Invokana - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Invokana 100 mg Filmtabletten

Invokana 300 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Invokana 100 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Canagliflozin 0,5 H2O (Canagliflozin­hemihydrat), entsprechend 100 mg Canagliflozin.

Sonstige® Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung

Jede Tablette enthält 39,2 mg Lactose.

Invokana 300 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Canagliflozin 0,5 H2O (Canagliflozin­hemihydrat), entsprechend 300 mg Canagliflozin.

Sonstige® Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung

Jede Tablette enthält 117,78 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette (Tablette).

Invokana 100 mg Filmtabletten

Die Tablette ist gelb, kapselförmig, etwa 11 mm lang, schnell freisetzend und hat einen Filmüberzug mit „CFZ” auf der einen und „100“ auf der anderen Seite.

Invokana 300 mg Filmtabletten

Die Tablette ist weiß, kapselförmig, etwa 17 mm lang, schnell freisetzend und hat einen Filmüberzug mit „CFZ” auf der einen und „300“ auf der anderen Seite.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Invokana ist für die Behandlung von Erwachsenen mit unzureichend kontrolliertem

Typ-2-Diabetes-mellitus als Ergänzung zu Diät und Bewegung angezeigt:

- als monotherapie, wenn metformin aufgrund von unverträglichkeit oder gegenanzeigen als

ungeeignet erachtet wird.

– zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes mellitus.

Informationen zu Studienergebnissen in Bezug auf die Kombination von Therapien, Auswirkungen auf die glykämische Kontrolle, auf kardiovaskuläre und renale Ereignisse und die untersuchten Populationen sind den Abschnitten 4.4, 4.5 und 5.1 zu entnehmen.

4.2 dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis von Canagliflozin beträgt 100 mg einmal täglich. Bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (estimated glomerular filtration rate -eGFR) > 60 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl > 60 ml/min, die eine engere Blutzuckerkontrolle benötigen und die Canagliflozin 100 mg einmal täglich vertragen haben, kann die Dosis auf 300 mg einmal täglich erhöht werden (siehe Abschnitt 4.4). Empfehlungen zur Dosisanpassung gemäß der eGFR sind Tabelle 1 zu entnehmen.

Eine Dosiserhöhung sollte bei Patienten im Alter von > 75 Jahren, bei Patienten mit bekannter HerzKreislauf-Erkrankung oder bei anderen Patienten, bei denen die initiale Canagliflozin-induzierte Diurese ein Risiko dargestellt, mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit nachgewiesenem Volumenmangel wird vor Beginn der Canagliflozin-Therapie eine Korrektur dieses Zustands empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn Canagliflozin als Kombinationsthe­rapie mit Insulin oder einem Insulinsekretagogon (z. B. Sulfonylharnstoff) angewendet wird, kann eine niedrigere Dosis des Insulins oder des Insulinsekretagogon in Erwägung gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Besondere Patientengruppen

Ältere Menschen (> 65 Jahre)

Die Nierenfunktion und das Risiko für das Auftreten eines Volumenmangels sollten beachtet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktion­sstörung

Für die Behandlung der diabetischen Nephropathie ist eine Dosis von 100 mg Canagliflozin einmal täglich zusätzlich zur Standardversorgung (z.B. ACE-Hemmer oder ARBs) anzuwenden (siehe Tabelle 1). Da die blutzuckersenkende Wirkung von Canagliflozin bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktion­sstörung reduziert und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung wahrscheinlich nicht vorhanden ist, ist die zusätzliche Gabe anderer blutzuckersenkender Mittel in Erwägung zu ziehen, wenn eine intensivere Blutzuckerkontrolle erforderlich ist. Empfehlungen zur Dosisanpassung gemäß der eGFR sind Tabelle 1 zu entnehmen.

Tabelle 1: Empfehlungen zur Dosisanpassung a

eGFR (ml/min/1,73 m2) oder CrCl (ml/min)	Tagesgesamtdosis Canagliflozin
>60	Einleitung der Therapie mit 100 mg. Bei Patienten, die 100 mg vertragen und eine zusätzliche Blutzuckerkontrolle benötigen, kann die Dosis auf 300 mg erhöht werden.
30 bis < 60b	100 mg anwenden.
< 30b c	Fortsetzung mit 100 mg bei Patienten, die bereits Invokana einnehmend. Die Therapie mit Invokana ist nicht einzuleiten.

aSiehe Abschnitte 4.4, 4.8, 5.1 und 5.2

bWenn eine intensivere Blutzuckerkontrolle erforderlich ist, ist die zusätzliche Gabe anderer blutzuckersenkender

Mittel in Erwägung zu ziehen

cBei urinbasierter Albumin-Kreatinin-Quotient > 300 mg/g dGabe bis zur Dialyse oder Nierentransplan­tation fortsetzen

Leberfunktion­sstörung

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Canagliflozin wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung nicht untersucht und wird zur Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Canagliflozin bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist bisher nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen

Invokana sollte einmal täglich eingenommen werden, vorzugsweise vor der ersten Mahlzeit des Tages. Die Tabletten sollten als Ganzes geschluckt werden.

Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, sollte sie eingenommen werden, sobald sich der Patient erinnert. Es sollte jedoch keine doppelte Dosis am gleichen Tag eingenommen werden.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Nierenfunktion­sstörung

Die Wirksamkeit von Canagliflozin bei der Blutzuckerkontrolle hängt von der Nierenfunktion ab, wobei die Wirksamkeit bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktion­sstörung vermindert ist und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung wahrscheinlich nicht vorhanden ist (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl < 60 ml/min wurde eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen, die mit einem Volumenmangel assoziiert werden (z. B. posturaler Schwindel, orthostatische Hypotonie, Hypotonie), berichtet, besonders unter der 300-mg-Dosis. Darüber hinaus wurden bei diesen Patienten mehr Ereignisse mit erhöhten Kaliumwerten und größeren Anstiegen von Serum-Kreatinin und Blutharnstoff-Stickstoff (BUN) berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl < 60 ml/min sollte daher die Canagliflozin-Dosis auf 100 mg begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Unabhängig von der eGFR vor der Behandlung kam es bei mit Canagliflozin behandelten Patienten zu einem anfänglichen Absinken der eGFR, das sich anschließend im Laufe der Zeit abschwächte (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Eine Kontrolle der Nierenfunktion wird wie folgt empfohlen:

– vor Beginn der Therapie mit Canagliflozin und danach mindestens jährlich (siehe

Abschnitte 4.2, 4.8, 5.1 und 5.2)

– vor Beginn einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die die Nierenfunktion

beeinträchtigen können, und danach in regelmäßigen Abständen

Es liegen Erfahrungen mit Canagliflozin für die Behandlung der diabetischen Nephropathie (eGFR > 30 ml/min/1,73 m2) sowohl mit als auch ohne Albuminurie vor. Obwohl beide Patientengruppen profitierten, haben Patienten mit Albuminurie möglicherweise einen größeren Nutzen durch die Behandlulng mit Canagliflozin.

Anwendung bei Patienten mit einem Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen mit Bezug auf einen Volumenmangel

Aufgrund seines Wirkmechanismus induziert Canagliflozin durch eine erhöhte Uringlucose-Exkretion (UGE) eine osmotische Diurese, die das intravaskuläre Volumen reduzieren und den Blutdruck senken kann (siehe Abschnitt 5.1). In kontrollierten klinischen Studien mit Canagliflozin wurden unter der 300-mg-Dosis vermehrt Nebenwirkungen mit Bezug auf einen Volumenmangel gesehen

(z. B. posturaler Schwindel, orthostatische Hypotonie oder Hypotonie). Sie traten am häufigsten in den ersten drei Monaten auf (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, bei denen ein durch Canagliflozin induzierter Blutdruckabfall ein Risiko darstellen könnte, wie bei Patienten mit bekannter Herz-Kreislauf-Erkrankung, Patienten mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, bei Patienten unter Antihypertonika mit Hypotonie in der Vorgeschichte, bei Patienten, die Diuretika erhalten oder bei älteren Patienten (> 65 Jahre), ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Innerhalb der ersten 6 Wochen nach Behandlungsbeginn mit Canagliflozin wurden für gewöhnlich aufgrund eines Volumenmangels geringe mittlere Abnahmen der eGFR gesehen. Bei Patienten, die -wie oben beschrieben – zu einer größeren intravaskulären Volumenreduktionen neigen, wurden manchmal größere eGFR-Abnahmen (> 30%) gesehen, die sich nach und nach verbesserten und selten eine Unterbrechung der Behandlung mit Canagliflozin erforderten (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, Symptome eines Volumenmangels zu melden. Canagliflozin wird bei Patienten, die Schleifendiuretika erhalten, (siehe Abschnitt 4.5) oder bei denen ein Volumenmangel, z. B. durch eine akute Erkrankung (wie z. B. eine gastrointestinale Erkrankung) vorliegt, nicht empfohlen.

Bei Patienten, die Canagliflozin erhalten, wird im Falle interkurrenter Erkrankungen, die zu einem Volumenmangel führen können (wie z. B. eine gastrointestinale Erkrankung) eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z. B. körperliche Untersuchung, Blutdruckmessungen, Laboruntersuchun­gen, einschließlich Nierenfunktion­stests) und der Serumelektrolyte empfohlen. Bei Patienten, die einen Volumenmangel entwickeln, kann bis zur Korrektur dieses Zustands eine zeitweilige Unterbrechung der Behandlung mit Canagliflozin in Betracht gezogen werden. Bei einer Unterbrechung sollte eine häufigere Glucose-Überwachung in Betracht gezogen werden.

Diabetische Ketoazidose

Seltene Fälle von diabetischer Ketoazidose (DKA), einschließlich lebensbedrohlicher und tödlich verlaufender Fälle, wurden bei Patienten berichtet, die eine Behandlung mit SGLT-2-Inhibitoren einschließlich Canagliflozin erhielten. In einer Reihe von Fällen zeigte sich ein untypisches Krankheitsbild mit nur mäßig erhöhtem Blutzuckerspiegel unter 14 mmol/l (250 mg/dl). Ob eine DKA mit größerer Wahrscheinlichkeit bei höheren Dosen von Canagliflozin auftritt, ist nicht bekannt. Das Risiko einer DKA scheint bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Nierenfunktion­sstörung, die Insulin benötigen, höher zu sein.

Das Risiko einer diabetischen Ketoazidose muss beim Auftreten von unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Bauchschmerzen, übermäßigem Durst, Schwierigkeiten beim Atmen, Verwirrtheit, ungewöhnlicher Müdigkeit oder Schläfrigkeit in Betracht gezogen werden. Unabhängig vom Blutzuckerspiegel sollten Patienten beim Auftreten dieser Symptome unverzüglich auf eine Ketoazidose hin untersucht werden.

Bei Patienten, bei denen ein Verdacht auf eine DKA besteht oder eine DKA diagnostiziert wurde, ist die Behandlung mit Canagliflozin sofort abzusetzen.

Die Behandlung sollte bei Patienten unterbrochen werden, die aufgrund größerer chirurgischer Eingriffe oder akuter schwerer Erkrankungen in ein Krankenhausau­fgenommen werden. Bei diesen

Patienten wird eine Überwachung der Ketonkörperkon­zentration empfohlen. Die Ermittlung der Ketonkörperkon­zentration im Blut ist der Ermittlung der Konzentration im Urin vorzuziehen. Die Behandlung mit Canagliflozin kann erneut aufgenommen werden, wenn die Ketonkörperkon­zentration normal ist und sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat.

Vor Beginn einer Behandlung mit Canagliflozin sind Faktoren in der Anamnese des Patienten, die ihn für eine Ketoazidose prädisponieren könnten, abzuwägen.

Zu den Patienten, für die ein erhöhtes Risiko einer DKA bestehen könnte, gehören Patienten mit einer geringen Funktionsreserve der Beta-Zellen (z. B. Patienten mit Typ-2-Diabetes und niedrigem C-Peptid oder latentem Autoimmundiabetes bei Erwachsenen (LADA) oder Patienten mit anamnestisch bekannter Pankreatitis), Patienten mit Erkrankungen, die zu eingeschränkter Nahrungsaufnahme oder schwerer Dehydrierung führen, Patienten bei denen die Insulindosis herabgesetzt wird und Patienten mit erhöhtem Insulinbedarf infolge einer akuten Krankheit, einer Operation oder Alkoholmissbrauchs. Bei diesen Patienten sind SGLT-2-Inhibitoren mit Vorsicht anzuwenden.

Die Wiederaufnahme der Behandlung mit einem SGLT-2-Inhibitor wird bei Patienten nicht empfohlen, die unter der Behandlung mit einem SGLT-2-Inhibitor zuvor eine DKA entwickelt hatten, es sei denn, es wurde ein anderer eindeutiger auslösender Faktor ermittelt und beseitigt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Canagliflozin bei Patienten mit Typ-1-Diabetes ist bisher nicht belegt und Canagliflozin sollte nicht für die Behandlung von Patienten mit Typ-1-Diabetes eingesetzt werden. Auf der Grundlage begrenzter Daten aus klinischen Studien scheint eine DKA häufig aufzutreten, wenn Patienten mit Typ-1-Diabetes mit SGLT-2-Inhibitoren behandelt werden.

Amputationen an den unteren Gliedmaßen

In klinischen Langzeitstudien mit Canagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und mit einer nachgewiesenen Herz-Kreislauf-Erkrankung oder mindestens 2 Risikofaktoren für eine HerzKreislauf-Erkrankung war Invokana im Vergleich zu Placebo mit einem erhöhten Risiko von Amputationen an den unteren Gliedmaßen assoziiert (0,63 bzw. 0,34 Ereignisse pro 100 Patienten­jahre), und diese Erhöhung trat vor allem im Zehen- und Mittelfußbereich auf (siehe Abschnitt 4.8.). In einer klinischen Langzeitstudie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und diabetischer Nephropathie wurde bei mit Canagliflozin 100 mg behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo kein Unterschied hinsichtlich des Risikos von Amputationen an den unteren Gliedmaßen beobachtet. In dieser Studie wurden die nachstehend beschriebenen Vorsichtsmaßnahmen angewendet. Da ein zugrundeliegender Mechanismus nicht nachgewiesen werden konnte, sind die Risikofaktoren für Amputationen, abgesehen von generellen Risikofaktoren, nicht bekannt.

