thromboembolischer Ereignisse ist bei Patienten mit Ph + ALL oder BP-CML höher als bei Patienten mit AP-CML oder CP-CML. Keines der venösen Verschlussere­ignisse verlief tödlich.

Nach einer mindestens 64 Monate dauernden Nachbeobachtung führten Nebenwirkungen mit den folgenden Häufigkeitsraten zum Behandlungsabbruch: 20 % bei CP-CML, 11 % bei AP-CML, 15 % bei BP-CML und 9 % bei Ph+ ALL.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In Tabelle 4 sind die berichteten Nebenwirkungen aller Patienten mit CML und Ph+ ALL aufgeführt. Die Häufigkeit wird eingeteilt in sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitska­tegorie werden die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 4 Nebenwirkungen, die bei Patienten mit CML und Ph+ ALL beobachtet wurden -

Bericht der Häufig

ieit nach Inzidenz der behandlungsbedingten Nebenwirkungen

Systemorganklasse

Häufigkeit

Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig

Infektionen der oberen Atemwege

Häufig

Pneumonie, Sepsis, Follikulitis, Zellulitis

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig

Anämie, verminderte Thrombozytenzahl, verminderte Neutrophilenzahl

Häufig

Panzytopenie, febrile Neutropenie, verminderte Zahl weißer Blutzellen, verminderte Lymphozytenzahl

Endokrine Erkrankungen

Häufig

Hypothyreose

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Sehr häufig

Verminderter Appetit

Häufig

Dehydratation, Flüssigkeitsre­tention, Hypokalzämie, Hyperglykämie, Hyperurikämie, Hypophosphatämie, Hypertriglyce­ridämie, Hypokaliämie, Gewichtsverlust, Hyponatriämie

Gelegentlich

Tumor-Lyse-Syndrom

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig

Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

Kopfschmerzen, Schwindel

Häufig

Zerebrovaskuläres Ereignis, Hirninfarkt, periphere Neuropathie, Lethargie, Migräne, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Parästhesie, transitorische ischämische Attacke

Gelegentlich

Hirnarterienste­nose, Hirnblutung, intrakranielle Blutung, posteriores reversibles Enzephalopathi­esyndrom*

Augenerkrankungen

Häufig

Verschwommensehen, trockenes Auge, periorbitales Ödem, Augenlidödem, Konjunktivitis, Sehverschlechterung

Gelegentlich

Retinalvenenthrom­bose, Netzhautvenen­verschluss, Verschluss einer Netzhautarterie

Herzerkrankungen

Häufig

Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, kardiale Stauungsinsuf­fizienz, koronare Herzkrankheit, Angina pectoris, Perikarderguss, Vorhofflimmern, verminderte Ejektionsfraktion, akutes Koronarsyndrom, Vorhofflattern

Systemorganklasse

Häufigkeit

Nebenwirkungen

Gelegentlich

Myokardischämie, Herzbeschwerden, ischämische Kardiomyopathie, Koronararteri­enspasmus, linksventrikuläre Dysfunktion

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig

Hypertonie

Häufig

Periphere arterielle Verschlusskran­kheit, periphere Ischämie, periphere Arterienstenose, Claudicatio intermittens, tiefe Venenthrombose, Hitzewallungen, plötzliche Hautrötung (“Flushing”)

Gelegentlich

Schlechte periphere Durchblutung, Milzinfarkt,venöse Embolie, Venenthrombose, hypertensive Krise, Nierenarterien­stenose

Nicht bekannt

Aneurysmen und Arteriendissek­tionen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig

Dyspnoe, Husten

Häufig

Lungenembolie, Pleuraerguss, Epistaxis, Dysphonie, pulmonale Hypertonie

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltrakts

Sehr häufig

Bauchschmerzen, Durchfall, Erbrechen, Verstopfung, Übelkeit, erhöhte Lipasewerte

Häufig

Pankreatitis, erhöhte Amylasewerte im Blut, gastroösophageale Refluxkrankheit, Stomatitis, Dyspepsie, geblähter Bauch, abdominelle Beschwerden, Mundtrockenheit, Magenblutung

Leber- und

Gallenerkrankungen

Sehr häufig

Erhöhte Alaninaminotran­sferase, erhöhte

Aspartatamino­transferase

Häufig

Erhöhtes Bilirubin im Blut, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase

Gelegentlich

Lebertoxizität, Leberversagen, Ikterus

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Sehr häufig

Hautausschlag, Trockenheit der Haut, Juckreiz

Häufig

Juckender Hautausschlag, exfoliativer Hautausschlag, Erythem, Alopezie, Hautabschälung, nächtliches Schwitzen, Hyperhidrose, Petechien, Ekchymose, Hautschmerzen, exfoliative Dermatitis, Hyperkeratose, Hauthyperpigmen­tierung

Selten

Pannikulitis (einschließlich Erythema nodosum)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig

Knochenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Gliederschmerzen, Rückenschmerzen, Muskelspasmen

Häufig

Muskel- und Skelettschmerzen, Nackenschmerzen, die Skelettmuskulatur betreffende Brustschmerzen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig

Erektile Dysfunktion

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am V erabreichungsort

Sehr häufig

Abgeschlagenheit, Asthenie, peripheres Ödem, Fieber, Schmerzen

Häufig

Schüttelfrost, grippaler Infekt, nicht kardial bedingte Schmerzen in der Brust, tastbarer Knoten, Gesichtsödem

* Spontanmeldungen nach Markteinführung

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Gefäßverschluss (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind schwerwiegende Gefäßverschlüsse, einschließlich kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere Gefäßereignisse und Venenthrombosen aufgetreten. Diese Ereignisse traten bei Patienten mit und ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren, einschließlich Patienten im Alter von 50 Jahren oder jünger, auf. Unerwünschte arterielle Verschlussere­ignisse traten häufiger auf mit zunehmendem Alter der Patienten und bei Patienten mit Ischämie, Hypertonie, Diabetes oder Hyperlipidämie in der Anamnese.

Myelosuppression

In allen Patientengruppen wurde häufig über eine Myelosuppression berichtet. Die Häufigkeit einer Grad 3 oder 4 Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie war höher bei Patienten mit AP-CML und BP-CML/Ph+ ALL als bei Patienten mit CP-CML (siehe Tabelle 5). Eine Myelosuppression wurde sowohl bei Patienten mit normalen Ausgangslaborwerten als auch bei Patienten mit vorbestehenden Laborwertauffällig­keiten berichtet.

Einen Behandlungsabbruch aufgrund einer Myelosuppression gab es selten (Thrombozytopenie 4 %, Neutropenie und Anämie jeweils < 1 %).

