Irinotecan SUN 1,5 mg/ml Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Irinotecan SUN 1,5 mg/ml Infusionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jeder 180 ml Infusionsbeutel enthält 270 mg Irinotecanhydro-chlorid 3 H2O (entsprechend 234 mg Irinotecan).

1 ml der Infusionslösung enthält 1,5 mg Irinotecanhydro-chlorid 3 H2O (entsprechend 1,3 mg/ml Irinotecan).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jeder 180 ml Infusionsbeutel enthält 10,346 mg Natrium. 1 ml der Infusionslösung enthält 0,06 mg Natrium. 1 Infusionsbeutel enthält 8.325 mg Glucose und 607,5 mg Sorbitol (E420).

Jeder 200 ml Infusionsbeutel enthält 300 mg Irinotecanhydro-chlorid 3 H2O (entsprechend 260 mg Irinotecan).

1 ml der Infusionslösung enthält 1,5 mg Irinotecanhydro-chlorid 3 H2O (entsprechend 1,3 mg/ml Irinotecan).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jeder 200 ml Infusionsbeutel enthält 11,496 mg Natrium. 1 ml der Infusionslösung enthält 0,06 mg Natrium. 1 Infusionsbeutel enthält 9.250 mg Glucose und 675 mg Sorbitol (E420).

Jeder 220 ml Infusionsbeutel enthält 330 mg Irinotecanhydro-chlorid 3 H2O (entsprechend 286 mg Irinotecan).

1 ml der Infusionslösung enthält 1,5 mg Irinotecanhydro-chlorid 3 H2O (entsprechend 1,3 mg/ml Irinotecan).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jeder 220 ml Infusionsbeutel enthält 12,640 mg Natrium. 1 ml der Infusionslösung enthält 0,06 mg Natrium. 1 Infusionsbeutel enthält 10.175 mg Glucose und 742.5 mg Sorbitol (E420).

Jeder 240 ml Infusionsbeutel enthält 360 mg Irinotecanhydro-chlorid 3 H2O (entsprechend 312 mg Irinotecan).

1 ml der Infusionslösung enthält 1,5 mg Irinotecanhydro-chlorid 3 H2O (entsprechend 1,3 mg/ml Irinotecan).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jeder 240 ml Infusionsbeutel enthält 13,795 mg Natrium. 1 ml der Infusionslösung enthält 0,06 mg Natrium. 1 Infusionsbeutel enthält 11.100 mg Glucose und 810 mg Sorbitol (E420).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Infusionslösung

Eine hellgelbe bis gelbe, klare Lösung, frei von sichtbaren Partikeln mit einem pH von 3,0 – 3,8 und einer Osmolalität zwischen 250 – 350 mOsmol/kg.

4.    klinische angaben

Irinotecan ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom:

– in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure bei Patienten ohne vorausgegangene Chemotherapie im fortgeschrittenen

Stadium der Erkrankung.

– als Monotherapie bei Patienten, die auf eine Vorbehandlung mit einem etablierten 5-Fluorouracil-haltigem Regime nicht angesprochen haben.

Irinotecan ist in Kombination mit Cetuximab indiziert zur Behandlung von Patienten mit EGFR (epidermal growth factor receptor)-exprimierendem, metastasiertem kolorektalem Karzinom vom KRAS-Wildtyp, deren metastasierte Erkrankung nicht vorbehandelt ist oder nach Versagen einer Irinotecan-haltigen zytotoxischen Therapie (siehe Abschnitt 5.1).

In Kombination mit Bevacizumab, 5-Fluorouracil und Folinsäure wird Irinotecan als Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom angewendet.

In Kombination mit Capecitabin mit oder ohne Bevacizumab wird Irinotecan als Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom angewendet.

4.2    dosierung und art der anwendung

Nur für Erwachsene.

Irinotecan SUN 1,5 mg/ml Infusionslösung

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PHARMA

Irinotecan darf nur von einem Arzt verschrieben werden, der für die Anwendung von Chemotherapie gegen Krebs qualifiziert ist.

Irinotecan SUN 1,5 mg/ml Infusionslösung sind in Infusionsbeuteln zu 180 ml/200 ml/220 ml/

240 ml verfügbar (entsprechend 270 mg/300 mg/330 mg/360 mg Irinotecanhydrochlo­rid 3 H2O).

Wenn die erforderliche Dosierung nicht mit den verfügbaren Beutelgrößen erreicht werden kann, wird der Gebrauch eines anderen Irinotecan Produktes, z.B. Irinotecan Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, empfohlen.

Dosierung

Die in dieser Fachinformation beschriebenen Dosierungen beziehen sich auf mg von Irinotecanhydrochlo­rid 3 H2O.

Monotherapie (bei vorbehandelten Patienten):

Die empfohlene Dosierung für Irinotecan beträgt 350 mg/m2 Körperoberfläche, verabreicht als intravenöse Infusion über 30 bis 90 Minuten im Abstand von jeweils 3 Wochen (siehe auch Abschnitte 4.4 und 6.6).

Kombinationsthe­rapie (bei nicht vorbehandelten Patienten):

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Irinotecan in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure wurden mit dem folgenden Regime ermittelt (siehe Abschnitt 5.1):

Irinotecan mit 5-Fluorouracil/Fo­linsäure (5-FU/FA) alle 2 Wochen

Die empfohlene Dosierung für Irinotecan beträgt 180 mg/m2 Körperoberfläche, einmal alle 2 Wochen als intravenöse Infusion über 30 bis 90 Minuten verabreicht, gefolgt von einer Infusion mit Folinsäure und 5-Fluorouracil.

Über Dosierung und Anwendungsweise einer begleitenden Therapie mit Cetuximab informieren Sie sich bitte in der Produktinformation dieses Arzneimittels. Üblicherweise wird hierbei für Irinotecan die gleiche Dosierung angewendet wie in den letzten Zyklen des vorangegangenen Irinotecan-haltigen Regimes. Irinotecan darf frühestens 1 Stunde nach Ende der Cetuximab-Infusion verabreicht werden.

Über Dosierung und Anwendungsweise von Bevacizumab informieren Sie sich bitte in der Fachinformation von Bevacizumab.

Über Dosierung und Anwendungsweise der Capecitabin-Kombination beachten Sie bitte Abschnitt 5.1 und informieren Sie sich in den entsprechenden Abschnitten der Fachinformation von Capecitabin.

Dosisanpassung

Irinotecan darf erst nach angemessener Erholung von allen Nebenwirkungen, Grad 0 oder 1 gemäß NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), und nach vollständigem Abklingen einer behandlungsbe­dingten Diarrhoe verabreicht werden.

Bei Beginn eines nachfolgenden Therapiezyklus muss die Dosis von Irinotecan SUN und falls zutreffend, von 5-Fluorouracil, gemäß dem schwersten Grad an Nebenwirkungen, die im vorausgegangenen Therapiezyklus beobachtet wurden, verringert werden. Die Behandlung muss um 1 bis 2 Wochen verschoben werden, um die Erholung von behandlungsbe­dingten Nebenwirkungen zu ermöglichen.

Falls angebracht, sollte für die folgenden Nebenwirkungen eine 15– bis 20%ige Dosisreduktion von Irinotecan und/oder 5-Flu-orouracil durchgeführt werden:

– Hämatologische Toxizität (Neutropenie Grad 4, febrile Neutropenie [Neutropenie Grad 3 bis 4 und Fieber Grad 2 bis 4],

Thrombozytopenie und Leukopenie [Grad 4])

– Nicht hämatologische Toxizität (Grad 3 bis 4)

Empfehlungen zur Dosisanpassung von Cetuximab in der Kombinationsthe­rapie mit Irinotecan müssen entsprechend der Produktinformation dieses Arzneimittels berücksichtigt werden.

Nach den Angaben in der Fachinformation von Capecitabin wird bei einer Kombination mit Capecitabin bei Patienten, die 65 Jahre oder älter sind, eine Reduktion der Anfangsdosis von Capecitabin auf zweimal täglich 800 mg/m2 empfohlen. Informieren Sie sich in der Fachinformation von Capecitabin auch über die dort aufgeführten Empfehlungen zu Dosismodifikationen bei Kombinationsre­gimen.

Behandlungsdauer

Die Behandlung mit Irinotecan sollte fortgesetzt werden, bis eine objektive Progression der Grunderkrankung oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Irinotecan SUN 1,5 mg/ml Infusionslösung

Besondere Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Monotherapie

Bei Patienten mit WHO-Performance Status ≤ 2 richtet sich die Anfangsdosis von Irinotecan nach dem Bilirubinspiegel, sofern dieser das 3-Fache des oberen Normalwertes (ULN) nicht überschreitet. Bei diesen Patienten mit Hyperbilirubinämie und einer Prothrombinzeit von größer als 50 % ist die Clearance von Irinotecan vermindert (siehe Abschnitt 5.2), wodurch das hämatologi-sche Toxizität erhöht ist. Deshalb ist bei diesen Patienten das komplette Blutbild wöchentlich zu kontrollieren.

