Midazolam Aguettant 1 mg/ml Injektionslösung in einer Fertigspritze - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Midazolam Aguettant 1 mg/ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

1 ml Injektionslösung enthält 1 mg Midazolam.

Jede 5-ml-Fertigspritze enthält 5 mg Midazolam.

Jede 10-ml-Fertigspritze enthält 10 mg Midazolam.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede 10-ml-Fertigspritze enthält 33 mg Natrium, entsprechend 1,4 mmol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Injektionslösung in einer Fertigspritze (Injektion)

Klare und farblose Lösung

pH-Wert: 3,0 – 3,6

Osmolalität: 270–330 mOsm/kg

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Midazolam Aguettant ist ein schlafinduzierendes Arzneimittel mit kurzer Wirkdauer und folgenden Indikationen:

Bei Erwachsenen

o Prämedikation vor Einleitung einer Allgemeinanästhesie

o Einleitung einer Allgemeinanästhesie

o Als sedierende Komponente einer Kombinationanästhe­sie

Sedierung auf der Intensivstation

Bei Jugendlichen ab 12 Jahren

o Prämedikation vor Einleitung einer Allgemeinanästhesie

4.2

Dieses Arzneimittels wird für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren empfohlen.

Standarddosierung

Midazolam ist ein starkes Beruhigungsmittel, das einschleichende Dosierung und langsame Anwendung erfordert. Es wird dringend empfohlen, das Arzneimittel zu titrieren, um den gewünschten Sedierungsgrad je nach klinischem Bedarf, körperlichem Zustand, Alter und Begleitmedikation sicher zu erreichen. Bei Erwachsenen über 60 Jahren, geschwächten oder chronisch kranken Patienten und Jugendlichen (ab 12 Jahren) sollte die Dosis mit Vorsicht festgelegt und die Risikofaktoren des jeweiligen Patienten berücksichtigt werden. Die Standarddosierungen sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt. Weitere Einzelheiten sind im Text im Anschluss an die Tabelle aufgeführt.

Für die Analgosedierung vor diagnostischen oder chirurgischen Eingriffen wird Midazolam i.v. angewendet. Die Dosis muss individuell angepasst und titriert werden und sollte nicht durch eine rasche oder einmalige Bolusinjektion verabreicht werden.

Das Einsetzen der Sedierung kann je nach dem körperlichen Zustand des Patienten und den genauen Umständen der Verabreichung (z. B. Injektionsges­chwindigkeit, Höhe der Dosis) individuell variieren. Falls erforderlich, können weitere Dosen je nach individuellem Bedarf verabreicht werden. Der Wirkungseintritt erfolgt etwa 2 Minuten nach der Injektion. Die maximale Wirkung wird nach etwa 5–10 Minuten erreicht.

Erwachsene

Die intravenöse Injektion von Midazolam sollte langsam mit einer Geschwindigkeit von etwa 1 mg/30 Sekunden verabreicht werden.

Bei Erwachsenen unter 60 Jahren beträgt die Anfangsdosis 2–2,5 mg, 5–10 Minuten vor Beginn des Eingriffs gegeben. Bei Bedarf können weitere Dosen von 1 mg gegeben werden. Die durchschnittliche Gesamtdosis liegt zwischen 3,5–7,5 mg. Eine Gesamtdosis von mehr als 5 mg ist in der Regel nicht erforderlich.

Bei Erwachsenen über 60 Jahren, geschwächten oder chronisch kranken Patienten muss die Anfangsdosis auf 0,5–1,0 mg reduziert und 5–10 Minuten vor Beginn des Eingriffs gegeben werden. Je nach Bedarf können weitere Dosen von 0,5–1 mg gegeben werden. Da bei diesen Patienten die maximale Wirkung möglicherweise weniger schnell erreicht wird, sollte zusätzliches Midazolam sehr langsam und vorsichtig titriert werden. Eine Gesamtdosis von mehr als 3,5 mg ist in der Regel nicht erforderlich.

Jugendliche (ab 12 Jahren)

Intravenöse Anwendung:

Midazolam sollte langsam bis zur gewünschten klinischen Wirkung titriert werden. Die Anfangsdosis Midazolam sollte über 2–3 Minuten verabreicht werden. Vor der Einleitung eines Eingriffs oder einer weiteren Dosisgabe muss man weitere 2–5 Minuten warten, um die sedierende Wirkung vollständig einschätzen zu können. Wenn eine weitere Sedierung erforderlich ist, ist mit der Titration in kleinen Schritten fortzufahren, bis der angemessene Grad der Sedierung erreicht ist.

Intramuskuläre Anwendung:

Die Dosen liegen zwischen 0,05 und 0,15 mg/kg. Eine Gesamtdosis von mehr als 10,0 mg ist in der Regel nicht erforderlich. Diese Art der Anwendung sollte nur in Ausnahmefällen gewählt werden.

o Prämedikation

Eine Prämedikation mit Midazolam kurz vor dem Eingriff führt zu einer Sedierung (Schläfrigkeit oder Benommenheit und Angstlösung) und einer präoperativen Beeinträchtigung des Erinnerungsver­mögens. Midazolam kann auch in Kombination mit Anticholinergika angewendet werden. Bei dieser Indikation sollte Midazolam 20–60 Minuten vor Einleitung der Narkose intravenös oder intramuskulär (tief in eine große Muskelmasse) verabreicht werden. Eine engmaschige und kontinuierliche Überwachung der Patienten nach Verabreichung der Prämedikation ist zwingend erforderlich, da die Empfindlichkeit zwischen den einzelnen Personen variiert und Symptome einer Überdosierung auftreten können.

Erwachsene

Zur präoperativen Sedierung und zur Abschwächung des Erinnerungsver­mögens an präoperative Ereignisse beträgt die empfohlene Dosis für körperlich stabile Erwachsene (ASA I/II) und unter 60 Jahren 1–2 mg intravenös, je nach Bedarf wiederholt, oder 0,07–0,1 mg/kg intramuskulär. Die Dosis muss reduziert und individuell angepasst werden, wenn Midazolam bei Erwachsenen über 60 Jahren, geschwächten oder chronisch kranken Patienten angewendet wird. Die empfohlene Anfangsdosis für die intravenöse Anwendung beträgt 0,5 mg und sollte je nach Bedarf langsam hochtitriert werden. Bei intramuskulärer Anwendung wird eine Dosis von 0,025–0,05 mg/kg, empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Anästhetika muss die Midazolam-Dosis reduziert werden. Die übliche Dosis beträgt 2–3 mg.