Hepatitis-B-Reaktivierung

In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplan­tation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Abschnitt 4.4).

Schwere Hautreaktionen (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs)

Bei einigen BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurde über schwere Hautreaktionen (wie das Stevens-Johnson Syndrom) berichtet. Patienten sollten angewiesen werden, verdächtige Hautreaktionen sofort zu melden, insbesondere wenn sie mit Blasenbildung, Schälen der Haut, Schleimhautbe­teiligung oder systemischen Symptomen einhergehen.

Tabelle 5 Inzidenz klinisch relevanter Grad 3 / 4* Laborwertauffällig­keiten in > 2 %

der Patienten der jeweiligen Erkrankungsgruppe aus der Phase-2-Studie (n=449): mindestens eine Nachbeobachtun­gszeit von 64 Monaten für alle in der Studie befindlichen Patienten

Labortest	Alle Patienten (n=449) (%)	CP-CML (n=270) (%)	AP-CML (n=85) (%)	BP-CML/Ph+ ALL (n=94) (%)
Hämatologie
Thrombozytopenie (verminderte Thrombozytenzahl)	40	35	49	46
Neutropenie (verminderte ANC)	34	23	52	52
Leukopenie (verminderte WBC)	25	12	37	53
Anämie (verminderter Hb-Wert)	20	8	31	46
Lymphopenie	17	10	25	28
Biochemie
Lipase erhöht	14	14	13	14
Phosphor vermindert	10	10	13	9
Glukose erhöht	7	8	13	1
ALT erhöht	6	4	8	7
Natrium vermindert	5	6	6	2
AST erhöht	4	3	5	3
Amylase erhöht	4	4	4	3
Kalium vermindert	2	< 1	6	2
Kalium erhöht	2	2	1	3
Alkalische Phosphatase erhöht	2	2	4	2

Bilirubin	1	< 1	2	1
Calcium vermindert	1	< 1	2	1
ALT = Alaninaminotran­sferase, ANC = absolute Neutrophilenzahl, AST = Aspartatamino­transferase, Hb = Hämoglobin, WBC = Zahl weißer Blutzellen. *Berichtet gemäß der National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Aus klinischen Prüfungen liegen vereinzelte Berichte über eine unbeabsichtigte Überdosierung von Iclusig vor. Einzeldosen von 165 mg und geschätzten 540 mg bei zwei Patienten hatten keine klinisch relevanten Nebenwirkungen zur Folge. Ein Patient hatte mehrfach Dosen von 90 mg pro Tag über 12 Tage eingenommen, was zu einer Pneumonie, zu einer systemischen entzündlichen Reaktion, Vorhofflimmern und zu einem asymptomatischen mittelschweren Perikarderguss führte. Die Behandlung wurde unterbrochen. Nach dem Abklingen der Nebenwirkungen wurde Iclusig erneut in einer Dosierung von 45 mg einmal täglich gegeben. Für den Fall einer Überdosierung von Iclusig sollte der betroffene Patient unter Beobachtung gestellt werden und gegebenenfalls eine unterstützende Behandlung erhalten.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01EA05

Ponatinib ist ein starker pan-BCR-ABL-Inhibitor mit strukturellen Besonderheiten, wie z.B. einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, die eine hochaffine Bindung an natives BCR-ABL und Mutationsformen der ABL-Kinase ermöglichen. Ponatinib hemmt die Tyrosinkinase-Aktivität von ABL und T315I-mutiertem ABL mit IC50-Werten von 0,4 bzw. 2,0 nM. In Zellassays konnte Ponatinib die durch Mutationen der BCR-ABL Kinase-Domäne vermittelte Imatinib-, Dasatinib- und Nilotinib-Resistenz überwinden. In präklinischen Mutagenitätsstudien wurden 40 nM als die Ponatinibkonzen­tration ermittelt, die ausreicht, um die Lebensfähigkeit derjenigen Zellen um > 50 % zu hemmen, die sämtliche getesteten BCR-ABL-Mutationen (einschließlich T315I) exprimierten, und auch um die Entwicklung von Mutantenklonen zu supprimieren. In einem zellbasierten beschleunigten Mutagenitätsassay wurde keine Mutation der BCR-ABL gefunden, die bei einer Konzentration von 40 nM Ponatinib den getesteten Zellen eine Resistenz verleihen konnte. Ponatinib bewirkte eine Tumorverkleinerung und verlängertes Überleben bei Mäusen mit Tumoren, die natives oder T315I-mutiertes BCR-ABL exprimierten. Bei Dosen von > 30 mg liegen die Talspiegel von Ponatinib im Steady-State typischerweise über 21 ng/ml (40 nM). Bei Dosen > 15 mg zeigten 32 von 34 Patienten (94 %) einen > 50 %igen Rückgang der CRK-ähnlichen (CRK-like , CRKL)-Phosphorylierung, einem Biomarker für die BCR-ABL-Hemmung, in den mononukleären Zellen des peripheren Blutes. Ponatinib hemmt die Aktivität anderer klinisch relevanter Kinasen mit IC50-Werten < 20 nM und zeigte nachweislich eine zelluläre Aktivität gegen RET, FLT3 und KIT sowie Mitglieder der FGFR-, PDGFR- und VEGFR-Kinasefamilien.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Iclusig bei CML- und Ph+ ALL-Patienten, die resistent gegenüber vorhergehenden Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI)-Therapien waren oder diese nicht vertrugen, wurde in einer einarmigen, offenen, internationalen Multicenterstudie untersucht. Alle Patienten erhielten 45 mg Iclusig einmal täglich mit der Möglichkeit von Dosisreduktionen und einem Aussetzen der Behandlung sowie anschließender Wiederaufnahme der Behandlung und erneuten Dosissteigerungen. Die Patienten wurden in Abhängigkeit von ihrer Krankheitsphase (CP-CML, AP-CML oder BP-CML/Ph+ ALL), Resistenz oder Unverträglichkeit (R/I) gegenüber Dasatinib oder Nilotinib und dem Vorliegen einer T315I-Mutation einer von sechs Kohorten zugeteilt. Die Studie läuft derzeit noch.