– Bei Patienten mit einem Bilirubinwert bis zum 1,5-Fachen des oberen Normalwertes beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan 350 mg/m2.

– Bei Patienten mit einem Bilirubinwert zwischen dem 1,5– und 3-Fachen des oberen Normalwertes beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan 200 mg/m2.

– Patienten mit einem Bilirubinwert über dem 3-Fachen des oberen Normalwertes dürfen nicht mit Irinotecan behandelt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine Daten für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor, die mit einer Kombinationsthe­rapie behandelt werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Irinotecan wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion empfohlen, da in dieser Population keine klinischen Studien durchgeführt wurden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sind keine spezifischen Pharmakokinetik-Studien durchgeführt worden. Jedoch sollte die Dosierung in dieser Patientengruppe wegen häufigerem Auftreten der Verminderung biologischer Funktionen sorgfältig angepasst werden. Diese Patientengruppe bedarf einer intensiveren Überwachung (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Irinotecan bei Kindern ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Irinotecan SUN Infusionslösung darf nur intravenös angewendet werden. Es sollte in eine periphere oder zentrale Vene infundiert werden. Die Lösung kann dem Patienten direkt ohne vorherige Zubereitung verabreicht werden.

Nur zur Einmalanwendung bestimmt.

4.3    gegenanzeigen

– chronisch entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmverschluss (siehe Abschnitt 4.4)

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

– Bilirubinwerte über dem 3-Fachen des oberen Normalwertes (siehe Abschnitt 4.4)

– schwere Störung der Knochenmarkfunktion

– WHO-Performance-Status > 2

– gleichzeitige Anwendung mit Johanniskraut (siehe Abschnitt 4.5)

– Attenuierte Lebendimpfstoffe (siehe Abschnitt 4.5).

Über zusätzliche Gegenanzeigen von Cetuximab, Bevacizumab oder Capecitabin informieren Sie sich bitte in den Fachinformationen dieser Arzneimittel.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Die Anwendung von Irinotecan sollte auf medizinische Einrichtungen beschränkt bleiben, die auf den Umgang mit zytotoxischer Chemotherapie spezialisiert sind, und darf nur unter Aufsicht eines Arztes erfolgen, der für die Anwendung von Chemotherapie gegen Krebs qualifiziert ist.

Aufgrund der Art und der Inzidenz des Auftretens von Nebenwirkungen sollte Irinotecan in folgenden Fällen nur nach Abwägung des erwarteten Nutzens gegenüber dem möglichen Risiko der Therapie angewandt werden:

– Bei Patienten mit Risikofaktoren, insbesondere bei WHO-Performance-Status = 2.

– In den wenigen seltenen Fällen, in denen eine mangelnde Befolgung der Ratschläge bezüglich des Umgangs mit unerwünschten Ereignissen (sofortige und andauernde antidiarrhoische Behandlung zusammen mit Einnahme großer Flüssigkeitsmengen bei Einsetzen einer verzögerten Diarrhoe) abzusehen ist, wird eine strikte stationäre Überwachung des Patienten empfohlen.

Als Monotherapie wird Irinotecan in der Regel im Abstand von jeweils 3 Wochen verordnet. Jedoch kann bei Patienten, die engmaschigerer Kontrollen bedürfen oder die ein besonderes Risiko für eine schwere Neutropenie aufweisen, ein wöchentliches Therapieregime in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 5).

Irinotecan SUN 1,5 mg/ml Infusionslösung

Verzögert einsetzende Diarrhoe

Die Patienten sind auf das Risiko einer verzögert eintretenden Diarrhoe, die mehr als 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan und zu jeder Zeit vor dem nächsten Zyklus auftreten kann, aufmerksam zu machen. Der durchschnittliche Zeitpunkt des Auftretens des ersten flüssigen Stuhlgangs war bei der Monotherapie der 5. Tag nach einer Infusion mit Irinotecan. Beim Auftreten einer Diarrhoe müssen die Patienten umgehend ihren Arzt informieren und sofort mit der entsprechenden Therapie beginnen.

Zum Patientenkreis mit erhöhtem Diarrhoe-Risiko gehören solche mit vorangegangener Strahlenbehandlung des Abdomens/Be-ckens, mit vorhandener Hyperleukozytose, solche mit einem Performance-Status von ≥ 2 und Frauen. Wird die Diarrhoe nicht richtig behandelt, kann sie lebensbedrohlich sein, besonders bei gleichzeitig bestehender Neutropenie.

Sobald der erste flüssige Stuhl auftritt, muss der Patient beginnen, große Mengen elektrolythaltiger Getränke zu trinken. Eine geeignete antidiarrhoische Therapie muss sofort eingeleitet werden. Diese antidiarrhoische Therapie wird von der Einrichtung verordnet, die Irinotecan verabreicht hat.

Die Patienten müssen die verordneten Arzneimittel direkt nach der Entlassung aus dem Krankenhaus erhalten, sodass sie mit der Behandlung der Diarrhoe unmittelbar bei deren Auftreten beginnen können. Außerdem müssen sie sofort den behandelnden Arzt bzw. die Krankenhausab­teilung, die Irinotecan verabreicht hat, über das Auftreten der Diarrhoe informieren.

Die gegenwärtig empfohlene antidiarrhoische Behandlung besteht aus hohen Dosen von Loperamid (4 mg als Startdosis, dann 2 mg alle 2 Stunden). Diese Behandlung sollte bis 12 Stunden nach Auftreten des letzten flüssigen Stuhls beibehalten und nicht verändert werden. Wegen des Risikos eines paralytischen Ileus darf Loperamid keinesfalls in dieser Dosierung länger als 48 Stunden ununterbrochen verabreicht werden, jedoch auch nicht weniger als 12 Stunden.

Zusätzlich zu der antidiarrhoischen Behandlung sollte eine prophylaktische Therapie mit Breitbandanti­biotika erfolgen, wenn die Diarrhoe mit einer schweren Neutropenie (Neutrophilenzahl < 500 Zellen/mm3) auftritt.

Zusätzlich zur Antibiotikabe­handlung wird in den folgenden Fällen eine stationäre Behandlung der Diarrhoe empfohlen:

– falls Diarrhoe in Verbindung mit Fieber auftritt

– beim Auftreten einer schweren Diarrhoe (erfordert intravenöse Rehydratation)

– falls eine Diarrhoe nach entsprechender Hochdosis-Loperamid-Therapie über 48 Stunden anhält.

Loperamid darf nicht prophylaktisch gegeben werden, auch nicht bei Patienten, bei denen es in vorangegangenen Behandlungszyklen zu einer verzögerten Diarrhoe kam.

Für Patienten mit schwerer Diarrhoe wird eine Dosisreduktion bei den nachfolgenden Behandlungszyklen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit reduzierter UGT1A1-Aktivität

Patienten, die UGT1A1-schlechte Metabolisierer sind, wie z. B. Patienten mit Gilbert-Syndrom (z. B. homozygot für UGT1A1*28– oder *6-Varianten), haben ein erhöhtes Risiko für schwere Neutropenie und Durchfall nach der Behandlung mit Irinotecan. Dieses Risiko nimmt mit der Höhe der Irinotecan-Dosis zu.

Obwohl eine genaue Dosisreduzierung der Anfangsdosis nicht festgelegt wurde, sollte eine reduzierte Anfangsdosis von Irinotecan für Patienten in Betracht gezogen werden, die UGT1A1-schlechte Metabolisierer sind, insbesondere für Patienten, denen Dosen >180 mg/m² verabreicht werden oder für gebrechliche Patienten. Für Dosisempfehlungen bei dieser Patientenpopulation sollten die geltenden klinischen Richtlinien berücksichtigt werden. Spätere Dosen können je nach individueller Verträglichkeit der Behandlung erhöht werden.

Eine UGT1A1-Genotypisierung kann zur Identifizierung von Patienten mit erhöhtem Risiko für schwere Neutropenie und Diarrhö eingesetzt werden. Der klinische Nutzen einer Genotypisierung vor der Behandlung ist jedoch ungewiss, da der UGT1A1-Poly-morphismus nicht für die gesamte Toxizität der Irinotecan-Therapie verantwortlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

Hämatologie

In klinischen Studien war bei Patienten, die zuvor eine Bestrahlung des Beckens/Bauchraums erhalten hatten, die Häufigkeit einer NCI-CTC-Neutropenie 3. und 4. Grades signifikant höher als bei denen, die keine solche Bestrahlung erhalten hatten. Patienten mit Ausgangswerten des Bilirubinspiegels von 1,0 mg/dl oder mehr hatten ebenfalls eine signifikant größere Wahrscheinlichkeit, im ersten Zyklus eine Neutropenie 3. oder 4. Grades zu entwickeln, als solche mit Bilirubinspiegeln unter 1,0 mg/dl.

