Midazolam Yichang Humanwell 1 mg/ml Injektions-/Infusionslösung – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Midazolam Yichang Humanwell 1 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Lösung enthält 1 mg Midazolam (als Hydrochlorid).

Eine Ampulle mit 5 ml Lösung enthält 5 mg Midazolam.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Natriumchlorid

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektions-/Infusionslösung

Klare und farblose Lösung

pH-Wert 2,9 – 3,7

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Midazolam Yichang Humanwell ist bei Erwachsenen und Kindern mit den folgenden Anwendungsgebieten indiziert:

Erwachsene

• Analgosedierung vor und während diagnostischer oder therapeutischer Eingriffe mit oder ohne Lokalanästhesie

• Allgemeinanästhesie

  • Prämedikation vor Einleitung einer Anästhesie
  • Einleitung einer Anästhesie
  • Als sedierende Komponente bei Kombinationsanästhesie
• Sedierung auf der Intensivstation

Kinder

• Analgosedierung vor und während diagnostischer oder therapeutischer Eingriffe mit oder ohne Lokalanästhesie

• Allgemeinanästhesie

  • Prämedikation vor Einleitung der Anästhesie
• Sedierung auf der Intensivstation

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

STANDARDDOSIERUNG

Midazolam ist ein stark wirksames Beruhigungsmittel, das eine einschleichende Dosierung und langsame Anwendung erfordert. Eine Dosistitrationsphase ist sehr zu empfehlen, um den gewünschten Sedierungsgrad entsprechend den klinischen Bedürfnissen, dem Allgemeinzustand, Alter und der Begleitmedikation des Patienten zu erzielen. Die Standarddosierung sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt. Weitere Informationen finden Sie im Text im Anschluss an die Tabelle.

DOSIERUNG FÜR ANALGOSEDIERUNG

Zur Sedierung bei diagnostischen und chirurgischen Eingriffen wird Midazolam intravenös (i.v.) verabreicht. Die Dosierung muss individuell eingestellt und eingeschlichen werden, von einer raschen Applikation oder einer einzigen Bolusinjektion ist abzusehen. Das Einsetzen der Sedierung kann je nach dem körperlichen Zustand des Patienten und dem genauen Verabreichungsmodus (z. B. Injektionsgeschwindigkeit, verabreichte Menge) individuell variieren. Falls erforderlich, können zusätzliche Dosen je nach den individuellen Bedürfnissen verabreicht werden. Der Wirkungseintritt erfolgt etwa 2 Minuten nach der Injektion. Die maximale Wirkung wird in etwa 5 bis 10 Minuten erreicht.

Erwachsene

Midazolam sollte langsam als intravenöse Injektion mit einer Geschwindigkeit von etwa 1 mg/30 Sekunden verabreicht werden. Bei Erwachsenen unter 60 Jahren beträgt die Anfangsdosis 2 – 2,5 mg, die 5 – 10 Minuten vor Beginn des Eingriffs verabreicht wird. Bei Bedarf können weitere Dosen von 1 mg verabreicht werden. Die durchschnittliche Gesamtdosis liegt zwischen 3,5 – 7,5 mg. Eine höhere Gesamtdosis als 5 mg ist normalerweise nicht erforderlich. Bei Erwachsenen über 60 Jahren, geschwächten oder chronisch kranken Patienten muss die Anfangsdosis auf 0,5 bis 1 mg reduziert werden, die 5 bis 10 Minuten vor Beginn des Eingriffs verabreicht werden. Je nach Bedarf können weitere Dosen von 0,5 – 1 mg verabreicht werden. Da bei diesen Patienten die maximale Wirkung möglicherweise nicht so schnell erreicht wird, sollte weiteres Midazolam nur sehr langsam und vorsichtig titriert werden. Eine höhere Gesamtdosis als 3,5 mg ist in der Regel nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Intravenöse Anwendung (i.v.): Die Midazolam-Dosis wird langsam titriert, bis die gewünschte klinische Wirkung erreicht ist. Die Anfangsdosis Midazolam muss über einen Zeitraum von 2 bis 3 Minuten verabreicht werden. Eine Wartezeit von 2 bis 5 Minuten ist erforderlich, um die sedierende Wirkung einzuschätzen, bevor ein Eingriff eingeleitet oder eine weitere Dosis verabreicht wird. Ist eine weitere Sedierung erforderlich, so ist in kleinen Dosisschritten bis zur Erreichung des gewünschten Sedierungsgrad zu titrieren. Säuglinge und Kleinkinder unter 5 Jahren benötigen möglicherweise wesentlich höhere Dosen (mg/kg) als ältere Kinder und Jugendliche.

