Jentadueto - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Jentadueto 2,5 mg/850 mg Filmtabletten

Jentadueto 2,5 mg/1.000 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jentadueto 2,5 mg/850 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 2,5 mg Linagliptin und 850 mg Metforminhydrochlo­rid.

Jentadueto 2,5 mg/1.000 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 2,5 mg Linagliptin und 1.000 mg Metforminhydrochlo­rid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette (Tablette).

Jentadueto 2,5 mg/850 mg Filmtabletten

Ovale, beidseitig gewölbte, hellorange Filmtablette mit den Maßen 19,2 mm x 9,4 mm mit der Prägung „D2/850“ auf der einen Seite und dem Firmenlogo auf der anderen Seite.

Jentadueto 2,5 mg/1.000 mg Filmtabletten

Ovale, beidseitig gewölbte, hellrosa Filmtablette mit den Maßen 21,1 mm x 9,7 mm mit der Prägung „D2/1000“ auf der einen Seite und dem Firmenlogo auf der anderen Seite.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Jentadueto wird angewendet bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus als Ergänzung zu Diät und Bewegung zur Verbesserung der Blutzuckerkon­trolle:

bei Patienten, bei denen Metformin in der höchsten vertragenen Dosis allein den Blutzucker nicht ausreichend senkt in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes einschließlich Insulin bei Patienten, bei denen der Blutzucker mit Metformin und diesen Arzneimitteln nicht ausreichend gesenkt wird bei Patienten, die bereits mit der Kombination von Linagliptin und Metformin in getrennten Tabletten behandelt werden.

(siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1 für verfügbare Daten zu verschiedenen Kombinationen)

4.2 dosierung und art der anwendung

Dosierung

Erwachsene mit normaler Nierenfunktion (GFR > 90 ml/min)

Die Dosis der blutzuckersenkenden Therapie mit Jentadueto sollte individuell auf Basis des bisherigen Behandlungsschemas des Patienten, der Wirksamkeit und der Verträglichkeit festgelegt werden, ohne die empfohlene Tageshöchstdosis von 5 mg Linagliptin plus 2.000 mg Metforminhydrochlo­rid zu überschreiten.

Patienten, die mit der maximal verträglichen Dosis einer Metformin-Monotherapie unzureichend eingestellt sind

Die übliche Anfangsdosis von Jentadueto sollte bei Patienten, deren Blutzucker mit Metformin allein nicht ausreichend eingestellt ist, Linagliptin in einer Dosierung von 2,5 mg zweimal täglich (5 mg Gesamttagesdosis) plus die bisher eingenommene Metformin-Dosis enthalten.

Patienten, die von einer gleichzeitigen Anwendung der Wirkstoffe Linagliptin und Metformin umgestellt werden

Bei den Patienten, die von einer gleichzeitigen Anwendung der Wirkstoffe Linagliptin und Metformin umgestellt werden, sollte die Umstellung auf Jentadueto initial mit den bisher eingenommenen Dosierungen von Linagliptin und Metformin erfolgen.

Patienten, die mit einer Zweifachtherapie, bestehend aus der maximal verträglichen Dosis Metformin und einem Sulfonylharnstoff, unzureichend eingestellt sind

Die Dosierung von Jentadueto sollte Linagliptin in einer Dosierung von 2,5 mg zweimal täglich (5 mg Gesamttagesdosis) und eine Metformin-Dosis, die etwa der bisher eingenommenen Dosis entspricht, enthalten. Bei Anwendung von Linagliptin plus Metforminhydrochlo­rid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff kann eine niedrigere Dosierung des Sulfonylharnstoffs erforderlich sein, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, die unter der Zweifachtherapie mit Insulin und der maximal verträglichen Dosis von Metformin unzureichend eingestellt sind

Die Dosierung von Jentadueto sollte Linagliptin in einer Dosierung von 2,5 mg zweimal täglich (5 mg Gesamttagesdosis) und eine Metformin-Dosis, die etwa der bisher eingenommenen Dosis entspricht, enthalten. Bei Anwendung von Linagliptin plus Metforminhydrochlo­rid in Kombination mit Insulin kann eine niedrigere Insulin-Dosis erforderlich sein, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken (siehe Abschnitt 4.4).

Für unterschiedliche Dosierungen von Metformin ist Jentadueto in den Stärken 2,5 mg Linagliptin plus 850 mg Metforminhydrochlo­rid sowie 2,5 mg Linagliptin plus 1.000 mg Metforminhydrochlo­rid erhältlich.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Da Metformin renal eliminiert wird, sollte Jentadueto mit zunehmendem Alter der Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Eine Überwachung der Nierenfunktion ist angezeigt, um, insbesondere bei älteren Patienten, eine mit Metformin assoziierte Laktatazidose zu verhindern (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Nierenfunktion­sstörung

Vor Beginn der Behandlung mit metforminhaltigen Arzneimitteln und danach mindestens einmal jährlich sollte die GFR ermittelt werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer weiteren Progression der Nierenfunktion­sstörung und bei älteren Patienten sollte die Nierenfunktion häufiger, z. B. alle 3–6 Monate, kontrolliert werden.

Bevor die Einleitung einer Behandlung mit Metformin bei Patienten mit einer GFR < 60 ml/min erwogen wird, sollten Faktoren, die das Risiko einer Laktatazidose erhöhen können (siehe Abschnitt 4.4), überprüft werden.

Falls keine angemessene Stärke von Jentadueto erhältlich ist, sollten statt der Fixdosiskombination die Einzelsubstanzen angewendet werden.

Tabelle 1: Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung

GFR ml/min	Metformin	Linagliptin
60–89	Die maximale Tagesdosis beträgt 3.000 mg. Eine Dosisreduktion kann in Abhängigkeit von der Abnahme der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden.	Keine Dosisanpassung
45–59	Die maximale Tagesdosis beträgt 2.000 mg. Die Anfangsdosis beträgt höchstens die Hälfte der Maximaldosis.	Keine Dosisanpassung
30–44	Die maximale Tagesdosis beträgt 1.000 mg. Die Anfangsdosis beträgt höchstens die Hälfte der Maximaldosis.	Keine Dosisanpassung
<30	Metformin ist kontraindiziert.	Keine Dosisanpassung

Leberfunktion­sstörung

Jentadueto sollte aufgrund des Wirkstoffs Metformin nicht bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Zur Anwendung von Jentadueto bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung liegen keine klinischen Erfahrungen vor.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jentadueto bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Jentadueto sollte zweimal täglich zu den Mahlzeiten eingenommen werden, um die mit Metformin assoziierten gastrointestinalen Nebenwirkungen zu reduzieren.

Alle Patienten sollten ihre Diät fortsetzen und dabei die Kohlenhydratau­fnahme angemessen über den Tag verteilen. Übergewichtige Patienten sollten ihre kalorienreduzierte Diät beibehalten.

Wenn eine Dosis vergessen wird, sollte diese eingenommen werden, sobald der Patient daran denkt. Jedoch sollte keine doppelte Dosis zur gleichen Zeit eingenommen werden. In diesem Fall sollte die vergessene Dosis ausgelassen werden.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Jede Art von akuter metabolischer Azidose (z. B. Laktatazidose, diabetische Ketoazidose) Diabetisches Präkoma. Schwere Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min). Akute Erkrankungen mit einer möglichen Veränderung der Nierenfunktion wie: Dehydratation, schwere Infektion, Schock. Erkrankungen, die eine Gewebehypoxie verursachen können (insbesondere akute Erkrankungen oder die Verschlechterung chronischer Erkrankungen), wie dekompensierte Herzinsuffizienz, respiratorische Insuffizienz, frischer Myokardinfarkt, Schock.

Leberfunktion­sstörung, akute Alkoholvergiftung, Alkoholismus (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Allgemein

Jentadueto sollte nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes angewendet werden.

Hypoglykämie

Wenn Linagliptin zur Behandlung mit einem Sulfonylharnstoff hinzugefügt wurde (zusätzlich zu Metformin), war die Inzidenz von Hypoglykämien über der von Placebo.

Es ist bekannt, dass Sulfonylharnstoffe und Insulin Hypoglykämien verursachen. Daher ist bei der Anwendung von Jentadueto in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und/oder Insulin Vorsicht geboten. Eine Reduktion der Sulfonylharnstoff- oder Insulin-Dosis kann in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Eine Hypoglykämie wurde weder mit Linagliptin noch mit Metformin oder einer Kombination aus Linagliptin plus Metformin als Nebenwirkung beobachtet. In klinischen Studien war die Inzidenzrate einer Hypoglykämie bei Patienten, die Linagliptin in Kombination mit Metformin oder nur Metformin einnahmen, verhältnismäßig niedrig.

Laktatazidose

Laktatazidose, eine sehr seltene, jedoch schwerwiegende metabolische Komplikation, tritt am häufigsten bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion oder kardiorespira­torischer Erkrankung oder Sepsis auf. Bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion kommt es zur Kumulation von Metformin, die das Risiko einer Laktatazidose erhöht.

In Fällen von Dehydratation (schwerer Diarrhö oder Erbrechen, Fieber oder verminderter Flüssigkeitsau­fnahme) sollte Metformin vorübergehend abgesetzt und möglichst Kontakt mit einem Arzt aufgenommen werden.