Es wird empfohlen, während der Irinotecan-Behandlung einmal wöchentlich das Differenzialblut­bild zu kontrollieren. Die Patienten sollten über das Risiko der Neutropenie und die Bedeutung von Fieber aufgeklärt werden. Febrile Neutropenie (Körpertemperatur > 38 °C und Neutrophile ≤ 1000 Zellen/mm3) ist dringend mit intravenös zu verabreichenden Breitbandanti­biotika im Krankenhaus zu behandeln.

Bei Patienten, die an schweren hämatologischen Nebenwirkungen litten, wird bei nachfolgenden Therapiezyklen eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit schwerer Diarrhoe besteht ein erhöhtes Risiko von Infektionen und Hämatotoxizität. Bei Patienten mit schwerer Diarrhoe sollte das komplette Blutbild kontrolliert werden.

Irinotecan SUN 1,5 mg/ml Infusionslösung

Eingeschränkte Leberfunktion

Vor Behandlungsbeginn und vor jedem Zyklus sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden.

Bei Patienten mit Bilirubinwerten zwischen dem 1,5– und 3-Fachen des ULN ist die Clearance von Irinotecan vermindert (siehe Abschnitt 5.2), wodurch das hämatotoxische Risiko erhöht ist. Deshalb ist bei diesen Patienten das komplette Blutbild wöchentlich zu kontrollieren. Bei Patienten, deren Bilirubinwerte über dem 3-Fachen des oberen Normalwertes liegen siehe Abschnitt 4.3.

Übelkeit und Erbrechen

Vor jeder Behandlung mit Irinotecan wird die prophylaktische Behandlung mit einem Antiemetikum empfohlen. Übelkeit und Erbrechen wurden häufig berichtet. Patienten mit Erbrechen verbunden mit verzögert einsetzender Diarrhoe sind zur Behandlung so bald wie möglich stationär aufzunehmen.

Akutes cholinerges Syndrom

Beim Auftreten eines akuten cholinergen Syndroms (definiert als früh einsetzende Diarrhoe und andere Anzeichen und Symptomen wie Schwitzen, Bauchkrämpfe, Myosis und erhöhter Speichelfluss) sollte Atropinsulfat (0,25 mg subkutan), falls klinisch nicht kontraindiziert, verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Diese Symptome können während oder kurz nach Infusion von Irinotecan beobachtet werden, stehen offenbar im Zusammenhang mit der Anticholinesterase-Aktivität der Irinotecan-Muttersubstanz, und es ist zu erwarten, dass sie bei höheren Irinotecan-Dosen häufiger auftreten.

Vorsicht ist geboten bei Asthma-Patienten. Bei Patienten mit akutem schweren cholinergen Syndrom in der Anamnese wird die prophylaktische Anwendung von Atropinsulfat zusammen mit nachfolgenden Dosen von Irinotecan empfohlen.

Erkrankungen der Atemwege

Unter der Therapie mit Irinotecan treten gelegentlich interstitielle Lungenerkrankungen in Form von Lungeninfiltraten auf. Interstitielle Lungenerkrankungen können letal enden. Risikofaktoren, die mit der Entstehung von interstitiellen Lungenerkrankungen in Verbindung gebracht werden können, umfassen den Einsatz von lungentoxischen Arzneimitteln, Strahlenbehandlung und koloniestimuli­erenden Faktoren. Patienten mit Risikofaktoren müssen vor und während der Irinotecan-Therapie engmaschig auf respiratorische Symptome überwacht werden.

Extravasation

Obwohl Irinotecan kein bekannt gewebsnekroti­sierendes Arzneimittel ist, ist Vorsicht geboten, um Extravasation zu vermeiden. Auch die Infusionsstelle sollte auf Anzeichen für Entzündung überwacht werden. Sollte Extravasation auftreten, werden eine Spülung der Stelle und die Anwendung von Eis empfohlen.

Ältere Patienten

Aufgrund der größeren Häufigkeit eingeschränkter biologischer Funktionen, insbesondere eingeschränkter Leberfunktion, sollte die Dosierung bei älteren Patienten vorsichtig angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Chronisch entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmverschluss

Solange ein Darmverschluss vorliegt dürfen Patienten nicht mit Irinotecan behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktion

Es wurden Zunahmen des Serumkreatinins oder Blut-Harnstoff-Stickstoffs beobachtet. Es gab Fälle von akutem Nierenversagen. Zugeschrieben wurden diese Ereignisse im Allgemeinen Komplikationen bei Infektionen oder einer Dehydration im Zusammenhang mit Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhoe. Auch seltene Fälle von Nierenfunktion­sstörung aufgrund eines Tumorlyse-Syndroms wurden berichtet.

Strahlentherapie

Bei Patienten, die zuvor eine Becken/Bauchraum-Bestrahlung erhalten hatten, besteht nach Gabe von Irinotecan ein erhöhtes Risiko einer Myelosuppression. Die Ärzte sollten Patienten mit vorheriger ausgedehnter Bestrahlung (z.B. Bestrahlung von > 25 % des Knochenmarks und innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Irinotecan) mit Vorsicht behandeln. Bei dieser Population kann eine Dosisanpassung notwendig sein (siehe Abschnitt 4.2).

Herzerkrankungen

Myokardiale ischämische Ereignisse wurden nach Irinotecan-Therapie überwiegend bei Patienten berichtet, die an Herzerkrankungen, anderen bekannten Risikofaktoren für Herzerkrankungen litten oder zuvor eine zytotoxische Chemotherapie erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Folglich sollten Patienten mit bekannten Risikofaktoren engmaschig überwacht werden, und Maßnahmen sollten ergriffen werden, um eine Minimierung aller modifizierbaren Risikofaktoren (z.B. Rauchen, Hypertonie und Hyperlipidämie) zu versuchen.

Gefäßerkrankungen

Bei Patienten mit mehreren Risikofaktoren zusätzlich zur zugrunde liegenden Neoplasie wurde Irinotecan selten mit thromboem-bolischen Ereignissen (Lungenembolie, Venenthrombose und arterielle Thromboembolie) in Verbindung gebracht.

Sonstiges

Irinotecan SUN 1,5 mg/ml Infusionslösung

PHARMA

Die gleichzeitige Anwendung von Irinotecan und starken Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) oder Induktoren (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Apalutamid) von CYP3A4 kann den Metabolismus von Irinotecan verändern und sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotonie oder Kreislaufversagen wurden bei Patienten beobachtet, die an Dehydratation in Verbindung mit einer Diarrhoe und/oder Erbrechen, oder an Sepsis litten.

Empfängnisver­hütung bei Frauen im gebärfähigen Alter/Männern

Aufgrund der möglichen Genotoxizität sind weibliche Patienten im gebärfähigen Alter anzuweisen, während der Behandlung und bis 6 Monate nach der letzten Dosis von Irinotecan eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Aufgrund der möglichen Genotoxizität sind männliche Patienten mit weiblichen Partnerinnen im gebärfähigen Alter anzuweisen, während der Behandlung und bis 3 Monate nach der letzten Dosis von Irinotecan eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Stillzeit

Aufgrund möglicher Nebenwirkungen bei Säuglingen ist das Stillen für die Dauer der Irinotecan-Therapie zu unterbrechen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Sorbitol

Dieses Arzneimittel enthält Sorbitol (siehe Abschnitt 2). Sorbitol ist eine Quelle für Fructose. Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten, es sei denn, es ist zwingend erforderlich.

. Intravenös angewendete Arzneimittel (die Fructose enthalten) können lebensbedrohlich sein und sind bei dieser Personengruppe kontraindiziert, es sei denn, es besteht eine zwingende klinische Notwendigkeit und es sind keine Alternativen verfügbar.

Vor Anwendung dieses Arzneimittels ist bei jedem Patienten eine detaillierte Anamnese im Hinblick auf Symptome einer HFI zu erheben.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

– Johanniskraut:

Senkung der Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38). In einer kleinen pharmakokinetischen Studie (n = 5), in der 350 mg/m² Irinotecan gleichzeitig mit 900 mg Johanniskraut (Hypericum perforatum) verabreicht wurde, wurde eine Senkung der Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38) um 42 % beobachtet. Johanniskraut senkt die Plasmaspiegel von SN-38. Daher darf Johanniskraut nicht zusammen mit Irinotecan verabreicht werden.