Vor Beginn einer Behandlung mit Invokana sind Faktoren in der Anamnese des Patienten zu berücksichtigen, die das Risiko für eine Amputation erhöhen könnten. Als Vorsichtsmaßnahme sollte in Erwägung gezogen werden, Patienten mit höherem Risiko für Amputationen sorgfältig zu überwachen und Patienten über die Wichtigkeit einer routinemäßigen präventiven Fußpflege und das Aufrechterhalten einer ausreichenden Hydration zu beraten. Auch sollte in Erwägung gezogen werden, die Therapie mit Invokana bei Patienten abzusetzen, bei denen Ereignisse eintreten, die einer Amputation vorausgehen können, wie etwa ein Hautgeschwür an den unteren Gliedmaßen, Infektionen, Osteomyelitis oder Gangrän.

Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän)

Nach dem Inverkehrbringen wurden Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (auch als Fournier-Gangrän bezeichnet) bei weiblichen und männlichen Patienten gemeldet, die SGLT2-Hemmer einnahmen. Hierbei handelt es sich um ein seltenes, aber schwerwiegendes und potenziell lebensbedrohliches Ereignis, das einen dringenden chirurgischen Eingriff und eine Behandlung mit Antibiotika erfordert.

Den Patienten sollte empfohlen werden, sich an einen Arzt zu wenden, wenn bei ihnen die Symptome Schmerzen, Berührungsempfin­dlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Bereich der Genitalien oder des Perineum gleichzeitig mit Fieber oder Unwohlsein auftreten. Beachten Sie, dass im Vorfeld einer nekrotisierenden Fasziitis Infektionen des Urogenitaltrakts oder Perinealabszesse auftreten können. Bei Verdacht auf Fournier-Gangrän ist Invokana abzusetzen und unverzüglich eine Behandlung (u. a. die Gabe von Antibiotika und chirurgisches Debridement) einzuleiten.

Hämatokrit-Erhöhung

Unter der Canagliflozin-Behandlung wurden Hämatokrit-Erhöhungen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Deshalb ist bei Patienten mit bereits erhöhtem Hämatokrit sorgfältige Überwachung geboten.

Ältere Menschen (> 65 Jahre)

Bei älteren Patienten kann das Risiko für einen Volumenmangel höher sein, sie werden mit größerer Wahrscheinlichkeit mit Diuretika behandelt und haben eher eine eingeschränkte Nierenfunktion. Bei Patienten im Alter von > 75 Jahren wurde eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen, die mit einem Volumenmangel assoziiert werden (z. B. posturaler Schwindel, orthostatische Hypotonie oder Hypotonie), berichtet. Zusätzlich wurden bei diesen Patienten größere Abnahmen der eGFR berichtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Genitale Pilzinfektionen

Im Einklang mit dem Mechanismus der Natrium-Glucose-Co-Transporter-2(SGLT2)-Hemmung mit erhöhter UGE wurden in klinischen Studien mit Canagliflozin bei Frauen vulvovaginale Kandidosen und bei Männern Balanitis oder Balanoposthitis berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Frauen und Männer mit genitalen Pilzinfektionen in der Anamnese entwickelten mit größerer Wahrscheinlichkeit eine Infektion. Balanitis oder Balanoposthitis traten primär bei nicht beschnittenen Patienten auf, die in einigen Fällen zu einer Phimose und/oder einer Zirkumzision führte. Die Mehrzahl der genitalen Pilzinfektionen wurde mit topischen Antimykotika behandelt, die entweder von einem Arzt verschrieben wurden oder, unter Fortsetzung der Behandlung mit Invokana, durch Selbstbehandlung erfolgten.

Harnwegsinfek­tionen

Nach Markteinführung wurden Fälle von komplizierten Harnwegsinfek­tionen, einschließlich Pyelonephritis und Urosepsis, bei Patienten, die Canagliflozin einnahmen, gemeldet. Häufig führten diese komplizierten Harnwegsinfektionen zur Unterbrechung der Behandlung. Bei Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen sollte eine temporäre Unterbrechung der Behandlung mit Canagliflozin in Betracht gezogen werden.

Herzinsuffizienz

Erfahrungen zu Patienten mit der NYHA (New York Heart Association )- Klasse III sind begrenzt, und es liegen keine Erfahrungen aus klinischen Studien mit Canagliflozin bei NYHA-Klasse IV vor.

Auswertungen von Urin-Laboruntersuchun­gen

Aufgrund des Wirkmechanismus fällt der Urin-Glucose-Test bei Patienten, die Canagliflozin einnehmen, positiv aus.

Lactoseintoleranz

Die Tabletten enthalten Lactose.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Diuretika

Canagliflozin kann einen additiven Effekt auf Diuretika ausüben und das Risiko einer Dehydrierung und Hypotonie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Insulin und Insulinsekretagoga

Insulin und Insulinsekretagoga, wie Sulfonylharnstoffe, können Hypoglykämie verursachen. Daher kann eine niedrigere Dosis des Insulins oder des Insulinsekretagogon erforderlich sein, um das Hypoglykämie-Risiko bei kombinierter Anwendung mit Canagliflozin zu senken (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Canagliflozin

Die Metabolisierung von Canagliflozin erfolgt hauptsächlich durch eine über die UDP-Glucuronosyltran­sferasen 1A9 (UGT1A9) und 2B4 (UGT2B4) vermittelte Glucuronid-Konjugation. Canagliflozin wird durch P-Glycoprotein (P-gp) und das Brustkrebs-Resistenz-Protein (Breast Cancer Resistance Protein , BCRP) transportiert.

Enzyminduktoren (wie Johanniskraut [Hypericum perforatum ], Rifampicin, Barbiturate, Phenytoin, Carbamazepin, Ritonavir, Efavirenz) können die Bioverfügbarkeit von Canagliflozin vermindern. Nach gleichzeitiger Anwendung von Canagliflozin und Rifampicin (einem Induktor verschiedener aktiver Transporter und Arzneimittel-metabolisierender Enzyme) wurden Abnahmen der systemischen Bioverfügbarkeit (AUC) und der Spitzenkonzen­tration (Cmax) von Canagliflozin um 51% bzw. 28% beobachtet. Diese Abnahmen der Bioverfügbarkeit von Canagliflozin können die Wirksamkeit vermindern.

Wenn ein kombinierter Induktor dieser UGT-Enzyme und Transportproteine gleichzeitig mit Canagliflozin angewendet werden muss, ist eine Überwachung der glykämischen Kontrolle angebracht, um das Ansprechen auf Canagliflozin bewerten zu können. Wenn ein Induktor dieser UGT-Enzyme gleichzeitig mit Canagliflozin angewendet werden muss, sollte bei Patienten, die gegenwärtig Canagliflozin 100 mg einmal täglich vertragen, eine eGFR> 60 ml/min/1,73 m2 oder eine CrCl > 60 ml/min aufweisen und eine zusätzliche glykämische Kontrolle benötigen, eine Dosiserhöhung auf 300 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit einer eGFR von 45 ml/min/1,73 m2 bis < 60 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl von 45 ml/min bis < 60 ml/min, die gegenwärtig Canagliflozin 100 mg einnehmen, eine gleichzeitige Therapie mit einem UGT-Enzym-Induktor erhalten und eine zusätzliche glykämische Kontrolle benötigen, sollten andere Blutzuckersenkende Therapien in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Cholestyramin kann möglicherweise die Canagliflozin-Exposition reduzieren. Um eine mögliche Interferenz bei der Resorption zu minimieren, sollte die Einnahme von Canagliflozin mindestens 1 Stunde vor oder 4–6 Stunden nach Einnahme des Gallensäurenbinders erfolgen.

Wechselwirkun­gsstudien lassen vermuten, dass die Pharmakokinetik von Canagliflozin nicht durch Metformin, Hydrochlorothiazid, orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Ciclosporin und/oder Probenecid verändert wird.

Auswirkungen von Canagliflozin auf andere Arzneimittel

Digoxin

Die Kombination von Canagliflozin 300 mg einmal täglich für 7 Tage mit einer Einzeldosis von 0,5 mg Digoxin gefolgt von 0,25 mg täglich für 6 Tage, führte zu einem 20%igen Anstieg der AUC und einem 36%igen Anstieg der Cmax von Digoxin, wahrscheinlich durch Hemmung von P-gp. Es wurde gezeigt, dass Canagliflozin P-gp in vitro hemmt. Patienten, die Digoxin oder andere Herzglykoside (z. B. Digitoxin) einnehmen, sollten angemessen überwacht werden.

Dabigatran

Die Auswirkung einer gleichzeitigen Anwendung von Canagliflozin (einem schwachen P-gp-Inhibitor) auf Dabigatranetexilat (einem P-gp-Substrat) wurde nicht untersucht. Da die Dabigatran-Konzentrationen durch Canagliflozin erhöht sein können, sollte eine Überwachung erfolgen (auf Anzeichen für Blutungen oder Anämie), wenn Dabigatran mit Canagliflozin kombiniert wird.

Simvastatin

Die Kombination von Canagliflozin 300 mg einmal täglich für 6 Tage mit einer Einzeldosis Simvastatin 40 mg (einem CYP3A4-Substrat) führte zu einem 12%igen Anstieg der AUC und einem 9%igen Anstieg der Cmax von Simvastatin und zu einem 18%igen Anstieg der AUC und einem 26%igen Anstieg der Cmax von Simvastatinsäure. Die Erhöhungen der Bioverfügbarkeit von Simvastatin und Simvastatinsäure werden nicht als klinisch relevant erachtet.

Eine Hemmung des BCRP durch Canagliflozin im intestinalen Bereich kann nicht ausgeschlossen werden. Bei Arzneimitteln, die durch BCRP transportiert werden, z.B. bestimmte Statine wie Rosuvastatin und einige Arzneimittel gegen Krebs, kann es deshalb zu erhöhten Expositionen kommen.

In Wechselwirkun­gsstudien hatte Canagliflozin im Steady-state keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetiken von Metformin, oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Glibenclamid, Paracetamol, Hydrochlorothiazid oder Warfarin.

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Laboruntersuchun­gen

1,5-AG-Assay

Ein Anstieg der renalen Glucose-Ausscheidung durch Canagliflozin kann fälschlicherweise den 1,5-Anhydroglucitol (1,5-AG)-Spiegel verringern. Die Bestimmung von 1,5-AG ist deshalb keine zuverlässige Methode zur Beurteilung der glykämischen Kontrolle. Daher sollten keine 1,5-AG-Assays zur Beurteilung der glykämischen Kontrolle bei Patienten, die Canagliflozin einnehmen, verwendet werden. Für weitere Informationen ist es ratsam, den zuständigen Hersteller des 1,5-AG-Assays zu kontaktieren.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Canagliflozin bei Schwangeren liegen keine Daten vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Canagliflozin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung mit Canagliflozin abgebrochen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Canagliflozin und/oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamis­chen/toxikolo­gischen Daten vom Tier zeigten, dass Canagliflozin/Me­tabolite sowohl in die Milch übergehen als auch pharmakologisch bedingte Wirkungen bei den gesäugten Nachkommen und juvenilen Ratten, die Canagliflozin ausgesetzt waren, haben (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für Neugeborene/Säu­glinge kann nicht ausgeschlossen werden. Canagliflozin soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Die Auswirkung von Canagliflozin auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Maschinen

Canagliflozin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten jedoch auf das Risiko einer Hypoglykämie aufmerksam gemacht werden, wenn Canagliflozin als Kombinationsthe­rapie mit Insulin oder einem Insulinsekretagogon angewendet wird sowie auf das erhöhte Risiko für Nebenwirkungen mit Bezug auf einen Volumenmangel, wie z. B. posturaler Schwindel (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Canagliflozin wurde in 15 doppelblinden, kontrollierten klinischen Phase-3– und Phase-4-Studien an 22.645 Patienten mit Typ-2-Diabetes evaluiert, von denen 13.278 mit Canagliflozin und 9.367 mit einem Vergleichspräparat behandelt wurden. Insgesamt wurden 10.134 Patienten in zwei speziellen kardiovaskulären Studien mit einer durchschnittlichen Expositionsdauer von 149 Wochen behandelt (223 Wochen in der Studie CANVAS und 94 Wochen in der Studie CANVAS-R); 8.114 Patienten wurden in 12 doppelblinden, kontrollierten klinischen Phase-3– und Phase-4-Studien mit einer durchschnittlichen Expositionsdauer von 49 Wochen behandelt. In einer speziellen Studie zu renalen Ergebnissen hatten insgesamt 4.397 Patienten mit Typ-2-Diabetes und diabetischer Nephropathie eine durchschnittliche Expositionsdauer von 115 Wochen.