Jugendliche ab 12 Jahren:

Intramuskuläre Anwendung:

Da eine intramuskuläre Anwendung schmerzhaft ist, sollte diese Art der Anwendung nur in Ausnahmefällen gewählt werden. Ein Dosisbereich von 0,07–0,1 mg/kg intramuskulär angewendetem Midazolam hat sich als wirksam und sicher erwiesen.

o Einleitung

Erwachsene

Wird Midazolam zur Einleitung einer Allgemeinanästhesie angewendet, bevor andere Anästhethika angewendet wurden, ist das individuelle Ansprechen unterschiedlich. Die Dosis sollte je nach Alter und klinischem Zustand des Patienten bis zur gewünschten Wirkung titriert werden. Wenn Midazolam vor oder in Kombination mit anderen intravenösen oder Inhalationsanästhe­tika zur Einleitung der Anästhesie angewendet wird, sollte die Anfangsdosis der einzelnen Arzneimittel deutlich reduziert werden, manchmal auf bis zu 25 % der üblichen Anfangsdosis der einzelnen Arzneimittel.

Der gewünschte Anästhesiegradwird durch schrittweise Titration erreicht. Die intravenöse Einleitungsdosis von Midazolam sollte langsam und schrittweise verabreicht werden. Jede Erhöhung von nicht mehr als 5 mg sollte über einen Zeitraum von 20–30 Sekunden injiziert werden, wobei zwischen den aufeinanderfol­genden Dosisschritten 2 Minuten liegen sollten.

Patienten ohne Prämedikation mit schweren systemischen Erkrankungen oder anderen Schwächezuständen benötigen in der Regel weniger Midazolam für die Einleitung. Eine Anfangsdosis von 0,15–0,25 mg/kg ist in der Regel ausreichend.

o Sedierende Komponente einer Kombinationsanästhe­sie

Erwachsene

Midazolam kann als sedierende Komponente einer Kombinationsanästhe­sie durch intermittierende kleine intravenöse Dosen (0,03–0,1 mg/kg) verabreicht werden, in der Regel in Kombination mit Analgetika. Die Dosis und die Intervalle zwischen den Dosen hängen vom individuellen Ansprechen des Patienten ab.

Bei Erwachsenen über 60 Jahren, geschwächten oder chronisch kranken Patienten sind niedrigere Erhaltungsdosen erforderlich.

Der gewünschte Sedierungsgrad wird durch schrittweise Titration von Midazolam, gefolgt von intermittierender Bolusgabe, erreicht, je nach klinischem Bedarf, körperlichem Zustand, Alter und Begleitmedikation (siehe Abschnitt 4.5).

Erwachsene

Intravenöse Bolusdosis:

0,03–0,3 mg/kg sollten langsam und schrittweise verabreicht werden. Jede Erhöhung von 1–2,5 mg sollte über einen Zeitraum von 20–30 Sekunden injiziert werden, wobei zwischen den aufeinanderfol­genden Erhöhungen 2 Minuten liegen sollten. Bei Patienten mit Hypovolämie, Vasokonstriktion oder Hypothermie ist die Bolusdosis zu reduzieren oder ganz auszulassen.

Wenn Midazolam zusammen mit starken Analgetika angewendet wird, sollte das Analgetikum zuerst gegeben werden, damit die sedierende Wirkung von Midazolam sicher zu der durch das Analgetikum verursachte Sedierung addiert werden kann.

Intravenöse Erhaltungsdosis:

Die Dosis kann im Bereich von 0,03–0,2 mg/kg/h liegen. Bei Patienten mit Hypovolämie, Vasokonstriktion oder Hypothermie ist die Erhaltungsdosis zu reduzieren. Der Sedierungsgrad sollte regelmäßig überprüft werden. Bei Langzeitsedierung kann sich eine Gewöhnung entwickeln und die Dosis muss eventuell erhöht werden.

Jugendliche ab 12 Jahren

Bei intubierten und beatmeten jugendlichen Patienten sollte eine intravenöse Bolusdosis von 0,050,2 mg/kg langsam über mindestens 2–3 Minuten injiziert werden, um die gewünschte klinische Wirkung zu erzielen. Midazolam darf nicht rasch intravenös injiziert werden. Auf die Bolusdosis folgt eine intravenöse Erhaltungsdosis von 0,06–0,12 mg/kg/h (1–2 μg/kg/min). Die Infusionsgeschwin­digkeit kann je nach Bedarf erhöht oder verringert werden (im Allgemeinen um 25% der anfänglichen oder nachfolgenden Infusionsgeschwin­digkeit), oder es können zusätzliche intravenöse Dosen von Midazolam verabreicht werden, um die gewünschte Wirkung zu verstärken oder aufrechtzuerhalten.

Wenn eine Injektion mit Midazolam bei hämodynamisch beeinträchtigten Patienten eingeleitet wird, sollte die übliche Initialdosis in kleinen Schritten titriert und der Patient auf hämodynamische Instabilität, z. B. Hypotonie, überwacht werden. Diese Patienten sind auch anfällig für die atemdepressive Wirkung von Midazolam und müssen sorgfältig in Bezug auf Atemfrequenz und Sauerstoffsättigung überwacht werden.

Anwendung bei besonderen Patientengruppen

Niereninsuffi­zienz

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) kann Midazolam mit einer ausgeprägteren und länger anhaltenden Sedierung einhergehen, die möglicherweise eine klinisch relevante Atem- und Herz-Kreislauf-Depression einschließt. Midazolam sollte daher bei dieser Patientengruppe vorsichtig dosiert und auf die gewünschte Wirkung hin titriert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktion­sstörungen

Leberfunktion­sstörungen verringern die Clearance von intravenösem Midazolam, was zu einer Verlängerung der terminalen Halbwertszeit führt. Daher können die klinischen Wirkungen bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen stärker und länger anhaltend sein. Die erforderliche Midazolam-Dosis muss möglicherweise reduziert werden, und es sollte eine angemessene Überwachung der Vitalparameter erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Midazolam Aguettant sollte bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden, da die Graduierung der Fertigspritze eine genaue Anwendung des Arzneimittels in dieser Patientengruppe nicht zulässt. Es sind jedoch auch andere Darreichungsformen von Midazolam für die Anwendung in dieser Patientengruppe verfügbar.