– Attenuierte Lebendimpfstoffe (z. B. Gelbfieber-Impfstoff):

Risiko einer generalisierten Reaktion auf Impfstoffe, möglicherweise mit tödlichem Ausgang. Die gleichzeitige Anwendung ist während und 6 Monate nach Beendigung der Chemotherapie kontraindiziert. Abgetötete oder inaktivierte Impfstoffe können verabreicht werden; allerdings kann die Antwort auf solche Impfstoffe abgeschwächt sein.

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4)

Die gleichzeitige Verabreichung von Irinotecan mit starken Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 3A45 (CYP3A4) kann den Metabolismus von Irinotecan verändern und sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4):

– Starke CYP3A4– und/oder UGT1A1-Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin oder Apaluta-

mid):

Risiko einer verminderten Exposition gegenüber Irinotecan, SN-38 und SN-38-Glucuronid und erminderten pharmakodynamischen Wirkungen. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-induzieren-den Antikonvulsiva zu einer verminderten Exposition gegenüber Irinotecan, SN-38 und SN-38-Glucuronid und verminderten pharmakodynamischen Wirkungen führt. Die Wirkungen solcher antikonvulsiven Arzneimittel spiegelt sich in einer Abnahme der AUC von SN-38 und SN-38G um 50 % oder mehr wider. Neben der Induktion von Cytochrom P450 3A-Enzymen könnten eine verstärkte Glucuronidierung und eine verstärkte biliäre Exkretion bei der Verminderung der Exposition gegenüber Irinotecan und dessen Metaboliten eine Rolle spielen. Zusätzlich bei Phenytoin: Risiko der Exazerbation von Krampfanfällen, die, verursacht durch zytotoxische Arzneimittel, aus der verminderten digestiver Phenytoin-Absorption resultieren.

– Starke CYP3A4-Inhibitoren: (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Proteasehemmer, Clarithromycin,

Erythromycin, Telithromycin):

Eine Studie hat gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol im Vergleich zur alleinigen Gabe von Irinotecan zu einer Abnahme der AUC von APC um 87 % und einer Zunahme der AUC von SN-38 um 109 % führt.

– UGT1A1-Inhibitoren: (z. B. Atazanavir, Ketoconazol, Regorafenib):

Risiko einer erhöhten systemischen Exposition von SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan. Dies ist zu berücksichtigen, wenn die Kombination unvermeidbar ist.

– Sonstige CYP3A4-Inhibitoren: (z. B. Crizotinib, Idelalisib)

Risiko einer erhöhten Toxizität von Irinotecan, da die Metabolisierung von Irinotecan durch Crizotinib oder Idelalisib vermindert wird.

Vorsicht bei der Anwendung

– Vitamin-K-Antagonisten:

Irinotecan SUN 1,5 mg/ml Infusionslösung

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PHARMA

Erhöhtes Risiko hämorrhagischer und thrombotischer Ereignisse bei Tumorerkrankungen. Wenn Vitamin-K-Antagonisten angezeigt sind, ist eine häufigere Überwachung der INR (International Normalised Ratio) notwendig.

Bei gleichzeitiger Anwendung zu berücksichtigen

– Immundepressiva (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus):

Exzessive Immunsuppression mit dem Risiko einer Lymphproliferation.

– Neuromuskulär blockierende Wirkstoffe:

Eine Wechselwirkung zwischen Irinotecan und neuromuskulär blockierenden Wirkstoffen kann nicht ausgeschlossen werden. Da Irinotecan Anticholinesterase-Aktivität aufweist, könnten Arzneimittel mit Anticholinesterase-Aktivität die neuromuskulär blockierenden Wirkungen von Suxamethonium verlängern und die neuromuskuläre Blockade von nicht-depolarisierenden Arzneimitteln kann antagonisiert werden.

Sonstige Kombinationen

– 5-Fluorouracil/Fo­linsäure:

Die gleichzeitige Verabreichung von 5-Fluorouracil/Fo­linsäure in einem Kombinationsregime verändert die Pharmakokinetik von Irinotecan nicht.

– Bevacizumab:

Die Ergebnisse einer diesbezüglichen Interaktionsstudie zeigten keine signifikante Wirkung von Bevacizumab auf die Pharmakokinetik von Irinotecan und dessen aktiven Metaboliten SN-38. Eine Erhöhung der Toxizität aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

– Cetuximab:

Es gibt keine Hinweise darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch Cetuximab oder umgekehrt beeinflusst wird.

– Antineoplastische Wirkstoffe (einschließlich Flucytosin als Prodrug für 5-Fluorouracil):

Nebenwirkungen von Irinotecan, wie z.B. Myelosuppression, können durch andere antineoplastische Wirkstoffe mit ähnlichem Nebenwirkungsprofil verstärkt werden.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen

Aufgrund der möglichen Genotoxizität sind weibliche Patienten im gebärfähigen Alter anzuweisen, während der Behandlung und bis 6 Monate nach der letzten Dosis von Irinotecan eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Aufgrund der möglichen Genotoxizität sind männliche Patienten mit weiblichen Partnerinnen im gebärfähigen Alter anzuweisen, während der Behandlung und bis 3 Monate nach der letzten Dosis von Irinotecan eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Es liegen keine Informationen über die Anwendung von Irinotecan bei Schwangeren vor.

Irinotecan erwies sich bei Tieren als embryotoxisch und teratogen. Basierend auf den Ergebnissen der Tierstudien und dem Wirkmechanismus von Irinotecan darf daher Irinotecan während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, wenn nicht unbedingt notwendig.

Stillzeit

Bei säugenden Ratten wurde 14C-Irinotecan in der Milch nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob Irinotecan in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Folglich besteht ein Nebenwirkungspo­tenzial für gestillte Kinder. Das Stillen soll deshalb für die Dauer der Irinotecan-Behandlung unterbrochen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Fertilität

Es liegen keine Informationen für den Menschen bezüglich des Effekts von Irinotecan auf die Fertilität vor. Bei Tieren wurden Nebenwirkungen von Irinotecan auf die Fertilität des Nachwuchses dokumentiert (siehe Abschnitt 5.3). Vor Beginn der Anwendung von Irinotecan ist zu erwägen, die Patienten auf eine Konservierung von Keimzellen hinzuweisen.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Irinotecan hat einen moderaten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten vor dem möglichen Auftreten von Schwindel oder Sehstörungen gewarnt werden, die innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan auftreten können, und angewiesen werden, beim Auftreten dieser Symptome kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen.

4.8    nebenwirkungen

Klinische Studien

Informationen zu Nebenwirkungen entstammen in hohem Maße Studien bei metastasiertem Kolonkarzinom; die Häufigkeiten sind unten angegeben. Es ist davon auszugehen, dass die Nebenwirkungen bei anderen Indikationen ähnlich denen bei Kolonkarzi-nom sind.

Die häufigsten (≥ 1/10) dosislimitierenden Nebenwirkungen von Irinotecan sind verzögert einsetzende Diarrhoe (mehr als 24 Stunden nach Verabreichung) und Störungen des Blutsystems, einschließlich Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie.

Irinotecan SUN 1,5 mg/ml Infusionslösung

Neutropenie ist ein dosislimitierender toxischer Effekt. Neutropenie war reversibel und nicht kumulativ; die mediane Dauer bis zum Nadir betrug 8 Tage, egal ob bei Anwendung als Monotherapie oder als Kombinationsthe­rapie.

Sehr häufig wurde ein schweres transientes akutes cholinergisches Syndrom beobachtet.

Die hauptsächlichen Symptome wurden definiert als früh einsetzende Diarrhoe und verschiedene andere Symptome wie Abdominalschmerz, Schwitzen, Myosis und vermehrter Speichelfluss, die während der Infusion von Irinotecan oder innerhalb der ersten 24 Stunden danach auftraten. Diese Symptome verschwinden nach Gabe von Atropin (siehe Abschnitt 4.4).

Die folgenden Nebenwirkungen, für die ein möglicher oder wahrscheinlicher Zusammenhang mit der Gabe von Irinotecan gesehen wird, wurden von 765 Patienten bei der empfohlenen Dosis von 350 mg/m2 in der Monotherapie berichtet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen (Monotherapie)

– Schwere Diarrhoe wurde bei 20 % der Patienten, die den Empfehlungen für den Umgang mit Diarrhoe Folge leisteten, beobachtet. In 14 % der auswertbaren Zyklen trat schwere Diarrhoe auf. Im Median erfolgte das Einsetzen des ersten flüssigen Stuhls an Tag 5 nach der Infusion von Irinotecan.

– Übelkeit und Erbrechen waren bei etwa 10 % der Patienten, die mit Antiemetika behandelt wurden, schwerwiegend.

