Livensa - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jedes Pflaster zu 28 cm2 enthält 8,4 mg Testosteron und setzt in 24 Stunden 300 Mikrogramm Testosteron frei.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Transdermales Pflaster.

Dünnes, durchsichtiges, ovales matrix-artiges transdermales Pflaster, das aus drei Schichten besteht: einer durchsichtigen Trägerfolie, einer Klebeschicht mit der Wirkstoff-Matrix und einer Schutzfolie, die vor der Applikation entfernt wird. Jedes Pflaster trägt auf der Oberseite den Stempel T001.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Livensa ist indiziert für die Behandlung von Störungen, die mit einem Mangel oder Verlust von sexuellem Verlangen verbunden sind (Störung mit verminderter sexueller Appetenz, hypoactive sexual desire disorder, HSDD) bei Frauen nach beidseitiger Oophorektomie und Hysterektomie (chirurgisch bedingte Menopause), die eine begleitende Estrogen-Therapie erhalten.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Testosteron-Tagesdosis beträgt 300 Mikrogramm. Diese Dosis wird durch kontinuierliches zweimal wöchentliches Aufbringen des Pflasters erzielt. Das Pflaster sollte alle 3 bis 4 Tage durch ein neues Pflaster ersetzt werden. Es darf nicht mehr als ein Pflaster gleichzeitig getragen werden.

Begleitende Estro ge n-Therapie

Vor Beginn einer Behandlung mit Livensa sowie im Rahmen der routinemäßigen Neubewertung der Therapie sollten die angemessene Anwendung einer Estrogen-Therapie und die damit verbundenen Einschränkungen bedacht werden. Eine Fortsetzung der Anwendung von Livensa wird nur empfohlen, solange die gleichzeitige Anwendung von Estrogen als angemessen betrachtet wird (d.h. niedrigste wirksame Dosis und kürzestmögliche Behandlungsdauer).

Die Anwendung von Livensa bei Patientinnen, die konjugierte equine Estrogene (conjugated equine estrogen, CEE) erhalten, wird nicht empfohlen, da die Wirksamkeit in diesem Fall nicht nachgewiesen wurde (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Dauer der Behandlung

Das Ansprechen auf die Livensa-Behandlung sollte 3–6 Monate nach Behandlungsbeginn beurteilt werden, um zu bestimmen, ob die Behandlung fortgesetzt werden soll. Bei Patientinnen, die keinen wesentlichen Nutzen verspüren, sollte eine erneute Bewertung erfolgen und ein Absetzen der Behandlung erwogen werden.

Da die Wirksamkeit und Sicherheit von Livensa nur in Studien von höchstens einjähriger Dauer geprüft wurden, wird empfohlen, alle 6 Monate eine Bewertung der Behandlung vorzunehmen.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nieren funktion

Zu Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen keine Studien vor.

Eingeschränkte Leberfunktion

Zu Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Studien vor.

Ältere Patienten

Livensa ist für die Anwendung bei Frauen in chirurgisch bedingter Menopause bis zum Alter von 60 Jahren empfohlen. Entsprechend der Prävalenz von HSDD liegen nur begrenzte Daten zu Patientinnen über 60 Jahren vor.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Livensa bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Die Klebeseite des Pflasters sollte auf eine saubere und trockene Hautstelle im Bereich des unteren Abdomens unterhalb der Taille aufgebracht werden. Die jeweilige Applikationsstelle sollte jedes Mal gewechselt werden, wobei zwischen zwei Applikationen an einer bestimmten Stelle ein Zeitraum von mindestens 7 Tagen liegen muss. Die Pflaster sollten nicht auf die Brüste oder andere Körperbereiche aufgebracht werden. Es wird ein Hautbereich mit minimaler Faltenbildung empfohlen, der nicht von enger Kleidung bedeckt ist. Die Stelle sollte nicht ölig, verletzt oder gereizt sein. Um eine Beeinträchtigung der Klebeeigenschaften von Livensa zu vermeiden, sollten auf die Hautstelle, auf die das Pflaster appliziert wird, keine Cremes, Lotionen oder Puder aufgetragen werden.

Das Pflaster sollte unmittelbar nach dem Öffnen des Beutels und dem Entfernen der beiden Hälften der Schutzfolie aufgebracht werden. Es sollte etwa 10 Sekunden lang fest angedrückt werden, wobei auf einen guten Hautkontakt insbesondere an den Kanten zu achten ist. Löst sich ein Teil des Pflasters von der Haut, so sollte dieser Bereich erneut angedrückt werden. Ein vorzeitig abgelöstes Pflaster kann erneut appliziert werden. Falls dasselbe Pflaster sich nicht mehr aufbringen lässt, sollte an einer anderen Stelle ein neues Pflaster aufgebracht werden. In beiden Fällen sollte das ursprüngliche Applikationsschema beibehalten werden. Das Pflaster ist so konzipiert, dass es sich beim Duschen, Schwimmen und beim Sport nicht ablöst.