Eine Behandlung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion akut beeinträchtigen können (wie z. B. Antihypertonika, Diuretika und NSARs) sollte bei mit Metformin behandelten Patienten mit Vorsicht eingeleitet werden. Weitere Risikofaktoren für eine Laktatazidose sind übermäßiger Alkoholkonsum, Leberfunktion­sstörung, schlecht eingestellter Diabetes, Ketose, langes Fasten und alle mit Hypoxie assoziierten Erkrankungen sowie die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die eine Laktatazidose verursachen können (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Patienten und/oder ihre Betreuer sollten auf das Risiko einer Laktatazidose hingewiesen werden. Eine Laktatazidose ist gekennzeichnet durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Muskelkrämpfe, Asthenie und Hypothermie, gefolgt von Koma. Bei vermuteten Symptomen muss der Patient die Einnahme von Metformin beenden und umgehend einen Arzt aufsuchen. Diagnostische Laborwerte sind ein verringerter pH-Wert des Blutes (< 7,35), erhöhte Laktatplasmaspiegel (> 5 mmol/l) sowie eine Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat/Pyruvat-Quotienten.

Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel

Die intravaskuläre Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel kann zu einer kontrastmitte­linduzierten Nephropathie führen. Dies kann eine Metformin-Kumulation zur Folge haben und das Risiko einer Laktatazidose erhöhen. Die Behandlung mit Metformin muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Nierenfunktion

Die GFR sollte vor Beginn der Behandlung und danach in regelmäßigen Abständen ermittelt werden (siehe Abschnitt 4.2). Metformin darf bei Patienten mit einer GFR < 30 ml/min nicht angewendet und sollte in Situationen, die die Nierenfunktion verändern, vorübergehend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Herzfunktion

Patienten mit Herzinsuffizienz haben ein größeres Risiko, eine Hypoxie oder eine Nierenfunktion­sstörung zu entwickeln. Bei Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz kann Jentadueto unter regelmäßiger Überwachung von Herz- und Nierenfunktion eingesetzt werden. Bei Patienten mit akuter und instabiler Herzinsuffizienz ist Jentadueto kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Chirurgische Eingriffe

Metformin muss zur Zeit einer Operation unter Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Therapie darf nicht früher als 48 Stunden nach der Operation oder nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat.

Ältere Patienten

Patienten über 80 Jahre sollten mit besonderer Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Veränderung des klinischen Zustands von Patienten mit zuvor gut eingestelltem Typ-2-Diabetes Da Jentadueto Metformin enthält, sollte ein Patient, dessen Typ-2-Diabetes bereits gut eingestellt war, umgehend auf eine Ketoazidose oder Laktatazidose untersucht werden, wenn unter Jentadueto seine Laborwerte auffällig werden oder bei ihm eine klinische Erkrankung auftritt, insbesondere wenn diese unklar oder unzureichend definiert ist. Dazu sind die Serum-Elektrolyte und -Ketone, der Blutzucker sowie, falls angezeigt, der pH-Wert des Blutes sowie der Laktat-, Pyruvat- und Metformin-Spiegel zu bestimmen. Sobald eine Azidose in jeglicher Form vorliegt, muss Jentadueto umgehend abgesetzt und es müssen andere geeignete korrektive Maßnahmen ergriffen werden.

Akute Pankreatitis

Die Anwendung von DPP-4-Inhibitoren wurde mit einem Risiko für die Entwicklung einer akuten Pankreatitis assoziiert. Bei mit Linagliptin behandelten Patienten wurden Fälle von akuter Pankreatitis beobachtet. In einer Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit (CARMELINA) mit einer medianen Beobachtungsdauer von 2,2 Jahren wurde von 0,3 % der Patienten unter Linagliptin und von 0,1 % der Patienten unter Placebo eine adjudizierte akute Pankreatitis gemeldet. Die Patienten sollten deshalb über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte Jentadueto abgesetzt werden; falls eine akute Pankreatitis bestätigt wird, sollte die Behandlung mit Jentadueto nicht erneut begonnen werden. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

Bullöses Pemphigoid

Bei mit Linagliptin behandelten Patienten wurden Fälle von bullösem Pemphigoid beobachtet. In der Studie CARMELINA wurde von 0,2 % der Patienten unter Linagliptin und von keinem der Patienten unter Placebo ein bullöses Pemphigoid gemeldet. Bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid sollte Jentadueto abgesetzt werden.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Allerdings liegen solche Studien für die einzelnen Wirkstoffe, d.h. Linagliptin und Metformin, vor. Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher Dosen von Linagliptin und Metformin führte bei gesunden Probanden und Patienten nicht zu relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Linagliptin oder Metformin.

Linagliptin

In-vitro-Beurteilung von Wechselwirkungen

Linagliptin ist ein schwacher kompetitiver sowie schwacher bis mäßiger mechanismusba­sierter Inhibitor des CYP-Isoenzyms CYP3A4, weist jedoch keine hemmende Wirkung auf andere CYP-Isoenzyme auf. Linagliptin ist kein Induktor von CYP-Isoenzymen.

Linagliptin ist ein P-Glykoprotein-Substrat und ein schwacher Hemmer des

P-Glykoprotein-vermittelten Transports von Digoxin. Ausgehend von diesen Ergebnissen und In-vivo -Wechselwirkun­gsstudien gilt es als unwahrscheinlich, dass Linagliptin Wechselwirkungen mit anderen P-Glykoprotein-Substraten hervorruft.

In-vivo-Beurteilung von Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Linagliptin

Die nachstehend beschriebenen klinischen Daten lassen darauf schließen, dass das Risiko klinisch relevanter Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel gering ist.

Metformin:

Die gleichzeitige Anwendung von 850 mg Metforminhydrochlo­rid dreimal täglich mit 10 mg Linagliptin einmal täglich zeigte bei gesunden Probanden keine klinisch bedeutsame Veränderung der Pharmakokinetik von Linagliptin.

Sulfonylharnstoffe:

Die Steady-State-Pharmakokinetik von 5 mg Linagliptin wurde durch die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 1,75 mg Glibenclamid (Glyburid) nicht verändert.

Ritonavir:

Die gleichzeitige Einnahme einer Einzeldosis von 5 mg Linagliptin und mehrfacher Dosen von 200 mg Ritonavir, einem wirksamen Inhibitor von P-Glykoprotein und CYP3A4, erhöhten die AUC und Cmax von Linagliptin um etwa das 2– bzw. 3-Fache. Der ungebundene Anteil, üblicherweise weniger als 1 % der therapeutischen Dosis von Linagliptin, war nach der gleichzeitigen Anwendung von Ritonavir um das 4– bis 5-Fache erhöht. Simulationen von Steady-State-Plasmakonzentra­tionen von Linagliptin mit und ohne Ritonavir zeigten, dass der Anstieg der Exposition nicht mit einer erhöhten Akkumulation verbunden ist. Diese pharmakokinetischen Veränderungen bei Linagliptin wurden als klinisch nicht relevant eingestuft. Demnach sind klinisch relevante Wechselwirkungen mit anderen P-Glykoprotein-/CYP3A4-Inhibitoren nicht zu erwarten.

Rifampicin:

Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher Dosen von 5 mg Linagliptin und Rifampicin, einem wirksamen Induktor von P-Glykoprotein und CYP3A4, führte zu einer um 39,6 % und 43,8 % verringerten AUC bzw. Cmax von Linagliptin im Steady State sowie einer Verringerung der DPP-4-Inhibition um etwa 30 % während des Talspiegels. Demnach ist anzunehmen, dass die volle Wirksamkeit von Linagliptin in Kombination mit starken P-Glykoprotein-Induktoren unter Umständen nicht erreicht werden kann, insbesondere wenn diese langfristig angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen starken Induktoren von P-Glykoprotein und CYP3A4 wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin wurde nicht untersucht.

Wirkungen von Linagliptin auf andere Arzneimittel

In den unten beschriebenen klinischen Studien zeigte Linagliptin keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Metformin, Glyburid, Simvastatin, Warfarin, Digoxin oder oralen Kontrazeptiva. Dies belegt in vivo , dass Linagliptin eine geringe Neigung zu Wechselwirkungen mit Substraten von CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-Glykoprotein und organischen Kationentranspor­tern (Organic Cationic Transporter, OCT ) hat.

Metformin:

Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher Dosen von 10 mg Linagliptin mit 850 mg Metforminhydrochlo­rid, einem OCT-Substrat, zeigte keine relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Metformin bei gesunden Probanden. Demnach ist Linagliptin kein Inhibitor von OCT-vermitteltem Transport.

Sulfonylharnstoffe:

Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher oraler Dosen von 5 mg Linagliptin und einer oralen Einzeldosis von 1,75 mg Glibenclamid (Glyburid) zeigte eine klinisch nicht relevante Verringerung sowohl der AUC- als auch der Cmax-Werte von Glibenclamid um 14 %. Da Glibenclamid hauptsächlich über CYP2C9 metabolisiert wird, unterstützen diese Daten ebenso die Schlussfolgerung, dass Linagliptin kein CYP2C9-Inhibitor ist. Klinisch bedeutsame Wechselwirkungen mit anderen Sulfonylharnstoffen (z. B. Glipizid, Tolbutamid und Glimepirid), die wie Glibenclamid vorwiegend über CYP2C9 abgebaut werden, sind nicht zu erwarten.

Digoxin:

Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher täglicher Dosen von 5 mg Linagliptin mit mehrfachen Dosen von 0,25 mg Digoxin zeigte bei gesunden Probanden keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Digoxin. Demnach ist Linagliptin in vivo kein Inhibitor des P-Glykoprotein-vermittelten Transports.