– Obstipation wurde bei weniger als 10 % der Patienten beobachtet.

– Neutropenie wurde bei 78,7 % der Patienten beobachtet und war bei 22,6 % schwer (Neutrophile < 500 Zellen/mm³). In den auswertbaren Zyklen traten in 18 % Neutrophilenzahlen unter 1.000 Zellen/mm³ auf, darunter 7,6 % mit Neutrophilenzahlen unter 500 Zellen/mm³. An Tag 22 war gewöhnlich eine vollständige Erholung erreicht.

– Febriler Neutropenie wurde bei 6,2 % der Patienten und bei 1,7 % der Zyklen beobachtet.

– Infektionen traten bei etwa 10,3 % der Patienten auf (2,5 % der Zyklen). Sie standen bei etwa 5,3 % der Patienten (1,1

% der Zyklen) im Zusammenhang mit schwerer Neutropenie, in 2 Fällen nahmen sie einen tödlichen Ausgang.

– Anämie wurde bei etwa 58,7 % der Patienten berichtet (8 % mit Hämoglobinwerten < 8 g/100 ml und 0,9 % mit Hämoglobinwerten < 6,5 g/100 ml).

– Thrombozytopenie (< 100.000 Zellen/mm³) wurde bei 7,4 % der Patienten und 1,8 % der Zyklen beobachtet. Dabei wiesen 0,9 % der Patienten in 0,2 % der Zyklen Thrombozytenzahlen ≤ 50.000 Zellen/mm³ auf. Fast alle Patienten zeigten an Tag 22 eine Rekonstitution.

– Akutes cholinerges Syndrom: Ein vorübergehendes schweres akutes cholinerges Syndrom wurde bei 9 % der Patienten unter einer Monotherapie beobachtet.

– Asthenie war bei weniger als 10 % der Patienten in der Monotherapie schwerwiegend. Ein kausaler Zusammenhang zu Irinotecan konnte nicht klar belegt werden.

– Pyrexie ohne Infektionen oder begleitende schwere Neutropenie traten bei 12 % der Patienten in der Monotherapie auf.

– Laboruntersuchun­gen: Vorübergehendes, leichtes bis mittelschweres Ansteigen der Serumtransaminasen, der alkali

schen Phosphatase oder des Bilirubins wurde bei 9,2 % bzw. 8,1 % und 1,8 % der Patienten in der Monotherapie ohne

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progrediente Lebermetastasen beobachtet. Vorübergehendes und mildes bis mäßiges Ansteigen des Serum-Kreatininspiegels wurde bei 7,3 % der Patienten beobachtet.

Kombinationsthe­rapie

Die in diesem Abschnitt aufgeführten Nebenwirkungen beziehen sich auf Irinotecan.

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch Cetuximab oder umgekehrt beeinflusst wird. Die bei Kombination mit Cetuximab zusätzlich beobachteten Nebenwirkungen entsprachen den für Cetuximab erwarteten (z.B. 88 % akneforme Dermatitis). Über die Nebenwirkungen der Kombination von Irinotecan mit Cetuximab informieren Sie sich bitte ausschließlich in der Fachinformation.

Bei mit Capecitabin in Kombination mit Irinotecan behandelten Patienten berichtete Nebenwirkungen schließen, zusätzlich zu den unter einer Capecitabin-Monotherapie oder verglichen mit einer Capecitabin-Monotherapie mit größerer Häufigkeit gesehen, ein: Sehr häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade : Thrombose/Embolie.

Häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade: Überempfindlichke­itsreaktion, myokardiale Ischämie/Herzin­farkt.

Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4: febrile Neutropenie.

Zur vollständigen Information über die Nebenwirkungen von Capecitabin informieren Sie sich bitte in der Fachinformation von Capecitabin.

Bei mit Capecitabin in Kombination mit Irinotecan und Bevacizumab behandelten Patienten berichtete Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4 schließen, zusätzlich zu den unter einer Capecitabin-Monotherapie oder verglichen mit einer Capecitabin-Monotherapie mit größerer Häufigkeit gesehen, ein:

Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4: Neutropenie, Thrombose/Embolie, Hypertonie und myokardiale Ischä-mie/Herzinfarkt.

Zur vollständigen Information über die Nebenwirkungen von Capecitabin und Bevacizumab informieren Sie sich bitte in der jeweiligen Fachinformation von Capecitabin und Bevacizumab.

Hypertonie mit Schweregrad 3 war das hauptsächliche bedeutende Risiko im Zusammenhang mit der zusätzlichen Gabe von Bevacizumab zu einem Bolus Irinotecan/5-FU/FA. Zusätzlich gab es einen geringen Anstieg Chemotherapie-Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4 von Diarrhoe und Leukopenie bei diesem Regime verglichen mit Patienten, die eine Bolusdosis Irinotecan/5-FU/FA alleine erhielten. Weitere Information über die Nebenwirkungen in Kombination mit Bevacizumab entnehmen Sie bitte der jeweiligen Fachinformation von Bevacizumab.

Irinotecan wurde in Kombination mit 5-FU/FA bei metastasiertem Kolorektalkrebs untersucht.

Nebenwirkungsdaten aus klinischen Studien zeigen sehr häufig auftretende, möglicherweise oder wahrscheinlich behandlungsbedingte Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 oder 4 gemäß NCl in den MedDRA-Systemorganklassen Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems, Erkrankungen des Gastrointesti­naltraktes und Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes. Die folgenden Nebenwirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich auf die Gabe von Irinotecan zurückzuführen sind, wurden bei 145 Patienten berichtet, die mit Irinotecan in Kombination mit 5-FU/FA alle 2 Wochen mit der empfohlenen Dosierung von 180 mg/m2 Körperoberfläche behandelt wurden.

Systemorganklasse nach MedDRA

Häufigkeitsgruppe

Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig

Infektion

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig

Thrombozytopenie

Sehr häufig

Neutropenie

Sehr häufig

Anämie

Häufig

febrile Neutropenie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig

verminderter Appetit

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

cholinerges Syndrom

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Sehr häufig

Diarrhö

Sehr häufig

Erbrechen

Sehr häufig

Übelkeit

Häufig

Bauchschmerzen

Häufig

Verstopfung

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Sehr häufig

Alopezie (reversibel)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Schleimhauten­tzündung

Sehr häufig

Asthenie

Häufig

Pyrexie

Untersuchungen

Sehr häufig

Transaminasen (ALT und AST) erhöht

Sehr häufig

Bilirubin im Blut erhöht

Sehr häufig

alkalische Phosphatase im Serum erhöht

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Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen (Kombinationsthe­rapie)

– Schwere Diarrhoe wurde bei 13,1 % der Patienten, die den Empfehlungen zur Behandlung der Diarrhoe folgten, beobachtet. In 3,9 % der auswertbaren Zyklen trat schwere Diarrhoe auf.

– Es wurde eine geringere Häufigkeit von schwerer Übelkeit (2,1 %) und Erbrechen (2,8 %) bei den Patienten beobachtet.

– Verstopfung wurde in Verbindung mit Irinotecan und/oder Loperamid bei 3,4 % der Patienten beobachtet.

– Neutropenie wurde bei 82,5 % der Patienten beobachtet und war bei 9,8 % der Patienten schwer (Neutrophile

< 500 Zellen/mm³). In den auswertbaren Zyklen traten in 67,3 % Neutrophilenzahlen unter 1.000 Zellen/mm³ auf, darunter 2,7 % mit Neutrophilenzahlen unter 500 Zellen/mm³. Innerhalb von 7 bis 8 Tagen war gewöhnlich eine vollständige Erholung erreicht.

– Febriler Neutropenie wurde bei 3,4 % der Patienten und bei 0,9 % der Zyklen beobachtet.

– Infektionen traten bei etwa 2 % der Patienten auf (0,5 % der Zyklen). Sie standen bei etwa 2,1 % der Patienten

(0,5 % der Zyklen) im Zusammenhang mit schwerer Neutropenie, in einem Fall mit tödlichem Ausgang.

– Über Anämie wurde bei etwa 97,2 % der Patienten berichtet (2,1 % mit Hämoglobinwerten < 8 g/100 ml).

– Thrombozytopenie (< 100.000 Zellen/mm³) wurde bei 32,6 % der Patienten und 21,8 % der Zyklen beobachtet. Es

wurden keine schweren Thrombozytopenien (< 50.000 Zellen/mm3) beobachtet.

– Akutes cholinerges Syndrom: Ein vorübergehendes schweres akutes cholinerges Syndrom wurde bei 1,4 % der Patienten in der Kombinationsthe­rapie beobachtet.

– Asthenie war bei 6,2 % der Patienten in der Kombinationsthe­rapie schwerwiegend. Ein kausaler Zusammenhang zu Irinotecan konnte nicht klar belegt werden.