Die primäre Auswertung der Sicherheit und Verträglichkeit erfolgte anhand einer gepoolten Analyse (n = 2.313) von vier 26-wöchigen placebokontro­llierten klinischen Studien (Monotherapie und Kombinationsthe­rapie mit Metformin, Metformin und Sulfonylharnstoff sowie Metformin und Pioglitazon). Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Behandlung waren Hypoglykämie bei Kombination mit Insulin oder einem Sulfonylharnstoff, vulvovaginale Kandidosen, Harnwegsinfektionen und Polyurie oder Pollakisurie (z. B. Miktionshäufig­keit). Nebenwirkungen, die zu einem Therapieabbruch bei > 0,5% aller in diesen Studien mit Canagliflozin behandelten Patienten führten, waren vulvovaginale Kandidosen (0,7% der Patientinnen) und Balanitis oder Balanoposthitis (0,5% der Patienten). Zur Bewertung der berichteten Nebenwirkungen und Identifizierung der Nebenwirkungen (Tabelle 2) wurden zusätzliche Sicherheitsanalysen der Daten (einschließlich der Langzeitdaten) von dem gesamten Studienprogramm mit Canagliflozin (placebo- und aktiv kontrollierte Studien) durchgeführt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen in Tabelle 2 basieren auf der gepoolten Analyse der oben beschriebenen placebo- und aktiv kontrollierten klinischen Studien. Nebenwirkungen berichtet aus weltweiter Anwendung nach Markteinführung von Canagliflozin sind ebenso in der Tabelle enthalten. Die

Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklassen klassifiziert. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten < 1/10.000, nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen (MedDRA) aus placebo-a undaktiv kontrollierten Studiena und aus Erfahrung nach Markteinführung

Systemorganklasse Häufigkeit	Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig Häufig Nicht bekannt	Vulvovaginale Kandidoseb,j Balanitis oder Balanoposthitisb,k, Harnwegsinfektionc (Pyelonephritis und Urosepsis wurden nach Markteinführung berichtet) Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän)d
Erkrankungen des Immunsystems
Selten	Anaphylaktische Reaktion
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen
Sehr häufig Gelegentlich Selten	Hypoglykämie bei Kombination mit Insulin oder einem Sulfonylharnstoff3 Dehydrierung3 Diabetische Ketoazidoseb
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich	posturaler Schwindel3, Synkope3
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich	Hypotoniea, orthostatische Hypotoniea
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts
Häufig	Obstipation, Durstf, Nausea
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes
Gelegentlich Selten	Photosensitivität, Ausschlagg, Urtikaria Angioödem
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen
Gelegentlich	Knochenbrücheh
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig Gelegentlich	Polyurie oder Pollakisurie1 Nierenversagen (vorwiegend im Zusammenhang mit einem Volumenverlust)
Untersuchungen
Häufig Gelegentlich	Dyslipidämiel, erhöhter Hämatokritb,m erhöhtes Kreatinin im Blutb,n, erhöhter Harnstoff im Blutb,°, erhöhtes Kalium im Blutb,p, erhöhtes Phosphat im Blutq
Chirurgische und medizinische Eingriffe
Gelegentlich	Amputationen an den unteren Gliedmaßen (vornehmlich von Zehen und Mittelfuß) vor allem bei Patienten mit hohem Risiko für Herzerkrankungenb

aIn Assoziation mit einem Volumenmangel; siehe Abschnitt 4.4. und Beschreibung der nachstehenden Nebenwirkung. bSiehe Abschnitt 4.4. und Beschreibung der nachstehenden Nebenwirkung.

c Siehe Beschreibung der nachstehenden Nebenwirkung.

d siehe Abschnitt 4.4.

eDie Sicherheitsda­tenprofile der einzelnen Pivotalstudien (einschließlich Studien mit Patienten mit mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion, älteren Patienten [> 55 Jahre bis < 80 Jahre]; Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem und renalem Risiko) waren im Allgemeinen mit den in dieser Tabelle aufgeführten Nebenwirkungen konform.

fDurst schließt die Termini Durst, Mundtrockenheit und Polydipsie ein.

gAusschlag schließt die Termini erythematöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulärer Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, pruritischer Ausschlag, pustulöser Ausschlag und vesikulärer Ausschlag ein

hIn Verbindung mit Knochenfraktur; siehe Beschreibung der nachstehenden Nebenwirkung.

iPolyurie oder Pollakisurie schließt die Termini Polyurie, Pollakisurie, Miktionsdrang, Nykturie und erhöhte Urinausscheidun­g ein.

jVulvovaginal­kandidose schließt die Termini vulvovaginale Kandidose, vulvovaginale Pilzinfektion, Vulvovaginitis, vaginale Infektion, Vulvitis und genitale Pilzinfektion ein.

kBalanitis oder Balanoposthitis schließt die Termini Balanitis, Balanoposthitis, Candida -Balanitis, und genitale Pilzinfektion ein.

lDie mittleren prozentualen Anstiege gegenüber dem Ausgangswert betrugen beim Gesamtcholesterin unter Canagliflozin 100 mg und 300 mg versus Placebo 3,4% und 5,2% versus 0,9%, beim HDL-Cholesterin 9,4% und 10,3% versus 4,0%, beim LDL-Cholesterin 5,7% und 9,3% versus 1,3%, beim Nicht-HDL-Cholesterin 2,2% und 4,4% versus 0,7%, und bei den Triglyceriden 2,4% und 0,0% versus 7,6%.

mDie durchschnittlichen Änderungen gegenüber dem Ausgangswert beim Hämatokrit betrugen 2,4% bzw. 2,5% unter Canagliflozin 100 mg und 300 mg im Vergleich zu 0,0% unter Placebo.

nDie mittleren prozentualen Änderungen gegenüber dem Ausgangswert beim Kreatinin betrugen 2,8% bzw. 4,0% unter Canagliflozin 100 mg und 300 mg im Vergleich zu 1,5% unter Placebo.

oDie mittleren prozentualen Änderungen gegenüber dem Ausgangswert beim Blutharnstoff-Stickstoff betrugen 17,1% bzw. 18% unter Canagliflozin 100 mg und 300 mg im Vergleich zu 2,7% unter Placebo.

pDie mittleren prozentualen Änderungen gegenüber dem Ausgangswert beim Kalium im Blut betrugen 0,5% bzw. 1,0% unter Canagliflozin 100 mg und 300 mg im Vergleich zu 0,6% unter Placebo.

qDie mittleren prozentualen Änderungen gegenüber dem Ausgangswert beim Serum-Phosphat betrugen 3,6% bzw. 5,1% unter Canagliflozin 100 mg und 300 mg im Vergleich zu 1,5% unter Placebo.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Diabetische Ketoazidose

In einer Langzeitstudie zu renalen Ergebnissen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und diabetischer Nephropathie betrugen die Inzidenzraten bewerteter Ereignisse diabetischer Ketoazidose (DKA) bei Canagliflozin 100 mg und Placebo 0,21 (0,5 %, 12/2.200) bzw. 0,03 (0,1 %, 2/2.197) pro 100 Patientenjahre der Nachbeobachtung; von den 14 Patienten mit DKA hatten 8 (7 unter Canagliflozin 100 mg und 1 unter Placebo) eine eGFR vor der Behandlung von 30 ml/min/1,73 m2 bis < 45 ml/min/1,73 m2 (siehe Abschnitt 4.4).

Amputationen an den unteren Gliedmaßen

Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die nachweislich eine Herz-Kreislauf-Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen aufwiesen, war Canagliflozin mit einem erhöhten Risiko für eine Amputation an den unteren Gliedmaßen assoziiert, wie im Integrierten CANVAS-Programm zu beobachten war, das aus der Studie CANVAS und der Studie CANVAS-R bestand, zwei groß angelegten, randomisierten, placebokontro­llierten Langzeitstudien mit 10.134 Patienten. Das Ungleichgewicht trat bereits in den ersten 26 Wochen der Therapie auf. Patienten wurden in den Studien CANVAS und CANVAS-R durchschnittlich 5,7 bzw. 2,1 Jahre nachbeobachtet. Unabhängig von der Behandlung mit Canagliflozin oder Placebo war das Risiko für eine Amputation bei Patienten mit einer früheren Amputation, peripheren Gefäßerkrankungen und Neuropathie in der Anamnese des Ausgangszeitpunkts am höchsten. Das Risiko für eine Amputation an den unteren Gliedmaßen war nicht dosisabhängig. Die Amputationser­gebnisse des Integrierten CANVAS-Programms sind in Tabelle3 dargestellt.

Beim Risiko von Amputationen an den unteren Gliedmaßen gab es in CREDENCE, einer Langzeitstudie zu renalen Ergebnissen bei 4.397 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und diabetischer Nephropathie, im Zusammenhang mit der Anwendung von Canagliflozin 100 mg im Vergleich zu Placebo keinen Unterschied (1,2 bzw. 1,1 Ereignisse pro 100 Patientenjahre [HR: 1,11; 95% KI 0,79; 1,56]) (siehe Abschnitt 4.4). In anderen Typ-2-Diabetes-Studien mit Canagliflozin, in die eine Population von 8.114 Diabetikern eingeschlossen war, wurden keine Unterschiede hinsichtlich des Risikos für eine Amputation an den unteren Gliedmaßen im Vergleich zur Kontrollgruppe beobachtet.

Tabelle 3: Integrierte Analyse der Amputationen in CANVAS UND CANVAS-R

	Placebo N = 4.344	Canagliflozin N = 5.790
Gesamtzahl der Patienten mit Ereignis, n(%)	47 (1,1)	140 (2,4)
Inzidenzrate (pro 100 Patientenjahre)	0,34	0,63
HR (95% KI) vs. Placebo		1,97 (1,41; 2,75)
Kleinere Amputation, n (%)	34/47 (72,3)	99/140 (70,7)
Größere Amputation, n (%)^	13/47 (27,7)	41/140 (29,3)

Anmerkung: Die Inzidenz basiert auf der Anzahl der Patienten mit mindestens einer Amputation, nicht der Gesamtanzahl der Amputationsere­ignisse. Die Nachbeobachtung eines Patienten wird von Tag 1 bis zum Datum des ersten Amputationsere­ignisses berechnet. Bei einigen Patienten wurden Mehrfachamputa­tionen durchgeführt. Der Prozentsatz der kleinen und größeren Amputationen basiert auf der jeweils höchstgradigen Amputation des Patienten.

Zeh und Mittelfuß

f Knöchel, unterhalb des Knies und oberhalb des Knies

Bei den Studienteilnehmern im CANVAS-Programm, die sich einer Amputation unterziehen mussten, waren Zeh und Mittelfuß die häufigsten Lokalisationen (71%) in beiden Behandlungsgruppen (Tabelle 3). Mehrfachamputa­tionen (teilweise an beiden unteren Gliedmaßen) wurden in beiden Behandlungsgruppen selten und in ähnlichem Ausmaß beobachtet.

Infektionen der unteren Gliedmaßen, diabetische Fußulzera, periphere arterielle Erkrankungen und Gangrän waren die häufigsten medizinischen Ereignisse, die mit der Notwendigkeit einer Amputation in beiden Behandlungsgruppen einhergingen (siehe Abschnitt 4.4).

Mit Volumenmangel assoziierte Nebenwirkungen

In der gepoolten Analyse der vier 26-wöchigen placebokontro­llierten Studien betrug die Inzidenz aller Nebenwirkungen mit Bezug auf einen Volumenmangel (z. B. posturaler Schwindel, orthostatische Hypotonie, Hypotonie, Dehydrierung und Synkope) 1,2% unter Canagliflozin 100 mg, 1,3% unter Canagliflozin 300 mg und 1,1% unter Placebo. Die Inzidenz war in den beiden aktiv kontrollierten Studien unter Behandlung mit Canagliflozin mit denen der Komparatoren vergleichbar.

In einer der speziellen kardiovaskulären Langzeitstudien (CANVAS), in der die Patienten generell älter waren und eine höhere Rate Diabetes-bedingter Komplikationen aufwiesen, betrugen die Inzidenzraten von Nebenwirkungen mit Bezug auf einen Volumenmangel 2,3 Ereignisse unter Canagliflozin 100 mg, 2,9 Ereignisse unter Canagliflozin 300 mg und 1,9 Ereignisse unter Placebo, jeweils pro 100 Patientenjahre.

Zur Beurteilung der Risikofaktoren für diese Nebenwirkungen wurde, unter Einschluss beider Canagliflozin-Dosen, eine größere gepoolte Analyse der Patientendaten (N = 12.441) aus 13 kontrollierten Phase-3– und Phase-4-Studien durchgeführt. In dieser gepoolten Analyse wiesen Patienten mit Schleifendiuretika, Patienten mit einer eGFR von 30 ml/min/1,7­3 m2 bis

< 60 ml/min/1,73 m2 und Patienten im Alter von > 75 Jahren generell eine höhere Inzidenz dieser Nebenwirkungen auf. Für Patienten mit Schleifendiuretika betrugen die Inzidenzraten 5,0 Ereignisse unter Canagliflozin 100 mg und 5,7 Ereignisse unter Canagliflozin 300 mg im Vergleich zu

4,1 Ereignissen in der Kontrollgruppe, jeweils pro 100 Patientenjahre unter Exposition. Für Patienten mit einer Ausgangs-eGFR von 30 ml/min/1,73 m2 bis < 60 ml/min/1,73 m2 betrugen die Inzidenzraten 5,2 Ereignisse unter Canagliflozin 100 mg und 5,4 Ereignisse unter Canagliflozin 300 mg im

Vergleich zu 3,1 Ereignissen in der Kontrollgruppe, jeweils pro 100 Patientenjahre unter Exposition. Bei Patienten im Alter von > 75 Jahren betrugen die Inzidenzraten 5,3 Ereignisse unter Canagliflozin 100 mg und 6,1 Ereignisse unter Canagliflozin 300 mg im Vergleich zu 2,4 Ereignissen in der Kontrollgruppe, jeweils pro 100 Patientenjahre unter Exposition (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

In einer Langzeitstudie zu renalen Ergebnissen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und diabetischer Nephropathie betrugen die Inzidenzraten der Ereignisse im Zusammenhang mit Volumenmangel bei Canagliflozin 100 mg und Palacebo 2,84 bzw. 2,35 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Es wurde beobachtet, dass die Inzidenzrate mit abnehmender eGFR stieg. Bei Teilnehmern mit eGFR 30 ml/min/1,73 m2 bis < 45 ml/min/1,73 m2 war die Inzidenzrate bezüglich Volumenmangel in der Canagliflozin-Gruppe (4,91 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) höher als in der Placebo-Gruppe (2,60 Ereignisse pro 100 Patienten­jahre); allerdings waren in den Untergruppen mit eGFR > 45 ml/min/1,73 m2 bis < 60 ml/min/1,73 m2 und eGFR 60 ml/min/1,73 m2 bis < 90 ml/min/1,73 m2 die Inzidenzraten zwischen den Gruppen vergleichbar.