• Kinder < 6 Monaten: Kinder unter 6 Monaten sind besonders anfällig für Atemwegsobstruktion und Hypoventilation. Aus diesem Grund wird eine Analgosedierung bei Kindern unter 6 Monaten nicht empfohlen.
• Kinder > 6 Monaten und < 5 Jahren: Die Anfangsdosis beträgt 0,05 – 0,1 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,6 mg/kg kann erforderlich sein, um den gewünschten Endpunkt zu erreichen, aber die Gesamtdosis sollte 6 mg nicht überschreiten. Bei höheren Dosen kann es zu einer verlängerten Sedierung und dem Risiko einer Hypoventilation kommen.
• Kinder 6 – 12 Jahren: Die Anfangsdosis beträgt 0,025 – 0,05 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,4 mg/kg bis zu einem Maximum von 10 mg kann erforderlich sein. Bei höheren Dosen kann es zu einer verlängerten Sedierung und dem Risiko einer Hypoventilation kommen.
• Jugendliche 12 – 16 Jahren: Es sollten die für Erwachsene empfohlenen Dosen verwendet werden.

Rektale Verabreichung: Die Gesamtdosis von Midazolam liegt normalerweise zwischen 0,3 und 0,5 mg/kg. Die rektale Anwendung der in der Ampulle enthaltenen Lösung erfolgt mit Hilfe eines am Ende der Spritze befestigten Kunststoffapplikators. Ist das zu verabreichende Volumen zu gering, kann Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 10 ml hinzugefügt werden. Die Dosis sollte sofort verabreicht werden und eine wiederholte rektale Anwendung sollte vermieden werden.

Die Anwendung bei Kindern unter 6 Monaten wird nicht empfohlen, da es nur wenige Daten für diese Altersgruppe gibt.

Intramuskuläre Verabreichung (i.m.): Die verwendeten Dosen reichen von 0,05 – 0,15 mg/kg. Eine höhere Gesamtdosis als 10 mg ist in der Regel nicht erforderlich. Dieser Weg sollte nur in Ausnahmefällen gewählt werden. Die rektale Anwendung sollte bevorzugt werden, da die intramuskuläre Injektion schmerzhaft ist.

Bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg werden Midazolam-Lösungen mit Konzentrationen von mehr als 1 mg/ml nicht empfohlen. Höhere Konzentrationen sollten auf 1 mg/ml verdünnt werden.

DOSIERUNG BEI ALLGEMEINANÄSTHESIE

PRÄMEDIKATION

Eine Prämedikation mit Midazolam kurz vor einem Eingriff führt zu einer Sedierung (Auslösen von Schläfrigkeit oder Benommenheit und Angstlösung) sowie einer präoperativen Beeinträchtigung des Erinnerungsvermögens. Die gleichzeitige Gabe von Midazolam und Anticholinergika ist möglich. In diesem Fall ist Midazolam intravenös oder intramuskulär (in eine große Muskelmasse, 20 – 60 Minuten vor Einleitung der Allgemeinanästhesie) bzw. bei Kindern vorzugsweise rektal (siehe unten) zu verabreichen. Die Patienten müssen nach der Prämedikation engmaschig und kontinuierlich beobachtet werden, da die Empfindlichkeit einzelner Patienten unterschiedlich sein kann und Symptome einer Überdosierung auftreten können.

Erwachsene

Zur präoperativen Sedierung und zur Abschwächung des Erinnerungsvermögens an präoperative Ereignisse wird für körperlich stabile Erwachsene (ASA I/II) bis zu einem Alter von 60 Jahren eine Dosis von 1 – 2 mg i.v. (intravenös) nach Bedarf wiederholt oder 0,07 – 0,1 mg/kg (intramuskulär) empfohlen. Bei Erwachsenen über 60 Jahre sowie bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand oder chronischer Erkrankung ist die Dosis zu reduzieren und individuell anzupassen. Die empfohlene intravenöse Anfangsdosis beträgt 0,5 mg und ist nach Bedarf langsam zu steigern. Empfohlen wird eine i.m. Dosis von 0,025 – 0,05 mg/kg. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Anästhetika muss die Midazolamdosis reduziert werden. In der Regel beträgt die Dosis 2 – 3 mg.