Wenn die Menge des zu injizierenden Arzneimittels auf der Grundlage des Körpergewichts des Patienten angepasst werden muss, ist bei einer intravenösen oder intramuskulären Bolusinjektion die überschüssige Injektionslösung vor der Injektion zu verwerfen, um das erforderliche Volumen in der Fertigspritze zu erhalten.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Benzodiazepine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Analgosedierung bei Patienten mit schwerer Ateminsuffizienz oder akuter Atemdepression.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Midazolam darf nur von erfahrenen Ärzten in einer Umgebung verabreicht werden, die vollständig für die Überwachung und Unterstützung der Atem- und Herz-Kreislauf-Funktion ausgestattet ist, und von Personen, die speziell in der Erkennung und Behandlung von zu erwartenden unerwünschten Ereignissen, respiratorischer und kardialer Reanimation geschult sind.

Es wurden schwerwiegende unerwünschte kardio-respiratorische Ereignisse berichtet. Dazu gehören Atemdepression, Apnoe, Atemstillstand und/oder Herzstillstand. Solche lebensbedrohlichen Zwischenfälle sind wahrscheinlicher, wenn die Injektion zu rasch erfolgt oder wenn eine hohe Dosis verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.8).

Benzodiazepine werden nicht für die primäre Behandlung von psychotischen Erkrankungen empfohlen.

Besondere Vorsicht ist geboten bei der Anwendung zur Analgosedierung bei Patienten mit beeinträchtigter Atemfunktion.

Wenn Midazolam zur Prämedikation angewendet wird, ist eine angemessene Beobachtung des Patienten nach der Verabreichung zwingend erforderlich, da die Empfindlichkeit zwischen Individuen variiert und Symptome einer Überdosierung auftreten können.

Bei der Anwendung von Midazolam bei Hochrisikopatienten ist besondere Vorsicht geboten: – Erwachsene über 60 Jahren

– chronisch kranke oder geschwächte Patienten, z. B.

– Patienten mit chronischer Ateminsuffizienz

– Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

– Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (Benzodiazepine können bei Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen eine Enzephalopathie auslösen oder verschlimmern)

– Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion

– pädiatrische Patienten, insbesondere solche mit instabilem Herz-Kreislauf-System.

Diese Hochrisikopatienten benötigen niedrigere Dosierungen (siehe Abschnitt 4.2) und sollten kontinuierlich auf frühe Anzeichen von Veränderungen der Vitalfunktionen überwacht werden.

Wie bei jedem Wirkstoff mit ZNS-dämpfenden und/oder muskelrelaxierenden Eigenschaften ist bei der Anwendung von Midazolam bei Patienten mit Myasthenia gravis besondere Vorsicht geboten.

Gewöhnung

Es wurde über einen gewissen Wirksamkeitsverlust berichtet, wenn Midazolam zur Langzeitsedierung auf der Intensivstation angewendet wurde.

Abhängigkeit

Wenn Midazolam zur Langzeitsedierung auf der Intensivstation angewendet wird, ist zu beachten, dass sich eine körperliche Abhängigkeit von Midazolam entwickeln kann. Das Risiko einer Abhängigkeit steigt mit der Dosis und der Dauer der Behandlung; es ist auch höher bei Patienten mit Alkohol- und/oder Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte (siehe Abschnitt 4.8).

Entzugsersche­inungen

Bei längerer Behandlung mit Midazolam auf der Intensivstation kann es zu einer körperlichen Abhängigkeit kommen. Deshalb führt ein plötzliches Absetzen der Behandlung zu Entzugsersche­inungen. Folgende Symptome können auftreten: Kopfschmerzen, Durchfall, Muskelschmerzen, extreme Angstzustände, Anspannung, Unruhe, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Schlafstörungen, Stimmungsschwan­kungen, Halluzinationen und Krampfanfälle. In schweren Fällen können folgende Symptome auftreten: Depersonalisation, Taubheit und Kribbeln in den Extremitäten, Überempfindlichkeit gegenüber Licht, Lärm und Körperkontakt. Da die Gefahr von Entzugsersche­inungen nach einem plötzlichen Absetzen der Behandlung größer ist, wird empfohlen, die Dosis schrittweise zu verringern.

Amnesie

Bei therapeutischen Dosen kann eine anterograde Amnesie auftreten (diese Wirkung ist häufig sehr erwünscht, z. B. vor und während chirurgischer und diagnostischer Eingriffe), deren Dauer direkt von der angewendeten Dosis abhängt, wobei das Risiko bei höheren Dosen steigt. Länger anhaltende Amnesie kann bei ambulanten Patienten, die nach dem Eingriff entlassen werden sollen, Probleme bereiten. Nach der parenteralen Anwendungvon Midazolam sollten die Patienten nur in Begleitung einer Begleitperson aus dem Krankenhaus oder dem Behandlungszimmer entlassen werden.

Paradoxe Reaktionen

Paradoxe Reaktionen wie Unruhe, Erregung, Reizbarkeit, unwillkürliche Bewegungen (einschließlich tonisch-klonischer Krämpfe und Muskeltremor), Hyperaktivität, Feindseligkeit, Wahnvorstellungen, Zornausbrüche, Aggressivität, Angst, Albträume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenem Verhalten und anderen unerwünschten Verhaltensweisen, paroxysmale Erregung und Tätlichkeiten wurden unter Midazolam berichtet. Diese Reaktionen können bei hohen Dosen und/oder bei rascher Verabreichung der Injektion auftreten. Die höchste Inzidenz derartiger Reaktionen wurde bei Kindern und älteren Menschen festgestellt. Beim Auftreten dieser Reaktionen sollte das Absetzen des Arzneimittels in Erwägung gezogen werden.

Verzögerte Ausscheidung von Midazolam

Die Ausscheidung von Midazolam kann bei Patienten, die CYP3A4-hemmende oder -induzierende Arzneimittel erhalten, verändert sein, und die Midazolam-Dosis muss möglicherweise entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Ausscheidung von Midazolam kann auch bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen und geringer Herzleistung verzögert sein (siehe Abschnitt 5.2).