In der speziellen kardiovaskulären Studie und der größeren gepoolten Analyse sowie in einer speziellen Studie zu den renalen Ergebnissen waren Abbrüche aufgrund von Nebenwirkungen und schwerwiegende Nebenwirkungen bezogen auf einen Volumenmangel unter Canagliflozin nicht erhöht.

Hypoglykämie bei Kombinationsthe­rapie mit Insulin oder Insulinsekretagoga

Wenn als Monotherapie oder als Kombinationsthe­rapie mit Metformin angewendet, war die Hypoglykämie-Häufigkeit in den Behandlungsgruppen einschließlich Placebo gering (annähernd 4%). Bei Hinzufügen von Canagliflozin zu einer Insulintherapie wurden bei 49,3%, 48,2% bzw. 36,8% der Patienten, die mit Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo behandelt wurden, Hypoglykämien beobachtet. Schwerwiegende Hypoglykämien traten bei 1,8%, 2,7% bzw. 2,5% der Patienten auf, die mit Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo behandelt wurden. Bei Hinzufügen von Canagliflozin zu einer Sulfonylharnstoff-Therapie wurden Hypoglykämien bei 4,1%, 12,5% bzw. 5,8% der Patienten, die mit Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo behandelt wurden, beobachtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Genitale Pilzinfektionen

Vulvovaginale Kandidosen (einschließlich Vulvovaginitis und vulvovaginale Pilzinfektion), wurde bei 10,4% der mit Canagliflozin 100 mg und 11,4% der mit Canagliflozin 300 mg behandelten Patientinnen beobachtet, im Vergleich zu 3,2% bei mit Placebo behandelten Patientinnen. Die meisten Berichte zu vulvovaginalen Kandidosen erfolgten in den ersten vier Monaten der Behandlung mit Canagliflozin. Von den Patientinnen, die Canagliflozin einnahmen, erlitten 2,3% mehr als eine Infektion. Insgesamt brachen 0,7% aller Patientinnen die Behandlung mit Canagliflozin aufgrund einer vulvovaginalen Kandidose ab (siehe Abschnitt 4.4). Im CANVAS-Programm war die durchschnittliche (mediane) Infektionsdauer in der Canagliflozin-Gruppe länger als in der PlaceboGruppe.

Candida -Balanitis oder Balanoposthitis trat bei männlichen Patienten mit einer Rate von 2,98 bzw. 0,79 Ereignissen pro 100 Patientenjahre unter Canagliflozin bzw. Placebo auf. Von den männlichen Patienten, die Canagliflozin einnahmen, hatten 2,4% mehr als eine Infektion. Ein Absetzen von Canagliflozin bei männlichen Patienten aufgrund von Candida -Balanitis oder Balanoposthitis erfolgte mit einer Rate von 0,37 Ereignissen pro 100 Patientenjahre. Eine Phimose trat unter Canagliflozin bzw. Placebo mit einer Rate von 0,39 bzw. 0,07 Ereignissen pro 100 Patientenjahre auf. Eine Zirkumzision wurde unter Canagliflozin bzw. Placebo mit einer Rate von 0,31 bzw. 0,09 Ereignissen pro 100 Patientenjahre durchgeführt (siehe Abschnitt 4.4).

Harnwegsinfek­tionen

In klinischen Studien wurden Harnwegsinfektionen unter 100 mg und 300 mg Canagliflozin (5,9% bzw. 4,3%) häufiger berichtet als unter Placebo (4%). Die meisten Infektionen waren leicht bis mäßig mit keinem erhöhten Auftreten von Nebenwirkungen. In diesen Studien sprachen die Patienten auf eine Standardtherapie unter Fortsetzung der Behandlung mit Canagliflozin an.

Nach Markteinführung wurden jedoch Fälle von komplizierten Harnwegsinfek­tionen, einschließlich Pyelonephritis und Urosepsis, bei Patienten, die Canagliflozin einnahmen, gemeldet. Häufig wurde bei diesen komplizierten Harnwegsinfektionen die Behandlung unterbrochen.

Knochenbrüche

In einer kardiovaskulären Studie (CANVAS) mit 4.327 behandelten Teilnehmern mit bekannter HerzKreislauf-Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen betrugen die Inzidenzraten aller bewerteten Knochenfrakturen unter Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo 1,6 Ereignisse, 1,8 Ereignisse bzw. 1,1 Ereignisse, jeweils pro 100 Patientenjahre der Nachbeobachtung. Dieses Ungleichgewicht wurde innerhalb der ersten 26 Wochen der Therapie beobachtet.

In zwei anderen Langzeitstudien sowie in Studien, die an der allgemeinen Population von Diabetikern durchgeführt wurden, wurde bei Canagliflozin im Vergleich zur Kontrolle kein Unterschied bezüglich des Risikos von Knochenbrüchen beobachtet. In einer zweiten kardiovaskulären Studie (CANVAS-R) mit 5.807 behandelten Teilnehmern mit bekannter Herz-Kreislauf-Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen betrugen die Inzidenzraten aller bewerteten Knochenfrakturen unter Canagliflozin bzw. Placebo 1,1 Ereignisse bzw. 1,3 Ereignisse, jeweils pro 100 Patientenjahre der Nachbeobachtung.

In einer Langzeitstudie zu renalen Ergebnissen bei 4.397 behandelten Teilnehmern mit Typ-2-Diabetes und diabetischer Nephropathie betrugen die Inzidenzraten aller bewerteten Knochenbrüche sowohl bei Canagliflozin 100 mg als auch bei Placebo 1,2 Ereignisse pro 100 Patientenjahre der Nachbeobachtung. In anderen Typ-2-Diabetes-Studien mit Canagliflozin, in die eine Population von 7.729 Diabetikern eingeschlossen war und in denen Knochenbrüche bewertet wurden, betrugen die Inzidenzraten aller bewerteten Knochenfrakturen unter Canagliflozin bzw. Komparator 1,2 Ereignisse bzw. 1,1 Ereignisse pro 100 Patientenjahre der Nachbeobachtung. Nach 104 Behandlun­gswochen beeinträchtigte Canagliflozin die Knochendichte nicht nachteilig.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Bei einer gepoolten Analyse von 13 placebokon­trollierten und aktiv kontrollierten Studien entsprach das Sicherheitsprofil von Canagliflozin bei älteren Patienten im Allgemeinen dem der jüngeren Patienten. Patienten im Alter von > 75 Jahren hatten eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen mit Bezug auf einen Volumenmangel (wie posturaler Schwindel, orthostatische Hypotonie, Hypotonie) mit Inzidenzraten von 5,3 Ereignissen, 6,1 Ereignissen bzw. 2,4 Ereignissen pro 100 Patientenjahre unter Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo. Unter Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg wurden Abnahmen der eGFR (-3,4 bzw. –4.7 ml/min/1,73 m2) im Vergleich zur Placebogruppe (-4,2 ml/min/1,73 m2) berichtet. Der mittlere Ausgangswert der eGFR betrug 62,5, 64,7 bzw. 63,5 ml/min/1,73 m2 unter Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Nierenfunktion­sstörung bei Patienten mit unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes mellitus Patienten mit einer Ausgangs-eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 hatten mit Inzidenzraten von

5,3 Ereignissen, 5,1 Ereignissen und 3,1 Ereignissen pro 100 Patientenjahre unter Canagliflozin 100 mg und Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen, die mit einem Volumenmangel assoziiert sind (z. B. posturaler Schwindel, orthostatische Hypotonie, Hypotonie) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Gesamtinzidenzrate erhöhter Serum-Kalium-Werte war mit Inzidenzraten von 4,9 Ereignissen, 6,1 Ereignissen und 5,4 Ereignissen pro 100 Patientenjahre unter Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion höher.

Die Erhöhungen waren im Allgemeinen vorübergehend und erforderten keine besonderen Maßnahmen.

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion wurde unter beiden Canagliflozin-Dosen ein Anstieg des Serum-Kreatinins von 9,2 ^mol/l und des BUN von annähernd 1.0 mmol/l beobachtet.

Die Inzidenzraten, bei denen zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung eine größere Abnahme der eGFR (> 30%) auftrat, betrugen 7,3 Ereignisse, 8,1 Ereignisse und 6,5 Ereignisse pro 100 Patientenjahre unter Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo. Bei der letzten Beurteilung nach dem Ausgangszeitpunkt betrugen die Inzidenzraten solcher Abnahmen 3,3 Ereignisse unter Canagliflozin 100 mg, 2,7 Ereignisse unter Canagliflozin 300 mg und 3,7 Ereignisse unter Placebo, jeweils pro 100 Patientenjahre (siehe Abschnitt 4.4).

Bei den mit Canagliflozin behandelten Patienten kam es unabhängig vom eGFR-Ausgangswert zunächst zu einer Abnahme der mittleren eGFR. Danach wurde die eGFR während der weiteren Behandlung aufrechterhalten oder erhöhte sich zunehmend. Der mittlere eGFR-Wert kehrte nach Absetzen der Behandlung auf den Ausgangswert zurück, was darauf hindeutet, dass hämodynamische Veränderungen eine Rolle bei diesen Veränderungen der Nierenfunktion spielen könnten.

Nierenfunktion­sstörung bei Patienten mit diabetischer Nephropathie bei Typ-2-Diabetes mellitus In einer Langzeitstudie zu renalen Ergebnissen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und diabetischer Nephropathie traten nierenbedingte Ereignisse in beiden Gruppen häufig, aber in der Canagliflozin-Gruppe (5,71 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) weniger häufig auf als in der PlaceboGruppe (7,91 Ereignisse pro 100 Patienten­jahre). Schwerwiegende und schwere nierenbedingte Ereignisse waren in der Canagliflozin-Gruppe ebenfalls seltener als in der Placebo-Gruppe. Die Inzidenzraten nierenbedingter Ereignisse waren in allen drei eGFR-Strata bei Canagliflozin niedriger als bei Placebo; die höchste Inzidenzrate nierenbedingter Ereignisse wurde im Stratum eGFR 30 ml/min/1,73 m2 bis < 45 ml/min/1,73 m2 beobachtet (9,47 bzw. 12,80 Ereignisse pro 100 Patientenjahre bei Canagliflozin bzw. Placebo).

In der Langzeitstudie zu den renalen Ergebnissen wurden bei Canagliflozin 100 mg im Vergleich zu Placebo keine Unterschiede beim Kaliumwert im Serum, kein Anstieg der unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit Hyperkaliämie und keine absoluten (> 6,5 mEq/l) oder relativen (> obere Normgrenze und > 15 % Erhöhung gegenüber Baseline) Erhöhungen des Kaliumwerts im Serum beobachtet.

Im Allgemeinen wurden hinsichtlich Anomalien beim Phosphatwert keine Unausgewogenheiten beobachtet, weder insgesamt noch in einer der eGFR-Kategorien (45 ml/min/1,73 m2 bis < 60 ml/min/1,73 m2 bzw. 30 ml/min/1,73 m2 bis < 45 ml/min/1,73 m2 [CrCl 45 ml/min/1,73 m2 bis < 60 ml/min bzw. 30 ml/min bis < 45 ml/min]).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Einzeldosen bis zu 1.600 mg Canagliflozin bei gesunden Probanden und Canagliflozin 300 mg zweimal täglich über 12 Wochen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden generell gut vertragen.

Therapie

Im Fall einer Überdosierung ist es sinnvoll, die gewöhnlichen unterstützenden Maßnahmen durchzuführen, z. B. Entfernen nichtresorbierten Materials aus dem Gastrointesti­naltrakt, klinische

Überwachung und Einleitung klinischer Maßnahmen, falls erforderlich. Canagliflozin wurde bei einer 4-stündigen Hämodialyse-Sitzung vernachlässigbar entfernt. Canagliflozin wird wahrscheinlich nicht durch Peritonealdialyse entfernt.

5.  PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1  Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antidiabetika, Antidiabetika, exkl. Insuline. ATC-Code: A10BK02

Wirkmechanismus

Für die Rück-Resorption des Großteils der gefilterten Glucose aus dem tubulären Lumen ist der SGLT2-Transporter, der in den proximalen Nierentubuli exprimiert wird, verantwortlich. Es wurde gezeigt, dass Patienten mit Diabetes eine erhöhte Rück-Resorption renaler Glucose aufweisen, die zu den anhaltend erhöhten Blut-Glucose-Konzentrationen beitragen. Canagliflozin ist ein oral wirksamer SGLT2-Inhibitor. Durch die Hemmung von SGLT2 reduziert Canagliflozin die Rück-Resorption gefilterter Glucose und senkt die renale Schwelle für Glucose [(RTG (renal threshold for glucose )]. Dabei erhöht es die UGE und senkt die erhöhten Plasmaglucose-Konzentrationen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes durch diesen Insulin-unabhängigen Mechanismus. Die erhöhte UGE durch SGLT2-Hemmung drückt sich auch in einer osmotischen Diurese aus, wobei die diuretische Wirkung zu einer Senkung des systolischen Blutdrucks führt. Die Erhöhung der UGE resultiert in einem Kalorienverlust und demzufolge, wie es in Studien an Patienten mit Typ-2-Diabetes gezeigt wurde, zu einer Reduktion des Körpergewichts.

Der Mechanismus von Canagliflozin, die UGE zu erhöhen und die Plasmaglucose unmittelbar zu senken erfolgt Insulin-unabhängig. In klinischen Studien mit Canagliflozin wurde eine Verbesserung des homeostasis model assessment der Betazellenfunktion (HOMA beta-cell ) sowie eine verbesserte Antwort auf die Betazellen-Insulin-Sekretion bei einer Mischkost-Belastung beobachtet.

In Phase-3-Studien erbrachte die Gabe von Canagliflozin 300 mg vor einer Mahlzeit eine höhere Reduktion der postprandialen Glucoseexkursion als bei der 100-mg-Dosis beobachtet wurde. Diese Wirkung der Canagliflozin-Dosis von 300 mg kann teilweise auf die Hemmung des lokalen intestinalen SGLT1 (einem wichtigen intestinalen Glucose-Transporter) zurückgeführt werden, die mit den vorübergehend hohen Canagliflozin-Konzentrationen im intestinalen Lumen vor der Resorption des Arzneimittels zusammenhängt (Canagliflozin ist ein niedrig-potenter Inhibitor des lokalen SGLT1-Transporters). Die Studien zeigten keine Glucose-Malresorption unter Canagliflozin.