Warfarin:

Tägliche mehrfache Dosen von 5 mg Linagliptin zeigten keine Änderung der Pharmakokinetik von S(-)- oder R(+)-Warfarin, einem CYP2C9-Substrat, das als Einzeldosis angewendet wurde.

Simvastatin:

Tägliche mehrfache Dosen von Linagliptin hatten bei gesunden Probanden eine minimale Wirkung auf die Steady-State-Pharmakokinetik von Simvastatin, einem sensitiven CYP3A4-Substrat. Nach gleichzeitiger Anwendung einer supratherapeu­tischen Dosis von 10 mg Linagliptin und 40 mg Simvastatin täglich über einen Zeitraum von 6 Tagen erhöhten sich die Plasma-AUC von Simvastatin um 34 % und die Plasma-Cmax um 10 %.

Orale Kontrazeptiva:

Die gleichzeitige Anwendung mit 5 mg Linagliptin zeigte keine Veränderungen der Steady-State-Pharmakokinetik von Levonorgestrel bzw. Ethinylestradiol.

Metformin

Kombinationen, bei deren Anwendung Vorsicht geboten ist

Glukokortikoide (systemische und lokale Anwendung), Beta-2-Agonisten und Diuretika besitzen eine intrinsische hyperglykämische Wirkung. Der Patient sollte darüber informiert sein und sein Blutzucker häufiger kontrolliert werden, insbesondere zu Beginn der Behandlung mit solchen Arzneimitteln. Falls erforderlich, sollte die Dosis des blutzuckersenkenden Arzneimittels während der Therapie mit dem zusätzlichen Arzneimittel sowie bei dessen Absetzen angepasst werden.

Einige Arzneimittel können die Nierenfunktion ungünstig beeinflussen und dadurch das Risiko einer Laktatazidose erhöhen, wie z. B. NSARs einschließlich selektiver Cyclooxygenase(COX)-2-Hemmer, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorantago­nisten und Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika. Zu Beginn der Behandlung mit solchen Arzneimitteln oder bei ihrer Anwendung in Kombination mit Metformin ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Organische Kationentransporter (OCT)

Metformin ist ein Substrat für die beiden Transporter OCT1 und OCT2. Die gleichzeitige Anwendung von Metformin mit

Inhibitoren von OCT1 (z. B. Verapamil) kann die Wirksamkeit von Metformin verringern. Induktoren von OCT1 (z. B. Rifampicin) kann die gastrointestinale Resorption und Wirksamkeit

von Metformin verstärken.

Inhibitoren von OCT2 (z. B. Cimetidin, Dolutegravir, Ranolazin, Trimethoprim, Vandetanib, Isavuconazol) kann die renale Elimination von Metformin verringern und somit zu einer erhöhten Plasmakonzentration von Metformin führen. Inhibitoren von OCT1 und OCT2 (z. B. Crizotinib, Olaparib) kann die Wirksamkeit und die renale Elimination von Metformin verändern.

Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel mit Metformin Vorsicht angeraten, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung, da sich die Plasmakonzentration von Metformin erhöhen kann. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung von Metformin in Erwägung zu ziehen, da Inhibitoren/In­duktoren von OCT die Wirksamkeit von Metformin verändern können.

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Alkohol

Alkoholvergiftung ist mit einem erhöhten Risiko für eine Laktatazidose assoziiert, insbesondere in Zusammenhang mit Fasten, Mangelernährung oder Leberfunktion­sstörung.

Jodhaltige Kontrastmittel

Die Behandlung mit Metformin muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Linagliptin bei Schwangeren wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3).

Eine begrenzte Zahl vorliegender Daten lässt vermuten, dass die Anwendung von Metformin bei schwangeren Frauen nicht mit einem erhöhten Risiko angeborener Missbildungen assoziiert ist. Tierexperimentelle Studien mit Metformin ergaben keine Hinweise auf gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionsto­xizität (siehe auch Abschnitt 5.3).

Nichtklinische Reproduktionsstu­dien zeigten keine additive teratogene Wirkung, die einer gleichzeitigen Einnahme von Linagliptin und Metformin zugeschrieben werden konnte. Jentadueto sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Wenn eine Patientin eine Schwangerschaft plant oder schwanger wird, sollte die Behandlung mit Jentadueto unterbrochen und schnellstmöglich auf eine Therapie mit Insulin umgestellt werden, um das Risiko fetaler, mit auffälligen Blutzuckerwerten assoziierter Missbildungen zu senken.

Stillzeit

Tierexperimentelle Studien zeigten, dass sowohl Metformin als auch Linagliptin in die Milch säugender Ratten übergehen. Metformin geht in kleinen Mengen in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Linagliptin in die Muttermilch übergeht. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Jentadueto verzichtet werden soll / die Behandlung mit Jentadueto zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Die Auswirkungen von Jentadueto auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht. Bei männlichen oder weiblichen Ratten wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe auch Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Jentadueto hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch sollten die Patienten darauf hingewiesen werden, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Jentadueto mit anderen Antidiabetika, die bekanntermaßen eine Hypoglykämie verursachen (z. B. Sulfonylharns­toffe), das Risiko einer Hypoglykämie besteht.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Linagliptin 2,5 mg zweimal täglich (oder der bioäquivalenten Anwendung von 5 mg einmal täglich) in Kombination mit Metformin wurde bei mehr als 6.800 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus bewertet. In placebokontro­llierten Studien wurden über 1.800 Patienten über einen Zeitraum von > 12/24 Wochen mit der therapeutischen Dosis von Linagliptin 2,5 mg zweimal täglich (oder der bioäquivalenten Anwendung von Linagliptin 5 mg einmal täglich) in Kombination mit Metformin behandelt.

Die gepoolte Analyse der sieben placebokontro­llierten Studien zeigt, dass die Gesamtinzidenz von unerwünschten Ereignissen bei mit Placebo und Metformin behandelten Patienten vergleichbar ist mit der bei Patienten, die 2,5 mg Linagliptin und Metformin erhielten (54,3 % versus 49,0 %). Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen fand bei Patienten unter Placebo und Metformin ähnlich oft statt wie bei Patienten unter Linagliptin und Metformin (3,8 % versus 2,9 %).

Die am häufigsten mit einer Kombinationsthe­rapie aus Linagliptin plus Metformin berichtete Nebenwirkung war Diarrhö (1,6 %). Die Kombination aus Metformin plus Placebo ergab eine ähnlich hohe Häufigkeit (2,4 %).

Eine Hypoglykämie kann auftreten, wenn Jentadueto zusammen mit einem Sulfonylharnstoff angewendet wird (> 1 Fall pro 10 Patienten).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nachfolgend sind die in allen klinischen Studien mit der Kombination aus Linagliptin + Metformin oder der Anwendung der Einzelsubstanzen (Linagliptin oder Metformin) in klinischen Studien oder nach Markteinführung berichteten Nebenwirkungen nach Systemorganklassen aufgeführt. Bei Nebenwirkungen, die zuvor mit einem der einzelnen Wirkstoffe berichtetet wurden, könnte es sich um mögliche Nebenwirkungen von Jentadueto handeln, selbst wenn sie in klinischen Studien mit diesem Arzneimittel nicht beobachtet wurden.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Nebenwirkungen, über die bei Patienten berichtet wurde, die Linagliptin+Met­formin allein (als Einzelsubstanzen oder in Kombination) oder als Add-on -Therapie zu anderen antidiabetischen Therapien in klinischen Studien und nach Markteinführung erhielten

Systemorganklasse Nebenwirkung	Häufigkeit der Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Nasopharyngitis	gelegentlich
Erkrankungen des Immunsystems
Überempfindlichkeit (z. B. bronchiale Hyperreaktivität)	gelegentlich
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen
Hypoglykämie1	sehr häufig
Laktatazidose§	sehr selten
Vitamin Bi2-Mangel§	sehr selten
Erkrankungen des Nervensystems
Störungen des Geschmacksinns§	häufig
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Husten	gelegentlich
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts
Verminderter Appetit	gelegentlich
Diarrhö	häufig
Übelkeit	häufig
Pankreatitis	selten#
Erbrechen	gelegentlich
Obstipation2	gelegentlich
Abdominalschmerzen§	sehr häufig
Leber- und Gallenerkrankungen
Leberfunktion­sstörungen2	gelegentlich
Hepatitis§	sehr selten
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes
Angioödem	selten
Urtikaria	selten
Erythem§	sehr selten
Ausschlag	gelegentlich
Pruritus	gelegentlich
Bullöses Pemphigoid	selten#
Untersuchungen
Amylasewerte erhöht	gelegentlich
Lipase erhöht*	häufig

* Auf der Grundlage von in klinischen Studien beobachteten Lipaseerhöhungen auf > 3 x ULN

# Auf der Grundlage der Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit von Linagliptin (CARMELINA) , siehe auch

unten

§ nebenwirkungen, die bei patienten unter einer monotherapie mit metformin berichtet wurden und die nicht bei patienten auftraten, die jentadueto erhielten. weitere informationen siehe zusammenfassung der merkmale des arzneimittels von metformin.