Schlafapnoe

Midazolam sollte bei Patienten mit Schlafapnoe-Syndrom nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden, und diese Patienten sollten regelmäßig überwacht werden.

Gleichzeitige Einnahme von Alkohol / ZNS-dämpfenden Substanzen

Die gleichzeitige Anwendung von Midazolam mit Alkohol und/oder ZNS-dämpfenden Arzneimiteln sollte vermieden werden. Eine solche gleichzeitige Anwendung hat das Potenzial, die klinischen Wirkungen von Midazolam zu verstärken, möglicherweise einschließlich einer schweren Sedierung, die zu Koma oder Tod führen kann, oder einer klinisch relevanten Atemdepression (siehe Abschnitt 4.5).

Alkohol- oder Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte

Midazolam sollte, wie andere Benzodiazepine, bei Patienten mit Alkohol- oder Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte vermieden werden.

Kriterien für die Entlassung

Nach der Anwendung von Midazolam sollten die Patienten nur auf Empfehlung des behandelnden Arztes und in Begleitung einer Begleitperson aus dem Krankenhaus oder dem Behandlungszimmer entlassen werden. Es wird empfohlen, dass der Patient nach der Entlassung in Begleitung nach Hause geht.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Natrium.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 5-ml-Fertigspritze, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Dieses Arzneimittel enthält 33 mg Natrium pro 10-ml-Fertigspritze, entsprechend 1,7% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Midazolam wird über CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert.

CYP3A-Hemmer und -Induktoren können die Plasmakonzentra­tionen und damit die Wirkung von Midazolam erhöhen bzw. verringern, sodass die Dosis entsprechend angepasst werden muss.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen mit CYP3A4-Hemmern oder -Induktoren sind bei oral angewendetem Midazolam ausgeprägter als bei der intravenösen Anwendung, insbesondere da CYP3A4 auch im oberen Magen-Darm-Trakt vorkommt. Dies liegt daran, dass bei der oralen Anwendung sowohl die systemische Clearance als auch die Verfügbarkeit verändert werden, während bei der parenteralen Anwendung nur die Veränderung der systemischen Clearance zum Tragen kommt.

Nach einer einmaligen intravenösen Midazolam-Dosis sind die Auswirkungen auf die maximale klinische Wirkung aufgrund einer CYP3A4-Hemmung gering, während sich die Wirkdauer verlängern kann. Nach längerer Dosierung von Midazolam werden jedoch sowohl die Stärke als auch die Dauer der Wirkung bei Vorliegen einer CYP3A4-Hemmung zunehmen.

Es liegen keine Studien zur CYP3A4-Modulation auf die Pharmakokinetik der intramuskulären Anwendung von Midazolam vor. Nach intramuskulärer Anwendung sollten sich die Auswirkungen der CYP3A4-Modulation nicht wesentlich von denen unterscheiden, die bei intravenöser Anwendung von Midazolam beobachtet werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit einem CYP3A4-Hemmer können die klinischen Wirkungen von Midazolam stärker und auch länger anhaltend sein, und es ist möglicherweise eine niedrigere Dosis erforderlich. Insbesondere die Anwendung hoher Dosen oder Langzeitinfusionen von Midazolam bei Patienten, die starke CYP3A4-Hemmer erhalten, z. B. während der Intensivpflege, kann zu langanhaltenden hypnotischen Wirkungen, verzögerter Erholung und Atemdepression führen, sodass eine Dosisanpassung erforderlich ist. Die Wirkung von Midazolam kann schwächer sein und kürzer anhalten, wenn es zusammen mit einem CYP3A-Induktor verabreicht wird, sodass möglicherweise eine höhere Dosis erforderlich ist.

Hinsichtlich der Induktion ist zu beachten, dass es mehrere Tage dauert, bis der induzierende Prozess seine maximale Wirkung entfaltet und auch mehrere Tage, bis er wieder abklingt. Im Gegensatz zu einer mehrtägigen Behandlung mit einem Induktor ist bei einer kurzzeitigen Behandlung mit einer weniger offensichtlichen Arzneimittelwechsel­wirkung mit Midazolam zu rechnen. Bei starken Induktoren kann jedoch eine relevante Induktion auch nach Kurzzeitbehandlung nicht ausgeschlossen werden.

Es ist nicht bekannt, dass Midazolam die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel verändert.

Arzneimittel, die CYP3A hemmen:

Azol-Antimykotika:

■ Ketoconazol und Voriconazol erhöhten die Plasmakonzentra­tionen von intravenös

angewendetem Midazolam um das 5-Fache bzw. 3– bis 4-Fache, während sich die terminale Halbwertszeit um etwa das 3-Fache erhöhte. Wenn parenterales Midazolam zusammen mit diesen starken CYP3A-Hemmern angewendet wird, sollte dies auf einer Intensivstation oder in einer ähnlichen Umgebung geschehen, die eine engmaschige klinische Überwachung und eine angemessene medizinische Behandlung im Falle einer Atemdepression und/oder einer verlängerten Sedierung gewährleistet. Eine gestaffelte Dosierung und Dosisanpassung sollten in Betracht gezogen werden, insbesondere, wenn mehr als eine intravenöse Midazolam-Dosis verabreicht wird. Die gleiche Empfehlung gilt möglicherweise auch für andere AzolAntimykotika (siehe weiter unten), da über erhöhte sedierende Wirkungen von intravenös verabreichtem Midazolam, wenn auch in geringerem Maße, berichtet wird.

■ Sowohl Fluconazol als auch Itraconazol erhöhten die Plasmakonzentra­tionen von intravenösem Midazolam um das 2– bis 3-Fache, was mit einer Verlängerung der terminalen Halbwertszeit um das 2,4-Fache für Itraconazol bzw. das 1,5-Fache für Fluconazol einherging.

■ Posaconazol erhöhte die Plasmakonzentra­tionen von intravenösem Midazolam um das etwa 2Fache.

Es ist zu beachten, dass bei oraler Anwendung von Midazolam die Exposition drastisch höher ist als oben angegeben, insbesondere bei Ketoconazol, Itraconazol und Voriconazol.

Midazolam Aguettant ist nicht zur oralen Anwendung indiziert.