Resistenz bei CP-CML-Patienten war definiert als Unfähigkeit, unter der Behandlung mit Dasatinib oder Nilotinib entweder ein komplettes hämatologisches Ansprechen (innerhalb von 3 Monaten), ein geringes zytogenetisches Ansprechen (innerhalb von 6 Monaten) oder ein gutes zytogenetisches Ansprechen (innerhalb von 12 Monaten) zu erreichen. CP-CML-Patienten, bei denen es zu irgendeinem Zeitpunkt unter der Behandlung mit Dasatinib oder Nilotinib zum Verlust des Ansprechens oder der Entwicklung einer Mutation der Kinase-Domäne unter Ausbleiben eines kompletten zytogenetischen Ansprechens oder der Progression zu einer AP-CML oder BP-CML kam, wurden ebenfalls als resistent eingestuft. Resistenz bei Patienten mit AP-CML und BP-CML/Ph+ ALL unter Behandlung mit Dasatinib oder Nilotinib war definiert entweder als die Unfähigkeit, ein gutes hämatologisches Ansprechen (AP-CML innerhalb von 3 Monaten, BP-CML/Ph+ ALL innerhalb eines Monats) zu erreichen, der Verlust eines guten hämatologischen Ansprechens (zu irgendeinem Zeitpunkt) oder die Entwicklung einer Mutation der Kinase-Domäne unter Ausbleiben eines guten hämatologischen Ansprechens.

Unverträglichkeit war definiert als das Absetzen von Dasatinib oder Nilotinib aufgrund von Toxizitäten trotz optimaler Behandlung unter Ausbleiben eines kompletten zytogenetischen Ansprechens bei CP-CML-Patienten bzw. eines guten hämatologischen Ansprechens bei AP-CML-Patienten, BP-CML-Patienten oder Ph+ ALL-Patienten.

Der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt bei CP-CML-Patienten war ein gutes zytogenetisches Ansprechen (MCyR), was ein komplettes und partielles zytogenetisches Ansprechen (CCyR und PCyR) beinhaltete. Die sekundären Wirksamkeitsen­dpunkte bei CP-CML-Patienten waren ein komplettes hämatologisches Ansprechen (CHR) und ein gutes molekulares Ansprechen (MMR).

Der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt bei AP-CML-Patienten und BP-CML/Ph+ ALL-Patienten war ein gutes hämatologisches Ansprechen (MaHR), definiert entweder als komplettes hämatologisches Ansprechen (CHR) oder fehlende Anzeichen einer Leukämie (NEL, no evidence of leukemia ). Die sekundären Wirksamkeitsen­dpunkte bei AP-CML-Patienten und BP-CML/Ph+ ALL-Patienten waren MCyR und MMR.

Bei allen Patienten beinhalteten die weiteren sekundären Wirksamkeitsen­dpunkte: gesichertes MCyR, Zeit bis zum Ansprechen, Dauer des Ansprechens, progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben. Auch Post-hoc-Analysen zur Beurteilung des Verhältnisses zwischen einem schnelleren Eintreten des zytogenetischen (MCyR) und molekularen (MMR) Ansprechens und einem längeren PFS und OS, des Erhaltens des Ansprechens (MCyR und MMR) nach Dosisreduktionen und PFS und OS nach Status hinsichtlich arterieller Verschlussere­ignisse wurden durchgeführt.

In die Studie wurden 449 Patienten aufgenommen, von denen 444 auswertbar waren: 267 CP-CML-Patienten (R/I-Kohorte: n=203, T315I-Kohorte: n=64), 83 AP-CML-Patienten (R/I-Kohorte: n=65, T315I-Kohorte: n=18), 62 BP-CML (R/I-Kohorte: n=38, T315I-Kohorte: n=24) sowie 32 Ph+ ALL-Patienten (R/I-Kohorte: n=10, T315I-Kohorte: n=22). Ein früheres MCyR oder besser (MCyR, MMR oder CMR) auf Dasatinib oder Nilotinib wurde nur bei 26 % der Patienten mit CP-CML erreicht. Ein früheres MaHR oder besser (MaHR, MCyR, MMR oder CMR) wurde nur bei 21 % der Patienten mit AP-CML und bei 24 % der Patienten mit BP-CML/Ph+ ALL erreicht. Die demographischen Ausgangsmerkmale sind in untenstehender Tabelle 6 beschrieben.

Tabelle 6 _____ Demographische Merkmale und Charakteristika der Erkrankung

Patientenmerkmale bei Aufnahme in die Studie	Gesamtpopulation, in der die Sicherheit bewertet wurde n=449
Alter
Median, Jahre (Bereich)	59 (18 – 94)
Geschlecht, n (%)
Männlich	238(53 %)
Ethnische Gruppe, n (%)
Asiaten	59 (13 %)
Schwarze/Afro-Amerikaner	25 (6 %)
Weiße	352 (78 %)
Sonstige	13 (3 %)
ECOG Performance-Status, n (%)
ECOG=0 oder 1	414 (92 %)
Krankheitsverlauf
Mediane Zeit von der Diagnosestellung bis zur Gabe der ersten Dosis, Jahre (Bereich)	6,09 (0,33 – 28,47)
Resistent gegen zuvor durchgeführte TKI-Therapiea*, n (%)	374 (88 %)
Vorherige TKI-Therapie – Anzahl der Behandlungsregime, n (%)
1	32 (7 %)
2	155(35 %)
> 3	262 (58 %)
BCR-ABL-Mutation bei Aufnahme festgestellt, n (%)b
Keine	198 (44 %)
1	192(43 %)
> 2	54 (12 %)
a* von 427 Patienten mit Angabe einer vorherigen TKI-Therapie mit Dasatinib oder Nilotinib. b Bei den Patienten mit einer oder mehreren bei der Aufnahme in die Studie festgestellten Mutationen der BCR-ABL-Kinasedomäne, wurden 37 verschiedene Mutationen festgestellt.

Insgesamt wiesen 55 % der Patienten zum Zeitpunkt der Aufnahme eine oder mehrere Mutationen der

BCR-ABL-Kinase auf, wobei die häufigsten T315I (29 %), F317L (8 %), E255K (4 %) und

E359V (4 %) waren. Bei 67 % der CP-CML-Patienten in der R/I-Kohorte wurden zum Zeitpunkt der

Aufnahme in die Studie keine Mutationen festgestellt.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in den Tabellen 7, 8 und 9 zusammengefasst.