Canagliflozin erhöht den Transport von Natrium zum distalen Tubulus, indem die SGLT2-abhängige Rückresorption von Glukose und von Natrium gehemmt wird, wodurch wiederum das tubuloglomeruläre Feedback gesteigert wird; dies war in präklinischen Diabetesmodellen und in klinischen Studien mit einer Reduzierung des intraglomerulären Drucks und einer Abnahme der Hyperfiltration assoziiert.

Pharmakodynamische Wirkungen

Nach oralen Einzel- und Mehrfach-Gaben von Canagliflozin an Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden dosisabhängige Senkungen der RTG und Erhöhungen der UGE beobachtet. Beginnend mit einem Anfangswert der RTG von annähernd 13 mmol/l wurde unter der Tagesdosis von 300 mg bei Patienten mit Typ-2-Diabetes in Phase-1-Studien eine maximale Suppression der 24-stündigen mittleren RTG bis annähernd 4 mmol/l bis 5 mmol/l gesehen. Dies lässt ein geringes Risiko für eine behandlungsin­duzierte Hypoglykämie vermuten. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die einmal täglich mit 100 mg oder 300 mg Canagliflozin behandelt wurden, führten die Senkungen der RTG über die Phase-I-Studien zu einer erhöhten UGE im Bereich von 77 g/Tag bis 119 g/Tag. Die festgestellte UGE wird in einen Kalorienverlust von 308 kcal/Tag bis 476 kcal/Tag übersetzt. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden die Senkungen der RTG und Erhöhungen der UGE über eine

Dosierungsperiode von 26 Wochen beibehalten. Es wurden mäßige Erhöhungen des täglichen Urinvolumens (im Allgemeinen < 400 ml bis 500 ml) gesehen, die sich über mehrere Behandlungstage abmilderten. Die Harnsäureaussche­idung mit dem Urin wurde vorübergehend durch Canagliflozin erhöht (im Vergleich zum Ausgangswert um 19% an Tag 1, um sich bis Tag 2 auf 6% und bis Tag 13 auf 1% zu verbessern). Sie wurde von einer anhaltenden Reduktion der SerumHarnsäure­konzentration von annähernd 20% begleitet.

In einer Einzeldosis-Studie mit Typ-2-Diabetes-Patienten verzögerte die Behandlung mit 300 mg vor einer Mischkost die intestinale Glucoseresorption und reduzierte die postprandiale Glucose sowohl durch einen renalen als auch einen nicht-renalen Mechanismus.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Eine Verbesserung der glykämischen Kontrolle sowie eine Verringerung der kardiovaskulären und renalen Morbidität und Mortalität sind integrale Bestandteile der Behandlung von Typ-2-Diabetes.

Glykämische Wirksamkeit und Sicherheit

Insgesamt nahmen 10.501 Patienten mit Typ-2-Diabetes an zehn doppelblinden, kontrollierten Studien zur klinischen Wirksamkeit und Sicherheit teil, die durchgeführt wurden, um die Wirkungen von Invokana auf die glykämische Kontrolle zu beurteilen. Die ethnische Verteilung umfasste 72% Weiße, 16% asiatischer Herkunft, 5% Farbige und 8% andere Gruppen. 17% der Patienten waren Hispanier. 58% der Patienten waren männlich. Die Patienten hatten insgesamt ein Durchschnittsalter von 59,5 Jahren (Bereich: 21 Jahre bis 96 Jahre), wobei 3.135 Patienten ein Alter > 65 Jahre und 513 Patienten ein Alter > 75 Jahre hatten. 58% der Patienten hatten einen Body Mass Index (BMI) > 30 kg/m2. Im klinischen Entwicklungspro­gramm wurden 1.085 Patienten mit einer Ausgangs-eGFR von 30 ml/min/1,73 m2 bis < 60 ml/min/1,73 m2 ausgewertet.

Placebokontro­llierte Studien

Canagliflozin wurde in der Monotherapie, in der dualen Therapie mit Metformin, in der dualen Therapie mit einem Sulfonylharnstoff, in der Triple-Therapie mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff, in der Triple-Therapie mit Metformin und Pioglitazon und in der Kombinationsthe­rapie mit Insulin untersucht (Tabelle 4). Verglichen mit Placebo erzielte Canagliflozin im Allgemeinen hinsichtlich der glykämischen Kontrolle einschließlich HbA1c, dem Prozentsatz der Patienten, die einen HbA1c < 7% erreichten, der Änderung gegenüber dem Ausgangswert der Nüchtern-Plasmaglucose (fasting plasma glucose, FPG) sowie der 2-Stunden-postprandialen Glucose (PPG) klinisch und statistisch signifikante Ergebnisse (p < 0,001). Zusätzlich wurden im Vergleich zu Placebo Reduktionen des Körpergewichts und des systolischen Blutdrucks beobachtet.

Ebenso wurde Canagliflozin als Triple-Therapie mit Metformin und Sitagliptin untersucht und mit einem Titrationsschema dosiert, das eine Anfangsdosis von 100 mg vorsah sowie eine Titration auf 300 mg bereits ab Woche 6 bei Patienten, die eine zusätzliche glykämische Kontrolle benötigten, eine entsprechende eGFR zeigten und Canagliflozin 100 mg entsprechend vertrugen (Tabelle 4).Canagliflozin führte bei Dosierung mit einem Titrationsschema zu klinisch und statistisch signifikanten (p < 0,001) Ergebnissen im Vergleich zu Placebo hinsichtlich der glykämischen Kontrolle einschließlich HbA1c, und Änderung der Nüchtern-Plasmaglucose (FPG) gegenüber dem Ausgangswert und zu einer statistisch signifikanten Verbesserung (p < 0,01) beim Prozentsatz der Patienten, die einen HbA1c < 7% erreichten. Zusätzlich wurden im Vergleich zu Placebo Reduktionen des Körpergewichts und des systolischen Blutdrucks beobachtet.

Tabelle 4: Wirksamkeitser­gebnisse aus placebokontro­llierten klinischen Studiena

Monotherapie (26 Wochen)
	Canagliflozin		Placebo (n =192)
	100 mg (n =195)	300 mg (n =197)
HbA ic (%)
Mittlerer Ausgangswert	8,06	8,01	7,97
Veränderung zum Ausgangswert (adjustierter Mittelwert)	–0,77	–1,03	0,14
Differenz zu Placebo (95% KI) (adjustierter Mittelwert)	–0,91b (-1,09; –0,73)	–1,16b (-1,34; –0,98)	N/Ac
Patienten (%), die einen HbA ic < 7% erreichten	44,5b	62,4b	20,6
Körpergewicht
Mittlerer Ausgangswert in kg	85,9	86,9	87,5
Veränderung zum Ausgangswert in % (adjustierter Mittelwert)	–2,8	–3,9	–0,6
Differenz zu Placebo (95% KI) (adjustierter Mittelwert)	–2,2b (-2,9; –1,6)	–3,3b (-4,0; –2,6)	N/Ac
Duale Therapie mit Metformin (26 Wochen)
	Canagliflozin + Metformin		Placebo + Metformin (n =183)
	100 mg (n = 368)	300 mg (n = 367)
HbA ic (%)
Mittlerer Ausgangswert	7,94	7,95	7,96
Veränderung zum Ausgangswert (adjustierter Mittelwert)	–0,79	–0,94	–0,17
Differenz zu Placebo (95% KI) (adjustierter Mittelwert)	–0,62b (-0,76; –0,48)	–0,77b (-0,91; –0,64)	N/Ac
Patienten (%), die einen HbA ic < 7% erreichten	45,5b	57,8b	29,8
Körpergewicht
Mittlerer Ausgangswert in kg	88,7	85,4	86,7
Veränderung zum Ausgangswert in % (adjustierter Mittelwert)	–3,7	–4,2	–1,2
Differenz zu Placebo (95% KI) (adjustierter Mittelwert)	–2,5b (-3,1; –1,9)	–2,9b (-3,5; –2,3)	N/Ac
Triple-Therapie mit Metformin und Sulfony		harnstoff (26 Wochen)
	Canagliflozin + Metformin und Sulfonylharnstoff		Placebo + Metformin und Sulfonylharnstoff (n =156)
	100 mg (n =157)	300 mg (n =156)
HbA ic (%)
Mittlerer Ausgangswert	8,13	8,13	8,12
Veränderung zum Ausgangswert (adjustierter Mittelwert)	–0,85	–1,06	–0,13
Differenz zu Placebo (95% KI) (adjustierter Mittelwert)	–0,71b (-0,90; –0,52)	–0,92b (-1,11; –0,73)	N/Ac
Patienten (%), die einen HbA ic < 7% erreichten	43,2b	56,6b	18,0
Körpergewicht
Mittlerer Ausgangswert in kg	93,5	93,5	90,8
Veränderung zum Ausgangswert in % (adjustierter Mittelwert)	–2,1	–2,6	–0,7
Differenz zu Placebo (95% KI) (adjustierter Mittelwert)	–1,4b (-2,1; –0,7)	–2,0b (-2,7; –1,3)	N/Ac

Kombinationst	herapie mit Insulin d (18 Wochen)
	Canagliflozin + Insulin			Placebo + Insulin (n = 565)
	100 mg (n = 566)	300 mg (n = 587)
HbA 1c (%)
Mittlerer Ausgangswert	8,33	8,27		8,20
Veränderung zum Ausgangswert (adjustierter Mittelwert)	–0,63	–0,72		0,01
Differenz zu Placebo (95% KI) (adjustierter Mittelwert)	–0,65b (-0,73, –0,56)	–0,73b (-0,82; –0,65)		N/Ac
Patienten (%), die einen HbA 1c < 7% erreichten	19,8b	24,7b		7,7
Körpergewicht
Mittlerer Ausgangswert in kg	96,9	96,7		97,7
Veränderung zum Ausgangswert in % (adjustierter Mittelwert)	–1,8	–2,3		0,1
Differenz zu Placebo (97,5% KI) (adjustierter Mittelwert)	–1,9b (-2,2; –1,5)	–2,4b (-2,8; –2,0)		N/Ac
Triple-Therapie mit Metformin und Sitagliptin e (26 Wochen)
	Canagliflozin + Metformin und Sitagliptin g (n = 107)		Placebo + Metformin und Sitagliptin (n = 106)
HbA 1c (%)
Mittlerer Ausgangswert	8,53		8,38
Veränderung zum Ausgangswert (adjustierter Mittelwert)	–0,91		–0,01
Differenz zu Placebo (95% KI) (adjustierter Mittelwert)	–0,89b (-1,19; –0,59)
Patienten (%), die einen HbA 1c < 7% erreichten	32f		12
Nüchtern-Plasmaglucose (mg/dl)
Mittlerer Ausgangswert	186		180
Veränderung zum Ausgangswert (adjustierter Mittelwert)	–30		–3
Differenz zu Placebo (95% KI) (adjustierter Mittelwert)	–27b (-40; –14)
Körpergewicht
Mittlerer Ausgangswert in kg	93,8		89,9
Veränderung zum Ausgangswert in % (adjustierter Mittelwert)	–3,4		–1,6
Differenz zu Placebo (95% KI) (adjustierter Mittelwert)	–1,8b (-2,7; –0,9)

a b c d e f g

Intent-to-treat -Patientengruppe, die die letzte Untersuchung in der Studie vor der glykämischen Rescue -Therapie nutzte. p < 0,001 im Vergleich zu Placebo.

Nicht zutreffend (Not applicable ).

Canagliflozin als Kombinationsthe­rapie mit Insulin (mit oder ohne andere Blutzucker-senkende Arzneimittel).

Canagliflozin 100 mg mit Auftitration auf 300 mg

p < 0,01 im Vergleich zu Placebo

90,7% der Patienten in der Canagliflozin-Gruppe auf 300 mg auftitriert

Zusätzlich zu den oben präsentierten Studien waren die Ergebnisse zur glykämischen Wirksamkeit, die in einer 18-wöchigen dualen Substudie mit einem Sulfonylharnstoff und in einer 26-wöchigen Triple-Therapie-Studie mit Metformin und Pioglitazon beobachtet wurden im Allgemeinen mit denen, die in anderen Studien beobachtet wurden, vergleichbar.

Aktiv kontrollierte Studien

Canagliflozin wurde mit Glimepirid in dualer Therapie mit Metformin und in Triple-Therapie mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff mit Sitagliptin verglichen (Tabelle 5). Canagliflozin 100 mg erzielte in dualer Therapie mit Metformin verglichen mit Glimepirid ähnliche Reduktionen des HbA1c vom Ausgangswert. Canagliflozin 300 mg zeigte stärkere Reduktionen (p < 0,05) und damit NichtUnterlegen­heit. Bei einem kleineren Patientenanteil, der mit Canagliflozin 100 mg (5,6%) oder Canagliflozin 300 mg (4,9%) behandelt wurde, trat über den Behandlungsraum über 52 Wochen im Vergleich zu der Gruppe, die mit Glimepirid behandelt wurde (34,2%) mindestens eine hypoglykämische Episode/ein Ereignis auf. In einer Studie, in der Canagliflozin 300 mg mit Sitagliptin 100 mg in einer Triple-Therapie mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff verglichen wurde, zeigte Canagliflozin Nicht-Unterlegenheit (p < 0,05) und in Relation zu Sitagliptin überlegene Reduktionen des HbA1c (p < 0,05). Die Inzidenz von Hypoglykämie-Episoden/Ereig­nissen betrug für Canagliflozin 300 mg und für Sitagliptin 100 mg 40,7% bzw. 43,2%. Sowohl im Vergleich zu Glimepirid als auch zu Sitagliptin wurden zudem signifikante Verbesserungen des Körpergewichts und Reduktionen des systolischen Blutdrucks beobachtet.