Makrolid-Antibiotika

■ Erythromycin führte zu einem Anstieg der Plasmakonzentra­tionen von intravenösem Midazolam um das 1,6– bis 2-Fache, verbunden mit einer Verlängerung der terminalen Halbwertszeit von Midazolam um das 1,5– bis 1,8-Fache.

■ Clarithromycin erhöhte die Plasmakonzentra­tionen von Midazolam um das bis zu 2,5-Fache, verbunden mit einer Verlängerung der terminalen Halbwertszeit um das 1,5– bis 2-Fache.

Zusätzliche Informationen aus der Erfahrung mit oral angewendetem Midazolam

■ Telithromycin erhöhte die Plasmaspiegel von oralem Midazolam um das 6-Fache.

■ Roxithromycin: Es liegen zwar keine Informationen über die Kombination von Roxithromycin mit intravenösem Midazolam vor, aber die geringe Auswirkung auf die terminale Halbwertszeit von oralen Midazolam-Tabletten, die sich um 30 % erhöht, deutet darauf hin, dass die Auswirkungen von Roxithromycin auf intravenöses Midazolam gering sein dürften.

Intravenöse Anästhetika

■ Die Disposition von intravenösem Midazolam wurde durch intravenöses Propofol ebenfalls verändert (AUC und Halbwertszeit um das 1,6-Fache erhöht).

Proteasehemmer

■ Saquinavir und andere HIV (Humanes Immundefizienz-Virus) -Proteasehemmer:

Die gleichzeitige Anwendung mit Proteasehemmern kann zu einem starken Anstieg der Midazolam-Konzentration führen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Ritonavir-verstärktem Lopinavir stiegen die Plasmakonzentra­tionen von intravenösem Midazolam um das 5,4-Fache, verbunden mit einer ähnlichen Verlängerung der terminalen Halbwertszeit. Wird parenterales Midazolam zusammen mit HIV-Proteasehemmern angewendet, sollte die Behandlung entsprechend der Beschreibung im obigen Abschnitt für Azol-Antimykotika, Ketoconazol, erfolgen.

■ Hepatitis-C-Virus (HCV) Proteasehemmer:

Boceprevir und Telaprevir verringern die Clearance von Midazolam. Dies führte zu einem 3,4fachen Anstieg der AUC von Midazolam nach intravenöser Anwendung und verlängerte seine Eliminationshal­bwertszeit um das 4-Fache.

Zusätzliche Informationen aus der Erfahrung mit oral angewendetem Midazolam

■ Auf Grundlage von Daten für andere CYP3A4-Hemmer ist zu erwarten, dass die Plasmakonzentra­tionen von Midazolam bei oraler Anwendung von Midazolam deutlich höher sind. Daher sollten Proteasehemmer nicht zusammen mit oralem Midazolam angewendet werden.

Kalziumkanal-Blocker

■ Diltiazem: Eine Einzeldosis Diltiazem, die Patienten verabreicht wurde, die sich einer koronaren Bypass-Operation unterzogen, erhöhte die Plasmakonzentration von intravenösem Midazolam um etwa 25 %, und die terminale Halbwertszeit war um 43 % verlängert. Dies war weniger als der 4-Fache Anstieg nach oraler Anwendung von Midazolam.

Zusätzliche Informationen aus der Erfahrung mit oral angewendetem Midazolam

■ Verapamil erhöhte die Plasmakonzentra­tionen von oralem Midazolam um das 3-Fache. Die terminale Halbwertszeit von Midazolam wurde um 41 % verlängert.

Verschiedene Arzneimittel/ pflanzliche Arzneimittel

■ Atorvastatin führte zu einem 1,4-fachen Anstieg der Plasmakonzentra­tionen von intravenösem Midazolam im Vergleich zur Kontrollgruppe.

■ Intravenöses Fentanyl ist ein schwacher Inhibitor der Midazolam-Ausscheidung: AUC und Halbwertszeit von intravenösem Midazolam waren bei Vorhandensein von Fentanyl um das 1,5-Fache erhöht.

Zusätzliche Informationen aus der Erfahrung mit oral angewendetem Midazolam

■ Nefazodon erhöhte die Plasmakonzentra­tionen von oralem Midazolam um das 4,6-Fache und verlängerte dessen terminale Halbwertszeit um das 1,6-Fache.

Arzneimittel, die CYP3A induzieren

■ Rifampicin verringerte die Plasmakonzentra­tionen von intravenösem Midazolam nach 7 Tagen Rifampicin 600 mg einmal täglich um etwa 60 %. Die terminale Halbwertszeit verringerte sich um etwa 50–60 %.

■ Ticagrelor ist ein schwacher CYP3A-Induktor, hat aber nur geringe Auswirkungen auf intravenös angewendetes Midazolam (-12 %) und 4-Hydroxymidazolam (-23 %).

Zusätzliche Informationen aus der Erfahrung mit oral angewendetem Midazolam

■ Rifampicin verringerte die Plasmakonzentra­tionen von oral angewendetem Midazolam bei gesunden Probanden um 96 %, und seine psychomotorischen Wirkungen waren fast vollständig verschwunden.

■ Carbamazepin / Phenytoin: Wiederholte Gaben von Carbamezepin oder Phenytoin führten zu einem Rückgang der Plasmakonzentra­tionen von oralem Midazolam um bis zu 90 % und zu einer Verkürzung der terminalen Halbwertszeit um etwa 60 %.

■ Die sehr starke CYP3A4-Induktion, die nach Mitotan oder Enzalutamid beobachtet wurde, führte bei Krebspatienten zu einem beträchtlichen und langanhaltenden Rückgang der Midazolam-Spiegel. Die AUC von oral angewendetem Midazolam war auf 5 % bzw. 14 % der Normalwerte reduziert.

■ Clobazam und Efavirenz sind schwache Induktoren des Midazolam-Stoffwechsels und verringern die AUC der Ausgangssubstanz um etwa 30 %. Das Verhältnis zwischen dem aktiven Metaboliten (1'-Hydroxymidazolam) und der Ausgangssubstanz erhöht sich um das 4 bis 5-Fache, doch die klinische Signifikanz ist nicht bekannt.