Tabelle 7 Wirksamkeit von Iclusig bei Patienten mit CML in der chronischen Phase mit

___________ Resistenz oder Unverträglichkeit _____________­________________________­______

	Insgesamt (n=267)	Resistenz oder Unverträglichkeit
		R/I Kohorte (n=203)	T315I Kohorte (n=64)
Zytogenetisches Ansprechen
Major (MCyR) a % (95 % CI)	55 % (49–62)	51 % (44–58)	70 % (58–81)
Komplett (CCyR) % (95 % CI)	46 % (40–52)	40 % (33–47)	66 % (53–77)
Gutes molekulares Ansprechen b % (95 % CI)	40 % (35–47)	35 % (28–42)	58 % (45–70)
a Der primäre Endpunkt für CP-CML-Kohorten war das gute zytogenetische Ansprechen (MCyR), worunter sowohl das komplette (keine Ph±Zellen nachweisbar) als auch das partielle (1 % bis 35 % Ph±Zellen) zytogenetische Ansprechen fallen. b Gemessen im peripheren Blut. Definiert als ein Verhältnis von < 0,1 % von BCR-ABL zu ABL-Transkripten auf der Internationalen Skala (IS) (d.h. < 0,1 % BCR-ABLIS; Patienten müssen das b2a2/b3a2 (p210)-Transkript aufweisen), im peripheren Blut gemessen mittels quantitativer Reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (qRT PCR). Datenbankextraktion 6. Februar 2017

CP-CML-Patienten, die zuvor eine geringere Zahl von TKI erhalten hatten, erreichten höhere zytogenetische, hämatologische und molekulare Ansprechraten. Von den CP-CML-Patienten, die zuvor mit einem, zwei, drei oder vier TKI behandelt worden waren, erreichten 75 % (12/16), 68 % (66/97), 44 % (63/142) und 58 % (7/12) unter der Behandlung mit Iclusig ein MCyR.

Von den CP-CML-Patienten, bei denen bei Aufnahme keine Mutation entdeckt worden war, erreichten 49 % (66/136) ein MCyR.

Bei jeder BCR-ABL-Mutation, die bei mehr als einem CP-CML-Patienten zum Zeitpunkt der Studienaufnahme festgestellt wurde, konnte unter der Behandlung mit Iclusig ein MCyR erreicht werden.

Bei CP-CML-Patienten, die ein MCyR erreichten, betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen eines MCyR 2,8 Monate (Bereich: 1,6 bis 11,3 Monate). Bei Patienten, die ein MMR erreichten, betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen eines MMR 5,5 Monate (Bereich: 1,8 bis 55,5 Monate). Zum Zeitpunkt der aktualisierten Auswertung, als alle teilnehmenden Patienten mindestens 64 Monate beobachtet worden waren, war die mediane Dauer eines MCyR bzw. eines MMR jeweils noch nicht erreicht. Nach Kaplan-Meier-Schätzungen werden 82 % (95 % CI: [74 % – 88 %]) der CP-CML-Patienten (mediane Dauer der Behandlung: 32,2 Monate), die ein MCyR erreichten, dieses Ansprechen auch noch nach 48 Monaten zeigen, und 61 % (95 % CI: [51 % – 70 %]) der CP-CML-Patienten, die ein MMR erreichten, dieses Ansprechen auch noch nach 36 Monaten zeigen. Die Wahrscheinlichkeit aller Patienten mit CP-CML ein MCyR und MMR zu erhalten, änderte sich nicht weiter, als die Analyse auf 5 Jahre ausgedehnt wurde.

Bei einer Nachbeobachtun­gszeit von mindestens 64 Monaten kam es bei 3,4 % (9/267) der CP-CML-Patienten zu einem Fortschreiten der Erkrankung zu AP-CML oder BP-CML.

Bei CP-CML-Patienten insgesamt (N=267), sowie bei CP-CML R/I Kohorte A Patienten (N=203) und T315I Kohorte B Patienten (N=64), wurde die mediane Gesamtüberleben­szeit (OS) noch nicht erreicht. Für die CP-CML Gruppe insgesamt lag die geschätzte Überlebenswah­rscheinlichke­it nach 2, 3, 4, bzw. 5 Jahren bei 86,0 %, 81,2 %, 76,9 %, bzw. 73,3 %, wie in Abbildung 1 dargestellt.

 — Resistent/lnto­lerant T315I – – Gesamt

Abbildung 1 – Kaplan-Meier Schätzungen der Gesamtüberleben­szeit in der CP-CML Gruppe (behandelte Patienten)

	0	12	24	36 Zeit (	48 Monate)	60	72	84
	Patienten unter Risiko
Resistent/lnto­lerant '	203	171	153	136	124	38	2	0
T315I ■	64	55	46	40	37	16	1	0
Gesamt ’	267	226	199	176	161	54	3	0
	0	12	24	36 48 Zeit (Monate)		60	72	84

CP-CML-Patienten, die im ersten Behandlungsjahr ein MCyR- oder MMR-Ansprechen erreichten, hatten im Vergleich zu den Patienten, die die Behandlungsme­ilensteine nicht erfüllten, eine statistisch signifikant verbesserte progressionsfreie (PFS) und Gesamtüberleben­szeit (OS). Ein MCyR an dem als Referenz dienenden 3-Monats-Zeitpunkt korrelierte stark und statistisch signifikant mit PFS und OS (p < 0,0001 bzw. p=0,0006). Die statistische Signifikanz wurde bei der Korrelation von PFS und OS mit einem MCyR bei dem als Referenz dienenden 12-Monats-Zeitpunkt erreicht (p<0,0001 bzw. p=0,0012).

Tabelle 8 Wirksamkeit von Iclusig bei Patienten mit fortgeschrittener CML mit Resistenz

___________ oder Unverträglichkeit

	CML in der akzelerierten Phase			CML in der Blastenkrise
	Gesamt (n=83)	Resistenz oder Unverträglichkeit		Gesamt (n=62)	Resistenz oder Unverträglichkeit
		R/I Kohorte (n=65)	T315I Kohorte (n=18)		R/I Kohorte (n=38)	T315I Kohorte (n=24)
Hämatologische Ansprechrate
Major' (MaHR) %	57 %	57 %	56 %	31 %	32 %	29 %
(95 % CI)	(45–68)	(44–69)	(31–79)	(20–44)	(18–49)	(13–51)
Komplettb (CHR) %	51 %	49 %	56 %	21 %	24 %	17 %
(95 % CI)	(39–62)	(37–62)	(31–79)	(12–33)	(11–40)	(5–37)
Gutes zytogenetisches Ansprechen c %	39 %	34 %	56 %	23 %	18 %	29 %
(95 % CI)	(28–50)	(23–47)	(31–79)	(13–35)	(8–34)	(13–51)
a Primärer Endpunkt für AP-CM	L und BP-CML/Ph+ AL		L Kohorten war das MaHR, das als
komplettes hämatologisches Ansprechen bei gleichzeitigem Fehlen von Anzeichen einer Leukämie
definiert ist.
b CHR: WBC < obere Normgrenze des jeweiligen Labors, ANC > 1.000/mm3, Thrombozyten > 100.000/mm3, keine Blasten oder Promyelozyten im peripheren Blut, Knochenmarkblasten < 5 %,
< 5 % Myelozyten plus Metamyelozyten im		peripheren Blut, Basophile < 5 % im peripheren Blut,
keine extramedulläre Beteiligung (einschließlich keiner Hepatomegalie oder Splenomegalie). c MCyR ist definiert als sowohl komplettes (keine nachweisbaren Ph+ Zellen) als auch partielles (1 %
bis 35 % Ph+ Zellen) zytogenetisches Ansprechen.
Datenbankextraktion 6. Februar 2017