1 Bei der Kombination aus Jentadueto und Sulfonylharnstoff beobachtete Nebenwirkung

2 Bei der Kombination aus Jentadueto und Insulin beobachtete Nebenwirkung

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen:

Hypoglykämie

In einer Studie wurde Linagliptin als Add-on -Therapie zu Metformin plus Sulfonylharnstoff angewendet. Wurden Linagliptin und Metformin zusammen mit einem Sulfonylharnstoff angewendet, war Hypoglykämie das am häufigsten berichtete unerwünschte Ereignis (23,9 % unter Linagliptin plus Metformin plus Sulfonylharnstoff und 16,0 % unter Placebo plus Metformin plus Sulfonylharnstoff).

Bei Verabreichung von Linagliptin und Metformin in Kombination mit Insulin war Hypoglykämie das am häufigsten berichtete unerwünschte Ereignis, trat jedoch mit einer vergleichbaren Rate auf, wenn Placebo und Metformin in Kombination mit Insulin angewendet wurden (29,5 % unter Linagliptin plus Metformin plus Insulin und 30,9 % unter Placebo plus Metformin plus Insulin), wobei die Rate schwerer (behandlungsbedürfti­ger) Episoden jeweils gering war (1,5 % und 0,9 %).

Sonstige Nebenwirkungen

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und verminderter Appetit und Abdominalschmerzen treten meistens während des Beginns der Behandlung mit Jentadueto oder Metforminhydrochlo­rid auf und verschwinden in den meisten Fällen spontan. Zur Vorbeugung wird empfohlen, Jentadueto während oder nach den Mahlzeiten einzunehmen. Auch eine langsame Steigerung der Dosis von Metforminhydrochlo­rid kann die gastrointestinale Verträglichkeit verbessern. Die Langzeitbehandlung mit Metformin wurde mit einer Verringerung der Resorption von Vitamin B12 in Verbindung gebracht, die sehr selten zu einem klinisch signifikanten Vitamin B12-Mangel führen kann (z. B. megaloplastischer Anämie).

Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit von Linagliptin (CARMELINA)

In der Studie CARMELINA wurden die kardiovaskuläre und renale Sicherheit von Linagliptin im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit Typ-2-Diabetes beurteilt, die aufgrund einer anamnestisch bekannten makrovaskulären oder renalen Erkrankung ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko hatten (siehe Abschnitt 5.1). Die Studie umfasste 3.494 Patienten, die 5 mg Linagliptin erhielten, sowie 3.485 Patienten, die Placebo erhielten. Beide Behandlungen wurden zusätzlich zur Standardtherapie mit regional unterschiedlichen Zielwerten für HbA1c und kardiovaskuläre Risikofaktoren gegeben. Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse und schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war bei Patienten unter Linagliptin ähnlich wie bei Patienten unter Placebo. Die Sicherheitsdaten dieser Studie entsprachen dem bereits bekannten Sicherheitsprofil von Linagliptin.

In der behandelten Population wurden von 3,0 % der mit Linagliptin behandelten Patienten und von 3,1 % der Patienten unter Placebo schwere (behandlungsbedürfti­ge) hypoglykämische Ereignisse berichtet. Unter den Patienten, die zu Studienbeginn einen Sulfonylharnstoff einnahmen, betrug die Inzidenz von schwerer Hypoglykämie 2,0 % bei den mit Linagliptin behandelten Patienten und 1,7 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Unter den Patienten, die zu Studienbeginn Insulin anwendeten, betrug die Inzidenz von schwerer Hypoglykämie 4,4 % bei den mit Linagliptin behandelten Patienten und 4,9 % bei den mit Placebo behandelten Patienten.

Über den gesamten Beobachtungsze­itraum der Studie wurde von 0,3 % der mit Linagliptin behandelten Patienten und von 0,1 % der mit Placebo behandelten Patienten eine adjudizierte akute Pankreatitis berichtet.

In der Studie CARMELINA wurde von 0,2 % der mit Linagliptin behandelten Patienten und keinem der mit Placebo behandelten Patienten ein bullöses Pemphigoid berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Linagliptin

In kontrollierten klinischen Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 600 mg Linagliptin (entspricht dem 120-Fachen der empfohlenen Dosis) nicht mit einem dosisabhängigen Anstieg an unerwünschten Ereignissen in Verbindung gebracht. Es liegen keine Erfahrungen mit Dosen von mehr als 600 mg bei Menschen vor.

Metformin

Bei Dosen bis zu 85 g Metforminhydrochlo­rid wurde keine Hypoglykämie beobachtet. Jedoch trat unter diesen Umständen eine Laktatazidose auf. Bei starker Überdosierung von Metforminhydrochlo­rid oder gleichzeitig bestehenden Risikofaktoren kann es zu einer Laktatazidose kommen. Eine Laktatazidose stellt einen medizinischen Notfall dar und muss stationär behandelt werden. Die wirksamste Methode zur Entfernung von Laktat und Metforminhydrochlo­rid ist die Hämodialyse.

Behandlung

Im Fall einer Überdosierung sollten die üblichen unterstützenden Maßnahmen ergriffen werden, z. B. Entfernen nicht resorbierter Substanz aus dem Gastrointesti­naltrakt, klinische Überwachung des Patienten und bei Bedarf Einleiten klinischer Maßnahmen.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antidiabetika, Kombinationen mit oralen Antidiabetika, ATC-Code: A10BD11.

Jentadueto enthält eine Kombination zweier Antidiabetika mit komplementären Wirkmechanismen zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes: Linagliptin, ein Dipeptidyl-Peptidase-4(DPP-4)-Inhibitor, und Metforminhydrochlo­rid, ein Vertreter der Substanzklasse der Biguanide.

Linagliptin

Wirkmechanismus

Linagliptin ist ein Inhibitor des Enzyms DPP-4 (Dipeptidyl-Peptidase-4), ein Enzym, das an der Inaktivierung der Inkretin-Hormone GLP-1 und GIP (Glucagon-like Peptide-1 , glucoseabhängiges insulinotropes Polypeptid) beteiligt ist. Diese Hormone werden durch das Enzym DPP-4 schnell abgebaut. Beide Inkretin-Hormone sind an der physiologischen Regulierung der Glucosehomöostase beteiligt. Inkretine werden über den gesamten Tag in geringen Basalmengen abgegeben, wobei die Spiegel unmittelbar nach Nahrungsaufnahme ansteigen. GLP-1 und GIP erhöhen die Biosynthese von Insulin und die Ausschüttung aus den Betazellen der Bauchspeicheldrüse bei normalen und erhöhten Blutzuckerwerten. Des Weiteren verringert GLP-1 die Glucagon-Sekretion aus den Alphazellen der Bauchspeicheldrüse und führt damit zu einer Reduktion der hepatischen Glucoseausschüttun­g.

Linagliptin bindet sehr wirksam und reversibel an DPP-4, was zu einer langanhaltenden Erhöhung der Konzentrationen aktiver Inkretine führt. Linagliptin steigert die Insulinausschüttung glucoseabhängig und senkt die Glucagon-Sekretion. Linagliptin hat damit eine insgesamt verbessernde Wirkung auf die Glucosehomöostase. Linagliptin bindet selektiv an DPP-4 und weist in vitro eine > 10.000-fache Selektivität gegenüber DPP-8– oder DPP-9-Aktivität auf.

Metformin

Wirkmechanismus

Metforminhydrochlo­rid ist ein Biguanid mit blutzuckersenkender Wirkung und bewirkt eine Senkung sowohl des basalen als auch des postprandialen Blutzuckerspiegels. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion und führt daher nicht zu Hypoglykämie.

Die Wirkung von Metforminhydrochlo­rid beruht vermutlich auf drei Mechanismen:

(1) Senkung der Glucoseproduktion in der Leber durch Hemmung der Gluconeogenese und der Glykogenolyse,

(2) Erhöhung der Insulinempfin­dlichkeit in der Muskulatur und damit Verbesserung der peripheren Glucoseaufnahme und -verwertung,

(3) Verzögerung der intestinalen Glucose-Resorption.

Metforminhydrochlo­rid stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch seine Wirkung auf die Glykogensynthase.

Metforminhydrochlo­rid erhöht die Transportkapazität aller bisher bekannten membranständigen Glucosetransporter (GLUT).

Beim Menschen besitzt Metforminhydrochlo­rid unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel eine positive Wirkung auf den Fettstoffwechsel. Dies wurde in therapeutischen Dosen in kontrollierten mittelfristigen Studien und Langzeitstudien nachgewiesen.

Metforminhydrochlo­rid führt zu einer Senkung des Gesamtcholesterin-, des LDL-Cholesterin- und des Triglyzerid-Spiegels.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Linagliptin als Add-on-Therapie zu Metformin

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin in Kombination mit Metformin bei Patienten mit nicht ausreichender Blutzuckerkontrolle unter einer Monotherapie mit Metformin wurde in einer 24-wöchigen doppelblinden, placebokontro­llierten Studie untersucht. Linagliptin führte, ausgehend von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8 %, zu signifikanten Verbesserungen der HbA1c-Werte (-0,64 % Veränderung im Vergleich zu Placebo). Außerdem zeigte Linagliptin im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen des Nüchtern-Plasmaglucoses­piegels (NPG) von –21,1 mg/dl und des 2 Stunden postprandial gemessenen Plasmaglucoses­piegels (PPG) von –67,1 mg/dl. Im Vergleich zu Placebo erreichten mehr Patienten den HbA1c-Zielwert von < 7,0 % (28,3 % unter Linagliptin versus 11,4 % unter Placebo). Die beobachtete Inzidenz von Hypoglykämien war bei den mit Linagliptin behandelten Patienten ähnlich wie die unter Placebo. Das Körpergewicht unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen.

