Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Lartruvo
2. qualitative und quantitative zusammensetzungn zelllinie
Ein ml des Konzentrates zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Olaratumab.
Jede 19 ml Durchstechflasche enthält 190 mg Olaratumab.
Jede 50 ml Durchstechflasche enthält 500 mg Olaratumab.
atrium.
Olaratumab ist ein humaner IgG1 monoklonaler Antikörper, hergestellt in einer (NSO) mittels rekombinanter DNA-Technologie.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung
Jede 19 ml Durchstechflasche enthält ungefähr 22 mg
Jede 50 ml Durchstechflasche enthält ungefähr 57 mg (2,5 mm
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Ab
nitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösu
szierende und farblose bis leicht gelbliche Lösung ohne
Das Konzentrat ist eine klare bis leic sichtbare Partikel.
4. KLINISCHE A
4.1 Anwendung
Lartruvo ist i fortgeschri Behandl Do
ination mit Doxorubicin zur Behandlung erwachsener Patienten mit Weichgewebesarkom indiziert, wenn diese Patienten nicht für eine kurative eration oder Strahlentherapie) geeignet sind, und wenn sie zuvor nicht mit ehandelt wurden (siehe Abschnitt 5.1).
4. 2 dosierung und art der anwendung
Die Initiierung und Überwachung der Therapie mit Olaratumab muss durch einen in der Onkologie erfahrenen Arzt erfolgen. Patienten sollten während der Infusion auf Anzeichen und Symptome einer infusionsbedingten Reaktion überwacht werden. Es muss sichergestellt sein, dass eine Ausrüstung zur Reanimation verfügbar ist (siehe Abschnitt 4.4).
Dosierung
Die empfohlene Dosierung von Olaratumab ist 15 mg/kg Körpergewicht und wird mittels intravenöser
Infusion an Tag 1 und 8 eines jeden 3-wöchigen Zyklus bis zum Tumorprogress oder bis zum Auftreten nicht-akzeptabler Toxizität verabreicht. Lartruvo wird in Kombination mit Doxorubicin für bis zu 8 Zyklen der Behandlung verabreicht, gefolgt von Lartruvo-Monotherapie bei Patienten, deren Erkrankung nicht weiter fortgeschritten ist. An Tag 1 jedes Zyklus wird im Anschluss an die Lartruvo-Infusion Doxorubicin gegeben.
Prämedikation
Im ersten Zyklus sollte an den Tagen 1 und 8 allen Patienten eine Prämedikation mit einem H1-Antagonisten (wie z. B. Diphenhydramin) und Dexamethason (oder einem äquivalenten Arzneimittel) 30 bis 60 Minuten vor der Gabe von Olaratumab intravenös verabreicht werden. Für nachfolgende Zyklen sollte die Prämedikation mit einem H1-Antagonisten (z. B. Diphenhydramin) intravenös 30 – 60 Minuten vor jeder Dosis von Olaratumab verabreicht werden.
Für Patienten, bei denen eine Grad 1 oder 2 infusionsbedingte Reaktion auftritt, sollte die Infusion
r
unterbrochen werden und falls notwendig, Paracetamol, ein H1-Antagonist und Dexamethason äquivalente Arzneimittel) verabreicht werden. Für alle nachfolgenden Infusionen sollte als Prämedikation Diphenhydramin-Hydrochlorid (intravenös), Paracetamol und Dexamethason (o äquivalente Arzneimittel) gegeben werden.
Falls eine intravenöse Gabe eines H1-Antagonisten nicht möglich ist, sollte eine andere Prämedikation gegeben werden (z. B. orales Diphenhydramin-Hydrochlorid mind. 90 Minuten vor der Infusion).
nach der aktuellen
Dosisanpassungen für Olaratumab
Für Empfehlungen zu Dosisanpassungen bezüglich Doxorubicin rich Doxorubicin-Fachinformation.
Infusionsbedingte Reaktionen
Empfehlungen für die Handhabung von infusionsbedingte Tabelle 1 aufgeführt.
ionen durch Olaratumab sind in
Tabelle 1 – Empfehlungen bei infusionsb
en Reaktionen
Grad 1–2
Beenden Sie die Infusion.
Bei Bedarf Verabreichung von Paracetamol, H1-Antagonist und Dexamethason (siehe Abschnitt Prämedikation)
ach Abklingen der Reaktion, Fortsetzung mit einer um 50 % duzierten Infusionsrate. b
berwachen Sie den Patienten hinsichtlich einer
Verschlechterung des Befindens.
Für nachfolgende Infusionen bitte den Abschnitt
Prämedikation beachten. __________________________________
Sofortiges und endgültiges Absetzen der Behandlung mit Olaratumab (Siehe Abschnitt 4.4).
Grad-Einteilung nach den National Cancer Institute Common Terminology Criteria for dverse Events (NCI CTCAE), Version 4.03
Wenn die Infusionsrate aufgrund einer infusionsbedingten Reaktion Grad 1 oder 2 reduziert
wurde, wird empfohlen die langsamere Infusionsrate für die nachfolgenden Infusionen beizubehalten. Die Infusionsdauer sollte 2 Stunden nicht überschreiten.