Tabelle 9 Wirksamkeit von Iclusig bei Patienten mit Ph+ ALL mit Resistenz oder

Unverträglichkeit

	Gesamt (n=32)	Resistenz oder Unverträglichkeit
		R/I Kohorte (n=10)	T315I Kohorte (n=22)
Hämatologische Ansprechrate
Majora (MaHR) % (95 % CI)	41 % (24–59)	50 % (19–81)	36 % (17–59)
Komplettb (CHR) % (95 % CI)	34 % (19–53)	40 % (12–74)	32 % (14–55)
Gutes zytogenetisches Ansprechen c % (95 % CI)	47 % (29–65)	60 % (26–88)	41 % (21–64)

a Primärer Endpunkt für AP-CML und BP-CML/Ph+ ALL Kohorten war das MaHR, das als komplettes hämatologisches Ansprechen bei gleichzeitigem Fehlen von Anzeichen einer Leukämie definiert ist.

b CHR: WBC < obere Normgrenze des jeweiligen Labors, ANC > 1.000/mm3, Thrombozyten > 100.000/mm3, keine Blasten oder Promyelozyten im peripheren Blut, Knochenmarkblasten < 5 %, < 5 % Myelozyten plus Metamyelozyten im peripheren Blut, Basophile < 5 % im peripheren Blut, keine extramedulläre Beteiligung (einschließlich keiner Hepatomegalie oder Splenomegalie). c ist definiert als sowohl komplettes (keine nachweisbaren Ph+ Zellen) als auch partielles (1 % bis 35 % Ph+ Zellen) zytogenetisches Ansprechen.

Datenbankextraktion 6. Februar 2017

Die mediane Zeit bis zum Erreichen eines MaHR betrug bei Patienten mit AP-CML 0,7 Monate (Bereich: 0,4 bis 5,8 Monate), bei Patienten mit BP-CML 1,0 Monat (Bereich: 0,4 bis 3,7 Monate) und bei Patienten mit Ph+ ALL 0,7 Monate (Bereich: 0,4 bis 5,5 Monate). Zum Zeitpunkt der aktualisierten Auswertung, als alle teilnehmenden Patienten mindestens 64 Monate beobachtet worden waren, wurde die mediane Dauer des MaHR bei Patienten mit AP-CML (mediane Dauer der Behandlung: 19,4 Monate), BP-CML (mediane Dauer der Behandlung: 2,9 Monate) und Ph+ ALL (mediane Dauer der Behandlung: 2,7 Monate) auf 12,9 Monate (Bereich: 1,2 bis 68,4 Monate), 6,0 Monate (Bereich: 1,8 bis 59,6 Monate) und 3,2 Monate (Bereich: 1,8 bis 12,8 Monate) geschätzt.

Bei allen Patienten in der Phase-2-Studie deutete die Beziehung zwischen Dosisintensität und Sicherheit darauf hin, dass unerwünschte Ereignisse mit Grad > 3 (Herzinsuffizienz, Arterienthrombose, Hypertonie, Thrombozytopenie, Pankreatitis, Neutropenie, Ausschlag, erhöhte ALT-Werte, erhöhte AST-Werte, erhöhte Lipasewerte, Myelosuppression, Arthralgie) über den Dosisbereich von 15 bis 45 mg einmal täglich deutlich zunahmen.

Nach Analyse der Beziehung zwischen Dosisintensität und Sicherheit in der Phase-2-Studie kam man nach Anpassung der Kovariate zu dem Schluss, dass die Gesamtdosisin­tensität signifikant mit einem erhöhten Risiko für Gefäßverschluss assoziiert ist, wobei das Quotenverhältnis für jede Erhöhung um 15 mg etwa 1,6 beträgt. Darüber hinaus legen die Ergebnisse logistischer Regressionsanalysen der Daten von Patienten in der Phase-1-Studie eine Beziehung zwischen der systemischen Exposition (AUC) und dem Auftreten von Arterienthrom­boseereignissen nahe. Es wird daher erwartet, dass eine Dosisreduktion das Risiko für Gefäßverschlus­sereignisse verringert. Jedoch deutete die Analyse darauf hin, dass höhere Dosen einen „Carryover“-Effekt haben könnten, so dass es bis zu mehrere Monate dauern könnte, bis eine Dosisreduktion sich in einer Verringerung des Risikos niederschlägt. Andere Kovariate, die in dieser Analyse eine statistisch relevante Verbindung mit dem Auftreten von Gefäßverschlus­sereignissen zeigen, sind Ischämie in der Anamnese und das Alter.

Dosisreduktion bei CP-CML-Patienten

In der Phase-2-Studie wurden Dosisreduktionen nach unerwünschten Ereignissen empfohlen. Darüber hinaus wurden im Oktober 2013 in dieser Studie neue Empfehlungen für eine prospektive Dosisreduktion bei allen CP-CML-Patienten ohne Vorliegen von unerwünschten Ereignissen eingeführt, die das Ziel haben, das Risiko für Gefäßverschlus­sereignisse zu vermindern.

Bei einer Nachbeobachtun­gszeit von mindestens 48 Monaten und ca. 2 Jahre nach der Empfehlung zur prospektiven Dosisreduktion setzten 110 CP-CML-Patienten die Behandlung fort. Die meisten dieser die Behandlung fortführenden Patienten (82/110 Patienten, 75 %) erhielten 15 mg als letzte Dosis, 24/110 Patienten (22 %) erhielten 30 mg und 4/110 (4 %) erhielten 45 mg. Zum Zeitpunkt der Einleitung des Studienendes (Nachbeobachtun­gszeit von mindestens 64 Monaten und über 3 Jahre nach der Empfehlung zur prospektiven Dosisreduktion) setzten 99 CP-CML-Patienten die Behandlung fort und 77 (78 %) dieser Patienten erhielten 15 mg als letzte Dosis in der Studie.

Sicherheit

In der Phase-2-Studie erreichten 86 CP-CML-Patienten ein MCyR bei einer Dosis von 45 mg, 45 CP-CML-Patienten erreichten ein MCyR nach einer Dosisreduktion auf 30 mg, die zumeist wegen unerwünschter Ereignisse vorgenommen wurde.