Pädiatrische Patienten

Neugeborene und Kinder bis zu 6 Monaten:

Dieses Arzneimittel wird bei Kindern unter 6 Monaten nicht empfohlen, da nur begrenzte Daten vorliegen.

Kinder über 6 Monate

Rektale Anwendung: Die gesamte Midazolamdosis, die im Normalfall 0,3 – 0,5 mg/kg beträgt, ist 15 – 30 Minuten vor der Einleitung der Allgemeinanästhesie zu verabreichen. Die rektale Anwendung der Ampullenlösung wird mit einem am Ende der Spritze befestigten Kunststoffapplikator durchgeführt. Ist das zu applizierende Volumen zu gering, kann die Lösung mit Wasser auf bis zu 10 ml aufgefüllt werden.

Intramuskuläre Anwendung (i.m.): Da die intramuskuläre Anwendung schmerzhaft für Patienten ist, sollte sie nur in Ausnahmefällen gewählt werden. Vorzuziehen ist eine rektale Anwendung. Dosisbereich von 0,08 – 0,2 mg/kg i.m. appliziertem Midazolam hat sich jedoch als sicher und wirksam erwiesen. Bei Kindern im Alter von 1 – 15 Jahren sind im Verhältnis zum Körpergewicht proportional höhere Dosen erforderlich als bei Erwachsenen.

Bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 15 kg sollte die Konzentration der Midazolamlösung 1 mg/ml nicht überschreiten. Höhere Konzentrationen sind auf 1 mg/ml zu verdünnen.

EINLEITUNG DER ALLGEMEINANÄSTHESIE

Erwachsene

Wird Midazolam zur Einleitung einer Allgemeinanästhesie vor anderen Anästhetika verwendet, so ist das Ansprechen der einzelnen Patienten sehr unterschiedlich. Die Dosis ist bis zur gewünschten Wirkung je nach Alter und klinischem Zustand des Patienten zu steigern. Soll die Allgemeinanästhesie mit Midazolam vor oder zusammen mit der Gabe von anderen intravenösen oder Inhalationsanästhetika eingeleitet werden, so ist die Anfangsdosis der einzelnen Mittel deutlich zu reduzieren, in bestimmten Fällen bis auf 25 % der üblichen Anfangsdosis der einzelnen Mittel. Der gewünschte Anästhesiegrad wird durch eine schrittweise Dosiserhöhung erreicht. Die i.v. Einleitungsdosis Midazolam sollte allmählich und schrittweise verabreicht werden, wobei jeder Dosisschritt von max. 5 mg über 20 – 30 Sek., mit einem Zeitintervall von 2 Minuten zwischen den einzelnen Dosisschritten, injiziert wird.

• Bei Erwachsenen unter 60 Jahren mit Prämedikation ist eine i.v.-Dosis von 0,15 – 0,2 mg/kg in der Regel ausreichend.
• Bei Erwachsenen < 60 Jahren ohne Prämedikation kann die Dosis höher sein (0,3 – 0,35 mg/kg i.v.). Falls zum Abschließen der Einleitung der Allgemeinanästhesie notwendig, können die einzelnen Dosisschritte etwa 25 % der Anfangsdosis des Patienten betragen. Alternativ kann die Einleitung der Allgemeinanästhesie mit Inhalationsanästhetika abgeschlossen werden. Bei Nichtansprechen kann die Dosis zur Einleitung der Allgemeinanästhesie bis zu 0,6 mg/kg betragen, nach solch hohen Dosen kann sich die Aufwachphase jedoch verlängern.
• Bei Erwachsenen > 60 Jahren mit Prämedikation sowie bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand oder chronischer Erkrankung muss die Dosis deutlich herabgesetzt werden, z. B. bis auf 0,05 – 0,15 mg/kg, bei i.v. Applikation über 20 – 30 Sekunden, wobei bis zum Wirkungseintritt 2 Minuten vergehen können.
• Bei Patienten über 60 Jahre ohne Prämedikation ist in der Regel eine größere Menge Midazolam zur Einleitung erforderlich; empfohlen wird eine Anfangsdosis von 0,15 – 0,3 mg/kg. Bei Patienten ohne Prämedikation mit schweren systemischen Erkrankungen oder anderen Schwächezuständen ist die zur Einleitung benötigte Midazolamdosis üblicherweise niedriger. Eine Anfangsdosis von 0,15 – 0,25 mg/kg reicht hier in der Regel aus.