4.3 Gegenanze

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Bekannte, vermutete oder frühere Brustkrebserkran­kung oder bekannte bzw. vermutete Estrogen-abhängige Neoplasie oder jeglicher andere Krankheitszustand, der unter die Gegenanzeigen für die Anwendung von Estrogen fällt.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Wechselwirkun­gsstudien durchgeführt. Bei gleichzeitiger Gabe von Testosteron mit Antikoagulantien kann es zu einer Zunahme der antikoagulativen Wirkung kommen. Patientinnen, die orale Antikoagulantien erhalten, müssen insbesondere bei Beginn oder Beendigung einer TestosteronTherapie engmaschig überwacht werden.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Livensa darf bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten, nicht angewendet werden.

Testosteron kann bei Gabe an schwangere Frauen eine virilisierende Wirkung auf den weiblichen Fetus haben. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Bei versehentlicher Anwendung während der Schwangerschaft ist die Behandlung mit Livensa abzubrechen.

Stillzeit

Livensa darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Fertilität .

Zu den Auswirkungen von Livensa auf die Fruchtbarkeit liegen keine Daten vor.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Livensa hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sind jedoch darüber aufzuklären, dass unter der Behandlung mit Livensa Fälle von Migräne, Insomnie, Aufmerksamkeit­sstörungen und Diplopie aufgetreten sind.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten genannte Nebenwirkung (30,4%) waren Reaktionen an der Applikationsstelle. Dabei handelte es sich in der Mehrzahl bei diesen Nebenwirkungen um leichte Erytheme und Juckreiz, die bei den betroffenen Patientinnen nicht zum Studienabbruch führten.

Hirsutismus wurde ebenfalls sehr häufig berichtet. Die meisten Berichte betrafen den Bereich von Kinn und Oberlippe. Die Nebenwirkung war in > 90% nur leicht ausgeprägt, und weniger als 1% aller Patientinnen brachen die Studien aus diesem Grund ab. Bei der Mehrzahl der Patientinnen war Hirsutismus reversibel.

Andere häufig berichtete androgene Reaktionen waren Akne, Tieferwerden der Stimme und Alopezie, wovon über 90% als leicht eingestuft wurden. Bei der Mehrzahl der Patientinnen waren diese Reaktionen reversibel. Weniger als 1% der Patientinnen brachen die Studien aufgrund dieser Reaktionen ab. Für alle anderen häufigen unerwünschten Reaktionen kam es bei der Mehrzahl der Patientinnen zu einem Abklingen der Beschwerden.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Während der 6-monatigen doppelblinden Behandlungsphase traten in der Behandlungsgruppe (n=549) folgende Nebenwirkungen mit größerer Häufigkeit auf als in der Placebogruppe (n=545). Ein kausaler

Zusammenhang mit der Livensa-Behandlung wurde vom Prüfarzt als möglich oder wahrscheinlich eingestuft. Wenn eine Nebenwirkung in den integrierten Phase-III-Studien häufiger auftrat (Livensa-Patienten: n=1.498, Placebo-Patienten: n=1.297), wird in der Tabelle diese Häufigkeit genannt. Die Häufigkeitsstufen sind dabei wie folgt definiert: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

4.9 Überdosierung

Die Art der Anwendung von Livensa macht eine Überdosierung unwahrscheinlic des Pflasters nehmen die Testosteron-Serumspiegel schnell ab (siehe Abschnitt 5.

Entfernen

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems, Androgene, ATC-Code: G03BA03

Wirkmechanismus

Testosteron, das wichtigste zirkulierende Androgen bei der Frau, ist ein physiologisch vorkommendes Steroid und wird von den Ovarien und Nebennieren ausgeschüttet. Bei prämenopausalen Frauen liegt die Testosteron-Produktionsrate bei 100 bis 400 Mikrogramm/24 Stunden. Die Hälfte dieser Menge wird von den Ovarien entweder als Testosteron oder als ein Testosteron-Vorläufer gebildet. Die Androgen-Serumspiegel der Frau fallen mit zunehmendem Alter ab. Bei Frauen mit bilateraler Oophorektomie nehmen die Testosteron-Serumspiegel innerhalb von Tagen nach dem operativen Eingriff um etwa 50% ab.