Gefäßverschlus­sereignisse traten bei 44 dieser 131 Patienten auf. Die meisten dieser Ereignisse traten bei der Dosis auf, mit der der Patient ein MCyR erreichte; nach der Dosisreduktion waren weniger Ereignisse zu verzeichnen.

Tabelle 10 Erste unerwünschte Gefäßverschlus­sereignisse bei CP-CML-Patienten, die ein

MCyR mit 45 mg oder 30 mg erreichten (Datenextraktion 7. April 2014)

	Letzte Dosis vor dem Einsetzen des ersten Gefäßverschlus­sereignisses
	45 mg	30 mg	15 mg
MCyR erreicht mit 45 mg (n=86)	19	6	0
MCyR erreicht mit 30 mg (n=45)	1	13	5

Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der ersten kardiovaskulären, zerebrovaskulären und peripheren arteriellen Verschlussere­ignisse betrug 351, 611 bzw. 605 Tage. Bei der Berücksichtigung der Exposition war die Inzidenz vom ersten arteriellen Verschlussereignis in den ersten beiden Jahren der Nachbeobachtung am stärksten und sank mit sinkender täglicher Dosisintensität (nach der Empfehlung für eine prospektive Dosisreduktion). Auch andere Faktoren als die Dosis könnten zu diesem Risiko für einen arteriellen Verschluss beitragen.

Wirksamkeit

Daten aus der Phase-2-Studie zur Erhaltung des Ansprechens (MCyR und MMR) bei allen CP-CML-Patienten, bei denen aus beliebigem Grund eine Dosisreduktion vorgenommen wurde, liegen vor. Tabelle 11 zeigt diese Daten für Patienten, die ein MCyR und MMR mit 45 mg erreichten; ähnliche Daten sind für Patienten vorhanden, die ein MCyR und MMR mit 30 mg erreichten.

Bei der Mehrheit der Patienten mit einer Dosisreduktion wurde das Ansprechen (MCyR und MMR) über die derzeitige Beobachtungsdauer hinweg erhalten. Auf Grundlage einer individuellen NutzenRisiko-Bewertung wurde bei einem Teil der Patienten keinerlei Dosisreduktion vorgenommen.

Tabelle 11 Erhaltung des Ansprechens bei CP-CML-Patienten, d einer Dosis von 45 mg erreichten (Datenextrakti­on 6.			ie ein MCyR oder MMR mit Februar 2017)
	MCyR erreicht mit 45 mg (n=86)		MMR erreicht mit 45 mg (n=63)
	Anzahl der Patienten	MCyR erhalten	Anzahl der Patienten	MMR erhalten
Keine Dosisreduktion	19	13 (68 %)	18	11 (61 %)
Nur Dosisreduktion auf 30 mg	15	13 (87 %)	5	3 (60 %)
> 3 Monate Reduktion auf 30 mg	12	10 (83 %)	3	2 (67 %)
> 6 Monate Reduktion auf 30 mg	11	9 (82 %)	3	2 (67 %)
> 12 Monate Reduktion auf 30 mg	8	7 (88 %)	3	2 (67 %)
> 18 Monate Reduktion auf 30 mg	7	6 (86 %)	2	2 (100 %)
> 24 Monate Reduktion auf 30 mg	6	6 (100 %)	2	2 (100 %)
> 36 Monate Reduktion auf 30 mg	1	1 (100 %)	—	—
Jede Dosisreduktion auf 15 mg	52	51 (98 %)	40	36 (90 %)
> 3 Monate Reduktion auf 15 mg	49	49 (100 %)	39	36 (92 %)
> 6 Monate Reduktion auf 15 mg	47	47 (100 %)	37	35 (95 %)
> 12 Monate Reduktion auf 15 mg	44	44 (100 %)	34	33 (97 %)
> 18 Monate Reduktion auf 15 mg	38	38 (100 %)	29	29 (100 %)
> 24 Monate Reduktion auf 15 mg	32	32 (100 %)	23	23 (100 %)
> 36 Monate Reduktion auf 15 mg	8	8 (100 %)	4	4 (100 %)

Die antileukämische Aktivität von Iclusig wurde zudem in einer Dosiseskalati­onsstudie der Phase 1 untersucht, in die 65 Patienten mit CML und Ph+ ALL aufgenommen wurden. Die Studie ist beendet. Von den 43 Patienten mit CP-CML erreichten 31 ein MCyR mit einer medianen Nachbeobachtun­gsdauer von 55,5 Monaten (Bereich: 1,7 bis 91,4 Monate). Zum Zeitpunkt der Auswertung hatten 25 Patienten mit CP-CML ein MCyR (die mediane Dauer eines MCyR war noch nicht erreicht).

Kardiale Elektrophysiologie

Das QT-Zeit verlängernde Potenzial von Iclusig wurde bei 39 Leukämie-Patienten untersucht, die 30 mg, 45 mg oder 60 mg Iclusig einmal täglich erhielten. Um die Wirkung von Ponatinib auf die QT-Zeit beurteilen zu können, wurden serielle 3-fach-EKG-Ableitungen zu Studienbeginn und bei Erreichen des Steady-State angefertigt. In der Studie wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen des mittleren QTc-Intervalls (d.h. > 20 ms) zum Studienbeginn festgestellt. Zudem zeigen die pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Modelle keine Expositions-Wirkungsbeziehung. In der Gruppe, die 60 mg Iclusig erhielt, betrug die geschätzte mittlere QTcF-Veränderung –6,4 ms (oberes Konfidenzintervall –0,9 ms) bei Erreichen der Cmax.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Iclusig eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien bei Kindern mit CML und Ph+ ALL im Alter von bis zu 1 Jahr gewährt. Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Iclusig eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien bei Kindern und Jugendlichen mit CML und Ph+ ALL ab 1 Jahr bis zum Alter von 18 Jahren gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Die Spitzenkonzen­trationen von Ponatinib werden etwa 4 Stunden nach oraler Anwendung erreicht. Innerhalb des Bereiches der bei Patienten untersuchten klinisch relevanten Dosen (15 mg bis 60 mg) zeigte Ponatinib einen dosisproportionalen Anstieg sowohl der Cmax als auch der AUC. Die geometrischen Mittel (CV%) der Cmax- und AUC(o-T)-Spiegel, die für Ponatinib 45 mg einmal täglich im Steady-State erreicht wurden, waren 77 ng/ml (50 %) bzw. 1296 ng^h/ml (48 %). Nach einer fettreichen und fettarmen Mahlzeit fanden sich im Plasma keine anderen Ponatinibkonzen­trationen (Cmax und AUC) als im nüchternen Zustand. Iclusig kann daher zusammen mit einer Mahlzeit oder auch unabhängig davon eingenommen werden. Die gleichzeitige Gabe von Iclusig mit einem potenten Inhibitor der Magensäuresekretion führte zu einer geringfügigen Reduktion der Cmax von Ponatinib ohne Verringerung der AUCo—v.