SEDATIVE KOMPONENTE EINER KOMBINATIONSANÄSTHESIE

Erwachsene

Soll Midazolam die sedative Komponente einer Kombinationsanästhesie sein, so erfolgt die Applikation entweder durch weitere intermittierende kleine intravenöse Gaben (Dosisbereich 0,03 – 0,1 mg/kg) oder als intravenöse Midazolam-Dauerinfusion (Dosisbereich 0,03 – 0,1 mg/kg/h), in der Regel zusammen mit Analgetika. Dosishöhe und -intervalle richten sich nach dem Ansprechen des einzelnen Patienten.

Bei Erwachsenen über 60 Jahre sowie bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand oder chronischer Erkrankung sind niedrigere Erhaltungsdosen erforderlich.

SEDIERUNG AUF DER INTENSIVSTATION

Der gewünschte Sedierungsgrad wird durch schrittweise Dosiserhöhung von Midazolam mit nachfolgender Dauerinfusion oder intermittierender Bolusgabe erreicht und richtet sich nach den klinischen Bedürfnissen sowie dem körperlichen Zustand, Alter und der Begleitmedikation des Patienten (siehe Abschnitt 4.5).

Erwachsene

Intravenöse Bolusgabe: 0,03 – 0,3 mg/kg sind langsam und schrittweise zu verabreichen. Jeder Dosisschritt von 1 – 2,5 mg wird über einen Zeitraum von 20 – 30 Sek. injiziert, zwischen den einzelnen Dosisschritten sollten 2 Minuten liegen. Bei Patienten mit Hypovolämie, Vasokonstriktion oder Hypothermie ist die Bolusdosis zu reduzieren oder ganz auszulassen. Wird Midazolam mit anderen potenten Analgetika appliziert, sollten diese zuerst verabreicht werden, damit die sedierende Wirkung von Midazolam sicher zu der durch diese Analgetika ausgelösten Sedierung addiert werden kann.

Intravenöse Erhaltungsdosis: Die Dosis kann in einem Bereich von 0,03 – 0,2 mg/kg/h liegen. Bei Patienten mit Hypovolämie, Vasokonstriktion oder Hypothermie ist die Erhaltungsdosis zu reduzieren. Der Sedierungsgrad ist regelmäßig zu beurteilen. Bei langfristiger Sedierung kann sich eine Gewöhnung einstellen und die Dosis muss dann u. U. erhöht werden.

Pädiatrische Population

Neugeborene und Kinder bis zu 6 Monaten:

Midazolam sollte als i.v. Dauerinfusion gegeben werden, wobei die Anfangsdosis bei Neugeborenen mit einem Gestationsalter ≤ 32 Wochen 0,03 mg/kg/h (0,5 μg/kg/Min.) bzw. bei Neugeborenen mit einem Gestationsalter > 32 Wochen und Kindern bis zu einem Alter von 6 Monaten 0,06 mg/kg/h (1 μg/kg/Min.) betragen sollte.

Bei Frühgeborenen, Neugeborenen und Kindern bis zu einem Alter von 6 Monaten werden intravenöse Bolusgaben nicht empfohlen; um die therapeutischen Plasmaspiegel zu erreichen, sollte vorzugsweise die Infusionsgeschwindigkeit in den ersten Stunden erhöht werden. Die Infusionsgeschwindigkeit ist – vor allem nach den ersten 24 Stunden – engmaschig und sorgfältig zu überprüfen, damit die niedrigste wirksame Dosis verabreicht wird und die Möglichkeit einer Anreicherung des Arzneimittels verringert wird.

Atemfrequenz und Sauerstoffsättigung müssen sorgfältig überwacht werden.

Kinder über 6 Monate:

Bei intubierten und beatmeten Kindern ist eine i.v. Bolusgabe von 0,05 – 0,2 mg/kg langsam über mindestens 2 – 3 Minuten zur Erreichung der gewünschten klinischen Wirkung zu verabreichen. Midazolam darf nicht rasch intravenös gegeben werden. Auf die Bolusgabe folgt eine i.v. Dauerinfusion von 0,06 – 0,12 mg/kg/h (1 – 2 μg/kg/Min.). Die Infusionsgeschwindigkeit kann falls erforderlich erhöht oder verringert werden (in der Regel um ein Viertel der anfänglichen oder darauf folgenden Infusionsgeschwindigkeit), ebenso ist es möglich zur Erhöhung oder Aufrechterhaltung des gewünschten Effekts Midazolam zusätzlich i.v. anzuwenden.