Andere nicht-hämatologische Toxizitäten
Bei schwerwiegenden nicht-hämatologischen Toxizitäten Grad > 3, bei denen ein Zusammenhang mit Olaratumab vermutet wird, sollte die Gabe von Olaratumab verschoben werden, bis die Toxizität auf Grad < 1 zurückgegangen ist oder bis die Ausgangswerte von vor der Behandlung wieder erreicht sind. Für alle nachfolgenden Infusionen sollte die Dosis nach einer Grad 3 Toxizität auf 12 mg/kg und nach einer Grad 4 Toxizität auf 10 mg/kg reduziert werden. Falls eine Grad 3 Toxizität trotz der
Dosisreduzierung erneut auftritt, sollte die Dosis auf 10 mg/kg reduziert werden. Im Fall einer wiederholten Grad 4 Toxizität sollte die Behandlung mit Olaratumab endgültig abgesetzt werden.
Neutropenie
Wenn neutropenes Fieber bzw. eine neutropene Infektion oder eine Neutropenie Grad 4 länger als
1 Woche anhält, sollte die Gabe von Olaratumab unterbrochen werden, bis die absolute Neutrophilenzahl 1.000/^1 oder mehr beträgt, und anschließend sollte die Behandlung mit Olaratumab mit der reduzierten Dosis von 12 mg/kg fortgesetzt werden. Falls trotz Dosisreduktion neutropenes Fieber, eine neutropene Infektion oder eine Neutropenie Grad 4, die länger als 1 Woche andauert, wiederholt auftritt, sollte die Dosis weiter auf 10 mg/kg reduziert werden.
Besondere Patientengruppen
8 und
Ältere (> 65 Jahre)
Daten für deutlich ältere Patienten (> 75 Jahre) sind sehr begrenzt verfügbar (siehe Ab 5.1). Es sind keine Dosisreduzierungen notwendig außer denen, die für die Gesamtpop empfohlen sind.
Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung
er Nierenfunktion weisen darauf hin, ung der
Es wurden keine formalen Studien mit Olaratumab bei Patienten mit einge durchgeführt. PopPK-Daten (Populations-basierte-pharmakokinetische A dass keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter oder moderater Ei
Nierenfunktion nötig ist. Es gibt keine Daten zu einer Verabreichung von Olaratumab bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (berechnete Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) (siehe Abschnitt 5.2).
Patienten mit Leberfunktionseinschränkung
Es wurden keine formalen Studien mit Olaratumab bei durchgeführt. PopPK-Daten weisen darauf hin, dass kei
Einschränkung der Leberfunktion nötig ist. Es gi Olaratumab bei Patienten mit moderater Einschr einer Verabreichung von Olaratumab bei Abschnitt 5.2).
mit eingeschränkter Leberfunktion osisanpassung bei Patienten mit leichter hr begrenzt Daten zur Anwendung von
kung der Leberfunktion. Es gibt keine Daten zu mit schwerer Leberinsuffizienz (siehe
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olaratumab bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) ist bisher noch nicht erwiesen. Es e Daten vor.
Art der Anwendung
Nach der Verdünnung mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung wird Olaratumab als intravenöse Infusion über etwa 60 Minuten verabreicht. Bei Patienten, die höhere Dosierungen benötigen, kann es erforderlich sein, das Infusionsvolumen zu erhöhen. Die Infusionsdauer sollte dementsprechend so erhöht werden, dass die maximale Infusionsrate von 25 mg/Minute nicht überschritten wird.
Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Infusionsbedingte Reaktionen
In klinischen Studien mit Olaratumab wurden infusionsbedingte Reaktionen berichtet, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen. Die Mehrzahl dieser Reaktionen trat während oder nach der ersten
Infusion mit Olaratumab auf. Symptome infusionsbedingter Reaktionen beinhalten Flush, Atemnot, Bronchospasmus oder Fieber / Schüttelfrost, und in einigen Fällen äußerte sich die Reaktion als schwere Hypotonie, anaphylaktischer Schock oder tödlichem Herzstillstand. Schwere infusionsbedingte Reaktionen wie anaphylaktische Reaktionen können trotz der Gabe einer Prämedikation auftreten. Die Patienten sollten während der Infusion auf Zeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion überwacht werden, und eine Ausrüstung zur Reanimation muss verfügbar sein. Für Empfehlungen und Dosisreduktionen bei Patienten, bei denen während der Infusion eine infusionsbedingte Reaktion Grad 1 oder 2 auftritt, siehe Abschnitt 4.2. Bei Patienten, die bereits bei vorherigen Infusionen eine infusionsbedingte Reaktion Grad 1 oder 2 erlitten, wird die Verabreichung einer Prämedikation mit Diphenhydramin-Hydrochlorid (intravenös), Paracetamol und Dexamethason empfohlen. Bei Patienten mit einer infusionsbedingten Reaktion Grad 3 oder 4 sollte Olaratumab sofort und endgültig abgesetzt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Neutropenie
Für Patienten, die Olaratumab und Doxorubicin erhalten, besteht das Risiko für eine Neu
(siehe Abschnitt 4.8). Die Neutrophilenzahl sollte jeweils vor der Gabe von Olaratuma Tag 8 in jedem Zyklus überprüft werden. Während der Behandlung mit Olaratumab un sollte die Neutrophilenzahl überwacht werden. Eine unterstützende Behandlung, wie m oder G-CSF, sollte nach lokalen Richtlinien gegeben werden. Für Neutropenie Dosisanpassungen siehe Abschnitt 4.2.