Tabelle 5: Wirksamkeitser­gebnisse aus aktiv kontrollierten klinischen Studiena

Als duale Therapie mit Metformin im Vergleich zu Glimepirid (52 Wochen)
	Canagliflozin + Metformin		Glimepirid (titriert) + Metformin (N = 482)
	100 mg (N = 483)	300 mg (N = 485)
HbA ic (%)
Mittlerer Ausgangswert	7,78	7,79	7,83
Veränderung zum Ausgangswert (adjustierter Mittelwert)	–0,82	–0,93	–0,81
Differenz zu Glimepirid (95% KI) (adjustierter Mittelwert)	–0,01b (-0,11; 0,09)	–0,12b (-0,22; —0,02)	N/Ac
Patienten (%), die einen HbA ic < 7% erreichten	53,6	60,1	55,8
Körpergewicht
Mittlerer Ausgangswert in kg	86,8	86,6	86,6
Veränderung zum Ausgangswert in % (adjustierter Mittelwert)	–4,2	–4,7	1,0
Differenz zu Glimepirid (95% KI) (adjustierter Mittelwert)	–5,2b (-5,7; –4,7)	–5,7b (-6,2; –5,1)	N/Ac
Als Triple-Therapie mit Metformin und Sulfonylharnstoff im Vergleich zu Sitagliptin (52 Wochen)
	Canagliflozin 300 mg + Metformin und Sulfonylharnstoff (N = 377)		Sitagliptin 100 mg + Metformin und Sulfonylharnstoff (N = 378)
HbA ic (%)
Mittlerer Ausgangswert	8,12		8,13
Veränderung zum Ausgangswert (adjustierter Mittelwert)	–1,03		–0,66
Differenz zu Sitagliptin (95% KI) (adjustierter Mittelwert)	–0,37b (-0,50; –0,25)		N/Ac
Patienten (%), die einen HbA ic < 7% erreichten	47,6		35,3

Körpergewicht
Mittlerer Ausgangswert in kg	87,6	89,6
Veränderung zum Ausgangswert in % (adjustierter Mittelwert)	–2,5	0,3
Differenz zu Sitagliptin (95% KI) (adjustierter Mittelwert)	–2,8d (-3,3; –2,2)	N/Ac

a Intent-to-treat -Patientengruppe, die die letzte Untersuchung in der Studie vor der glykämischen Rescue -Therapie

nutzte.

bp < 0,05.

cNicht zutreffend (Not applicable ).

dp < 0,001.

Canagliflozin als initiale Kombinationsthe­rapie mit Metformin

Canagliflozin wurde in Kombination mit Metformin als initiale Kombinationsthe­rapie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes ohne ausreichendes Ansprechen auf Diät und Bewegung untersucht. Canagliflozin 100 mg und Canagliflozin 300 mg in Kombination mit Metformin XR führten zu einer statistisch signifikant stärkeren Verbesserung von HbA1c im Vergleich zur jeweiligen Canagliflozin-Dosis (100 mg und 300 mg ) alleine oder Metformin XR alleine (Tabelle 6)

Tabelle 6: Ergebnisse aus einer 26-wöchigen, aktiv kontrollierten klinischen Studie mit

Canag	iflozin als initiale Kombinationsthe­rapie mit Metformin*
Wirksamkeitspa­rameter	Metformin XR (n = 237)	Canagliflozin 100 mg (n = 237)	Canagliflozin 300 mg (n = 238)	Canagliflozin 100 mg + Metformin XR (n = 237)	Canagliflozin 300 mg + Metformin XR (n = 237)
HbA 1c (%)
Mittlerer Ausgangswert	8,81	8,78	8,77	8,83	8,90
Veränderung zum Ausgangswert (adjustierter Mittelwert)	–1,30	–1,37	–1,42	–1,77	–1,78
Differenz zu Canagliflozin 100 mg (adjustierter Mittelwert) (95% KI) t				–0,40* (-0,59, –0,21)
Differenz zu Canagliflozin 300 mg (adjustierter Mittelwert) (95% KI) t					–0,36* (-0,56, –0,17)
Differenz zu Metformin XR (adjustierter Mittelwert) (95% KI) t		–0,06* (-0,26, 0,13)	–0,11* (-0,31, 0,08)	–0,46* (-0,66, –0,27)	–0,48* (-0,67, –0,28)
Patienten (%), die einen HbA 1c <7% erreichten	43	39	43	50§§	57§§

Körpergewicht
Mittlerer Ausgangswert in kg	92,1	90,3	93,0	88,3	91,5
Veränderung zum Ausgangswert in % (adjustierter Mittelwert)	–2,1	–3,0	–3,9	–3,5	–4,2
Differenz zu Metformin XR (adjustierter Mittelwert) (95% KI)		–0,9§§ (-1,6, –0,2)	–1,8§ (-2,6, –1,1)	–1,4 (-2,1, –0,6)	–2,1* (-2,9, –1,4)

* Intent-to-treat Population

* Mittelwert der kleinsten Quadrate (LSM) adjustiert auf Covariable einschließlich Ausgangswert und

Stratifizierun­gsfaktor

* Adjustierter p = 0,001

§Adjustierter p < 0,01

§§Adjustierter p < 0,05

Besondere Patientengruppen

In drei Studien mit besonderen Patientengruppen (ältere Patienten, Patienten mit einer eGFR von 30 ml/min/1,73 m2 bis < 50 ml/min/1,73 m2 und Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen oder mit hohem Risiko dafür) wurde Canagliflozin zu der bestehenden Diabetes-Behandlung der Patienten (Diät, Mono- oder Kombinationsthe­rapie) hinzugefügt.

Ältere Menschen

Insgesamt nahmen 714 Patienten im Alter von > 55 bis zum Alter von < 80 Jahren (227 Patienten im Alter von 65 bis zum Alter von < 75 Jahren und 46 Patienten im Alter von 75 bis zum Alter von < 80 Jahren) mit unzureichender glykämischer Kontrolle unter der derzeitigen DiabetesBehandlung (Blutzucker-senkende Arzneimittel und/oder Diät und Bewegung) an einer doppelblinden, placebokontro­llierten Studie über 26 Wochen teil. Im Vergleich zu Placebo wurden statistisch signifikante Änderungen gegenüber dem Ausgangs-HbA1c von –0,57 % und –0,70 % unter 100 mg bzw. 300 mg (p < 0,001) gesehen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Patienten mit einer eGFR von < 60 ml/min/1,73 m2

In einer gepoolten Analyse von Patienten (n = 721) mit einer Ausgangs-eGFR von 45 ml/min/1,73 m2 bis < 60 ml/min/1,73 m2 erbrachte Canagliflozin im Vergleich zu Placebo eine klinisch bedeutsame Reduktion des HbA1c von 0,47 % unter Canagliflozin 100 mg und 0,52 % unter Canagliflozin 300 mg. Patienten mit einer Ausgangs-eGFR von 45 ml/min/1,73 m2 bis < 60 ml/min/1,73 m2, die mit Canagliflozin 100 mg und 300 mg behandelt wurden, zeigten im Vergleich zu Placebo durchschnittliche prozentuale Verbesserungen des Körpergewichts von –1,8 % und –2,0 % unter Canagliflozin 100 mg bzw. 300 mg.

In einer gepoolten Analyse von Patienten (N = 348) mit einer Ausgangs-eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 erbrachte Canagliflozin im Vergleich zu Placebo eine mäßige Reduktion des HbA1c von –0,23 % unter Canagliflozin 100 mg und –0,39 % unter Canagliflozin 300 mg.

Die Mehrheit der Patienten mit einer Ausgangs-eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 waren auf Insulin und/oder einen Sulfonylharnstoff eingestellt. Wenn Canagliflozin Insulin und/oder dem Sulfonylharnstoff hinzugefügt wurde, wurde ein Anstieg der Hypoglykämie-Episoden/Ereignisse gesehen, der mit dem erwarteten Hypoglykämie-Anstieg unter einer nicht mit Hypoglykämien assoziierten Substanz konsistent ist, wenn diese Insulin und/oder einem Sulphonylharnstoff hinzugefügt wird (siehe Abschnitt 4.8).

Nüchtern-Plasmaglucose

In vier placebokontro­llierten Studien resultierte die Behandlung mit Canagliflozin als Monotherapie oder als Kombinationsthe­rapie mit einem oder zwei oralen Blutzucker-senkenden Arzneimitteln im Vergleich zu Placebo in einer mittleren Änderung gegenüber dem Ausgangswert der FPG von –1,2 mmol/l bis –1,9 mmol/l unter Canagliflozin 100 mg bzw. –1,9 mmol/l bis –2,4 mmol/l unter Canagliflozin 300 mg. Diese Reduktionen wurden über die Behandlungsperiode hin aufrechterhalten. Sie erreichten nach dem ersten Behandlungstag nahezu das Maximum.

Postprandiale Glucose

Durch Reduktion der Glucosekonzen­trationen vor den Mahlzeiten und reduzierten postprandialen Glucoseexkursionen reduzierte Canagliflozin als Mono- oder Kombinationsthe­rapie mit einem oder zwei oralen Blutzucker-senkenden Arzneimitteln bei einer Mischkost-Belastung die postprandiale Glucose (PPG) gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo um –1,5 mmol/l bis –2,7 mmol/l unter Canagliflozin 100 mg bzw. um –2,1 mmol/l bis –3,5 mmol/l unter 300 mg.

Körpergewicht

Die Behandlung mit Canagliflozin 100 mg und 300 mg als Monotherapie, duale oder Triple-Therapie resultierte in Woche 26 im Vergleich zu Placebo in einer statistisch signifikanten Verbesserung des prozentualen Körpergewichts. In zwei 52-wöchigen aktiv kontrollierten Studien, in denen Canagliflozin mit Glimepirid und Sitagliptin verglichen wurde, betrugen die anhaltenden und statistisch signifikanten durchschnittlichen Reduktionen des prozentualen Körpergewichts für Canagliflozin als Kombinationsthe­rapie mit Metformin –4,2% und –4,7% für Canagliflozin 100 mg bzw. 300 mg in Vergleich zu der Kombination von Glimepirid und Metformin (1,0%). Für Canagliflozin 300 mg in Kombination mit Metformin und Sulfonylharnstoff betrugen sie –2,5% in Vergleich zu Sitagliptin in Kombination mit Metformin und Sulfonylharnstoff (0,3%).

Eine Teilmenge der Patienten (n = 208) aus der aktiv kontrollierten Studie mit der dualen Therapie mit Metformin, die sich einer dualen Röntgen-Absorptiometrie (DXA) und abdominalen Computertomograp­hie(CT)-Scans zur Bewertung der Köperzusammen­setzung unterzogen, zeigte, dass nahezu zwei Drittel des Gewichtsverlusts unter Canagliflozin auf einen Verlust der Fettmasse bei vergleichbarem Verlust des viszeralen und subkutanen Fetts zurückzuführen ist. Zweihundertelf (211) Patienten aus der klinischen Studie mit älteren Patienten nahmen an der Substudie zur Köperzusammen­setzung mittels DXA-Analyse teil. Diese zeigte, dass, im Vergleich zu Placebo, nahezu zwei Drittel des Gewichtsverlusts, der mit Canagliflozin assoziiert ist, auf einen Verlust der Fettmasse zurückzuführen ist. Es wurden keine bedeutsamen Änderungen der Knochendichte der trabekulären und kortikalen Regionen festgestellt.

Blutdruck

In placebokontro­llierten Studien resultierte die Behandlung mit Canagliflozin 100 mg und 300 mg in mittleren Reduktionen des systolischen Blutdrucks von –3,9 mmHg bzw. –5,3 mmHg im Vergleich zu Placebo (-0,1 mmHg). Beim diastolischen Blutdruck gab es unter Canagliflozin 100 mg und 300 mg mit mittleren Änderungen von –2,1 mmHg und –2,5 mmHg im Vergleich zu Placebo (-0,3 mmHg) einen geringeren Effekt. Es gab keine wahrnehmbare Änderung der Herzfrequenz.

Patienten mit einem Ausgangs-HbA 1c von > 10% bis < 12%

Eine Substudie mit Canagliflozin als Monotherapie an Patienten mit einem Ausgangs-HbA1c von > 10% bis < 12% erbrachte Reduktionen des Ausgangs-HbAic (nicht Placebo-adjustiert) von –2,13% und –2,56% unter Canagliflozin 100 mg bzw. 300 mg.

Kardiovaskuläre Ergebnisse im CANVAS-Programm

Die Wirkung von Canagliflozin auf kardiovaskuläre Ereignisse bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes, die eine nachgewiesene Herz-Kreislauf-Erkrankung hatten oder ein Risiko (zwei oder mehr kardiovaskuläre Risikofaktoren) für eine Herz-Kreislauf-Erkrankung aufwiesen, wurde im Rahmen des CANVAS-Programms (integrierte Analyse der Studien CANVAS und CANVAS-R) untersucht. Bei diesen Studien handelte es sich um multizentrische, multinationale, randomisierte, doppelblinde Parallelgruppen­studien mit vergleichbaren Ein- und Ausschlusskriterien und Patientenpopu­lationen. Im Rahmen des CANVAS-Programms wurde das Risiko eines Major Adverse Cardiovascular Event (MACE), definiert als Kombination aus kardiovaskulärem Tod, nicht letalem Myokardinfarkt und nicht letalem Schlaganfall, zwischen Canagliflozin und Placebo vor dem Hintergrund einer Standardbehandlung von Diabetes mellitus und atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen verglichen.

In der Studie CANVAS wurden die Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1:1 Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg oder dem passenden Placebo zugewiesen. In der Studie CANVAS-R wurden die Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 Canagliflozin 100 mg oder dem passenden Placebo zugeordnet, außerdem war nach Woche 13 (basierend auf Verträglichkeit und glykämischem Bedarf) eine Titration auf 300 mg erlaubt. Begleitende antidiabetische und atherosklerotische Therapien konnten entsprechend der Standardbehandlung für diese Erkrankungen angepasst werden.