Livensa ist eine transdermale Therapie der HSDD. Das Arzneimittel verbessert das sexuelle Verlangen und führt zu Testosteron-Konzentrationen, die prämenopausalen Spiegeln entsprechen.

Klinische Wirks amkeit und Unbedenklichkeit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Livensa wurde in zwei multizentrischen, doppelblinden, placebokontro­llierten 6-monatigen Studien an 562 (INTIMATE SM1) und 533 (INTIMATE SM2) Frauen im Alter von 20 bis 70 Jahren, die an einer HSDD litten und begleitend Estrogene erhielten, nach einer Oophorektomie und Hysterektomie (chirurgisch bedingte Menopause) untersucht. In diesen Studien wurden die befriedigende sexuelle Gesamtaktivität (primärer Endpunkt), das sexuelle Verlangen sowie die seelische Belastung im Zusammenhang mit einem geringen sexuellen Verlangen (sekundäre Endpunkte) mittels validierter Instrumente untersucht.

In der kombinierten Analyse der Studien nach 24 Wochen betrug der Unterschied in Bezug auf die mittlere Häufigkeit vollständig befriedigender Erlebnisse zwischen Livensa und Placebo 1,07 pro 4 Wochen.

Von den mit Livensa behandelten Frauen berichtete ein signifikant höherer prozentualer Anteil für die drei Endpunkte über einen Nutzen, der von ihnen als klinisch relevant betrachtet wurde, als bei den mit Placebo behandelten Frauen. Bezogen auf die gepoolten Phase-III-Daten erwiesen sich nach Ausschluss von Patientinnen, die orale CEE einnahmen und keine wesentliche Verbesserung der sexuellen Aktivität aufwiesen, 50,7% (n=274) der mit Livensa und 29,4% (n=269) der mit Placebo behandelten Frauen in Bezug auf die befriedigende sexuelle Gesamtaktivität (primärer Endpunkt) als Responder. Als Responder waren zuvor solche Patientinnen definiert worden, bei denen die Häufigkeit befriedigender Aktivitäten bezogen auf 4 Wochen um > 1 gestiegen war.

Die Wirkungen von Livensa wurden 4 Wochen nach Therapiebeginn (dem ersten Untersuchungsze­itpunkt) sowie zu allen nachfolgenden monatlichen Bestimmungsze­itpunkten beobachtet.

Die Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo war für eine Reihe von Untergruppen signifikant, darunter Patientinnen, die sich nach den folgenden Ausgangscharak­teristika unterschieden: Alter (alle Untergruppen bis zu einem Alter von 65 Jahren); Körpergewicht (bis 80 kg) sowie Oophorektomie (bis zu 15 Jahre zurückliegend).

Subgruppenanalysen deuteten darauf hin, dass die Art der Anwendung und der Typ des begleitenden Estrogens (transdermales Estradiol, orales konjugiertes equines Estrogen [CEE], orales nicht-CEE) Einfluss auf das Ansprechen der Patientinnen haben können. Eine Responder-Analyse der Zulassungsstudien aus Phase II und III zeigte bei Patientinnen, die begleitend transdermales sowie orales nicht-CEE-Estrogen erhielten, für alle drei wichtigen klinischen Endpunkte eine signifikante Verbesserung gegenüber Placebo. Dagegen konnte in der Untergruppe der Patientinnen, die orale CEE erhielten, keine signifikante Verbesserung der sexuellen Aktivität gegenüber Placebo nachgewiesen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Das von Livensa freigesetzte Testosteron gelangt über einen passiven Diffusionsprozess, der primär durch die Permeation durch das Stratum corneum kontrolliert wird, durch die intakte Haut. Livensa ist so konzipiert, dass es systemisch 300 Mikrogramm pro Tag freisetzt. Nach Applikation des Pflasters auf die Haut des Abdomens werden innerhalb von 24 – 36 Stunden maximale Testosteron-Serumkonzentra­tionen erreicht, wobei die interindividuelle Variabilität beträchtlich ist. Bei zweimal wöchentlicher Applikation erreichen die Testosteron-Serumkonzentra­tionen mit Applikation des zweiten Pflasters einen Steady-state. Livensa hatte keinen Einfluss auf die Serumkonzentra­tionen des Sexualhormon-bindenden Globulins (SHBG), von Estrogenen oder von Hormonen der Nebennierenrinde.