an Tag 1 und Doxorubicin Antibiotika
Hämorrhagische Ereignisse
Für Patienten, die Olaratumab und Doxorubicin erhalten, besteht das Risiko für hämorrhagische Ereignisse (siehe Abschnitt 4.8). Die Thrombozytenzahl sollte jeweils vor der Gabe von Olaratumab an Tag 1 und Tag 8 in jedem Zyklus überprüft werden. Die Koagulationsparameter sollten bei
ndung von Antikoagulantien, während rden. In einer Studie mit Olaratumab
Patienten mit einer Prädisposition für Blutungen, z. B. bei der Behandlung mit Olaratumab und Doxorubicin überwa
in Kombination mit liposomalem Doxorubicin trat e bei einem Patienten auf, der während der Behandlun
all von tödlicher intrakranialer Hämorrhagie stürzt war.
Patienten mit Anthracyclin-Vorbehandlung
Das Risiko für eine Kardiotoxizität steigt mit steigender kumulativer Dosis von Anthracyclinen, inklusive Doxorubicin. Es gibt keine Daten zur Kombination von Olaratumab und Doxorubicin bei Patienten, die mit Anthracyclinen bzw. mit Doxorubicin vorbehandelt wurden (siehe Abschnitt 4.1).
Das Arzneimittel enthält 22 mg Natrium pro 19 ml Durchstechflasche und 57 mg Natrium pro 50 ml Durchstechflasche. Dies sollte bei Patienten, die eine natriumkontrollierte Diät durchführen, berücksichtigt werden.
Kardiotoxizität
Doxorubicin kann Kardiotoxizität verursachen. Das Risiko einer Toxizität steigt mit der Erhöhung der kumulativen Dosis und ist bei Patienten, die bereits in ihrer Anamnese eine Kardiomyopathie, mediastinale Bestrahlung oder Vorerkrankungen am Herzen haben, höher. Zur Reduktion der Doxorubicin-bedingten Kardiotoxiziät sollte die Anwendung von kardioprotektiven Maßnahmen (LVEF-Bestimmung wie Echokardiographie oder MUGA-Scan, EKG-Überwachung und/oder die Gabe von kardioprotektiven Arzneimitteln) bei allen Patienten vor Beginn und während der Behandlung berücksichtigt und geplant werden.
Bitte beachten Sie die Fachinformation von Doxorubicin für Empfehlungen zur kardialen Überwachung.
In der Phase 2 Studie erhielten die Patienten in beiden Behandlungsarmen ab dem 5. Zyklus Doxorubicin zusätzlich Dexrazoxan vor jeder Gabe von Doxorubicin, um das Risiko einer Doxorubicin-bedingten Kardiotoxizität zu minimieren (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).
Leberfunktionseinschränkung
Da Doxorubicin schnell metabolisiert wird und hauptsächlich über das biliäre System ausgeschieden wird, ist die Toxizität von Doxorubicin bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkung erhöht. Beachten Sie die Fachinformation von Doxorubicin für eine angemessene Überwachung der Leberfunktion und Dosisanpassungen von Doxorubicin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Olaratumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper. In einer speziellen
Arzneimittelinteraktionsstudie (drug-drug-interaction, DDI), wurden bei Patienten keine pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Olaratumab und Doxorubicin beobachtet.
Es wurden keine weiteren formalen DDI-Studien mit Olaratumab und Arzneimitteln, die häufi Krebspatienten verwendet werden, inklusive denen mit Weichgewebesarkom (z. B. Antiemeti Analgetika, Antidiarrhoika, orale Kontrazeptiva) durchgeführt.
Da monoklonale Antikörper nicht über Cytochrom P450 (CYP) Enzyme oder ander
neimittel-ng oder
umab beeinflusst. e Pharmakokinetik
metabolisierende Enzyme metabolisiert werden, ist nicht anzunehmen, dass ein Induktion dieser Enzyme durch eine Begleittherapie die Pharmakokinetik von Im Gegenzug wird auch von Olaratumab nicht erwartet, dass es einen Effe von zeitgleich gegebenen Arzneimitteln hat.
Die Gabe von Lebend- oder attenuierten Lebendimpfstoffen an immunsupprimierte Patienten, die mit Chemotherapie (einschließlich Doxorubicin) vorbehandelt wurden, kann zu schweren oder tödlichen Infektionen führen. Impfungen mit einem Lebendimpfstoff sollten bei Patienten vermieden werden, die Olaratumab in Kombination mit Doxorubicin erhalten.
ien
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter /Kontrazeption
Frauen im gebärfähigen Alter sollten bera schwanger zu werden und sollten über di Fetus aufgeklärt werden. Frauen im gebä für mindestens 3 Monate nach der l Verhütungsmethode anwenden.
n, während der Behandlung mit Olaratumab nicht tielle Gefährdung für die Schwangerschaft und den higen Alter müssen während der Behandlungsdauer und erabreichung von Olaratumab eine zuverlässige
Schwangerschaft *
Es liegen keine oder begrenzte Daten zur Anwendung von Olaratumab bei Schwangeren vor. Eine Studie zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität mit einem anti-murinen PDGFRa Antikörper bei Mäusen zeigte fetale Missbildungen und Skelettveränderungen (siehe Abschnitt 5.3). Basierend auf dem Wirkmechanismus (siehe Abschnitt 5.1) besteht die Möglichkeit, dass Olaratumab beim Fetus zu Schäden führen kann. Olaratumab darf während der Schwangerschaft oder bei Frauen ohne eine erhütungsmethode nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen für die Mutter Risiko für den Fetus rechtfertigt.
zuverlä das pot
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Olaratumab in die Muttermilch übergeht. Humanes IgG geht in die Muttermilch über, daher sollten Frauen während der Behandlung mit Olaratumab und auch nach der letzten Dosis mindestens 3 Monate lang nicht stillen.