In einer 24-wöchigen placebokontro­llierten, faktoriellen Studie zur Initialtherapie Linagliptin 2,5 mg zweimal täglich in Kombination mit Metformin (500 mg oder 1.000 mg zweimal täglich) kam es zu einer signifikanten Verbesserung der glykämischen Parameter im Vergleich zur jeweiligen Monotherapie, wie in Tabelle 3 zusammengefasst (mittlerer HbA1c-Wert zu Studienbeginn 8,65 %).

Tabelle 3: Glykämische Parameter von Linagliptin und Metformin jeweils als Monotherapeutikum und in Kombination, gemessen beim letzten Kontrolltermin zum Ende der Studie (24. Woche) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und unzureichend eingestellten Blutzuckerwerten trotz Diät und Bewegung

	Placeb o	Linagli ptin 5 mg einmal täglich1	Metfor min HCl 500 mg zweimal täglich	Linagliptin 2,5 mg zweimal täglich1 + Metformin HCl 500 mg zweimal täglich	Metfor min HCl 1.000 m g zweimal täglich	Linagliptin 2,5 mg zweimal täglich1 + Metformin HCl 1.000 mg zweimal täglich
HbA ic (%)
Anzahl der Patienten	n = 65	n= 135	n= 141	n= 137	n= 138	n = 140
Ausgangswert (Mittelwert)	8,7	8,7	8,7	8,7	8,5	8,7
Änderung gegenüber dem Ausgangswert (angepasster Mittelwert)	0,1	–0,5	–0,6	–1,2	–1,1	–1,6
Differenz gegenüber Placebo (angepasster Mittelwert) (95 %-Konfidenzinterva ll)	—	–0,6 (-0,9; –0 ,3)	–0,8 (-1,0; –0, 5)	–1,3 (-1,6; –1,1)	–1,2 (-1,5; –0, 9)	–1,7 (-2,0; –1,4)
Patienten (n, %), die einen HbAic-Wert < 7 % erreichten	7 (10,8)	14 (10,4)	27 (19,1)	42 (30,7)	43 (31,2)	76 (54,3)
Patienten (%), die eine Notfallbehandlung erhielten	29,2	11,1	13,5	7,3	8,0	4,3
NPG (mg/dl)
Anzahl der Patienten	n = 61	n= 134	n= 136	n= 135	n= 132	n= 136
Ausgangswert (Mittelwert)	203	195	191	199	191	196
Änderung gegenüber dem Ausgangswert (angepasster Mittelwert)	10	–9	–16	–33	–32	–49
Differenz gegenüber Placebo (angepasster Mittelwert) (95 %-Konfidenzinterva ll)	—	–19 (-31; –6)	–26 (-38; –14 )	–43 (-56; –31)	–42 (-55; –30 )	–60 (-72; –47)

1 Gesamttagesdosis Linagliptin entspricht 5 mg

Die mittlere Reduzierung des HbA1c-Werts gegenüber Studienbeginn war im Allgemeinen bei Patienten mit höheren HbA1c-Ausgangswerten ausgeprägter. Die Wirkung auf die Plasmalipidwerte war im Allgemeinen neutral. Unter der Kombinationsthe­rapie mit Linagliptin und Metformin wurde eine ähnliche Gewichtsabnahme beobachtet wie unter Metformin allein oder unter Placebo. Bei Patienten, die nur Linagliptin erhielten, kam es zu keiner Gewichtsveränderung gegenüber dem Ausgangswert. Die Inzidenz einer Hypoglykämie war in allen Behandlungsgruppen ähnlich (Placebo 1,4 %; Linagliptin 5 mg 0 %; Metformin 2,1 % und Linagliptin 2,5 mg plus Metformin zweimal täglich 1,4 %).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin 2,5 mg zweimal täglich versus 5 mg einmal täglich in Kombination mit Metformin bei Patienten mit nicht ausreichender Blutzuckerkontrolle unter einer Monotherapie mit Metformin wurde in einer 12-wöchigen doppelblinden, placebokontro­llierten Studie untersucht. Die Anwendung von Linagliptin 5 mg einmal täglich und 2,5 mg zweimal täglich ergab im Vergleich zu Placebo eine ähnlich (Konfidenzinter­vall: –0,07; 0,19) signifikante Reduzierung des HbA1c-Werts um –0,80 % (Ausgangswert: 7,98 %) bzw. –0,74 % (Ausgangswert: 7,96 %). Die beobachtete Inzidenz von Hypoglykämien war bei den mit Linagliptin behandelten Patienten ähnlich wie die unter Placebo. Das Körpergewicht unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen.

Linagliptin als Add-on-Therapie zu einer Kombination aus Metformin und Sulfonylharnstoff

Es wurde eine 24-wöchige placebokontro­llierte Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von 5 mg Linagliptin im Vergleich zu Placebo mit Patienten durchgeführt, bei denen eine Behandlung mit einer Kombination aus Metformin und einem Sulfonylharnstoff nicht ausreichend war. Linagliptin führte, ausgehend von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,14 %, zu signifikanten Verbesserungen der HbA1c-Werte (-0,62 % Veränderung im Vergleich zu Placebo). Außerdem erreichten Patienten unter Linagliptin signifikant häufiger den HbA1c-Zielwert von < 7,0 % (31,2 % unter Linagliptin versus 9,2 % unter Placebo). Das Gleiche galt auch für den Nüchtern-Plasmaglucoses­piegel (NPG). Hier reduzierte sich der Wert um –12,7 mg/dl im Vergleich zu Placebo. Das Körpergewicht unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen.

Linagliptin als Add-on-Therapie zu einer Kombination aus Metformin und Empagliflozin

Bei Patienten, die mit Metformin und Empagliflozin (10 mg [n = 247] oder 25 mg [n = 217]) nicht ausreichend behandelt waren, führte die 24-wöchige Behandlung mit Linagliptin 5 mg als Add-on -Therapie zu einer adjustierten mittleren Abnahme des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert um –0,53 % (signifikanter Unterschied zu –0,32 % unter Add-on -Placebo [95%-KI: –0,52, –0,13]) bzw. um –0,58 % (signifikanter Unterschied zu –0,47 % unter Add-on -Placebo [95%-KI: –0,66; –0,28]). Im Vergleich zu Placebo erreichte ein statistisch signifikant größerer Anteil der mit Linagliptin 5 mg behandelten Patienten mit einem HbAic-Ausgangswert von > 7,0 % einen HbA1c-Zielwert von < 7 %.

Linagliptin in Kombination mit Metformin und Insulin

In einer 24-wöchigen placebokontro­llierten Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin (5 mg einmal täglich) bei zusätzlicher Gabe zu Insulin mit oder ohne Metformin untersucht. 83 % der Patienten in dieser Studie wurden mit Metformin in Kombination mit Insulin behandelt. Unter Linagliptin in Kombination mit Metformin plus Insulin wurden in dieser Untergruppe mit einer korrigierten mittleren Veränderung des HbA1c-Werts um –0,68 % (KI: –0,78; –0,57) gegenüber Baseline (mittlerer HbA1c-Ausgangswert 8,28 %) im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin plus Insulin signifikante Verbesserungen des HbA1c-Werts verzeichnet. In keiner der Gruppen fanden sich beim Körpergewicht nennenswerte Veränderungen gegenüber Baseline.

24-Monats-Studien zu Linagliptin als Add-on-Therapie zu Metformin im Vergleich zu Glimepirid In einer Studie, in der an Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Monotherapie mit Metformin die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der zusätzlichen Anwendung von 5 mg Linagliptin oder Glimepirid (mittlere Dosis 3 mg) verglichen wurde, betrug die mittlere Abnahme von HbA1c –0,16 % bei Linagliptin (mittlerer HbA1c-Ausgangswert 7,69 %) und –0,36 % bei Glimepirid (mittlerer HbA1c-Ausgangswert 7,69 %) mit einer durchschnittlichen Therapiedifferenz von 0,20 % (97,5 %-Konfidenzintervall 0,09; 0,299). Die Inzidenz von Hypoglykämien war in der Linagliptin-Gruppe signifikant niedriger (7,5 %) als in der Glimepirid-Gruppe (36,1 %). Bei mit Linagliptin behandelten Patienten zeigte sich verglichen mit dem Ausgangswert eine signifikante mittlere Gewichtsabnahme gegenüber einer signifikanten Gewichtszunahme bei mit Glimepirid behandelten Patienten (-1,39 kg versus +1,29 kg).

Linagliptin als Add-on-Therapie bei älteren (Alter > 70 Jahre) Patienten mit Typ-2-Diabetes Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin bei älteren (Alter > 70 Jahre) Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden in einer 24-wöchigen doppelblinden Studie untersucht. Die Patienten erhielten Metformin und/oder Sulfonylharnstoff und/oder Insulin als Hintergrundthe­rapie. Die Dosis der antidiabetischen Hintergrundtherapie wurde während der ersten 12 Wochen stabil gehalten, danach waren Dosisanpassungen erlaubt. Linagliptin führte, ausgehend von einem HbA1c-Ausgangsmittelwert von 7,8 %, zu signifikanten Verbesserungen der HbA1c-Werte (-0,64 % Veränderung im Vergleich zu Placebo nach 24 Wochen). Ebenso zeigte Linagliptin im Vergleich zu Placebo signifikante

Verbesserungen des Nüchtern-Plasmaglucoses­piegels (NPG). Das Körpergewicht unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen.