– Pyrexie ohne Infektionen oder begleitende schwere Neutropenie traten bei 6,2 % der Patienten in der Kombinationsthe­rapie auf.

– Laboruntersuchun­gen: Vorübergehendes Ansteigen (Grad 1 und 2) der Serumtransaminasen, der alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins beim Fehlen von progredienten Lebermetastasen wurde bei 15 %, 11 %, 11 % bzw. 10 % der Patienten beobachtet. Vorübergehende Grade 3 wurden bei 0 %, 0 %,0 % bzw. 1 % der Patienten beobachtet. Grad 4 wurde nicht beobachtet.

– Anstiege von Amylase und/oder Lipase wurden sehr selten berichtet.

– Seltene Fälle von Hypokaliämie und Hyponatriämie wurden zumeist in Verbindung mit Diarrhoe und Erbrechen berich

tet.

Weitere Nebenwirkungen berichtet in klinischen Studien mit wöchentlichem Irinotecan Regime

Die folgenden zusätzlichen arzneimittelbe­zogenen Ereignisse wurden in klinischen Studien mit Irinotecan berichtet:

Schmerz, Sepsis, anorektale Störung, gastrointestinale Candida-Infektion, Hypomagnesiämie, Hautausschlag, Zeichen auf der Haut, Gangstörung, Konfusion, Kopfschmerz, Synkope, Hitzewallung, Bradykardie, Harnwegsinfektion, erhöhtes Gamma-Gluta-myltransferase, Extravasation, Tumorlyse-Syndrom, kardiovaskuläre Störungen (Angina pectoris, Herzstillstand, Myokardinfarkt, Myokardischämie, periphere Gefäßstörung, Gefäßstörung), thrombembolische Ereignisse (arterielle Thrombose, zerebraler Infarkt, zerebrovaskulärer Insult, tiefe Venenthrombose, periphere Embolie, Lungenembolie, Thrombophlebitis, Thrombose und plötzlicher Tod) (siehe Abschnitt 4.4).

Erfahrungen nach Markteinführung

Die Häufigkeiten der Erfahrungen nach Markteinführung sind nicht bekannt (können aus den verfügbaren Daten nicht bestimmt werden).

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Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome

Es gibt Berichte von Überdosierungen nach Dosen von bis zu etwa dem Zweifachen der empfohlenen therapeutischen Dosis, die möglicherweise lebensbedrohlich sein können. Die dabei festgestellten signifikantesten Nebenwirkungen waren schwere Neutropenie und schwere Diarrhoe.

Behandlung

Ein Antidot für Irinotecan ist nicht bekannt. Es sollten maximal unterstützende Maßnahmen ergriffen werden, um eine Dehydratation infolge einer Diarrhoe zu vermeiden oder um infektiöse Komplikationen zu behandeln.

5.    pharmakologische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: andere neoplastische Mittel, ATC-Code: L01CE02

Wirkmechanismus

Experimentelle Daten

Irinotecan ist ein halbsynthetisches Derivat von Camptothecin. Es handelt sich um einen antineoplastischen Wirkstoff, der als spezifischer Inhibitor der DNA-Topoisomerase I agiert. In den meisten Geweben wird Irinotecan durch die Carboxylesterase zu SN-38 metabolisiert, welches sich aktiver erwies als Irinotecan in gereinigter Topoisomerase I und für mehrere Tumorzelllinien von Mäusen und Menschen auch zytotoxischer ist als Irinotecan. Die Hemmung der DNA-Topoisomerase I durch Irinotecan oder

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SN-38 verursacht Einzelstrang-DNA-Läsionen, die die Replikationsgabel der DNA blockieren und für die Zytotoxizität verantwortlich sind. Die zytotoxische Wirkung erwies sich als zeitabhängig und war spezifisch für die S-Phase.

In vitro wurden Irinotecan und SN-38 durch das P-Glycoprotein(MDR) nicht signifikant beeinflusst. Irinotecan und SN 38 zeigten zytotoxische Wirkungen gegen Doxorubicin- und Vinblastin-resistente Zelllinien.

Weiterhin besitzt Irinotecan eine breite In-vivo -Antitumorwirkung gegen Maus-Tumormodelle (PO3-Adenokarzinom am Ductus pancreaticus, MA16/C-Mamma-Adenokarzinom, C38– und C51-Kolon-Adenokarzinome) und gegen menschliche Xenotransplan-tate (Co-4-Kolon-Adenokarzinom, Mx-1-Mamma-Adenokarzinom, ST-15– und SC-16-Gastro-Adenokarzinome). Irinotecan ist auch wirksam gegen Tumore, die das P-Glycoprotein(MDR) aufweisen (Vincristin- und Doxorubicin-resistente P388-Leukämien).

Neben der Antitumoraktivität ist der bedeutendste pharmakologische Effekt von Irinotecan die Hemmung der Acetylcholines­terase.

Klinische Daten

Kombinationsbe­handlung als Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom

Bei der Kombinationsthe­rapie mit Folinsäure und 5-Fluorouracil

Es wurde eine Phase-III-Studie mit 385 nicht vorbehandelten Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom durchgeführt. Die Patienten wurden entweder mit dem 2-wöchentlichen oder dem wöchentlichen Dosierungsregime behandelt (siehe Abschnitt 4.2). An Tag 1 des 2-wöchentlichen Regimes wird Irinotecan mit 180 mg/m² KO verabreicht. Dieser Gabe folgt eine Infusion mit Folinsäure (200 mg/m² KO als intravenöse Infusion über 2 Stunden) und mit 5-Fluorouracil (400 mg/m² KO als intravenöser Bolus, gefolgt von 600 mg/m² KO als intravenöse Infusion über 22 Stunden). An Tag 2 wird die Gabe von Folinsäure und 5-Fluorouracil in derselben Dosierung wiederholt. Bei dem wöchentlichen Regime werden 80 mg/m2 KO Irinotecan verabreicht, es folgt eine Infusion mit Folinsäure (500 mg/m2 KO als intravenöse Infusion über 2 Stunden) und danach 5-Fluorouracil (2.300 mg/m² KO als intravenöse Infusion über 24 Stunden) über 6 Wochen.

Die Wirksamkeit von Irinotecan wurde bei 198 behandelten Patienten der Kombinationsstudie mit den oben beschriebenen zwei Dosierungsregimen ermittelt:

5-FU: 5-Fluorouracil; FA: Folinsäure; NS: Nicht signifikant; *: Gemäß Analyse der Per-Protokoll-Population

Im wöchentlichen Dosierungsregime trat schwere Diarrhoe bei 44,4 % der Patienten in der Irinotecan-Kombinationsgruppe und bei 25,6 % in der 5-FU/FA-Behandlungsgruppe auf. Schwere Neutropenie (Neutrophile < 500 Zellen/mm³) trat bei 5,8 % der Patienten in der Irinotecan-Kombinationsgruppe und bei 2,4 % der Patienten in der 5-FU/FA-Behandlungsgrup­pe auf.

Zusätzlich war die mediane Zeit bis zu einer definitiven Verschlechterung des Performance-Status in der Irinotecan -Kombinationsgruppe signifikant länger als in der 5-FU/FA-Behandlungsgruppe (p = 0,046).

Die Lebensqualität wurde in dieser Phase-III-Studie anhand des EORTC-QLQ-C30-Fragebogens ermittelt. Eine definitive Verschlechterung trat in den Irinotecan-Behandlungsgruppen durchweg später ein. Die Entwicklung des Global health status/QoL scale (QL) (= Allgemeiner Gesundheitsstatus) verlief in der Irinotecan-Kombinationsgruppe leicht besser. Obwohl nicht signifikant, zeigt dies eine Wirksamkeit der Irinotecan-Kombinationsthe­rapie ohne Auswirkung auf Lebensqualität.

Irinotecan SUN 1,5 mg/ml Infusionslösung

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Bei Kombinationsthe­rapie mit Bevacizumab

In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie der Phase III mit aktiver Kontrolle wurde Bevacizumab in Kombination mit Irinotecan + 5-FU/FA als Erstlinientherapie bei metastasiertem kolorektalem Karzinom untersucht (Studie AVF2107g). Das Hinzufügen von Bevacizumab zur Kombination Irinotecan + 5-FU/FA bewirkte eine statistisch signifikante Verlängerung der Gesamtüberleben­szeit. Der anhand der Gesamtüberleben­szeit beurteilte klinische Nutzen konnte in allen vorab festgelegten Pati-enten-Subgruppen beobachtet werden. Diese wurden u.a. nach Alter, Geschlecht, dem Performance-Status, der Lokalisation des Primärtumors, der Anzahl betroffener Organe und der Dauer der metastasierten Erkrankung gebildet. Weitere Angaben entnehmen Sie bitte der Fachinformation von Bevacizumab.