Fertilität
Es gibt keine Daten zur Auswirkung von Olaratumab auf die humane Fertilität.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Olaratumab hat möglicherweise einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Wegen des häufigen Auftretens von Müdigkeit sollten Patienten darauf hingewiesen werden, beim Fahren oder Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils
Mit Olaratumab behandelte Patienten aus der Phase 2 Studie
Im Behandlungsarm Olaratumab plus Doxorubicin waren die meisten schwerwiegenden (Grad Nebenwirkungen Neutropenie (54,7 %) und muskuloskelettale Schmerzen (7,8 %).
en,
Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen waren Übelkeit, mus Neutropenie und Mukositis.
ei 3 Patienten
Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum dauerhaften Behandlungsabbruch fü (4,7 %)], waren infusionsbedingte Reaktionen (3,1 %) und Mukositis (1,6 %).
Die für Doxorubicin bekannten Toxizitäten, die in der Kombination beobachtet wurden, beinhalteten Müdigkeit, Anämie, Thrombozytop
mab und Doxorubicin lopezie. Bitte beachten
Sie für alle Nebenwirkungen in Bezug auf Doxorubicin die entsprechende Fachinformation.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen, die bei Weichgewebesarkom-Patienten, die mit Olaratumab in Kombination mit Doxorubicin in einer Phase 2 Studie behandelt wurden, berichtet wurden, werden in Tabelle 2 nach den Systemorganklassen des MedDRA-Systems, der Häufigkeit und dem Schweregrad aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100 bis <1/10)
Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/
Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000
Sehr selten (< 1/10.000)
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Schwere angegeben.
| Systemorganklasse | Nebenwirkung3 | Häufigkeit allgemein | Häufigkeit Grad 3 / 4 |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Neutropenie | Sehr häufig | Sehr häufig |
| Lymphopenie | Sehr häufig | Häufig | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen | Sehr häufig | Keine berichtet |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Diarrhoe | Sehr häufig | Häufig |
| Mukositis | Sehr häufig | Häufig | |
| Übelkeit | Sehr häufig | Häufig | |
| Erbrechen | Sehr häufig | Keine berichtet | " | |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | muskuloskelettale Schmerzenb | Sehr häufig | Häufig |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Infusionsbedingte Reaktionen0 | Sehr häufig | I |
| a Bezogen auf die NCI C | CAE Kriterien (Version 4.03) für jeden Grad der Toxizität | ||
b Muskuloskelettale Schmerzen beinhalten Arthralgie (Gelenkschmerzen), Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Flankenschmerzen, Leistenschmerzen, muskuloskelettale Brustschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen, Myalgie (Muskelschmerz), Muskelkrämpfe, Nackenschmerzen und Schmerzen in den Extremitäten.
c Infusionsbedingte Reaktionen einschließlich anaphylaktische Reaktionen / anaphylaktischer Schock
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Infusionsbedingte Reaktionen xÖ
n us ons e nge ea onen
Infusionsbedingte Reaktionen wurden bei 12,5 % der Patienten berichtet, hauptsächlich als Schüttelfrost, Fieber oder Atemnot. Schwere infusionsbedingte Reaktionen, inklusive einem tödlichen Fall (siehe Abschnitt 4.4) wurden bei 3,1 % der Patienten berichtet und zeigten sich hauptsächlich in Kurzatmigkeit, Bewusstlosigkeit und Hypotonie. Alle schweren infusionsbedingten Reaktionen traten während oder unverzüglich nach der ersten Gabe von Olaratumab auf.
Neutropenie
In der Phase 2 Studie lag die Inzidenz an Neutropenie im Behandlungsarm Olaratumab plus Doxorubicin bei 59,4 % (alle Grade) und 54,7 % (Grad 3) und im Behandlungsarm Doxorubicin allein bei 38,5 % (alle Grade) und 33,8 % (Grad 3). Die Rate an febriler Neutropenie betrug 12,5 % im Behandlungsarm Olaratumab plus Doxorubicin und im Arm Doxorubicin allein 13,8 %. Für Dosisanpassungen siehe Abschnitt 4.2.
Muskuloskelettale Schmerzen
In der Phase 2 Studie lag die Inzidenz an muskuloskelettalen Schmerzen im Behandlungsarm Olaratumab plus Doxorubicin bei 64,1 % (alle Grade) und 7,8 % (Grad 3) und im Behandlungsarm Doxorubicin allein bei 24,6 % (alle Grade) und 1,5 % (Grad 3). Bei der Mehrheit der Patienten war der Schmerz auf die zugrundliegende Krebserkrankung oder deren Metastasen, vorherigen oder gerade vorliegenden Erkrankungen zurückzuführen. Die Mehrzahl dieser Ereignisse zeigten sich in den ersten 4 Zyklen. Der Schmerz kann von wenigen Tagen bis zu 200 Tagen anhalten. Bei einigen Patienten gab es ein Wiederauftreten der Schmerzen. Der Schmerz verschlimmerte sich nicht mit der Zeit oder während des Wiederauftretens.