Bei Einleitung einer Midazolaminfusion bei kreislaufgeschwächten Patienten ist die übliche Bolusdosis in kleinen Schritten anzuheben und der Patient auf hämodynamische Instabilitäten wie z. B. Hypotonie zu überwachen. Diese Patienten sind auch anfällig für die atemdepressiven Wirkungen von Midazolam und benötigen eine sorgfältige Überwachung von Atemfrequenz und Sauerstoffsättigung.

Bei Frühgeborenen, Neugeborenen und Kindern mit einem Körpergewicht unter 15 kg sollte die Konzentration der Midazolam-Lösung 1 mg/ml nicht überschreiten. Höhere Konzentrationen sind auf 1 mg/ml zu verdünnen.

Anwendung bei Risikogruppen

Bei Patienten über 60 Jahren, geschwächten oder chronisch kranken Patienten und Kindern sollte das Arzneimittel mit Vorsicht verabreicht werden, und die Risikofaktoren jedes Patienten sollten individuell bewertet werden.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kann Midazolam eine stärkere und länger anhaltende Sedierung einschließlich klinisch relevanter Atem- und kardiovaskulärer Depression hervorrufen. Midazolam sollte bei solchen Patienten mit Bedacht dosiert und bis zum gewünschten Sedierungsgrad auftitriert werden.

Leberinsuffizienz

Leberinsuffizienz verringert die Clearance von Midazolam i.v. mit einem nachfolgenden Anstieg der terminalen Halbwertszeit. Die klinischen Wirkungen können daher stärker sein und länger anhalten. Die erforderliche Midazolam-Dosis kann reduziert werden, und die Vitalparameter sollten entsprechend überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder

Siehe oben und Abschnitt 4.4.

Art der Anwendung

Zur intravenösen, intramuskulären und rektalen Anwendung.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Midazolam, Benzodiazepine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Analgosedierung bei Patienten mit schwerer Ateminsuffizienz oder akuter Atemdepression.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Midazolam darf nur von erfahrenen Ärzten verabreicht werden, die auch über eine vollständige Einrichtung zur Überwachung und Unterstützung der Atem- und Herzkreislauf-Funktion verfügen, und von Personen, die besonders in der Erkennung und Behandlung von erwarteten unerwünschten Ereignissen einschließlich respiratorischer und kardialer Reanimation geschult wurden. Schwere kardiorespiratorische Nebenwirkungen wurden gemeldet, u.a. Atemdepression, Apnoe, Atemstillstand und/oder Herzstillstand. Die Wahrscheinlichkeit des Eintretens solcher lebensbedrohlichen Ereignisse ist höher, wenn die Injektion zu rasch erfolgt oder eine hohe Dosis verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.8).

Der Einsatz von Benzodiazepinen als Primärtherapie für psychotische Erkrankungen wird nicht empfohlen.

Besondere Vorsicht ist geboten bei der Anwendung als Analgosedierung bei Patienten mit beeinträchtigter Atemfunktion.

Kinder unter 6 Monaten sind besonders anfällig für Atemwegsobstruktion und Hypoventilation. Deshalb ist es in diesen Fällen unbedingt erforderlich, dass die Dosiserhöhung in kleinen Schritten bis zum Eintreten der klinischen Wirkung erfolgt und Atemfrequenz sowie Sauerstoffsättigung sorgfältig überwacht werden.

Bei Anwendung von Midazolam zur Prämedikation muss der Patient nach Gabe des Arzneimittels entsprechend beobachtet werden, da die Empfindlichkeit einzelner Patienten unterschiedlich ist und Symptome einer Überdosierung auftreten können.

Besondere Vorsicht ist bei der Gabe von Midazolam bei Risikopatienten geboten:

• Patienten über 60 Jahre

• Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand oder chronischer Erkrankung, z. B.

  • Patienten mit chronischer Ateminsuffizienz
  • Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, mit Leberfunktionsstörungen (Benzodiazepine können bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung eine Enzephalopathie auslösen oder verstärken) oder mit Herzinsuffizienz
  • Kinder, vor allem Kinder mit Kreislaufschwäche

Die Dosierung bei diesen Risikopatienten muss niedriger sein (siehe Abschnitt 4.2), außerdem müssen sie ständig auf frühe Anzeichen von Änderungen der Vitalfunktionen überwacht werden.