Die Wirksamkeitsdaten der Studie AVF2107g sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Irinotecan SUN 1,5 mg/ml Infusionslösung

a 5 mg/kg alle 2 Wochen

b Im Vergleich zum Kontrollarm

Bei Kombinationsthe­rapie mit Cetuximab

EMR 62202–013: In dieser randomisierten Studie bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom ohne Vorbehandlung der metastasierten Erkrankung wurde die Kombination von Cetuximab mit Irinotecan + 5-FU/FA (599 Patienten) mit der entsprechenden Chemotherapie allein (599 Patienten) verglichen. Innerhalb der für den KRAS-Status auswertbaren Patientengruppe betrug der Anteil der Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren 64 %.

Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.

KI = Konfidenzintervall; FOLFIRI = Irinotecan plus intravenöses 5-FU/FA; ORR = Objektive Response-Rate (Patienten mit komplettem Ansprechen oder teilweisem Ansprechen), PFS = Progressionsfreies Überleben

Bei Kombinationsthe­rapie mit Capecitabin

Die Daten einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (CAIRO) stützen die Anwendung von Capecitabin in einer Anfangsdosierung von 1.000 mg/m² über 2 Wochen alle 3 Wochen in Kombination mit Irinotecan in der First-line-Behandlung des metastasierten Kolorektalkar­zinoms. 820 Patienten wurden randomisiert entweder einer sequentiellen Therapie (n = 410) oder einer Kombinationsthe­rapie (n = 410) zugeteilt. Die sequentielle Therapie bestand aus einer First-line-Behandlung mit Capecitabin (1.250 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage), einer Second-line-Behandlung mit Irinotecan (350 mg/m² an Tag 1) und einer Third-line-Behandlung mit Capecitabin (1.000 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit Oxaliplatin (130 mg/m² an Tag 1).

Irinotecan SUN 1,5 mg/ml Infusionslösung

Die Kombinationsthe­rapie bestand aus einer First-line-Behandlung mit Capecitabin (1.000 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit Irinotecan (250 mg/m² an Tag 1) (XELIRI) und einer Second-line-Behandlung mit Capecitabin (1.000 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit Oxaliplatin (130 mg/m² an Tag 1).

Alle Behandlungszyklen wurden in Intervallen von 3 Wochen verabreicht. In der First-line-Behandlung betrug das mediane progressionsfreie Überleben in der Intent-to-treat-Population 5,8 Monate (95%-KI: 5,1 bis 6,2 Monate) bei Capecitabin-Monothera-pie und 7,8 Monate (95%-KI: 7,0 bis 8,3 Monate) bei XELIRI (p = 0,0002).

Die Daten einer Zwischenauswertung einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-II-Studie (AIO KRK 0604)) stützen die Anwendung von Capecitabin in einer Anfangsdosis von 800 mg/m² über 2 Wochen alle 3 Wochen in Kombination mit Irinotecan und Bevacizumab in der First-line-Behandlung des metastasierten Kolorektalkar­zinoms.

115 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin in Kombination mit Irinotecan (XELIRI) und Bevacizumab zugeteilt: Capecitabin (800 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage gefolgt von 7 Tagen Therapiepause), Irinotecan (200 mg/m² als Infusion über 30 Minuten an Tag 1 alle 3 Wochen) und Bevacizumab (7,5 mg/kg als Infusion über 30 bis 90 Minuten an Tag 1 alle 3 Wochen).

Insgesamt 118 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin und Bevacizu-mab zugeteilt: Capecitabin (1.000 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage gefolgt von 7 Tagen Therapiepause), Oxaliplatin (130 mg/m² als Infusion über 2 Stunden an Tag 1 alle 3 Wochen) und Bevacizumab (7,5 mg/kg als Infusion über 30 bis 90 Minuten an Tag 1 alle 3 Wochen). Das progressionsfreie Überleben betrug nach 6 Monaten in der Intent-to-treat-Population 80 % für XELIRI plus Bevacizumab gegenüber 74 % bei XELOX plus Bevacizumab. Die Gesamtansprechrate (vollständiges Ansprechen plus teilweises Ansprechen) betrug 45 % für XELOX plus Bevacizumab gegenüber 47 % bei XELIRI plus Bevacizumab.

Bei der Monotherapie als Zweitlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom

Klinische Studien der Phasen II/III wurden mit mehr als 980 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom durchgeführt, die in dreiwöchentlichem Abstand behandelt wurden und auf eine vorangegangene 5-FU-Therapie nicht angesprochen haben.

Die Wirksamkeit von Irinotecan wurde bei 765 Patienten mit bei Studieneintritt unter 5-FU dokumentiert progredienter Erkrankung ermittelt.

NE: nicht ermittelt;

*: Statistisch signifikante Differenz

Bei Phase-II-Studien, die mit 455 Patienten durchgeführt wurden, die alle 3 Wochen behandelt wurden, war die progressionsfreie Überlebensrate nach 6 Monaten 30 % und die mediane Überlebenszeit betrug 9 Monate. Die mediane Zeit bis zur Progression der Erkrankung betrug 18 Wochen.

Zusätzlich wurden nicht vergleichende Phase-II-Studien an 304 Patienten durchgeführt, die mit einem wöchentlichen Dosierungsregime mit einer Dosierung von 125 mg/m² KO als intravenöse Infusion über 90 Minuten behandelt wurden.

Die Behandlung erfolgte über 4 aufeinander folgende Wochen, gefolgt von einer zweiwöchigen Behandlungspause. In diesen Studien betrug die mediane Zeit bis zur Progression der Erkrankung 17 Wochen und die mediane Überlebenszeit 10 Monate. Beim Vergleich des wöchentlichen Dosierungsregimes, bei dem 193 Patienten mit einer Eingangsdosierung von 125 mg/m² KO behandelt wurden, und dem 3-wöchentlichen Dosierungsregime wurde ein vergleichbares Nebenwirkungsprofil beobachtet. Die mediane Dauer bis zum Auftreten des ersten flüssigen Stuhls betrug 11 Tage.

Bei der Kombinationsthe­rapie mit Cetuximab nach dem Versagen einer Irinotecan-haltigen Zyto-statikabehandlung

Die Wirksamkeit einer Kombination von Cetuximab mit Irinotecan wurde in zwei klinischen Studien untersucht. Insgesamt erhielten 356 Patienten mit EGFR-exprimierendem, metastasierten kolorektalen Karzinom und einem Karnofsky-Index von mindestens 60 (bei der Mehrzahl der Patienten lag ein Karnofsky-Index von ≥ 80 vor), die auf eine vorangegangene Irinotecan-haltige Chemotherapie nicht mehr angesprochen hatten, die Kombinationsthe­rapie.

EMR 62 202–007: In dieser randomisierten Studie wurde die Kombination von Cetuximab und Irinotecan (218 Patienten) mit einer Cetuximab-Monotherapie (111 Patienten) verglichen.

IMCL CP02–9923: In dieser einarmigen, offenen Studie wurde die Kombinationsbe­handlung bei 138 Patienten untersucht.

Die Wirksamkeitsdaten dieser Studien sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Irinotecan SUN 1,5 mg/ml Infusionslösung

KI = Konfidenzintervall; DCR = Disease control rate (Patienten mit komplettem Ansprechen, partiellem Ansprechen oder stabilem Krankheitsverlauf über mindestens 6 Wochen); ORR = Objektive Response-Rate (Patienten mit komplettem Ansprechen oder partiellem Ansprechen); OS = Overall survival time (Gesamtüberle­benszeit); PFS = Progression-free survival (Progressionsfreies Überleben)

In der Wirksamkeit war die Kombinationsthe­rapie mit Cetuximab und Irinotecan der Monotherapie mit Cetuximab hinsichtlich der objektiven Ansprechrate (ORR), der Krankheits-Kontrollrate (DCR) und dem progressionsfreien Überleben (PFS) überlegen. In der randomisierten Studie konnten keine Auswirkungen auf das Gesamtüberleben gezeigt werden (Hazard Ratio 0,91; p = 0,48).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Am Ende der Infusion der empfohlenen Dosis von 350 mg/m2 betrug die mittlere maximale Plasmakonzentration von Irinotecan und SN-38 7,7 μg/ml bzw. 56 ng/ml und die mittleren Werte der Fläche unter der Kurve (AUC) 34 μg·h/ml bzw. 451 ng·h/ml. Bei SN-38 ist generell eine große interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter zu beobachten.

Verteilung

Die Phase-I-Studie an 60 Patienten mit einem Dosierungsregime einer 30-minütigen intravenösen Infusion von 100 bis 750 mg/m2 alle 3 Wochen zeigte ein Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) von 157 l/m2.