Kardiotoxizität
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich der Doxorubicin-bedingten Kardiotoxizität zwischen den beiden Behandlungsarmen in der Studie berichtet. Die Rate an Herzrhythmusstörungen war in beiden Armen (15,6 % im Prüfarm und 15,4 % im Kontrollarm) vergleichbar. Die Häufigkeit an auftretenden kardialen Funktionsstörungen während der Behandlungszeit war zwischen beiden Armen vergleichbar (7,8 % im Prüfarm und 6,2 % im Kontrollarm).
Hämorrhagische Ereignisse
In der Phase 2 Studie lag die Häufigkeit der hämorrhagischen Ereignisse, die wahrscheinlich mit einem der Studienmedikamente in Zusammenhang standen, in beiden Behandlungsarmen bei 3,1 %. Alle Ereignisse waren Grad 1 oder 2 und waren durch multiple Faktoren beeinflusst. Drei Ereignisse Grad > 3, inklusive einem tödlichen, wurden über das gesamte klinische Entwicklungsprogramm von Olaratumab berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Toxizität bei Älteren
Im Vergleich zur Gesamtpopulation gab es bei älteren Patienten eine höhere Inzidenz an Nebenwirkungen Grad 3, Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten und eine höhere Rate an hämatologischer Toxizität (siehe Abschnitt 4.2). Die Häufigkeit an Behandlungsabbrüchen war in beiden Behandlungsarmen über alle Altersgruppen vergleichbar.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
htsfall einer Nebenwirkung über
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuze
4.9 Überdosierung
Es gibt keine Erfahrungen mit einer Überdosierung von Lartruvo in klinischen Studien am Menschen. Lartruvo wurde in einer Phase 1 Studie mit bis zu 20 mg/kg an Tag 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus eingesetzt, ohne eine maximal tolerierbare Dosis zu erreichen. Im Fall einer Überdosierung sollte eine unterstützende Therapie erfolgen. Es ist kein spezifisches Antidot für Olaratumab bekannt.
5. PHARMAKOL
5.1 Pharmakodyna
GISCHE EIGENSCHAFTEN
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Monoklonale Antikörper, ATC-Code: L01XC27
Wirkmechanismus
Olaratumab ist ein Antagonist des PDGFRa (platelet derived growth factor receptor a bzw. Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor a), der auf Tumor- und Stromazellen exprimiert wird. Olaratumab ist ein zielgerichteter, rekombinanter, humaner, monoklonaler Antikörper vom
Immunglobulin G Subklasse 1 (IgGl)-Typ, der spezifisch an PDGFRa bindet und damit Bindungen von PDGF AA, BB und CC und so die Rezeptor-Aktivierung verhindert. Als Ergebnis blockiert Olaratumab in vitro die Signalübertragung des PDGFRa auf Tumor- und Stromazellen. Zusätzlich zeigte Olaratumab in vivo eine Unterbrechung der PDGFRa-Signalübertragung in die Tumorzellen und damit eine Hemmung des Tumorwachstums.
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein immunogenes Potential.
Insgesamt wurde in den klinischen Studienproben eine geringe Inzidenz sowohl von gegen den Wirkstoff gerichteten als auch von neutralisierenden Antikörpern beobachtet.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Wirksamkeit und Sicherheit von Olaratumab wurden in einer multizentrischen Phase 1b/2-Studie bei
Anthracyclin-naiven Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem fortgeschrittenen
Weichgewebesarkom, die nicht für eine kurative Behandlung (Operation oder Strahlentherapie) geeignet waren, untersucht. Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) oder Kaposi
Sarkom wurden nicht eingeschlossen. Der Phase 2 Abschnitt der Studie war eine randomisierte, offene
Studie mit Olaratumab plus Doxorubicin versus Doxorubicin allein. Insgesamt wurden 133 Patienten randomisiert, davon erhielten 129 mind. eine Dosis der Studientherapie (64 im Arm Olaratumab plus
Doxorubicin und 65 im Arm Doxorubicin). Die Patienten mussten ein histologisch oder zytologisch bestätigtes, fortgeschrittenes Weichgewebesarkom und einen ECOG-Performance-Status von 0 bis 2
haben. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach PDGFRa-Expression (positiv versus negat Anzahl an bereits erfolgten Therapielinien (0 versus 1 oder mehr vorherige Therapielinien), de histologischen Tumortyp (Leiomyosarkom, Synovialsarkom und andere) und nach dem ECOG Performance-Status (0 oder 1 versus 2).