Wie bei allen Substanzen mit zentraldämpfenden und/oder muskelrelaxierenden Eigenschaften ist besondere Vorsicht geboten, wenn Midazolam bei Patienten mit Myasthenia gravis angewendet werden soll.

Gewöhnung

Es liegen Berichte über einen gewissen Wirksamkeitsverlust vor, wenn Midazolam zur Langzeitsedierung auf Intensivstationen verabreicht wurde.

Abhängigkeit

Wenn Midazolam zur Langzeitsedierung auf einer Intensivstation angewendet wird, so ist an die mögliche Entwicklung einer körperlichen Abhängigkeit von Midazolam zu denken. Das Abhängigkeitsrisiko steigt mit der Dosis und der Dauer der Behandlung; es ist außerdem bei Patienten mit Alkohol- und/oder Drogenabusus in der Anamnese höher (siehe Abschnitt 4.8).

Entzugserscheinungen

Bei längerfristiger Behandlung mit Midazolam auf der Intensivstation kann sich eine körperliche Abhängigkeit entwickeln. Deshalb führt ein plötzliches Absetzen der Behandlung zu Entzugserscheinungen. Folgende Symptome können dann auftreten: Kopfschmerzen, Diarrhö, Muskelschmerzen, extreme Angstzustände, Spannung, Ruhelosigkeit, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Schlafstörungen, Stimmungsschwankungen, Halluzinationen und Krämpfe. In schweren Fällen können folgende Symptome auftreten: Depersonalisation, Taubheit und Kribbeln der Extremitäten, Überempfindlichkeit gegenüber Licht, Lärm und Körperkontakt. Da die Gefahr von Entzugserscheinungen nach einem plötzlichen Absetzen der Behandlung größer ist, wird ein allmähliches Ausschleichen des Arzneimittels empfohlen.

Amnesie

Therapeutische Dosen können - mit steigendem Risiko bei höherer Dosis - eine anterograde Amnesie auslösen (häufig ist dies sogar sehr erwünscht, z. B. vor und während operativer und diagnostischer Eingriffe), deren Dauer direkt proportional zur verabreichten Dosis ist. Bei ambulanten Patienten, die nach einem Eingriff entlassen werden sollen, kann eine länger anhaltende Amnesie problematisch sein. Nach parenteraler Gabe von Midazolam sollten die Patienten deshalb nur in Begleitung aus dem Krankenhaus oder der ärztlichen Praxis entlassen werden.

Paradoxe Reaktionen

Paradoxe Reaktionen wie z. B. Ruhelosigkeit, Agitiertheit, Reizbarkeit, unwillkürliche Bewegungen (einschließlich tonischer/klonischer Krämpfe und Muskeltremor), Hyperaktivität, Feindseligkeit, Wahn, Ärger, Aggressivität, Angstzustände, Albträume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und andere Verhaltensstörungen, paroxysmale Erregung und Tätlichkeiten wurden unter Midazolam berichtet. Diese Reaktionen können unter hohen Dosen und/oder bei rascher Injektion auftreten. Die höchste Inzidenz dieser Reaktionen wurde bei Kindern und älteren Menschen beobachtet. Wenn dies der Fall ist, sollte ein Abbruch der Anwendung erwogen werden.

Veränderte Ausscheidung von Midazolam

Die Ausscheidung von Midazolam kann bei Patienten verändert sein, die CYP3A4-hemmende oder -induzierende Arzneimittel erhalten, und eine entsprechende Anpassung der Midazolam-Dosis kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5).

Die Midazolam-Ausscheidung kann ferner bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, niedrigem Herzminutenvolumen und bei Neugeborenen verzögert sein (siehe Abschnitt 5.2).

Schlafapnoe

Midazolam sollte bei Patienten mit Schlafapnoe-Syndrom mit äußerster Vorsicht angewendet werden. Die Patienten müssen engmaschig überwacht werden.

Frühgeborene und Neugeborene

Aufgrund eines erhöhten Apnoerisikos ist äußerste Vorsicht geboten, wenn Frühgeborene oder ehemals Frühgeborene ohne Intubation sediert werden sollen. In diesen Fällen ist eine sorgfältige Überwachung von Atemfrequenz und Sauerstoffsättigung erforderlich.

Bei Neugeborenen ist eine rasche Injektionsgeschwindigkeit zu vermeiden.

Die Organfunktionen von Neugeborenen sind reduziert bzw. nicht ausgereift, außerdem sind diese Kinder anfällig für die ausgeprägten und nachhaltigen Atemwegseffekte von Midazolam.