Die in vitro gemessene Plasmaprotein­bindung beträgt für Irinotecan etwa 65 % und für SN-38 etwa 95 %.

Biotransformation

Untersuchungen mit 14C-markierter Substanz zur Mengenbilanzierung und zum Metabolismus zeigten, dass mehr als 50 % einer intravenös verabreichten Dosis unverändert ausgeschieden werden, wobei 33 % in den Faeces, hauptsächlich aus der Galle stammend, und 22 % im Urin gefunden werden.

Auf zwei Abbauwegen werden jeweils 12 % einer Dosis metabolisiert:

– Hydrolyse durch eine Carboxylesterase in den aktiven Metaboliten SN-38, SN-38 wird hauptsächlich durch Glukuronidie-rung und weiter durch biliäre und renale Elimination ausgeschieden (weniger als 0,5 % der Irinotecan-Dosis). Das SN-38-Glucuronid wird wahrscheinlich im Darm anschließend hydrolysiert.

– Oxidativer Abbau durch Cytochrom P450 3A unter Öffnung des äußeren Piperidin-Rings, wodurch APC (ein Glutaminsäure­derivat) und NPC (ein primäres Aminderivat) entstehen (siehe Abschnitt 4.5).

Unverändertes Irinotecan ist die hauptsächlich im Plasma vorliegende Verbindung, gefolgt von APC, SN-38-Glukuronid und SN-38. Nur SN-38 besitzt eine signifikante zytotoxische Aktivität.

Elimination

In einer Phase-I-Studie an 60 Patienten, mit dem Dosierungsschema einer 30-minütigen intravenösen Infusion von 100 bis 750 mg/m2 alle 3 Wochen, zeigte Irinotecan ein zweiphasiges oder dreiphasiges Eliminationsprofil. Die mittlere Plasma-Clearance betrug 15 l/h/m2. Die mittlere Halbwertszeit im Plasma betrug in der ersten Phase des dreiphasigen Modells 12 Minuten, in der zweiten Phase 2,5 Stunden und in der terminalen Phase 14,2 Stunden. SN-38 zeigte ein zweiphasiges Eliminationsprofil mit einer mittleren Halbwertszeit in der terminalen Phase von 13,8 Stunden.

Bei Patienten mit einer Bilirubinämie zwischen dem 1,5– und 3-Fachen des oberen Normalwertes ist die Irinotecan-Clearance um ca. 40 % reduziert. Bei diesen Patienten führt eine Irinotecan-Dosis von 200 mg/m2 zu einer vergleichbaren Exposition wie eine Dosis von 350 mg/m2 bei Krebspatienten mit normalen Leberparametern.

Irinotecan SUN 1,5 mg/ml Infusionslösung

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PHARMA

Linearität/Nichtl­inearität

Eine populations-pharmakokinetische Analyse von Irinotecan wurde bei 148 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom durchgeführt, die in Phase-II-Studien mit unterschiedlichen Schemata und mit verschiedenen Dosen behandelt wurden. Die pharmakokinetischen Parameter, die mittels eines 3-Kompartiment-Modells berechnet wurden, waren denen in Phase-I-Studien beobachteten ähnlich. Alle Studien zeigten, dass die Irinotecan (CPT-11) und SN-38 Exposition proportional mit der verabreichten CPT-11-Dosis ansteigt; ihre Pharmakokinetik ist unabhängig von der Anzahl der vorausgegangenen Zyklen und dem Verabreichungssche­ma.

Pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Beziehung(en)

Die Intensität der bei Irinotecan hauptsächlich anzutreffenden Toxizitäten (z. B. Leuko-/Neutropenie und Diarrhoe) hängt mit der Exposition (AUC) gegenüber der Muttersubstanz und dem Metaboliten SN38 zusammen. Signifikante Korrelationen wurden zwischen der hämatologischen Toxizität (Abnahme der weißen Blutzellen und Neutrophilen am Nadir) oder der Intensität der Diarrhoe und den AUC-Werten von sowohl Irinotecan als auch des Metaboliten SN-38 bei der Monotherapie beobachtet.

Patienten mit verringerter UGT1A1-Aktivität

Uridin-Diphosphat-Glucuronosyl-Transferase 1A1 (UGT1A1) ist an der metabolischen Deaktivierung von SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan, zum inaktiven SN-38-Glucoronid (SN-38G) beteiligt.

Das UGT1A1-Gen ist hoch polymorph, was zu einer Variabilität der metabolischen Kapazität der einzelnen Personen führt. Eine spezifische Variation des UGT1A1-Gens schließt einen Polymorphismus in der Promotorregion, bekannt als UGT1A1*28-Varia-tion, ein. Diese Variation und andere angeborene Mängel bei der UGT1A1-Expression (wie das Crigler-Najjar- und Gilbert-Syndrom) sind mit verringerter Aktivität dieser Enzyme assoziiert.

Patienten, die UGT1A1-schlechte Metabolisierer sind (z. B. homozygot für UGT1A1*28– oder *6-Varianten), haben ein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Wirkungen wie Neutropenie und Durchfall nach Verabreichung von Irinotecan als Folge einer SN-38-Akkumulation. Nach Daten aus mehreren Metaanalysen ist das Risiko bei Patienten, die Irinotecan-Dosen von >180 mg/m² erhalten, höher (siehe Abschnitt 4.4).

Zur Identifizierung von Patienten mit erhöhtem Risiko für schwere Neutropenie und Diarrhö kann eine UGT1A1-Genotypisierung durchgeführt werden. Homozygot für UGT1A1*28 tritt mit einer Häufigkeit von 8–20 % in der europäischen, afrikanischen, nahöstlichen und lateinamerika­nischen Bevölkerung auf. Die *6-Variante ist in diesen Populationen fast nicht vorhanden. In der ostasiatischen Bevölkerung beträgt die Häufigkeit von 28/28 etwa 1–4%, 3–8% für6/28 und 2–6% für 6/6. In der zentral- und südasiatischen Bevölkerung liegt die Häufigkeit von 28/28 bei etwa 17 %, 4 % für 6/28 und 0,2 % für 6/6.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Die Mutagenität von Irinotecan und SN-38 wurde in vitro im Chromosomenabe­rrationstest an CHO-Zellen und in vivo im Mikro-nukleustest an Mäusen gezeigt.

Im Ames-Test zeigte sich jedoch kein mutagenes Potenzial.

Bei Ratten, die einmal wöchentlich über 13 Wochen mit einer Maximaldosis von 150 mg/m² (das ist weniger als die Hälfte der für den Menschen empfohlenen Dosis) behandelt wurden, sind 91 Wochen nach Beendigung der Behandlung keine behandlungsbe­dingten Tumoren festgestellt worden.

Einfach- und Mehrfachdosis-Toxizitätsstudien wurden an Mäusen, Ratten und Hunden durchgeführt. Die wesentlichen toxischen Wirkungen wurden im hämatopoetischen und lymphatischen System gefunden. Bei Hunden wurde über eine verzögert einsetzende Diarrhoe in Verbindung mit Atrophie und fokaler Nekrose der Darmschleimhaut berichtet. Alopezie wurde ebenfalls bei Hunden beobachtet.

Der Schweregrad dieser Wirkungen war dosisabhängig und reversibel.

Reproduktion

Irinotecan war teratogen in Ratten und Kaninchen bei Dosen unterhalb der humantherapeu­tischen Dosis. Bei Ratten zeigten die Jungtiere behandelter Tiere mit externalen Abnormalitäten eine erniedrigte Fertilität.

Dies wurde bei morphologisch normalen Jungtieren nicht beobachtet. Bei schwangeren Ratten zeigte sich erniedrigtes Plazentagewicht und beim Nachwuchs kürzeres fötales Überleben und erhöhtes abnormales Verhalten.

6.    pharmazeutische angaben

Glucose (E620)

Sorbitol (Ph.Eur.) (E420)

Milchsäure (E270)

Natriumhydroxid-Lösung 10 % (zur pH-Einstellung) (E524)

Salzsäure 36 % (zur pH-Einstellung) (E507)

Wasser

6.2    inkompatibilitäten

Das Arzneimittel ist gebrauchsfertig und darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Irinotecan SUN 1,5 mg/ml Infusionslösung

PHARMA

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

Nach dem Öffnen sollte der Infusionsbeutel sofort verwendet werden.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

5

PHARMA

7.    inhaber der zulassung

Sun Pharmaceuticals Germany GmbH

Hemmelrather Weg 201

51377 Leverkusen

Tel.: 0214–40399–0

Fax: 0214–40399–199

E-Mail:

Internet:

8.     Zulassungsnumme

2202711.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

14.09.2020

10.    stand der information

Januar 2024