Die Patienten wurden in einem 1:1 Verhältnis randomisiert, um entweder Olara Tag 1 und Tag 8 plus Doxorubicin (75 mg/m2) an Tag 1 eines jeden 21-Tage-zu 8 Zyklen zu erhalten oder Doxorubicin (75 mg/m2) allein an Tag 1 eines j insgesamt bis zu 8 Zyklen zu erhalten. Olaratumab und Doxorubicin wur verabreicht. In beiden Behandlungsarmen durfte Dexrazoxan (dosiert in e
5 mg/kg) an
r insgesamt bis 1-Tage-Zyklus für intravenöse Infusion erhältnis von 10:1 zur
verabreichten Dosis an Doxorubicin) während der Zyklen 5 bis 8 an Tag 1 eines jeden Zyklus nach Ermessen des Prüfarztes gegeben werden, um mögliche Kardiotoxizitäten durch Doxorubicin zu
reduzieren. Alle Patienten, die mehr als 4 Zyklen Doxorubici Patienten im Behandlungsarm Olaratumab plus Doxorubici bis zum Auftreten eines Tumorprogress, bis zum Tod o
en hatten, bekamen Dexrazoxan. ten Olaratumab als Monotherapie -akzeptabler Toxizität fortsetzen.
Demographische Daten und Charakteristika der Grunderkrankung zu Behandlungsbeginn waren
zwischen beiden Behandlungsarmen des Phas vergleichbar. Das mediane Alter lag bei 5 waren Kaukasier. Mehr als 25 verschied Studie eingeschlossen. Die häufigsten
Abschnitts der klinischen Studie nahezu
n; 42 Patienten waren 65 Jahre oder älter. 86,4 % typen von Weichgewebesarkomen wurden in dieser eiomyosarkome (38,4 %), undifferenzierte pleomorphe
%). Weitere Subgruppen waren kaum vertreten. Die
Sarkome (18,1 %) und Liposarkome (1
Patienten hatten keine oder bis zu 4 vorhergehende Therapielinien zur Behandlung der halten, aber noch keine Anthracyclin-Therapie. Die Anzahl der
fortgeschrittenen Erkranku Patienten, die eine weitere Behandlungsarmen ver
5 Patienten aus dem der Studientherapi dem Doxorubicin-2 Patienten im Beh
stemische Therapie nach Ende der Studie erhielten, war zwischen den bar. 10 Patienten im Behandlungsarm Olaratumab plus Doxorubicin und icin-Behandlungsarm erhielten lediglich eine Strahlentherapie nach Ende
Behan Studie
atienten im Behandlungsarm Olaratumab plus Doxorubicin und 1 Patient aus andlungsarm erhielten lediglich eine Operation nach Ende der Studientherapie. ndlungsarm Olaratumab plus Doxorubicin und kein Patient aus dem Doxorubicin-
erhielten sowohl eine Strahlentherapie als auch eine Operation nach Ende der
Die mediane kumulative Dosis von Doxorubicin betrug 487,6 mg/m2 im Behandlungarm Olaratumab plus Doxorubicin und im Behandlungsarm Doxorubicin allein 299,6 mg/m2. Der primäre Wirksamkeitsparameter war das progressionsfreie Überleben (progression free survival, PFS), beurteilt durch den Prüfarzt. Die wichtigsten sekundären Wirksamkeitsparameter waren
Gesamtüberleben und die objektive Ansprechrate (siehe Tabelle 3). Die Studie erreichte ihr primäres Zielkriterium (PFS). Das PFS gemäß einer verblindeten, unabhängigen post-hoc-Analyse betrug 8,2 Monate vs. 4,4 Monate; HR = 0,670; p = 0,1208. Das Gesamtüberleben war im Behandlungsarm Olaratumab plus Doxorubicin im Vergleich zur Behandlung mit Doxorubicin allein in der Gesamtpopulation statistisch signifikant verlängert. Die Hauptanalyse wurde in den folgenden zwei Subgruppen durchgeführt: Leiomyosarkome (LMS) und nicht-LMS (sonstige). Die Subgruppenanalyse zum Gesamtüberleben wird in Abbildung 2 gezeigt. Der Unterschied in der objektiven Ansprechrate [komplettes Ansprechen (CR) + partielles Ansprechen (PR)], beurteilt durch den Prüfarzt, war statistisch nicht signifikant (18,2 % bei Patienten, die auf Olaratumab plus Doxorubicin randomisiert wurden, versus 11,9 % bei auf Doxorubicin randomisierten Patienten).
Wirksamkeitsergebnisse werden in Tabelle 3 und Abbildung 1 und 2 gezeigt.