Verteilung

Zirkulierendes Testosteron wird bei Frauen im Serum hauptsächlich an SHBG (65 – 80%) und Albumin gebunden (20 – 30%). Nur etwa 0,5 – 2% verbleiben als freie Fraktion. Die Bindungsaffinität zum SHBG im Serum ist relativ hoch, und der an SHBG gebundene Anteil gilt als nicht zur biologischen Aktivität beitragend. Die Bindung an Albumin erfolgt mit relativ geringer Affinität und ist reversibel. Die an Albumin gebundene Fraktion und die nicht gebundene Fraktion werden zusammenfassend als ‘bioverfügbares’ Testosteron bezeichnet. Die im Serum vorhandene Menge an

SHBG und Albumin und die Gesamttestosteron-Konzentration bestimmen die Verteilung von freiem und bioverfügbarem Testosteron. Die SHBG-Serumkonzentration wird vom Anwendungsweg der begleitenden Estrogen-Therapie beeinflusst.

Biotransformation

Testosteron wird hauptsächlich in der Leber abgebaut, und zwar in unterschiedliche 17-Ketosteroide. Der weitere Metabolismus führt zu inaktiven Glukuroniden und anderen Konjugaten. Die aktiven Metabolite von Testosteron sind Estradiol und Dihydrotestosteron (DHT). DHT besitzt eine höhere Affinität für SHBG als Testosteron. Unter einer Livensa-Therapie stiegen die DHT-Konzentrationen parallel zu den Testosteron-Konzentrationen an. Bei Patientinnen, die Livensa über bis zu 52 Wochen erhielten, zeigten sich keine signifikanten Änderungen der Estradiol- und Estron-Serumspiegel gegenüber den Ausgangswerten.

Nach Entfernen eines Livensa-Pflasters kehren die Testosteron-Serumkonzentra­tionen aufgrund der kurzen terminalen exponentiellen Halbwertzeit (etwa 2 Stunden) innerhalb von 12 Stunden fast auf die Ausgangswerte zurück. Über einen Behandlungszeitraum von 52 Wochen ergaben sich keine Hinweise auf eine Kumulation von Testosteron.

Elimination

Testosteron wird vorwiegend in Form von Glukuron- und Schwefelsäure­konjugaten von Testosteron

und seinen Metaboliten im Urin ausgeschieden.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Toxikologische Studien zu Testosteron zeigten nur Wirkungen, die auf Basis des Hormonprofils erklärbar sind.

Testosteron erwies sich als nicht genotoxisch. Nicht-klinische Studien, die einen möglichen Zusammenhang zwischen einer Testosteron-Therapie und Krebs untersuchten, weisen darauf hin, dass hohe Dosen bei Labortieren ein Tumorwachstum in Geschlechtsorganen, Brustdrüsen und Leber fördern können. Es ist nicht bekannt, inwieweit diese Daten für die Anwendung von Livensa bei Patientinnen relevant sind.

Testosteron hatte nach subkutaner Dosierung von 0,5 oder 1 mg/Tag (als Propionatester) während der Organogenese an trächtige Ratten einen maskulinisierenden Effekt auf weibliche Rattenföten.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Trägerfolie

Durchsichtiger Polyethylen-Deckfilm

Drucktinte

Gelborange S (E110)

Litholrubin BK (E180)

Ciaftalan-Kupfer

Selbstklebende Wirkstoffmatrix

Sorbitanoleat,

Acryl-Copolymer-Kleber aus 2-Ethylhexylacrylat – 1-Vinyl-2-Pyrrolidon-Copolymer

Schutzfolie

Silikonisierter Polyesterfilm

6.2 inkompatibilitäten

6.3 Dauer der Haltbarkeit

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Jedes Pflaster ist in einem versiegelten laminierten Beutel verpackt. Das Material des Beutels besteht aus Papier/LDPE/A­luminiumfolie/Et­hylen-Methacrylsäure-Copolymer (äußere bis innere Schicht) in lebensmittelechter Qualität. Das Ethylen-Methacrylsäure-Copolymer (Surlyn) ist die Hitzeversiegelungs-Schicht, die es ermöglicht, dass die beiden laminierten Beutel-Teile durch Hitzeversiegelung zum Beutel zusammengefügt werden.

Umkartons mit 2, 8 und 24 Pflastern.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigunpült werden.

Das transdermale Pflaster darf nicht in der Toilette he

Das benutzte Pflaster wird einmal zusammengefaltet, wobei die Klebeflächen aufeinander geklebt werden, und auf sichere Weise entsorgt, sodass es von Kindern ferngehalten wird (z. B. in einem Abfallbehälter).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. inhaber der zulassung

Warner Chilcott Deutschland GmbH

Dr.-Otto-Röhm-Strass 2–4 64331 Weiterstadt

Germany

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/06/351/001–003

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. Juli 2006

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 28. Juli 2011