Insgesamt wurden 10.134 Patienten (4.327 in CANVAS und 5.807 in CANVAS-R; insgesamt wurden 4.344 Patienten nach dem Zufallsprinzip Placebo und 5.790 Canagliflozin zugewiesen) und über eine durchschnittliche Expositionsdauer von 149 Wochen behandelt (223 Wochen in der Studie CANVAS und 94 Wochen in der Studie CANVAS-R). Bei 99,6% der Teilnehmer beider Studien wurde der Vitalstatus erhoben. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre und 64% der Teilnehmer waren männlich. Bei 66% der Teilnehmer lag eine anamnestisch bekannte nachgewiesene Herz-Kreislauf-Erkrankung vor, wobei 56% eine anamnestisch bekannte koronare Herzerkrankung, 19% zerebrovaskuläre Erkrankungen und 21% periphere Gefäßerkrankungen aufwiesen; bei 14% lag eine anamnestisch bekannte Herzinsuffizi­enz vor.

Der mittlere HbA1c-Ausgangswert betrug 8,2% und die mittlere Erkrankungsdauer bezüglich Diabetes mellitus betrug 13,5 Jahre.

Die Patienten mussten beim Studieneintritt eine eGFR von > 30 ml/min/1,73 m2 aufweisen. Die Nierenfunktion war bei 80% der Patienten zum Ausgangszeitpunkkt normal oder leicht beeinträchtigt und bei 20% der Patienten mittelschwer beeinträchtigt (mittlere eGFR 77 ml/min/1,73 m2). Zum Ausgangszeitpunkt wurden die Patienten mit einem oder mehreren Antidiabetika wie Metformin (77%), Insulin (50%) und Sulfonylharnstoff (43%) behandelt.

Der primäre Endpunkt im CANVAS-Programm war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines MACE. Sekundäre Endpunkte innerhalb einer sequentiellen bedingten Hypothesentestung waren die Gesamtmortalität und die kardiovaskuläre Mortalität.

Patienten in den gepoolten Canagliflozin-Gruppen (gepoolte Analyse von Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg und Canagliflozin von 100 mg auf 300 mg auftitriert) wiesen im Vergleich zu Placebo eine geringere MACE-Rate auf: 2,69 versus 3,15 Patienten pro 100 Patientenjahre (HR der gepoolten Analyse: 0,86; 95% KI [0,75; 0,97]).

Auf Basis des unten dargestellten Kaplan-Meier-Diagramms für das erste Auftreten eines MACE wurde die Reduktion von MACE in der Canagliflozin-Gruppe bereits in Woche 26 beobachtet und im weiteren Verlauf der Studie aufrechterhalten (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1: Zeit bis zum ersten Auftreten eines MACE

2.011 Patienten hatten eine eGFR von 30 bis < 60 ml/min/1,73 m2. Die MACE-Ergebnisse in den Untergruppen 30 bis < 60 ml/min/1,73 m2, 30 bis < 45 ml/min/1,73 m2 und 45 bis

< 60 ml/min/1,73 m2 entsprachen den Gesamtergebnissen.

Jede MACE-Komponente trug positiv zur Gesamtkomposition bei, wie in Abbildung 2 dargestellt. Die Ergebnisse für die 100-mg- und 300-mg-Canagliflozin-Dosen stimmten mit den Ergebnissen der kombinierten Dosisgruppen überein.

Abbildung 2: Behandlungseffekt für den primären zusammengesetzten Endpunkt und seine Komponenten

	Placebo (n=4347) Teilnehmer pro 100 Patientenjahre	Canagliflozin (n=5795) Teilnehmer pro 100 Patientenjahre	Hazard Ratio (95% KI)
Zusammenfassung kardiovaskulärer Tod, nicht letaler	3.15	2.69	l—0.86 (0.75–0.97)
Myokardinfarkt und nicht letaler Schlaganfall (Zeit bis zum ersten Auftreten; Intent-to-Treat-Analysekollek­tiv) 1	1.28	1.16	। ¡i 0.87(0.72–1.06)
Kardiovaskulärer Tod Nicht letaler Myokardinfarkt Nicht letaler Schlaganfall	1.16 0.84	0.97 1 ;I 0.85(0.69–1.05) 0.71 ►—»4-h 0.90(0.71–1.15) I--------------------------------1--------------------------------1 0.50 1.00 2.00 Zugunsten Zugunsten Canagliflozin Placebo

1p-Wert für Überlegenheit (2-seitig) = 0,0158.

Gesamtmortalität im CANVAS-Programm

In der kombinierten Canagliflozin-Gruppe betrug die HR für die Gesamtmortalität gegenüber Placebo 0,87; 95% KI (0,74; 1,01).

Herzinsuffizienz, die einen Krankenhausau­fenthalt erfordert, im CANVAS-Programm

Canagliflozin reduzierte im Vergleich mit Placebo das Risiko für eine Herzinsuffizienz, die einen Krankenhausau­fenthalt erforderte (HR: 0,67; 95% KI [0,52; 0,87]).

Renale Endpunkte im CANVAS-Programm

Die HR für die Zeit bis zur ersten bestätigten Nephropathie (Verdoppelung des Serum-Kreatinins, Notwendigkeit einer Nierenersatzthe­rapie, Nierentod) lag bei 0,53 (95% CI: 0,33; 0,84) für Canagliflozin (0,15 Ereignisse pro 100 Patienten) Jahre) im Vergleich zu Placebo (0,28 Ereignisse pro 100 Patienten­jahre). Zusätzlich reduzierte Canagliflozin das Fortschreiten der Albuminurie bei Patienten mit einer Normo- oder Mikroalbuminurie vor Behandlungsbeginn um 25,8% gegenüber 29,2% unter Placebo (HR: 0.73; 95% KI: 0.67, 0.79).

Renale Ergebnisse in der CREDENCE-Studie

Die Wirkung von Canagliflozin 100 mg auf renale Ereignisse bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes und diabetischer Nephropathie (Diabetic Kidney Disease, DKD) mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von 30 ml/min/1,73 m2 bis < 90 ml/min/1,73 m2 und Albuminurie (> 300 mg/g bis 5.000 mg/g Kreatinin) wurde in der Studie Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) untersucht. Dies war eine multizentrische, multinationale, randomisierte, doppelblinde, ereignisgesteuerte, placebokontro­llierte Parallelgruppen­studie. In der Studie CREDENCE wurde das Risiko des Auftretens einer DKD, definiert als zusammengesetzter Endpunkt aus terminaler Niereninsuffizienz, Verdopplung des Serumkreatinins und renalem oder kardiovaskulärem Tod, zwischen Canagliflozin 100 mg und Placebo verglichen, zusätzlich zu einer Standardbehandlung der DKD, einschließlich Behandlung mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern (ACEi) oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern (ARB). Canagliflozin 300 mg wurde in dieser Studie nicht untersucht.

In CREDENCE wurden die Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 Canagliflozin 100 mg oder Placebo zugewiesen, stratifiziert nach eGFR beim Screening, und zwar 30 ml/min/1,73 m2 bis < 45 ml/min/1,73 m2, 45 ml/min/1,73 m2 bis < 60 ml/min/1,73 m2 oder 60 ml/min/1,73 m2 bis < 90 ml/min/1,73 m2. Die Behandlung mit Canagliflozin 100 mg wurde bei den Patienten so lange fortgesetzt, bis eine Dialyse eingeleitet wurde oder eine Nierentransplan­tation stattfand.

Es wurden insgesamt 4.397 Teilnehmer behandelt, mit einer durchschnittlichen Expositionsdauer von 115 Wochen. Das mittlere Alter betrug 63 Jahre, und 66 % der Teilnehmer waren männlich.

Der mittlere HBA1c-Wert bei Baseline betrug 8,3 %, und der mediane Albumin-/Kreatininwert im Urin bei Baseline betrug 927 mg/g. Die bei Baseline am häufigsten angewendeten antihyperglykämis­chen Mittel waren Insulin (65,5 %), Biguanide (57,8 %) und Sulfonylharnstoffe (28,8 %). Fast alle Teilnehmer (99,9 %) erhielten zum Zeitpunkt der Randomisierung ACEi oder ARB. Etwa 92 % der Teilnehmer erhielten bei Baseline kardiovaskuläre Therapien (ACEi/ARB nicht eingeschlossen), wobei ca. 60 % einen antithrombotischen Wirkstoff (einschließlich Acetylsalicylsäure) einnahmen und 69 % mit Statinen behandelt wurden.

Die mittlere eGFR bei Baseline betrug 56,2 ml/min/1­,73 m2, und ca. 60 % der Population wiesen bei Baseline eine eGFR von < 60 ml/min/1,73 m2 auf. Der Anteil der Teilnehmer mit vorangehenden kardiovaskulären Erkrankungen betrug 50,4 %; 14,8 % hatten eine Herzinsuffizienz in der Anamnese.

Der primäre zusammengesetzte Endpunkt in der Studie CREDENCE war die Zeit bis zum ersten Auftreten von terminaler Niereninsuffizienz (definiert als eine eGFR <15 ml/min/1.73 m2, Einleitung einer chronischen Dialyse oder Nierentransplan­tation), Verdopplung des Serumkreatinins sowie renaler oder kardiovaskulärer Tod.

Canagliflozin 100 mg führte zu einer signifikanten Reduzierung des Risikos eines ersten Auftretens des primären zusammengesetzten Endpunkts terminale Niereninsuffizienz, Verdopplung des Serumkreatinins und renaler oder kardiovaskulärer Tod [p < 0,0001; HR: 0,70; 95% KI: 0,57; 0,84] (siehe Abbildung 4). Der Behandlungseffekt war über alle Untergruppen hinweg konsistent, einschließlich aller drei eGFR-Strata und Teilnehmer mit oder ohne kardiovaskuläre Erkrankungen in der Anamnese.

Basierend auf der nachstehend gezeigten Kaplan-Meier-Kurve für die Zeit bis zum ersten Auftreten des primären zusammengesetzten Endpunkts war der Behandlungseffekt bei Canagliflozin 100 mg ab Woche 52 erkennbar und wurde bis zum Ende der Studie aufrechterhalten (siehe Abbildung 3).

Canagliflozin 100 mg reduzierte signifikant das Risiko kardiovaskulärer sekundärer Endpunkte, wie in Abbildung 4 gezeigt.

Abbildung 3: CREDENCE: Zeit bis zum ersten Auftreten des primären zusammengesetzten Endpunkts

95% RKI (Repeated Confidence Interval, wiederholtes Konfidenzintervall) für den primären Endpunkt mit einer Familien-Fehlerwahrsche­inlichkeit für Fehler 1. Art, die mit einem 2-seitigen Signifikanzniveau von 0,05 kontrolli­ert wird.

Abbildung 4: Behandlungseffekt für den primären zusammengesetzten Endpunkt und seine Bestandteile sowie die sekundären Endpunkte

Endpunkt	Placebo		Canagl iflozin		Hazard Ratio (95% KI)		P -Wert
	n/N (%)	Ereignisrate pro 100 Patientenjahre	n/N (%)	Ereignisrate pro 100 Patientenjahre
Primärer zusammengesetzter Endpunkt	340/2199 (15,5)	6,12	245/2202 (11,1)	4,32	1*1	0,70 (0,57; 0,84)*	< 0,0001
ESKD	165/2199 (7,5)	2,94	116/2202 (5,3)	2,04		0,68 (0,54; 0,86)	0,0015
Verdopplung des Serumkreatinins	188/2199 (8,5)	3,38	118/2202 (5,4)	2,07		0,60 (0,48; 0,76)	< 0,0001
Renaler Tod	5/2199 (0,2)	0,09	2/2202 (0,1)	0,03		—	—
Kardiovaskulärer TodT	140/2199 (6,4)	2,44	11/2202 (5,0)	1,90	K-	0,78 (0,61; 1,00)	NS
Kombination aus KV-Tod/HHF	253/2199 (11,5)	4,54	179/2202 (8,1)	3,15		0,69 (0,57; 0,83)	0,0001
KV-Tod, nicht letaler MI und nicht letaler Schlaganfall	269/2199 (12,2)	4,87	217/2202 (9,9)	3,87	KH	0,80 (0,67; 0,95)	0,0121
HHF	141/2199 (6,4)	2,53	89/2202 (4,0)	1,57	!-—1	0,61 (0,47; 0,80)	0,0003
Kombination aus Verdopplung des Serumkreatinins, ESKD und renalem Tod	224/2199 (10,2)	4,04	153/2202 (6,9)	2,70	KH	0,66 (0,53; 0,81)	< 0,0001
KV-Todt	140/2199 (6,4)	2,44	110/2202 (5,0)	1,90		0,78 (0,61; 1,00)	NS
Gesamtmortalität	201/2199 (9,1)	3,50	168/2202 (7,6)	2,90	K-	0,83 (0,68; 1,02)	NS
Kombination aus KV-Tod, nicht letalem MI, nicht letalem Schlaganfall, HHF und Krankenhausein­weisung aufgrund einer instabilen Angina	361/2199 (16,4)	6,69	273/2202 (12,4)	4,94		0,74 (0,63; 0,86)	NS

0,25 0,50 1,00 2,00 4,00

Zugunsten Zugunsten

Canagliflozin Placebo

KI: Konfidenzintervall; ESKD: End Stage Kidney Disease (terminale Niereninsuffi­zienz); KV: kardiovaskulär; NS: nicht signifikant; HHF: Hospitalization for Heart Failure (Krankenhause­inweisung aufgrund von Herzinsuffizienz); MI: Myokardinfarkt.

*95% RKI (wiederholtes Konfidenzintervall) für den primären Endpunkt mit Familien-Fehlerwahrsche­inlichkeit für Fehler 1. Art, die mit einem 2-seitigen Signifikanzniveau von 0,05 kontrolli­ert wird.

Die Testung der primären und sekundären Wirksamkeitsen­dpunkte erfolgte mithilfe eines 2-seitigen Signifikanzniveaus von 0,022 bzw. 0,38.

tKV-Tod wird sowohl als Komponente des primären zusammengesetzten Endpunkts als auch als sekundärer Endpunkt, der eine formale Hypothesenprüfung durchlaufen hat, dargestellt.