Tabelle 3. Zusammenfassung der Überlebensdaten – ITT Population
| Lartruvo plus Doxorubicin (n = 66) | Doxorubicin allein (n = 67) | |
| Progressionsfreies Überleben, Monate* | ||
| Median (95 % CI) | 6,6 (4,1; 8,3) | 4,1 (2,8; 5,4) |
| Hazard ratio (95 % CI) | 0,672 (0,442; 1,021) | |
| p-value | 0,0615** /V | |
| Gesamtüberleben, Monate | ||
| Median (95 % CI) | 26,5 (20,9; 31,7) | 14,7 (9,2; 17,1) |
| Hazard ratio (95 % CI) | 0,463 (0,301; 0,710) | |
| p-value | 0,0003 . | |
Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall
* beurteilt durch den Prüfarzt
**Erreichen des laut Phase 2 Protokoll definierten Signifikanz-Niveaus vo
Prüfarm
66/39
26,5 (20,9; 31,7)
40
42
Patienten/Ereignis Median, Monate (95% CI)
HR (95% CI)
Straf ¡fixierter p-
Wert
6
Zeit (Monate)
Kontrollarm
66 62 60
67 61 51
57
46
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38
rufarm (Olaratumab + Doxorubicin) ontrollarm (Doxorubicin)
52 51 50 47 43 41 41 39 33 32 29 26 16 16 15 8
43 37 34 32 28 23 21 19 19 15 13 13 10 7 6 6
Kontrollarm
67/52
14,7 (9,2; 17,1)
0,46 (0,30; 0,71)
0,0003
44
46
48
Prüfarm
Kategorie
Subgruppe
Ereignisse
N Ereignisse N
19
37
47
20
27
40
38
26
33
34
43
24
37
30
34
| PDGFRa | Positiv | 14 | 18 | 17 |
| Negativ | 19 | 37 | 26 | |
| Anzahl an vorherigen | 0 " | 21 | 40 | 36 |
| Therapielinien | 1 oder mehr | 18 | 26 | 16 |
| Histologischer Tumortyp | Leiomyosarkom | 16 | 24 | 24 |
| Andere | 23 | 42 | 28 | |
| ECOGPS | 0 | 20 | 36 | 30 |
| 1 | 16 | 26 | 19 | |
| Geschlecht | Männlich | 16 | 26 | 28 |
| Weiblich | 23 | 40 | 24 | |
| Altersklasse (Jahre) | 18-<65 | 30 | 48 | 33 |
| >65 | 9 | 18 | 19 | |
| Gewichtsklasse (kg) | <81.4 | 19 | 29 | 31 |
| >81.4 | 20 | 37 | 21 | |
| Dauer der Erkrankung (Monate) | <14.95 | 20 | 33 | 29 |
| >14.95 | 19 | 33 | 23 | |
| Dauer der zuvor gegebenen | <4.12 | 8 | 11 | 10 |
| Therapie (Monate) | >4.12 | 10 | 15 | 8 |
| Grad | Grad 1–2 | 5 | 12 | |
| Grad 3 | 21 | 29 | ^5 | |
| Unbek./nicht untersucht 13 | 25 | 17 | ||
| Albumin als Ausgangswert(gZL) | <38.0 >38.0 | 22 17<’ | 30 22 | |
| Lebermetastasen | Ja | 17 | 19 | |
| Nein | ^10 | 33 | ||
| Thrombozyten (10E9/L) | <300 | 49 | 29 | |
| Leukozyten (10E9/L) | >300 <10 | <X2 34 | 17 59 | 23 38 |
| >10 | 5 | 7 | 14 | |
Kontrollarm
0.5
29
23
37
30
22
45
41
26
52
15
HR (95% CI)
0.64 (0.31,1.33)
0.40 (0.21,0.73)
0.47 (0.27,0.81)
0.55 (0.28, 1.10)
0.47 (0.25,0.90)
0.56 (0.32, 0.97)
0.51 (0.29,0.91)
0.46 (0.24,0.91)
0.55 (0.30, 1.02)
0.53 (0.30,0.94)
0.54 (0.33, 0.89)
0.48 (0.22, 1.07)
0.53 (0.30,0.94)
0.56 (0.30, 1.04)
0.38 (0.21,0.68)
0.68 (0.37,1.25)
0.48 (0.18, 1.26)
0.69 (0.25,1.91)
0.46 (0.16, 1.35)
0.58 (0.32, 1.04)
0.42 (0.20, 0.87)
0.60 (0.34, 1.05)
0.46 (0.24, 0.87)
0.45 (0.22, 0.89)
0.51 (0.30,0.88)
0.50 (0.29,0.86)
0.73 (0.37,1.44)
0.55 (0.34,0.87)
0.74 (0.26,2.06)
2.1
Bevorzugung Prüfarm
Bevorzugung Kontrollarm
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Olaratumab eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Indikation Weichgewebesarkom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Olaratumab darf nur als intravenöse Infusion verabreicht werden.
Verteilung
Basierend auf der Populations-basierten-pharmakokinetischen Analyse (PopPK) betrug das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) für Olaratumab 7,7 Liter (16 %).
Elimination
Basierend auf der PopPK betrug die mittlere systemische Clearance (CV %) 0,56 l/Tag (33 %). Dies entspricht einer mittleren terminalen Halbwertszeit von etwa 11 Tagen.
Spezielle Populationen
Basierend auf der PopPK hatten Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Olaratumab. Clearance und Verteilungsvolumen zeigten eine positive Korrelation mit dem Körpergewicht.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Es wurden keine formalen Studien zu den Auswirkungen einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Olaratumab durchgeführt. Basierend auf der PopPK-Analyse zeigten sich keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der Clearance von Olaratumab bei Patienten mit leichter (kalkulierte Creatinin-Clearance [Clcr] 60–89 ml/min, n = 43) oder mittlerer (CLcr 30–59 ml/min, n = 15) Einschränkung der Nierenfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcr > 90 ml/min, n = 85). Es sind keine Daten vorhanden von Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (CLcr 1529 ml/min).
Eingeschränkte Leberfunktion
Es wurden keine formalen Studien zu den Auswirkungen einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Olaratumab durchgeführt. Basierend auf der PopPK-Analyse zeigten sich keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der Clearance von Olaratumab bei Patienten mit leichter (Gesamtbilirubin innerhalb des oberen Normalwertes [upper limit of normal, ULN] und AST > ULN oder Gesamtbilirubin > 1,0–1,5-facher ULN und jeglichen AST-Werten, n = 16) oder mittelschwerer (Gesamtbilirubin > 1,5–3,0-facher ULN, n = 1) Einschränkung der Leberfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamtbilirubin und AST < ULN, n = 126). Es waren keine Daten von Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 3,0-facher ULN und jeglichen AST-Werten) verfügbar.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Präklinische Daten zeigten keine besonderen Gefahren für den Menschen, basierend auf den Mehrfachgaben in Toxizitätsstudien bei Affen.