In einer gepoolten Analyse von älteren (Alter > 70 Jahre) Patienten mit Typ-2-Diabetes (n=183), die sowohl Metformin als auch Basalinsulin als Hintergrundtherapie erhielten, wurden unter Linagliptin in Kombination mit Metformin plus Insulin mit einer korrigierten mittleren Veränderung des HbA1c-Werts um –0,81 % (KI: –1,01; –0,61) gegenüber Baseline (mittlerer HbA1c-Ausgangswert 8,13 %) im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin plus Insulin signifikante Verbesserungen des HbA1c-Werts verzeichnet.

Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit von Linagliptin (CARMELINA)

CARMELINA war eine randomisierte Studie mit 6.979 Patienten mit Typ-2-Diabetes, die aufgrund einer anamnestisch bekannten makrovaskulären oder renalen Erkrankung ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko hatten und entweder 5 mg Linagliptin (3.494) oder Placebo (3.485) zusätzlich zur Standardtherapie mit regional unterschiedlichen Zielwerten für HbA1c, kardiovaskuläre Risikofaktoren und die Nierenerkrankung erhielten. Die Studienpopulation umfasste 1.211 (17,4 %) Patienten in einem Alter von > 75 Jahren und 4.348 (62,3 %) Patienten mit Nierenfunktion­sstörung. Bei ungefähr 19 % der Population betrug die eGFR > 45 bis < 60 ml/min/1,73 m2, bei 28 % der Population betrug die eGFR > 30 bis < 45 ml/min/1,73 m2 und bei 15 % der Population betrug die eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. Der mittlere HbA1c-Ausgangswert betrug 8,0 %.

Die Studie war darauf ausgelegt, die Nichtunterlegenheit hinsichtlich des primären kardiovaskulären Endpunkts – der Kombination des ersten Auftretens von kardiovaskulär bedingtem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt (MI) oder nicht-tödlichem Schlaganfall (3P-MACE) – zu zeigen. Der kombinierte renale Endpunkt war definiert als Tod aufgrund renaler Ursache, anhaltendes terminales Nierenversagen oder anhaltende Abnahme der eGFR um mindestens 40 %.

Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 2,2 Jahren führte Linagliptin zusätzlich zur Standardtherapie nicht zu einem erhöhten Risiko für schwere unerwünschte kardiovaskuläre oder renale Ereignisse. Patienten mit Typ-2-Diabetes wiesen kein erhöhtes Risiko für den zusätzlichen adjudizierten Endpunkt eines Krankenhausau­fenthalts aufgrund von Herzinsuffizienz im Vergleich zu Standardtherapie ohne Linagliptin auf (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4 Kardiovaskuläre und renale Endpunkte nach Behandlungsgruppe in der Studie

CARMELINA

	Linagliptin 5 mg		Placebo		Hazard Ratio
	Anzahl Teilnehmer (%)	Inzidenzrate pro 1.000 PJ*	Anzahl Teilnehmer (%)	Inzidenzrate pro 1.000 PJ*	(95%-KI)
Anzahl Patienten	3.494		3.485
Primärer kombinierter kardiovaskulärer Endpunkt (kardiovaskulär bedingter Tod, nicht-tödlicher MI, nicht-tödlicher Schlaganfall)	434 (12,4)	57,7	420 (12,1)	56,3	1,02 (0,89, 1,17)
Sekundärer kombinierter renaler Endpunkt (Tod aufgrund renaler Ursache, terminales Nierenversagen, anhaltende Abnahme der eGFR um 40 %)	327 (9,4)	48,9	306 (8,8)	46,6	1,04 (0,89, 1,22)
Gesamtmortalität	367 (10,5)	46,9	373 (10,7)	48,0	0,98 (0,84, 1,13)
Kardiovaskulär bedingter Tod	255 (7,3)	32,6	264 (7,6)	34	0,96 (0,81, 1,14)
Krankenhausaufenth alt aufgrund von Herzinsuffizienz	209 (6,0)	27,7	226 (6,5)	30,4	0,90 (0,74, 1,08)

* PJ = Patientenjahre

Test auf Nichtunterlegen­heit, um nachzuweisen, dass die Obergrenze des 95%-KIs der Hazard Ratio weniger als 1,3 beträgt

Bei Analysen zur Progression von Albuminurie (Übergang von Normoalbuminurie zu Mikro- oder Makroalbuminurie oder von Mikroalbuminurie zu Makroalbuminurie) betrug die geschätzte Hazard Ratio 0,86 (95%-KI 0,78, 0,95) für Linagliptin vs. Placebo.

Studie zur kardiovaskulären Sicherheit von Linagliptin (CAROLINA)

CAROLINA war eine randomisierte Studie mit 6.033 Patienten mit Typ-2-Diabetes im Frühstadium, die ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko oder bestehende Komplikationen hatten. Diese erhielten entweder 5 mg Linagliptin (3.023) oder 1–4 mg Glimepirid (3.010) zusätzlich zur Standardtherapie (einschließlich Hintergrundtherapie mit Metformin bei 83 % der Patienten) mit regional unterschiedlichen Zielwerten für HbA1c und kardiovaskuläre Risikofaktoren. Die Studienpopulation wies ein mittleres Alter von 64 Jahren auf und umfasste 2.030 (34 %) Patienten in einem Alter von > 70 Jahren. Die Studienpopulation umfasste 2.089 (35 %) Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung und 1.130 (19 %) Patienten mit Nierenfunktion­sstörung und einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 zu Studienbeginn. Der mittlere HbA1c-Ausgangswert betrug 7,15 %.

Die Studie war darauf ausgelegt, die Nichtunterlegenheit hinsichtlich des primären kardiovaskulären Endpunkts – der Kombination des ersten Auftretens von kardiovaskulär bedingtem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt (MI) oder nicht-tödlichem Schlaganfall (3P-MACE) – zu zeigen.

Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 6,25 Jahren führte Linagliptin zusätzlich zur Standardtherapie im Vergleich zu Glimepirid nicht zu einem erhöhten Risiko für schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (siehe Tabelle 5). Die Ergebnisse waren bei Patienten mit und ohne Metformin-Behandlung gleich.

Tabelle 5 Schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) und Mortalität nach Behandlungsgruppe in der Studie CAROLINA

	Linagliptin 5 mg		Glimepirid (1–4 mg)		Hazard Ratio
	Anzahl Teilnehmer (%)	Inzidenzrate pro 1.000 PJ	Anzahl Teilnehmer (%)	Inzidenzrate pro 1.000 PJ	(95%-KI)
Anzahl Patienten	3.023		3.010
Primärer kombinierter kardiovaskulärer Endpunkt (kardiovaskulär bedingter Tod, nicht-tödlicher MI, nicht-tödlicher Schlaganfall)	356 (11,8)	20,7	362 (12,0)	21,2	0,98 (0,84, 1,14)
Gesamtmortalität	308 (10,2)	16,8	336 (11,2)	18,4	0,91 (0,78, 1,06)
Kardiovaskulär bedingter Tod	169 (5,6)	9,2	168 (5,6)	9,2	1,00 (0,81, 1,24)
Krankenhausau­fenthalt aufgrund von Herzinsuffizienz	112 (3,7)	6,4	92 (3,1)	5,3	1,21 (0,92, 1,59)

* PJ = Patientenjahre

** Test auf Nichtunterlegen­heit, um nachzuweisen, dass die Obergrenze des 95%-KIs der Hazard Ratio

weniger als 1,3 beträgt

Über den gesamten Behandlungszeitraum (mediane Behandlungsdauer 5,9 Jahre) betrug der Anteil an Patienten mit mäßiger oder schwerer Hypoglykämie 6,5 % unter Linagliptin und 30,9 % unter Glimepirid, während eine schwere Hypoglykämie bei 0,3 % der Patienten unter Linagliptin und 2,2 % der Patienten unter Glimepirid auftrat.

Metformin

In einer prospektiven, randomisierten Studie (UKPDS) wurde der langfristige Nutzen einer intensiven Einstellung der Blutzuckerwerte bei Typ-2-Diabetikern nachgewiesen. Die Analyse der Ergebnisse für übergewichtige Patienten mit Metformin-Behandlung, bei denen eine Diät allein nicht ausreichte, ergab:

eine signifikante Senkung des absoluten Risikos eines Myokardinfarkts: Metformin

11 Ereignisse/1­.000 Patienten­jahre, nur Diät 18 Ereignisse/1­.000 Patienten­jahre (p = 0,01).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Jentadueto eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen mit Typ-2-Diabetes mellitus gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Bioäquivalenzstu­dien mit gesunden Probanden belegten die Bioäquivalenz der Jentadueto Kombinationsta­bletten (Linagliptin/Met­forminhydrochlo­rid) mit der gleichzeitigen Einnahme von Linagliptin und Metforminhydrochlo­rid als Einzeltabletten.

Die Gabe von Jentadueto 2,5 mg/1.000 mg zusammen mit einer Mahlzeit führte zu keiner Veränderung der Gesamtexposition gegenüber Linagliptin. Unter Metformin gab es keine Veränderung der AUC. Jedoch sank die mittlere Peak-Serumkonzentration von Metformin um 18 % bei einer Gabe mit den Mahlzeiten. Die Peak-Serumkonzentration von Metformin wurde erst mit einer Verzögerung von 2 Stunden erreicht, wenn der Proband zuvor gegessen hatte. Diese Veränderungen sind vermutlich klinisch nicht relevant.