Wie in Abbildung 5 gezeigt, wies die eGFR bei mit Placebo behandelten Patienten im Laufe der Zeit eine progressive lineare Abnahme auf; in der Canagliflozin-Gruppe hingegen wurde eine akute Abnahme in Woche 3 gefolgt von einer abgeschwächten Abnahme im Laufe der Zeit gezeigt. Nach Woche 52 war die Abnahme des Mittelwerts der kleinsten Quadrate der eGFR in der Canagliflozin-Gruppe geringer als in der Placebo-Gruppe, und der Behandlungseffekt wurde bis Ende der Behandlung aufrecherhalten.

Abbildung 5: Veränderung des Mittelwerts der kleinsten Quadrate der eGFR im Laufe der Zeit (in Behandlung befindliches Analysekollektiv)

In CREDENCE war die Inzidenzrate für nierenbedingte unerwünschte Ereignisse in der mit Canagliflozin 100 mg behandelten Gruppe geringer als in der Placebo-Gruppe (5,71 bzw. 7,91 pro 100 Patientenjahre in der mit Canagliflozin 100 mg behandelten Gruppe bzw. in der Placebo-Gruppe).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Canagliflozin eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen mit Typ-2-Diabetes gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Canagliflozin ist im Wesentlichen bei gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetes ähnlich. Nach einer oralen Einfachgabe einer 100-mg- und 300-mg-Dosis bei gesunden Probanden wurde Canagliflozin schnell resorbiert, wobei Spitzenplasma­konzentrationen (mediane Tmax) 1 Stunde bis 2 Stunden nach der Einnahme auftraten. Plasma Cmax und AUC von Canagliflozin stiegen im Dosisbereich von 50 mg bis 300 mg proportional zur Dosis. Die scheinbare terminale Halbwertszeit (t1/2) (als mittlere ± Standardabweichung ausgedrückt) betrug 10,6 ± 2,13 Stunden und 13,1 ± 3,28 Stunden für die 100-mg- bzw. 300-mg-Dosis. Der Steady-state wurde nach einer einmal täglichen Gabe einer Dosis von 100 mg bis 300 mg Canagliflozin nach 4 Tagen bis 5 Tagen erreicht. Canagliflozin zeigt keine zeitabhängige Pharmakokinetik und akkumulierte im Plasma bis zu 36% nach Mehrfachgabe von 100 mg und 300 mg.

Resorption

Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Canagliflozin beträgt ca. 65%. Die Einnahme von Canagliflozin zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin. Deshalb kann Invokana mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden. Aufgrund des Potentials, die postprandialen Plasmaglucose-Exkursionen durch eine verzögerte intestinale Glucoseresorption zu reduzieren, wird jedoch empfohlen, Invokana vor der ersten Mahlzeit des Tages einzunehmen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen von Canagliflozin im Steady-state nach intravenöser Infusion einer Einzeldosis bei gesunden Probanden betrug 83,5 Liter, was auf eine extensive Gewebeverteilung schließen lässt. Canagliflozin wird weitgehend an Plasmaproteine gebunden (99%), hauptsächlich an Albumin. Die Proteinbindung ist von den Canagliflozin-Plasmakonzentra­tionen unabhängig. Die Plasmaprotein­bindung ist bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktion­sstörung nicht bedeutend verändert.

Biotransformation

Der bedeutendste metabolische Eliminationsweg von Canagliflozin ist die O -Glucuronidierung, bei der Canagliflozin überwiegend durch UGT1A9 und UGT2B4 zu zwei inaktiven O -Glucuronid-Metaboliten glucuronidiert wird. Eine CYP3A4-vermittelte (oxidative) Metabolisierung von Canagliflozin ist beim Menschen minimal (ca. 7%).

In In-vitro -Studien hemmte Canagliflozin weder Cytochrom P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 noch induzierte es CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6 oder CYP3A4 bei Konzentrationen, welche über dem therapeutischen Bereich lagen. In vivo wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf CYP3A4 beobachtet (siehe Abschnitt 4.5).

Elimination

Nach oraler Gabe einer Einzeldosis 14C-Canagliflozin an gesunde Probanden wurden 41,5%, 7,0%, und 3,2% der verabreichten radioaktiven Dosis als Canagliflozin, als hydroxylierter und als O -glucuronidierter Metabolit in den Fäzes wieder aufgefunden. Der enterohepatische Kreislauf von Canagliflozin war vernachlässigbar.

Annähernd 33% der verabreichten radioaktiven Dosis wurden mit dem Urin ausgeschieden, hauptsächlich als O -Glucuronid-Metabolite (30,5%). Weniger als 1% der Dosis wurde als unverändertes Canagliflozin mit dem Urin ausgeschieden. Die renale Clearance der 100-mg- und 300-mg-Dosen von Canagliflozin lag im Bereich von 1,30 ml/min bis 1,55 ml/min.

Canagliflozin ist mit der mittleren systemischen Clearance von ca. 192 ml/min bei intravenöser Gabe an gesunde Probanden eine Substanz mit niedriger Clearance.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Canagliflozin wurde in einer offenen Studie mit einer Einzeldosis von 200 mg an Probanden mit unterschiedlichen Stadien einer Nierenfunktion­sstörung (Klassifizierung anhand der CrCl gemäß Cockroft-Gault-Gleichung) im Vergleich zu gesunden Probanden evaluiert. Die Studie umfasste 8 Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl > 80 ml/min), 8 Patienten mit leichter Nierenfunktion­sstörung (CrCl 50 ml/min bis < 80 ml/min) 8 Patienten mit mäßiger Nierenfunktion­sstörung (CrCl 30 ml/min bis < 50 ml/min) und 8 Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (CrCl < 30 ml/min) sowie 8 Patienten mit ESKD unter Hämodialyse.

Die Cmax von Canagliflozin war bei Patienten mit leichter, mäßiger bzw. schwerer Nierenfunktion­sstörung um 13%, 29%, und 29% erhöht, jedoch nicht bei Hämodialyse-Patienten. Im Vergleich zu gesunden Probanden war die Plasma-AUC von Canagliflozin bei Probanden mit leichter, mäßiger und schwerer Nierenfunktion­sstörung um ca. 17%, 63% bzw. 50% erhöht, war jedoch bei Patienten mit ESKD und gesunden Probanden ähnlich.

Die Elimination von Canagliflozin durch Hämodialyse war vernachlässigbar.

Eingeschränkte Leberfunktion

Im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion betrugen die geometrischen mittleren Cmax-und AUCv-Relationen von Canagliflozin nach Einnahme einer Einzeldosis von Canagliflozin 300 mg bei Patienten mit Child-Pugh-Klasse A (leicht eingeschränkte Leberfunktion) 107% bzw. 110% und bei Patienten mit Child-Pugh-Klasse B (mäßig eingeschränkte Leberfunktion) 96% bzw. 111%.

Diese Unterschiede werden als nicht klinisch bedeutsam erachtet. Zu Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion der Child-Pugh-Klasse C (schwer) liegen keine klinischen Erfahrungen vor.

Ältere Menschen (> 65 Jahre)

Basierend auf einer populationsphar­makokinetischen Analyse hat das Alter keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).

Kinder und Jugendliche

Eine Phase-1-Studie untersuchte die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Canagliflozin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von >10 bis <18 Jahren mit Typ-2-Diabetes-mellitus. Das beobachtete pharmakokinetische und pharmakodynamische Ansprechen stimmte mit dem überein, welches bei Erwachsenen festgestellt wurde.

Andere besondere Patientengruppen

Pharmakogenetik

Sowohl UGT1A9 als auch UGT2B4 unterliegen einem genetischen Polymorphismus. Bei einer gepoolten Analyse klinischer Daten wurden bei UGT1A91/3– bzw. UGT2B42/2-Trägern Erhöhungen der Canagliflozin-AUC von 26% bzw. 18% beobachtet. Es wird nicht angenommen, dass diese Erhöhungen der Canagliflozin-Exposition von klinischer Relevanz sind. Die Auswirkungen sind bei Homozygotie (UGT1A93/3, Häufigkeit < 0,1%) wahrscheinlich ausgeprägter, wurden jedoch nicht untersucht.

Basierend auf einer populationsphar­makokinetischen Analyse hatten Geschlecht, Herkunft/Ethnie oder Body Mass Index keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Canagliflozin zeigte bei Ratten unter Expositionen, die dem bis zu 19-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen entsprachen, keine Wirkungen auf die Fertilität und frühe Embryonalentwic­klung.

In einer embryofetalen Entwicklungsstudie an Ratten wurden bei systemischen Expositionen, die 73-fach und 19-fach höher als die klinischen Expositionen der 100– und 300-mg-Dosen waren, Ossifikationsver­zögerungen der metatarsalen Knochen beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob die Ossifikationsver­zögerungen auf die Wirkung von Canagliflozin auf die bei adulten Ratten beobachtete Calcium-Homöostase zurückgeführt werden können. Ossifikationsver­zögerungen wurden auch bei der Kombination von Canagliflozin und Metformin beobachtet. Diese waren bei Canagliflozin-Expositionen, die 43-mal bzw. 12-mal höher waren als die klinischen Expositionen bei den 100-mg-und 300-mg-Dosen, ausgeprägter als unter Metformin alleine.

In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung verursachte die Gabe von Canagliflozin in maternal toxischen Dosen von > 30 mg/kg/Tag (entspricht gemäß der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen einer > 5,9-Fachen Canagliflozin-Exposition beim Menschen) an weibliche Ratten von Gestationstag 6 bis Laktationstag 20 ein vermindertes Körpergewicht bei männlichen und weiblichen Nachkommen. Die Maternaltoxizität beschränkte sich auf eine verminderte Zunahme des Körpergewichts.

Eine Studie mit juvenilen Ratten, die Canagliflozin postnatal von Tag 1 bis Tag 90 erhielten, zeigte im Vergleich zu den Wirkungen in adulten Ratten keine erhöhte Sensitivität. Jedoch wurde eine Dilatation des Nierenbeckens mit einem No Observed Effect Level (NOEL) bei Expositionen beobachtet, die dem 2,4-Fachen bzw. 0,6-Fachen der klinischen Expositionen bei den 100– bzw. 300-mg-Dosenentsprachen. Diese war auch innerhalb der etwa 1-monatigen Regenerationsphase nicht vollständig reversibel. Die persistierenden Nierenbefunde bei juvenilen Ratten sind höchstwahrsche­inlich auf die reduzierte Fähigkeit der sich entwickelnden Rattennieren zurückzuführen, die erhöhten Canagliflozin-induzierten Urinvolumina zu bewältigen, da sich die funktionelle Reifung der Rattennieren über das Alter von 6 Wochen hinaus vollzieht.

Canagliflozin erhöhte in einer 2-jährigen Studie, in der männliche und weibliche Ratten Dosen von 10, 30 und 100 mg/kg erhielten, nicht die Tumorinzidenz. Basierend auf der AUC-Exposition betrug die höchste Dosis mit 100 mg/kg bis zum 14-Fachen der klinischen Dosis von 300 mg. Canagliflozin erhöhte bei männlichen Ratten unter allen getesteten Dosen (10, 30 und 100 mg/kg) die Inzidenz testikulärer Leydigzellen-Tumoren. Basierend auf der AUC-Exposition entspricht die niedrigste Dosis von 10 mg/kg dem ca. 1,5-Fachen der klinischen Dosis von 300 mg. Die höheren Canagliflozin-Dosen (100 mg/kg) erhöhten bei männlichen und weiblichen Ratten die Inzidenzen von Phäochromozytomen und tubulären Nierentumoren. Auf der AUC-Exposition basierend entspricht der NOEL von 30 mg/kg/Tag für Phäochromozytome und tubuläre Nierentumoren annähernd dem 4,5-Fachen einer Exposition bei täglichen klinischen Dosen von 300 mg. Basierend auf präklinischen und klinischen mechanistischen Studien gelten Leydigzellen- und tubuläre Nierentumoren sowie Phäochromozytome als rattenspezifisch. Die Canagliflozin-induzierten tubulären Nierentumoren und Phäochromozytome bei Ratten scheinen durch Kohlenhydrat-Malabsorption als Folge einer intestinalen SGLT1-inhibitorischen Aktivität von Canagliflozin im Rattendarm verursacht zu werden. Klinische mechanistische Studien haben beim Menschen bei Canagliflozin-Dosen bis zum 2-Fachen der empfohlenen klinischen Dosis keine Kohlenhydrat-Malabsorption gezeigt. Leydigzellen-Tumoren sind mit einer Erhöhung des luteinisierenden Hormons (LH) assoziiert, ein bei der Entwicklung von Tumoren aus Leydigzellen in Ratten bekannter Mechanismus. In einer 12-wöchigen klinischen Studie erhöhte sich das nicht-stimulierte LH bei mit Canagliflozin behandelten männlichen Patienten nicht.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Lactose

Mikrokristalline Cellulose

Hydroxypropyl­cellulose (Ph.Eur.)Cros­carmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Filmüberzug

Invokana 100 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol (3350)

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Invokana 300 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol (3350)

Talkum

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Perforierte Blisterpackung zur Abgabe von Einzeldosen aus Polyvinylchlo­rid/Aluminium (PVC/Alu). Packungsgrößen mit 10 × 1, 30 × 1, 90 × 1 und 100 × 1 Filmtablette.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

8. zulassungsnummer(n)

Invokana 100 mg Filmtabletten

EU/1/13/884/001 (10 Filmtabletten)

EU/1/13/884/002 (30 Filmtabletten)

EU/1/13/884/003 (90 Filmtabletten)

EU/1/13/884/004 (100 Filmtabletten)

Invokana 300 mg Filmtabletten

EU/1/13/884/005 (10 Filmtabletten)

EU/1/13/884/006 (30 Filmtabletten)

EU/1/13/884/007 (90 Filmtabletten)

EU/1/13/884/008 (100 Filmtabletten)

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. November 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 26. Juli 2018