Es wurden keine Studien an Tieren durchgeführt, um Olaratumab in Bezug auf sein Potential zur Karzinogenität, Genotoxizität oder Einschränkung der Fertilität zu testen. Die Verabreichung von 50 und 150 mg/kg eines anti-murinen PDGFRa-Surrogat-Antikörpers an schwangere Mäuse während der Organogenese verursachte verstärkte Fehlbildungen (abnormale Augenlidentwicklungen) und Skelettveränderungen (zusätzliche frontale / parietale Verknöcherung). Die fetalen Effekte in Mäusen, die den Surrogat-Antikörper verabreicht bekommen hatten, traten bei Dosierungen auf, die unterhalb der AUC-Exposition der maximal
empfohlenen humanen Dosis von 15 mg/kg Olaratumab lagen.
cht oder gemischt werden.
rungsmittel. Aus mikrobiologischen Gesichtspunkten ist die zubereitete
ewahrungszeit beinhaltet die Dauer der Infusion.
orsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
ik lagern (2 °C – 8 °C).
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Mannitol (E421)
Glycin (E640)
Natriumchlorid
L-Histidin-Monohydrochlorid-Monohydrat
L-Histidin
Polysorbat 20 (E432)
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf nicht mit Dextrose-Lösungen
6.3 dauer der haltbarkeit
Ungeöffnete Durchstechflasche 2 Jahre.
Nach Verdünnung
Lösung unverzüglich anz
Das Produkt enthält keine K 24 Stunden bei 2 °C bi
25 °C), vorausgeset stattgefunden. Di
en. Sofern nicht unverzüglich angewendet, darf die zubereitete Lösung bis zu aufbewahrt werden und zusätzlich bis zu 8 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu ubereitung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen
6.4 Beso
Im Küh
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.5 art und inhalt des behältnisses
50 ml Lösung in einer Durchstechflasche (Glas Typ 1) mit einem Chlorobutyl-Elastomer-Stopfen, einer Aluminium-Dichtung und einer Polypropylen-Kappe.
Packung mit einer 19 ml Durchstechflasche.
Packung mit zwei 19 ml Durchstechflaschen.
Packung mit einer 50 ml Durchstechflasche.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
t der
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur ha
Verwenden Sie bei der Zubereitung der Infusionslösung eine aseptische Technik, um zubereiteten Lösung sicherzustellen.
Jede Durchstechflasche ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Schütteln nicht. Überprüfen Sie den Inhalt der Durchstechflaschen vor der Verabreichun Verfärbungen (das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sollte k
urchstechflasche chtbare Partikel und is leicht opaleszierend, sehen oder
farblos bis leicht gelblich und frei von sichtbaren Partikeln sein). Wenn Verfärbungen feststellen, entsorgen Sie die Durchstechflasche. Berechn
osis und Volumen von
Olaratumab, wie es zur Herstellung der Infusionslösung benötigt wird. Eine Durchstechflasche enthält 190 mg oder 500 mg als 10 mg/ml Lösung Olaratumab. Verwenden Sie ausschließlich 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung als Verdünnungsmittel.
Bei Nutzung von vorgefüllten Infusionsbehältnissen
Basierend auf dem berechneten Volumen Olaratumab e men Sie das entsprechende Volumen der Natriumchlorid 0,9 % Injektionslösung aus dem füllten 250 ml Infusionsbehältnis. Überführen Sie das berechnete Volumen Olaratumab auf aseptische in das Infusionsbehältnis. Das Endvolumen in dem
Behältnis sollte 250 ml betragen. Das Behältnis soll vorsichtig gewendet werden, um eine adäquate Durchmischung sicherzustellen. Die Infusionslösung NICHT EINFRIEREN ODER SCHÜTTELN.
Bei Nutzung von nicht-vorgefüllten Infusionsbehältnissen ein Endvolumen von 250 ml. Das Behältnis soll vorsichtig gewendet werden, um eine adäquate Durchmischung sicherzustellen. Die Infusionslösung NICHT EINFRIEREN ODER SCHÜTTELN.
Überführen Sie auf aseptische Geben Sie eine entsprechend
s berechnete Volumen an Olaratumab in das leere Infusionsbehältnis. an Natriumchlorid 0,9 % Injektionslösung in das Infusionsbehältnis für
Die Verabreichung erfolgt über eine Infusionspumpe. Es muss ein separates Infusionsbesteck verwendet werden, das e der Infusion mit steriler Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung gespült
wird.
Verwerfen Sie die nicht genutzte Menge an Olaratumab, die in der Durchstechflasche verbleibt, da das Produkt keine antimikrobiellen Konservierungsmittel enthält.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
Eli Lilly Nederland B.V.
Papendorpseweg 83
3528 BJ Utrecht
Niederlande
8. zulassungsnummer(n)
EU/1/16/1143/001–003
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 09. November 2016
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. September 2017