Nachfolgend werden die pharmakokinetischen Eigenschaften der einzelnen Wirkstoffe von Jentadueto beschrieben.

Linagliptin

Die Pharmakokinetik von Linagliptin wurde im Rahmen von Untersuchungen mit gesunden Probanden sowie Patienten mit Typ-2-Diabetes umfassend charakterisiert. Nach oraler Gabe einer Dosis von 5 mg an gesunde Probanden oder Patienten wurde Linagliptin rasch resorbiert mit Plasmaspitzen­konzentrationen (mediane tmax) 1,5 Stunden nach Einnahme.

Die Abnahme der Linagliptin-Plasmakonzentra­tionen erfolgt dreiphasig mit einer langen terminalen Halbwertszeit (die terminale Halbwertszeit von Linagliptin beträgt mehr als 100 Stunden). Dies hängt hauptsächlich mit der starken, sättigungsfähigen Bindung von Linagliptin an DPP-4 zusammen und trägt nicht zur Akkumulation des Wirkstoffs bei. Wie durch die Einnahme mehrfacher Dosen von 5 mg Linagliptin festgestellt wurde, beträgt die effektive Halbwertszeit für die Akkumulation von Linagliptin etwa 12 Stunden. Bei einmal täglicher Einnahme von 5 mg Linagliptin werden die Steady-State-Plasmakonzentra­tionen nach der dritten Einnahme erreicht. Im Vergleich zur ersten Dosis stieg die Plasma-AUC von Linagliptin nach Dosen von 5 mg im Steady State um etwa 33 % an. Die intra- und interindividuellen Variationskoef­fizienten der AUC von Linagliptin waren gering (12,6 % bzw. 28,5 %). Aufgrund der konzentration­sabhängigen Bindung von Linagliptin an DPP-4 ist die Pharmakokinetik von Linagliptin auf Basis der Gesamtexposition nicht linear. Tatsächlich steigt die Gesamt-Plasma-AUC von Linagliptin weniger als dosisproportional an, während die AUC von ungebundenem Linagliptin annähernd dosisproportional ansteigt. Die Pharmakokinetik von Linagliptin war bei gesunden Probanden im Allgemeinen ähnlich wie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes.

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Linagliptin beträgt etwa 30 %. Die gleichzeitige Einnahme von Linagliptin mit einer fettreichen Mahlzeit verlängerte die Zeit bis zum Erreichen der Cmax um 2 Stunden und senkte Cmax um 15 %. Ein Einfluss auf AUC0–72h wurde jedoch nicht beobachtet. Klinisch relevante Auswirkungen werden durch die Änderung von Cmax bzw. tmax nicht erwartet. Daher kann die Anwendung von Linagliptin zu oder unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Verteilung

Nach einer an gesunde Probanden intravenös verabreichten Einzeldosis von 5 mg Linagliptin betrug das durchschnittliche apparente Verteilungsvolumen im Steady State aufgrund der Gewebebindung etwa 1.110 Liter. Dies deutet auf eine ausgedehnte Verteilung von Linagliptin im Gewebe hin. Die Plasmaprotein­bindung von Linagliptin ist konzentration­sabhängig, mit einer Senkung von etwa 99 % bei 1 nmol/l auf 75–89 % bei>30 nmol/l, was die Sättigung der Bindung an DPP-4 mit zunehmender Konzentration von Linagliptin widerspiegelt. In hohen Konzentrationen, bei denen DPP-4 vollständig gesättigt ist, war Linagliptin zu 70–80 % an andere Proteine als DPP-4 gebunden, demnach lagen 20–30 % ungebunden im Plasma vor.

Biotransformation

Nach oraler Anwendung von 10 mg [14C] – Linagliptin wurden etwa 5 % der Radioaktivität im Urin ausgeschieden. Der Metabolismus spielt bei der Elimination von Linagliptin eine untergeordnete Rolle. Es wurde ein Hauptmetabolit bei einer relativen Exposition von 13,3 % Linagliptin im Steady State identifiziert, der als pharmakologisch unwirksam gilt und somit nicht zur Plasma-DPP-4 hemmenden Wirkung von Linagliptin beiträgt.

Elimination

Nach oraler Gabe von [14C]-Linagliptin an gesunde Probanden wurden innerhalb von 4 Tagen nach Einnahme etwa 85 % der verabreichten Radioaktivität im Stuhl (80 %) oder Urin (5 %) ausgeschieden. Die renale Clearance im Steady-State betrug ungefähr 70 ml/min.

Nierenfunktion­sstörung

Unter Steady-State -Bedingungen war die Linagliptin-Exposition bei Patienten mit leichter Nierenfunktion­sstörung vergleichbar mit der bei gesunden Probanden. Bei mittelschwerer Nierenfunktion­sstörung wurde ein moderater Anstieg der Exposition von etwa dem 1,7-Fachen im Vergleich zur Kontrollgruppe festgestellt. Die Exposition bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus mit schwerer Nierenfunktion­sstörung war im Vergleich zu Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus mit normaler Nierenfunktion etwa um das 1,4-Fache höher. Steady-State -Vorhersagen zur AUC von Linagliptin bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz deuteten auf eine vergleichbare Exposition mit der von Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktion­sstörung hin. Außerdem ist bei Linagliptin nicht von einer therapeutisch signifikanten Ausscheidung durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse auszugehen. Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen ist eine Dosisanpassung von Linagliptin nicht erforderlich. Daher kann Linagliptin weiterhin als Einzelwirkstoff bei einer gleichbleibenden Gesamttagesdosis von 5 mg in Form von Tabletten angewendet werden, wenn die Therapie mit Jentadueto aufgrund von Nierenfunktion­sstörungen eingestellt werden muss.

Leberfunktion­sstörung

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktion­sstörung (gemäß der Child-Pugh-Klassifikation) waren die mittlere AUC und Cmax von Linagliptin nach Mehrfachgabe von 5 mg Linagliptin ähnlich wie bei vergleichbaren gesunden Probanden.

Body-Mass-Index (BMI)

Die populationsphar­makokinetische Auswertung von Phase-I- und Phase-II-Daten ergab, dass der Body-Mass-Index keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Linagliptin hatte. Die klinischen Studien vor der Marktzulassung wurden bis zu einem BMI von 40 kg/m2 durchgeführt.

Geschlecht

Die populationsphar­makokinetische Auswertung von Phase-I- und Phase-II-Daten ergab, dass das Geschlecht keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Linagliptin hatte.

Ältere Patienten

Die populationsphar­makokinetische Auswertung von Phase-I- und Phase-II-Daten ergab, dass das Alter keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Linagliptin hatte. Die Plasmakonzentration von Linagliptin war bei älteren Patienten (65 bis 80 Jahre, mit einem Höchstalter von 78 Jahren) vergleichbar mit der jüngerer Patienten. Linagliptin-Talspiegel wurden auch bei älteren (Alter > 70 Jahre) Patienten mit Typ-2-Diabetes in einer 24-wöchigen doppelblinden Phase-III-Studie gemessen. Die Linagliptin-Konzentrationen in dieser Studie lagen in einem vergleichbaren Bereich, wie er zuvor auch bei jüngeren Patienten mit Typ-2-Diabetes beobachtet wurde.

Kinder und Jugendliche

In einer pädiatrischen Studie der Phase 2 wurden die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik von 1 mg und 5 mg Linagliptin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von > 10 bis < 18 Jahren mit Typ-2-Diabetes-mellitus untersucht. Das beobachtete pharmakokinetische und pharmakodynamische Ansprechen entsprach dem bei erwachsenen Patienten. Linagliptin 5 mg war Linagliptin 1 mg in Bezug auf die minimale DPP-4-Inhibition (72 % vs. 32 %, p = 0,0050) überlegen und zeigte eine numerisch größere Reduktion des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert (-0,63 % vs. –0,48 %, n. s., adjustiertes Mittel). Angesichts des begrenzten Datensets sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.

Ethnische Zugehörigkeit

Die zusammengefasste Analyse der vorliegenden pharmakokinetischen Daten von Patienten kaukasischer, hispanischer, afrikanischer und asiatischer Abstammung ergab, dass die ethnische Zugehörigkeit keine offensichtliche Auswirkung auf die Plasmakonzentra­tionen von Linagliptin hatte. Zudem wurde festgestellt, dass die pharmakokinetischen Eigenschaften von Linagliptin vergleichbar mit den Daten aus eigens zu diesem Zweck durchgeführten Phase-I-Studien mit japanischen, chinesischen und kaukasischen gesunden Probanden sowie afroamerikanischen Patienten mit Typ-2-Diabetes waren.

Metformin

Resorption

Nach einer oralen Dosis Metformin wird die tmax nach 2,5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500-mg- bzw. 850-mg-Tablette Metforminhydrochlo­rid beträgt bei gesunden Probanden ca. 50–60 %. Nach einer oralen Dosis beträgt der nicht resorbierte und über den Stuhl ausgeschiedene Anteil 20–30 %.

Nach oraler Anwendung ist die Resorption von Metforminhydrochlo­rid unvollständig und zeigt Sättigungscha­rakter. Es wird vermutet, dass die Pharmakokinetik der Resorption von Metforminhydrochlo­rid nicht linear ist.