■ Vermurafenib moduliert CYP-Isoenzyme und induziert CYP3A4 in geringem Maße: Die wiederholte Anwendung von Midazolam führte zu einer mittleren Abnahme der oralen Midazolam-Exposition um 39 % (in Einzelfällen bis zu 80 %).

Phytopharmaka und Nahrungsmittel

■ Johanniskraut verringerte die Plasmakonzentra­tionen von Midazolam um etwa 20–40 %, was mit einer Verringerung der terminalen Halbwertszeit von etwa 15–17 % einherging. Je nach spezifischem Johanniskrautex­trakt kann die CYP3A4-induzierende Wirkung variieren.

Zusätzliche Informationen aus der Erfahrung mit oral angewendetem Midazolam

■ Quercetin (auch in Ginkgo biloba enthalten) und Panax Ginseng haben beide eine schwache enzyminduzierende Wirkung und verringerten die Exposition gegenüber Midazolam nach oraler Anwendung um etwa 20–30 %.

Akute Verdrängung aus der Proteinbindun­gsstellen

Valproinsäure: Eine erhöhte Konzentration von freiem Midazolam aufgrund einer Verdrängung von Bindungsstellen für Plasmaproteine durch Valproinsäure kann nicht ausgeschlossen werden, obwohl die klinische Relevanz einer solchen Wechselwirkung nicht bekannt ist.

Die gleichzeitige Anwendung von Midazolam mit anderen Sedativa/Hypnotika und ZNS-dämpfenden Substanzen, einschließlich Alkohol, kann zu einer verstärkten Sedierung und kardio-respiratorischen Depression führen.

Beispiele hierfür sind Opiatderivate (angewendet als Analgetika, Antitussiva oder in der Substitutuion­sbehandlungl), Antipsychotika, andere Benzodiazepine (angewendet als Anxiolytika oder Hypnotika), Barbiturate, Propofol, Ketamin, Etomidat, sedierende Antidepressiva, ältere H1-Antihistaminika und zentral wirkende Antihypertensiva.

Alkohol kann die sedierende Wirkung von Midazolam deutlich verstärken. Die Einnahme von Alkohol sollte bei der Anwendung von Midazolam unbedingt vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Midazolam senkt die minimale alveoläre Konzentration (Minimum Alveolar Concentration -MAC) von Inhalationsanästhe­tika.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nicht genügend Daten zu Midazolam vor, um dessen Sicherheit während der Schwangerschaft zu beurteilen. Tierexperimentelle Studien deuten nicht auf teratogene Wirkungen hin, aber wie bei anderen Benzodiazepinen wurde Fetotoxizität beobachtet.

Bei Frauen, die im ersten Schwangerschaf­tsdrittel Benzodiazepine, einschließlich Midazolam, eingenommen hatten, wurde über angeborene Fehlbildungen berichtet. Die Ursache für diese berichteten Anomalien ist nicht geklärt.

Bei der Anwendung hoher Midazolam-Dosen im letzten Schwangerschaf­tsdrittel, während der Wehen oder bei der Anwendung zur Narkoseeinleitung bei einem Kaiserschnitt wurde über unerwünschte Wirkungen auf Mutter oder Fetus berichtet (Inhalationsrisiko bei der Mutter, Unregelmäßigkeiten in der Herzfrequenz des Fetus, Hypotonie, Saugschwäche, Hypothermie und Atemdepression beim Neugeborenen).

Darüber hinaus können Säuglinge von Müttern, die in der letzten Phase der Schwangerschaft länger Benzodiazepine eralten haben, eine körperliche Abhängigkeit entwickelt haben, wodurch ein gewisses Risiko für die Entwicklung von Entzugssymptomen in der postnatalen Periode besteht.

Folglich kann Midazolam während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn es unbedingt notwendig ist, aber vorzugsweise sollte es bei einem Kaiserschnitt nicht angewendet werden.

Bei Anwendung von Midazolam bei einer Operation kurz vor dem Geburtstermin sollte das Risiko für das Neugeborene berücksichtigt werden.

Stillzeit

Midazolam geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Stillenden Müttern sollte geraten werden, das Stillen nach der Anwendung von Midazolam für 24 Stunden zu unterbrechen.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Midazolam hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Sedierung, Amnesie, Aufmerksamkeit­sstörungen und gestörte Muskelfunktion können die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Vor der Anwendung von Midazolam sollte der Patient darauf hingewiesen werden, dass er bis zu seiner vollständigen Erholung kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen darf. Der Arzt sollte entscheiden, wann diese Aktivitäten wieder aufgenommen werden können. Es wird empfohlen, dass der Patient nach der Entlassung in Begleitung nach Hause geht.

Bei unzureichendem Schlaf oder Alkoholkonsum kann die Wahrscheinlichkeit einer Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit erhöht sein (siehe Abschnitt 4.5).

4.8    nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Injektion von Midazolam berichtet (Häufigkeit nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeitska­tegorien sind wie folgt definiert:

Sehr häufig: ≥1/10

Häufig: ≥1/100, <1/10

Gelegentlich: ≥1/1 000, <1/100

Selten: ≥1/10 000, <1/1 000

Sehr selten: <1/10 000

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Abhängigkeit: Die Anwendung von Midazolam – auch in therapeutischen Dosen – kann zur Entwicklung einer körperlichen Abhängigkeit führen. Nach längerer intravenöser Anwendung kann das Absetzen, insbesondere das abrupte Absetzen des Arzneimittels, mit Entzugsersche­inungen einschließlich Entzugskrämpfen einhergehen (siehe Abschnitt 4.4). Es wurden Fälle von Missbrauch gemeldet.

Es sind schwerwiegende unerwünschte kardio-respiratorische Ereignisse aufgetreten.

Lebensbedrohliche Zwischenfälle treten eher bei Erwachsenen über 60 Jahren und bei Personen mit vorbestehender Ateminsuffizienz oder eingeschränkter Herzfunktion auf, insbesondere wenn die Injektion zu rasch erfolgt oder eine hohe Dosis angewendet wird (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome

Wie andere Benzodiazepine verursacht Midazolam häufig Benommenheit, Ataxie, Dysarthrie und Nystagmus. Eine Überdosierung von Midazolam ist selten lebensbedrohlich, wenn das Arzneimittel allein eingenommen wird, kann aber zu Areflexie, Apnoe, Hypotonie, kardio-respiratorischer Depression und in seltenen Fällen zum Koma führen. Ein eventuelles Koma dauert in der Regel einige Stunden, kann aber auch länger andauern und zyklisch auftreten, insbesondere bei älteren Patienten. Die atemdepressiven Wirkungen von Benzodiazepinen sind bei Patienten mit Atemwegserkran­kungen schwerwiegender.