Verteilung

Ponatinib bindet in vitro in hohem Maße (> 99 %) an Plasmaproteine. Der Blut/Plasma-Quotient für Ponatinib beträgt 0,96. Ponatinib wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Ibuprofen, Nifedipin, Propranolol, Salicylsäure oder Warfarin nicht verdrängt. Bei Tagesdosen von 45 mg beträgt das geometrische Mittel (CV%) des scheinbaren Verteilungsvolumens im Steady-State 1101 Liter (94 %), was darauf hindeutet, dass sich Ponatinib ausgedehnt in den extravasalen Raum verteilt.

In vitro -Studien legen nahe, dass Ponatinib entweder kein oder nur ein schwaches Substrat von P-gp und auch von Brustkrebs-Resistenz-Protein BCRP darstellt. Ponatinib ist kein Substrat der humanen organischen Anionen-Transport-Polypeptide OATP1B1 und OATP1B3 und auch kein Substrat des organischen Kationen-Transporters OCT-1.

Biotransformation

Ponatinib wird durch Esterasen und/oder Amidasen zu einer inaktiven Carboxylsäure metabolisiert und durch CYP3A4 zu einem N-Desmethyl-Metaboliten verstoffwechselt, der 4-mal weniger aktiv ist als Ponatinib. Die Carboxylsäure und der N-Desmethyl-Metabolit machen 58 % bzw. 2 % der im Blut zirkulierenden Ponatinibkonzen­trationen aus.

In therapeutischen Serumkonzentra­tionen bewirkte Ponatinib in vitro weder eine Hemmung von OATP1B1 oder OATP1B3, von OCT1 oder OCT2, der organischen Anionen-Transporter OAT1 oder OAT3 oder der Gallesalzexpor­tpumpe (BSEP). Daher sind klinisch relevante Arzneimittelin­teraktionen infolge einer Ponatinib-vermittelten Hemmung der Substrate für diese Transporter unwahrscheinlich. In vitro -Studien deuten darauf hin, dass klinisch relevante Arzneimittelin­teraktionen infolge einer Ponatinib-vermittelten Hemmung der Metabolisierung von Substraten von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A oder CYP2D6 unwahrscheinlich sin­d.

Eine in vitro -Studie in humanen Hepatozyten deutete darauf hin, dass klinisch relevante Arzneimittelin­teraktionen infolge einer Ponatinib-vermittelten Induktion der Metabolisierung von Substraten für CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A ebenfalls unwahrscheinlich sin­d.

Elimination

Nach der Gabe einzelner sowie mehrfacher Dosen von 45 mg Iclusig belief sich die terminale Eliminationshal­bwertzeit von Ponatinib auf 22 Stunden. Der Steady-State wird typischerweise innerhalb 1 Woche unter kontinuierlicher Einnahme erreicht. Bei einmal täglicher Einnahme erhöhen sich die Plasmaspiegel von Ponatinib um das circa 1,5-Fache zwischen der ersten Gabe und dem Erreichen von Steady-State-Bedingungen. Zwar stieg der Ponatinibspiegel im Plasma bei kontinuierlicher Einnahme auf Steady-State, doch wird gemäß einer Analyse der Populationsphar­makokinetik ein begrenzter Anstieg der scheinbaren oralen Clearance in den ersten beiden Wochen der kontinuierlichen Einnahme prognostiziert, der nicht als klinisch relevant gilt. Ponatinib wird vorwiegend über die Faeces eliminiert. Nach der Gabe einer einzelnen oralen Dosis von [14C]-markiertem Ponatinib finden sich circa 87 % der radioaktiven Dosis in den Faeces und etwa 5 % im Urin wieder. Unverändertes Ponatinib fand sich zu 24 % bzw. < 1 % der verabreichten Dosis in den Faeces bzw. im Urin wieder und die restliche Dosis in Form von Metaboliten.

Nierenfunktion­seinschränkung

Iclusig wurde bei Patienten mit Nierenfunktion­seinschränkung nicht untersucht. Obgleich die Elimination von Ponatinib nicht vorwiegend über die Nieren erfolgt, wurde nicht bestimmt, inwieweit sich eine mittelschwere oder schwere Nierenfunktion­seinschränkung auf die Elimination über die Leber auswirken kann (siehe Abschnitt 4.2).

Leberfunktion­seinschränkung

Patienten mit leichten, mäßigen oder schweren Leberfunktion­sstörungen und gesunde Probanden mit normaler Leberfunktion erhielten eine einzelne Dosis von 30 mg Ponatinib. Die Cmax von Ponatinib erreichte bei Patienten mit leichten Leberfunktion­sstörungen und gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion vergleichbare Werte. Bei Patienten mit mäßigen oder schweren LeberfUnktion­sstörungen waren die Cmax und die AUCo-v von Ponatinib niedriger und die Plasmaelimina­tionshalbwertsze­it von Ponatinib war bei Patienten mit leichten, mäßigen und schweren Leberfunktion­sstörungen länger, unterschied sich aber klinisch nicht signifikant von der bei gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion.

Bei Plasmaproben von gesunden Probanden und Probanden mit Leberfunktion­sstörungen (leicht, mäßig und schwer) zeigten in vitro -Daten keinen Unterschied in der Plasmaprotein­bindung. Im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion wurden bei Patienten mit unterschiedlich schwer ausgeprägten Leberfunktion­sstörungen keine großen Unterschiede bei der Ponatinib-PK beobachtet. Eine Reduzierung der Anfangsdosis von Iclusig ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Vorsicht ist geboten bei der Verabreichung von Iclusig an Patienten mit Leberfunktion­seinschränkun­gen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Über den Einsatz von Iclusig in Dosen über 30 mg bei Patienten mit einer Leberfunktion­sstörung (Childs-Pugh-Stadien A, B und C) liegen keine Untersuchungen vor.

Intrinsische Faktoren, die sich auf die Pharmakokinetik von Ponatinib auswirken

Es wurden keine spezifischen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen von Geschlecht, Alter, Rasse und Körpergewicht auf die Pharmakokinetik von Ponatinib durchgeführt. Eine für Ponatinib durchgeführte integrierte Analyse der Populationsphar­makokinetik lässt vermuten, dass das Alter möglicherweise prädiktiv für die Variabilität der scheinbaren oralen Clearance (CL/F) von Ponatinib ist. Geschlecht, Rasse und Körpergewicht stellten keinen Vorhersagefaktor für die Erklärung der interindividuellen Variabilität der Pharmakokinetik von Ponatinib dar.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Iclusig wurde in Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktionsto­xizität, Phototoxizität und zur Karzinogenität untersucht.