Bei der empfohlenen Einnahme und den gebräuchlichen Dosierungsinter­vallen von Metforminhydrochlo­rid werden die Steady-State -Plasmakonzentra­tionen innerhalb von 24–48 Stunden erreicht und betragen im Allgemeinen weniger als 1 ^g/ml. In kontrollierten klinischen Studien überstiegen die maximalen Plasmakonzentra­tionen (Cmax) von Metforminhydrochlo­rid selbst bei maximaler Dosierung nicht 5 ^g/ml.

Durch Nahrung wird die Resorption von Metforminhydrochlo­rid verringert und leicht verzögert. Nach Gabe einer Dosis von 850 mg zeigte sich eine um 40 % geringere Peak-Plasmakonzentra­tion, eine Senkung der AUC um 25 % und eine Verlängerung der Zeit bis zum Erreichen der Peak-Plasmakonzentration um 35 Minuten. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Verteilung

Die Plasmaprotein­bindung ist vernachlässigbar. Metforminhydrochlo­rid geht in die Erythrozyten über. Die Peak-Konzentration im Blut ist geringer als im Plasma und stellt sich ungefähr zur selben Zeit ein. Die Erythrozyten stellen wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskom­partiment dar. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vd) lag zwischen 63 und 276 l.

Biotransformation

Metforminhydrochlo­rid wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden bisher keine Metaboliten identifiziert.

Elimination

Die renale Ausscheidung für Metforminhydrochlo­rid beträgt > 400 ml/min. Dies weist darauf hin, dass Metforminhydrochlo­rid durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden wird. Nach einer oralen Dosis beträgt die apparente terminale Eliminationshal­bwertzeit ungefähr 6,5 Stunden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion sinkt die renale Ausscheidung proportional zur Kreatinin-Clearance, sodass die Eliminationshal­bwertzeit verlängert wird und die Konzentration von Metforminhydrochlo­rid im Plasma steigt.

Kinder und Jugendliche

Studie mit Einzeldosen: Nach einzelnen Gaben von 500 mg Metforminhydrochlo­rid wiesen Kinder und Jugendliche ein pharmakokinetisches Profil auf, das mit dem von gesunden Erwachsenen vergleichbar ist.

Studie mit Mehrfachdosen: Die Daten beschränken sich auf eine Studie. Nach wiederholter Gabe von 500 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von 7 Tagen sanken bei pädiatrischen Patienten die Peak-Plasmakonzentration (Cmax) und die systemische Exposition (AUC0-t) um etwa 33 % bzw. 40 % verglichen mit erwachsenen Patienten mit Diabetes, die wiederholte Dosen von 500 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von 14 Tagen erhielten. Da die Dosis je nach Einstellung des Blutzuckerspiegels individuell titriert wird, hat dieses Ergebnis eine eingeschränkte klinische Relevanz.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Linagliptin plus Metformin

In 13-wöchigen Studien zur allgemeinen Toxizität mit Ratten wurden Linagliptin und Metformin gleichzeitig angewendet. Die einzige Wechselwirkung, die zwischen Linagliptin und Metformin beobachtet wurde, war eine reduzierte Gewichtszunahme. Die Kombination von Linagliptin und Metformin verursachte keine zusätzliche toxische Wirkung bei einer AUC-Exposition, die bis zu dem 2-Fachen bzw. 23-Fachen der Humanexposition entsprach.

In Studien zur embryofetalen Entwicklung mit trächtigen Ratten erwies sich die gleichzeitige Gabe von Linagliptin und Metformin bei einer AUC-Exposition, die dem 4-Fachen bzw. 30-Fachen der Humanexposition entsprach, nicht als teratogen.

Linagliptin

Leber, Nieren und Gastrointesti­naltrakt sind die Hauptzielorgane in Bezug auf Toxizität bei Mäusen und Ratten bei wiederholten Linagliptin-Dosen von mehr als der 300-fachen humantherapeu­tischen Exposition.

Bei Ratten wurden bei mehr als der 1.500-fachen humantherapeu­tischen Exposition Wirkungen auf die Fortpflanzungsor­gane, die Schilddrüse und die lymphatischen Organe beobachtet. Bei Hunden wurden bei mittleren Dosen starke pseudoallergische Reaktionen festgestellt, die sekundär kardiovaskuläre Veränderungen hervorriefen; diese wurden als hundespezifisch eingestuft. Zu den Zielorganen in Bezug auf Toxizität bei Cynomolgus-Affen gehörten bei mehr als der 450-fachen humantherapeu­tischen Exposition Leber, Nieren, Magen, Fortpflanzungsor­gane, Thymus, Milz und Lymphknoten. Bei mehr als der 100-fachen Humanexposition wurde bei diesen Affen als der wesentliche Befund eine Magenreizung festgestellt.

Linagliptin und sein Hauptmetabolit zeigten kein genotoxisches Potenzial.

2-jährige orale Karzinogenitätsstu­dien bei Ratten und Mäusen erbrachten keinen Hinweis auf Karzinogenität bei Ratten bzw. männlichen Mäusen. Ein nur bei weiblichen Mäusen signifikant höheres Vorkommen maligner Lymphome bei der höchsten Dosierung (> 200-Fache der Humanexposition) wird für Menschen als nicht relevant eingestuft (Erläuterung: nicht behandlungsbedingt, sondern aufgrund sehr variabler Hintergrundin­zidenz). Auf Grundlage dieser Studien gibt es keine Bedenken hinsichtlich Karzinogenität beim Menschen.

Der NOAEL für Fertilität, frühe Embryonalentwic­klung und Teratogenität bei Ratten wurde auf das > 900-Fache der humantherapeu­tischen Exposition festgelegt. Der NOAEL bei Ratten für maternale und embryofetale Toxizität sowie die der Nachkommen betrug das 49-Fache der humantherapeu­tischen

Exposition. Bei Kaninchen wurden bei > 1.000-facher humantherapeu­tischen Exposition keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Für die embryofetale Toxizität bei Kaninchen wurde ein NOAEL entsprechend der 78-fachen humantherapeu­tischen Exposition abgeleitet, und für die maternale Toxizität betrug der NOAEL das 2,1-Fache der humantherapeu­tischen Exposition. Daher gilt es als unwahrscheinlich, dass Linagliptin bei therapeutischen Expositionen beim Menschen Auswirkungen auf die Fortpflanzung hat.

Metformin

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Arginin

Copovidon

Magnesiumstearat

Maisstärke

hochdisperses Siliciumdioxid

Jentadueto 2,5 mg/850 mg Filmtabletten

Tablettenüberzug

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Propylenglycol

Jentadueto 2,5 mg/1.000 mg Filmtabletten

Tablettenüberzug

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Talkum

Eisen(III)-oxid (E172)

Propylenglycol

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Blisterpackung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Flasche

Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 art und inhalt des behältnisses

– Perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen bestehend aus einer Deckfolie aus Aluminium und einer Formfolie aus PVC/Polychloro­trifluoroethy­len/PVC. Packungsgrößen zu 10× 1, 14× 1, 28 × 1, 30× 1, 56× 1, 60× 1, 84× 1, 90× 1, 98 × 1, 100× 1 und

120 × 1 Filmtabletten und Bündelpackungen mit 120 (2 Packungen zu 60 × 1), 180 (2 Packungen zu 90 × 1), 180 (3 Packungen zu 60 × 1) und 200 (2 Packungen zu 100 × 1) Filmtabletten.

– Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit Schraubdeckel aus Kunststoff und einer

Verschlussfolie (Aluminium-Polyester-Verbundfolie) und einem Siliciumdioxid-Gel als Trockenmittel. Packungsgrößen mit 14, 60 und 180 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Deutschland

8. zulassungsnummer(n)

Jentadueto 2,5 mg/850 mg Filmtabletten EU/1/12/780/001 (10 × 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/002 (14× 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/003 (28 × 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/004 (30× 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/005 (56 × 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/006 (60 × 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/007 (84 × 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/008 (90 × 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/009 (98 × 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/010 (100 × 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/011 (120 × 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/012 (14 Filmtabletten, Flasche)

EU/1/12/780/013 (60 Filmtabletten, Flasche) EU/1/12/780/014 (180 Filmtabletten, Flasche) EU/1/12/780/029 (120 (2×60× 1) Filmtabletten) EU/1/12/780/030 (180 (2×90× 1) Filmtabletten) EU/1/12/780/031 (200 (2× 100× 1) Filmtabletten) EU/1/12/780/035 (180 (3 x60× 1) Filmtabletten)

Jentadueto 2,5 mg/1.000 mg Filmtabletten

EU/1/12/780/015 (10 × 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/016 (14× 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/017 (28× 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/018 (30× 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/019 (56× 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/020 (60× 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/021 (84 × 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/022 (90 × 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/023 (98 × 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/024 (100 × 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/025 (120 × 1 Filmtabletten)

EU/1/12/780/026 (14 Filmtabletten, Flasche)

EU/1/12/780/027 (60 Filmtabletten, Flasche)

EU/1/12/780/028 (180 Filmtabletten, Flasche)

EU/1/12/780/032 (120 (2×60× 1) Filmtabletten)

EU/1/12/780/033 (180 (2×90× 1) Filmtabletten)

EU/1/12/780/034 (200 (2× 100× 1) Filmtabletten)

EU/1/12/780/036 (180 (3 x60× 1) Filmtabletten)

9. datum der erteilung der zulassung / verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Juli 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. März 2017