Benzodiazepine verstärken die Wirkung anderer ZNS-dämpfender Substanzen, einschließlich Alkohol.

Gegenmaßnahmen

Die Vitalparameter des Patienten sind zu überwachen. Unterstützende Maßnahmen sollten je nach klinischem Zustand des Patienten eingeleitet werden. Insbesondere kann eine symptomatische Behandlung kardiorespira­torischer oder zentralnervöser Wirkungen erforderlich werden..

Bei oraler Anwendung sollte eine weitere Resorption durch geeignete Maßnahmen verhindert werden, z. B. durch Behandlung mit Aktivkohle innerhalb der ersten 1–2 Stunden. Wenn Aktivkohle angewendet wird, müssen die Atemwege von schläfrigen Patienten unbedingt freigehalten werden. Bei Mehrfachintoxi­kation kann eine Magenspülung in Betracht gezogen werden, allerdings nicht als Routinemaßnahme.

Bei schwerer ZNS-Depression ist die Anwendung von Flumazenil, einem BenzodiazepinAn­tagonisten, in Betracht zu ziehen. Dieses darf nur unter engmaschiger Überwachung angewedet werden. Es hat eine kurze Halbwertszeit (etwa eine Stunde), daher müssen Patienten, die Flumazenil erhalten haben, nach Abklingen der Wirkung überwacht werden. Flumazenil ist nur mit äußerster Vorsicht in Kombination mit Arzneimitteln anzuwenden, die die Krampfschwelle herabsetzen (z. B. trizyklische Antidepressiva).

Weitere Informationen zur korrekten Anwendung dieses Arzneimittels finden Sie in der Produktinformation von Flumazenil.

5.

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Hypnotika und Sedativa (Benzodiazepin-Derivate), ATC-Code: N05CD08

Midazolam hat eine hypnotische und sedierende Wirkung, die durch einen raschen Wirkungseintritt und eine kurze Wirkdauer gekennzeichnet ist. Es hat außerdem eine angstlösende, antikonvulsive und muskelentspannende Wirkung. Midazolam beeinträchtigt die psychomotorische Funktion nach einmaliger und/oder mehrfacher Anwendung, verursacht jedoch nur minimale hämodynamische Veränderungen.

Die zentralen Wirkungen der Benzodiazepine werden durch eine Verstärkung der GABA-ergen Neurotransmission an inhibitorischen Synapsen vermittelt. Bei Anwendung von Benzodiazepinen wird die Affinität des GABA-Rezeptors für den Neurotransmitter durch positive allosterische Modulation erhöht, was zu einer verstärkten Wirkung von freigesetztem GABA auf den postsynaptischen transmembranen Chloridionenflus­s führt.

Chemisch gesehen ist Midazolam ein Derivat aus der Gruppe der Imidazobenzodi­azepine. Obwohl die freie Base eine lipophile Substanz mit geringer Wasserlöslichkeit ist, ermöglicht der basische Stickstoff in Position 2 des Imidazobenzodi­azepin-Ringsystems, dass der Wirkstoff Midazolam, mit Säuren wasserlösliche Salze bilden kann. Diese ergeben eine stabile und gut verträgliche Injektionslösung. Dies und die schnelle metabolische Umwandlung sind die Gründe für den raschen Wirkungseintritt und die kurze Wirkdauer. Aufgrund seiner geringen Toxizität hat Midazolam eine große therapeutische Breite.

Nach intramuskulärer oder intravenöser Anwendung kommt es zu einer anterograden Amnesie von kurzer Dauer (der Patient erinnert sich nicht an Ereignisse, die während der maximalen Wirkung des Wirkstoffs stattgefunden haben).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach intramuskulärer Anwendung wird Midazolam schnell und vollständig aus dem Muskelgewebe aufgenommen. Die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 30 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit nach intramuskulärer Injektion liegt bei über 90 %.

Verteilung

Wenn Midazolam intravenös injiziert wird, zeigt die Plasmakonzentra­tions-Zeit-Kurve eine oder zwei unterschiedliche Verteilungsphasen. Das Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt 0,71,2 l/kg. Midazolam ist zu 96–98 % an Plasmaproteine gebunden. Das wichtigste Bindungsprotein ist Albumin. Es kommt zu einem langsamen und unbedeutenden Übergang von Midazolam in den Liquor. Beim Menschen hat sich gezeigt, dass Midazolam die Plazenta langsam passiert und in den fetalen Kreislauf gelangt. Geringe Mengen von Midazolam gehen in die Muttermilch über.

Midazolam ist kein Substrat für Wirkstofftran­sporter.

Biotransformation

Midazolam wird fast vollständig durch Biotransformation eliminiert. Der Anteil der Dosis, der von der Leber extrahiert wird, wird auf 30–60 % geschätzt. Midazolam wird durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP3A4 und CYP3A5 hydroxyliert, und der wichtigste Metabolit im Urin und im Plasma ist 1'-Hydroxymidazolam (auch bekannt als alpha-Hydroxymidazolam). Die Plasmakonzentra­tionen von 1'-Hydroxymidazolam betragen 12 % der Ausgangsverbindung. 1'-Hydroxymidazolam ist pharmakologisch aktiv, trägt aber nur geringfügig (etwa 10 %) zu den Wirkungen von intravenösem Midazolam bei.

Elimination

Bei jungen, gesunden Probanden beträgt die Eliminationshal­bwertszeit von Midazolam 1,5–2,5 Stunden. Die Eliminationshal­bwertszeit des Metaboliten ist kürzer als 1 Stunde; daher sinken nach der Anwendung von Midazolam die Konzentrationen der Ausgangsverbindung und des Hauptmetaboliten parallel. Die Plasma-Clearance von Midazolam liegt im Bereich von 300500 ml/min. Die Metaboliten von Midazolam werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden (60–80 % der injizierten Dosis) und als Glucuronid-konjugiertes 1'-Hydroxymidazolam wiedergefunden. Weniger als 1 % der Dosis findet sich als unveränderte Substanz im Urin wieder. Die Eliminationshal­bwertszeit von alpha-Hydroxymidazolam ist kürzer als 1 Stunde. Die wiederholte Anwendung von Midazolam induziert keine Wirkstoff-metabolisierenden Enzyme.

Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei Erwachsenen über 60 Jahren kann sich die Eliminationshal­bwertszeit bis auf das 4-Fache verlängern.

Kinder

Die Eliminationshal­bwertszeit nach intravenöser Anwendung ist bei Kindern im Alter von 3–10 Jahren kürzer (1–1,5 Stunden) als bei Erwachsenen. Der Unterschied steht im Einklang mit einer erhöhten metabolischen Clearance bei Kindern.

Übergewicht

Die mittlere Halbwertszeit ist bei übergewichtigen Patienten länger als bei nicht übergewichtigen Patienten (5,9 gegenüber 2,3 Stunden). Dies ist auf einen Anstieg des um das Gesamtkörpergewicht korrigierten Verteilungsvolumens um etwa 50 % zurückzuführen. Die Clearance ist bei übergewichtigen und nicht übergewichtigen Patienten nicht signifikant unterschiedlich.

Patienten mit Leberfunktion­sstörungen

Die Clearance kann bei Zirrhosepatienten reduziert sein und die Ausscheidung kann im Vergleich zu gesunden Probanden länger dauern (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen

Die Pharmakokinetik von ungebundenem Midazolam ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht verändert. Der pharmakologisch schwach aktive Hauptmetabolit von Midazolam, 1'-Hydroxymidazolam-Glucuronid, der über die Nieren ausgeschieden wird, reichert sich bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz an. Diese Akkumulation führt zu einer verlängerten Sedierung. Midazolam sollte daher bei dieser Patientengruppe vorsichtig angewendet und bis zum gewünschten Sedierungsgrad titriert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Schwerkranke Patienten

Die Eliminationshal­bwertszeit von Midazolam ist bei schwerkranken Patienten bis um das 6-Fache verlängert.

Patienten mit Herzinsuffizienz

Die Eliminationshal­bwertszeit ist bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz länger als bei gesunden Personen (siehe Abschnitt 4.4).

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Neben den bereits in anderen Abschnitten der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aufgeführten Informationen gibt es für den verordnenden Arzt keine weiteren relevanten präklinischen Da­ten.

6. pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Natriumchlorid

Salzsäure 36 %

Natriumhydroxid oder Salzsäure 36 % (zur Einstellung des pH-Werts)

Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

30 Monate

Nach Anbruch muss das Arzneimittel sofort verwendet werden.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht einfrieren

Die Fertigspritze bis zur Anwendung in der ungeöffneten Blisterpackung aufbewahren.

6.5

5-ml- oder 10-ml-Fertigspritze (Polypropylen), mit Kolbenstopfen (Chlorbutyl), ohne Nadel, mit selbstklebendem transparentem Etikett mit Graduierung (Unterteilungen von 0,2 ml von 0 bis 5 ml oder 10 ml). Eine Endkappe (Polypropylen) schützt die Spitze der Fertigspritze.

Jede Fertigspritze ist einzeln in einer Blisterpackung verpackt.

Umkarton mit 10 Fertigspritzen.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Hinweise zur Anwendung:

Bitte bereiten Sie die Fertigspritze sorgfältig wie folgt vor:

Die Fertigspritze ist nur zur Anwendung bei einem Patienten bestimmt.

Entsorgen Sie die Fertigspritze nach der Anwendung. Nicht wiederverwenden.

Der Inhalt einer ungeöffneten und unbeschädigten Blisterpackung ist steril, und die Blisterpackung darf erst unmittelbar vor Anwendung der Fertigspritze geöffnet werden.

Die Injektionslösung muss vor der Anwendung einer Sichtprüfung auf Partikel und Verfärbungen unterzogen werden. Es dürfen nur klare, farblose Lösungen verwendet werden, die frei von Partikeln oder Ausfällungen sind.

Das Arzneimittel darf nicht verwendet werden, wenn das Originalitätssiegel an der Fertigspritze beschädigt ist.

Das Arzneimittel darf nicht verwendet werden, wenn sichtbare Anzeichen von Zersetzung vorliegen.

Die Außenfläche der Fertigspritze ist steril, bis die Blisterpackung geöffnet wird. Die Blisterpackung darf bis zur Anwendung nicht geöffnet werden.

Bei aseptischer Handhabung kann dieses Arzneimittel nach der Entnahme aus der Blisterpackung auf eine sterile Oberfläche gelegt werden.

Das anzuwendende Volumen ist unter Berücksichtigung der entsprechenden Dosierungsempfeh­lungen zu berechnen.

1) Entnehmen Sie die Fertigspritze aus der sterilen Blisterpackung.

2) Drücken Sie auf den Kolben, um den Stopfen zu lösen. Der Sterilisation­sprozess kann dazu geführt haben, dass der Stopfen mit dem Körper der Fertigspritze verklebt ist.

3) Drehen Sie die Endkappe ab, um die Versiegelung zu brechen. Berühren Sie nicht den freiliegenden Luer-Anschluss, um eine Kontamination zu vermeiden.

4) Überprüfen Sie, ob die Dichtungsspitze der Fertigspritze vollständig entfernt wurde. Wenn nicht, setzen Sie die Kappe wieder auf und drehen Sie sie erneut.

5) Entfernen Sie die Luft durch leichten Druck auf den Kolben.

6) Schließen Sie die Fertigspritze mit einem Luer/Luer-Lock-System an das Gefäßzugangssystem an. Drücken Sie langsam den Kolben, um die gewünschte Menge zu injizieren. Wenden Sie das Arzneimittel entsprechend der geeigneten Art der Anwendung an.

Die Fertigspritze ist gebrauchsfertig.

Die Fertigspritze ist nicht für Spritzenpumpen geeignet.

Eine beschädigte oder unter Nichtbeachtung der Sterilitätsbe­dingungen gehandhabte Fertigspritze darf nicht verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Laboratoire Aguettant

1 rue Alexander Fleming

69007 LYON

Frankreich

8.    zulassungsnummer

7012113.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

21/06/2024