Bei Kindern mit Herzkreislaufschwäche wurden unerwünschte hämodynamische Wirkungen beobachtet; bei dieser Patientengruppe ist deshalb eine rasche intravenöse Gabe zu vermeiden.

Kinder unter 6 Monaten

In dieser Altersgruppe ist Midazolam nur für die Sedierung auf der Intensivstation angezeigt.

Kinder unter 6 Monaten sind besonders anfällig für Atemwegsobstruktion und Hypoventilation. Die Dosiserhöhung bis zur klinischen Wirkung muss daher in kleinen Schritten erfolgen, und es ist eine sorgfältige Überwachung von Atemfrequenz und Sauerstoffsättigung erforderlich (siehe auch Abschnitt „Frühgeborene“ weiter oben).

Gleichzeitige Einnahme von Alkohol oder zentraldämpfenden Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Midazolam mit Alkohol oder/und zentraldämpfenden Arzneimitteln ist zu vermieden. Eine solche gleichzeitige Anwendung kann die klinischen Wirkungen von Midazolam verstärken und möglicherweise zu schwerer Sedierung bis hin zu Koma oder Tod oder zu klinisch relevanter Atemdepression führen (siehe Abschnitt 4.5).

Risiko durch gleichzeitige Einnahme von Opioiden

Die gleichzeitige Anwendung von Midazolam und Opioiden kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken sollte die gleichzeitige Anwendung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln wie Midazolam mit Opioiden für diejenigen Patienten vorbehalten sein, für die alternative Behandlungsmöglichkeiten nicht in Frage kommen. Sollte entschieden werden, Midazolam gleichzeitig mit Opioiden zu verabreichen, so ist die niedrigste wirksame Dosis zu verwenden und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich zu halten (siehe auch allgemeine Dosierungsempfehlung in Abschnitt 4.2).

Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Atemdepression und Sedierung engmaschig zu überwachen. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, die Patienten und (gegebenenfalls) ihre Betreuungspersonen über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

Alkohol- oder Drogenmissbrauch in der Krankengeschichte

Midazolam ist wie andere Benzodiazepine bei Patienten mit bekanntem Alkohol- oder Drogenabusus zu vermeiden.

Entlassungskriterien

Nach der Anwendung von Midazolam sollten die Patienten das Krankenhaus oder die Arztpraxis erst verlassen, wenn dies vom behandelnden Arzt empfohlen und der Patient von einem Pfleger/einer Pflegerin begleitet wird. Es wird angeraten, den Patienten nach der Entlassung nach Hause zu begleiten.

Natriumgehalt in den sonstigen Bestandteilen

Midazolam Yichang Humanwell 1 mg/ml

In einer Tagesdosis von bis zu 6,5 ml enthält dieses Arzneimittel weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d. h. dieses Arzneimittel ist nahezu „natriumfrei“. Bei Verabreichung einer Tagesdosis von 6,6 ml oder mehr (entspricht mehr als 1 mmol Natrium) ist Folgendes zu beachten: Dieses Arzneimittel enthält 3,5 mg Natrium pro ml Lösung, entsprechend 0,18 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Midazolam wird über Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4, CYP3A5) abgebaut.

CYP3A-Inhibitoren und -Induktoren haben die Fähigkeit, die Plasmakonzentrationen zu erhöhen und zu erniedrigen, weshalb die Wirkungen von Midazolam entsprechende Dosisanpassungen erfordern.

Die pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren sind bei oraler Gabe von Midazolam im Vergleich zur intravenösen Anwendung stärker ausgeprägt, vor allem da CYP3A4 auch im oberen Magen-Darm-Trakt vorliegt. Der Grund dafür ist, dass beim oralen Applikationsweg sowohl die systemische Clearance als auch die Verfügbarkeit geändert werden, während beim parenteralen Applikationsweg nur eine Änderung in der systemischen Clearance zum Tragen kommt. Nach einer intravenösen Einzelgabe von Midazolam wird die Auswirkung auf die maximale klinische Wirkung aufgrund der CYP3A4-Hemmung gering sein, während die Wirkungsdauer verlängert sein kann. Nach längerer Midazolam-Anwendung werden jedoch sowohl das Ausmaß als auch die Dauer der Wirkung in Anwesenheit einer CYP3A4-Hemmung gesteigert sein.