Ponatinib zeigte in den standardisierten in vitro und in vivo -Systemen keine genotoxischen Eigenschaften.

Unten beschriebene Nebenwirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, traten aber bei Tieren nach Exposition im humantherapeu­tischen Bereich auf und sind als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurde in Ratten und Cynomolgus-Affen eine Depletion von Zellen in lymphatischen Geweben beobachtet. Nach dem Absetzen der Behandlung erwiesen sich die Wirkungen als reversibel.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurden in Ratten hyper-/hypoplastische Veränderungen der Chondrozyten in der Epiphysenfuge festgestellt.

Nach chronischer Anwendung wurden in den Vorhaut- und Klitorisdrüsen von Ratten entzündliche Veränderungen gefunden, die mit einem Anstieg der Neutrophilenzahl, Monozytenzahl, Eosinophilenzahl und des Fibrinogenspiegels einhergingen.

In Toxizitätsstudien bei Cynomolgus-Affen wurden Hautveränderungen in Form von Schorfbildung, Hyperkeratose oder Erythemen beobachtet. In Studien zur Toxizität bei Ratten wurde eine trockene Abschuppung der Haut festgestellt.

In einer Studie bei Ratten wurden bei mit 5 und 10 mg/kg Ponatinib behandelten Tieren diffuse Korneaödeme mit Infiltration von neutrophilen Zellen und mit hyperplastischen Veränderungen im Linsenepithel festgestellt, was eine geringe phototoxische Reaktion nahelegt.

Bei Cynomolgus-Affen wurden systolische Herzgeräusche ohne makroskopische oder mikroskopische Entsprechungen bei einzelnen Tieren festgestellt, die in der Toxizitätsstudie mit Einzeldosen von 5 und 45 mg/kg und in der 4-wöchigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe mit Dosen von 1, 2,5 und 5 mg/kg behandelt wurden. Nicht bekannt ist, welche klinische Relevanz diese Beobachtung hat.

In der 4-wöchigen Studie zur Toxizität bei Cynomolgus-Affen nach wiederholter Gabe wurde bei den Tieren eine Atrophie der Schilddrüsenfo­llikel festgestellt, die vorwiegend mit einer Reduktion der T3-Spiegel und einer Tendenz zu erhöhten TSH-Spiegeln einherging.

In der Studie zur Toxizität nach wiederholter Gabe bei Cynomolgus-Affen wurden bei den mit 5 mg/kg Ponatinib behandelten Tieren Ponatinib-bedingte mikroskopische Befunde in den Ovarien (vermehrte Atresie der Follikel) und Hoden (minimale Keimzellendege­neration) festgestellt.

In Studien zur Sicherheitsphar­makologie bei Ratten rief Ponatinib in Dosen von 3, 10 und 30 mg/kg eine vermehrte Harnproduktion und eine Zunahme der Elektrolytaussche­idungen hervor und verzögerte die Magenentleerung.

Bei Ratten wurde in für die Muttertiere toxischen Dosen eine embryofetale Toxizität in Form von Postimplantati­onsverlusten, niedrigerem fetalen Körpergewicht sowie multiplen Weichteil- und Skelettverände­rungen festgestellt. Multiple Weichteil- und Skelettverände­rungen beim Fetus wurden auch unter für das Muttertier nicht toxischen Dosen beobachtet.

In einer Fertilitätsstudie bei männlichen und weiblichen Ratten waren bei Dosierungen, die der klinischen Exposition beim Menschen entsprechen, die weiblichen Fertilitätspa­rameter erniedrigt. Bei weiblichen Ratten wurden Nachweise für Prä- und Postimplantati­onsverluste von Embryos verzeichnet, daher kann Ponatinib die weibliche Fertilität beeinträchtigen. Es gab keine Auswirkungen auf die Fertilitätspa­rameter von männlichen Ratten. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse für die menschliche Fertilität ist unbekannt.

Bei juvenilen Ratten wurde bei den mit 3 mg/kg/Tag behandelten Tieren eine inflammatorisch bedingte Mortalität festgestellt. Während der Behandlungsphasen vor dem Abstillen und in der ersten Zeit nach dem Abstillen wurde unter der Gabe von 0,75, 1,5 und 3 mg/kg/Tag eine verminderte Körpergewichtszu­nahme bei den jungen Ratten festgestellt. In der juvenilen Toxizitätsstudie zeigte Ponatinib keine unerwünschte Wirkung auf wichtige Entwicklungspa­rameter.

In einer zweijährigen Karzinogenitätsstu­die bei männlichen und weiblichen Ratten hatte eine orale Gabe von Ponatinib von 0,05, 0,1 und 0,2 mg/kg/Tag bei männlichen und 0,2 und 0,4 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren keine kanzerogene Wirkung. Eine Dosierung von 0,8 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren führte in der Regel zu niedrigeren oder gleichen Plasmaspiegeln im Vergleich zu denen, die beim Menschen bei Dosierungen von 15 mg bis 45 mg täglich auftreten. Eine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz von Plattenepithel­karzinomen der Klitorisdrüse wurde bei dieser Dosierung festgestellt. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Poly(O-carboxymethyl)stärke, Natriumsalz

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Tablettenüberzug

Talkum

Macrogol 4000

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

4 Jahre.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Originalbehältnis aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die Flasche enthält eine versiegelte Dose mit einem Molekularsieb- Trockenmittel. Diese Dose in der Flasche lassen.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Iclusig 15 mg Filmtabletten

Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit Schraubverschluss; sie enthalten entweder 30, 60 oder 180 Filmtabletten sowie eine Kunststoff-Dose mit einem Molekularsieb-Trockenmittel.

Iclusig 30 mg Filmtabletten

Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit Schraubverschluss; sie enthalten 30 Filmtabletten sowie eine Kunststoff-Dose mit einem Molekularsieb-Trockenmittel.

Iclusig 45 mg Filmtabletten

Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit Schraubverschluss; sie enthalten entweder 30 oder

90 Filmtabletten sowie eine Kunststoff-Dose mit einem Molekularsieb-Trockenmittel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7. inhaber der zulassung

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25

1105 BP Amsterdam

Niederlande

8. zulassungsnummer(n)

Iclusig 15 mg Filmtabletten

EU/1/13/839/001

EU/1/13/839/002

EU/1/13/839/005

Iclusig 30 mg Filmtabletten

EU/1/13/839/006

Iclusig 45 mg Filmtabletten

EU/1/13/839/003

EU/1/13/839/004

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung 1. Juli 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 8. Februar 2018