Es liegen keine Studien zur CYP3A4-Modulierung der Pharmakokinetik von Midazolam nach rektaler und intramuskulärer Anwendung vor. Es wird erwartet, dass diese Wechselwirkungen für den rektalen Applikationsweg weniger ausgeprägt sind als für den oralen Weg, da der Magen-Darm-Trakt umgangen wird, während die Wirkungen einer CYP3A4-Modulation nach i.m. Gabe sich nicht wesentlich von denen unterscheiden sollten, die unter Midazolam i.v. beobachtet werden.

Es wird daher empfohlen, die klinischen Wirkungen und Vitalparameter während der Anwendung von Midazolam sorgfältig zu überwachen, wobei zu berücksichtigen ist, dass sie nach gleichzeitiger Gabe eines CYP3A4-Inhibitors ausgeprägter sein und länger anhalten können, auch wenn dieser nur einmal angewendet wird. Zu bedenken ist, dass die Verabreichung von hohen Dosierungen oder Dauerinfusionen von Midazolam bei Patienten, die z. B. auf einer Intensivstation mit starken CYP3A4-Inhibitoren behandelt werden, zu lang andauernden hypnotischen Wirkungen, verzögerter Genesung und Atemdepression führen kann und daher Dosisanpassungen erforderlich sind.

Bei der Induktionstherapie ist zu beachten, dass der Prozess der Einleitung einer Allgemeinanästhesie mehrere Tage benötigt, um die maximale Wirkung zu erreichen, und auch wieder einige Tage, um abzuklingen. Im Gegensatz zu einer mehrtägigen Behandlung mit einem Induktor wird erwartet, dass eine kurzfristige Behandlung zu weniger offensichtlichen Arzneimittelwechselwirkungen mit Midazolam führen wird. Bei starken Induktoren kann jedoch sogar nach kurzzeitiger Behandlung eine deutliche Induktion nicht ausgeschlossen werden.

Midazolam verändert die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel soweit bekannt nicht.

Arzneimittel, die CYP3A hemmen:

Azol-Antimykotika:

• Ketoconazol erhöhte die Plasmakonzentrationen von intravenösem Midazolam um das Fünffache, während die terminale Halbwertszeit um etwa das Dreifache anstieg. Wird Midazolam gleichzeitig mit dem starken CYP3A-Hemmer Ketoconazol parenteral appliziert, so sollte dies auf einer Intensivstation oder in einer ähnlichen Einrichtung erfolgen, in der sichergestellt ist, dass der Patient engmaschig überwacht und im Falle von Atemdepression und/oder verlängerter Sedierung entsprechend medizinisch behandelt wird. Zeitversetzte Dosierung und Dosisanpassung sind zu erwägen, vor allem, wenn mehr als eine Einzelgabe Midazolam intravenös appliziert wird. Dieselbe Empfehlung kann auch für die anderen Azol-Antimykotika ausgesprochen werden (siehe unten), da erhöhte sedierende Wirkungen von Midazolam i.v., wenn auch von geringerer Intensität, gemeldet werden.
• Voriconazol erhöhte die Plasmakonzentration von intravenösem Midazolam um das Drei- bis Vierfache, während seine Eliminationshalbwertszeit um etwa das Dreifache anstieg.
• Fluconazol und Itraconazol erhöhten beide die Plasmakonzentrationen von intravenös appliziertem Midazolam um das Zwei- bis Dreifache bei gleichzeitiger Verlängerung der terminalen Halbwertszeit um das 2,4-Fache (Itraconazol) bzw. 1,5-Fache (Fluconazol).
• Posaconazol erhöhte die Plasmakonzentrationen von intravenösem Midazolam etwa um das 2-Fache.

Es ist daran zu denken, dass bei oraler Gabe die Verfügbarkeit von Midazolam die oben genannten Werte deutlich übersteigt, vor allem zusammen mit Ketoconazol, Itraconazol und Voriconazol.

Midazolam-Ampullen sind nicht für die orale Verabreichung geeignet.

Makrolid-Antibiotika

• Erythromycin führte zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von intravenösem Midazolam etwa um das 1,6- bis 2-Fache bei gleichzeitiger Erhöhung der terminalen Halbwertszeit von Midazolam um das 1,5- bis 1,8-Fache.
• Clarithromycin erhöhte die Midazolam-Plasmaspiegel um das bis zu 2,5-Fache und verlängerte gleichzeitig die terminale Halbwertszeit um das 1,5- bis 2-Fache.

Zusätzliche Angaben aus der Erfahrung mit oral angewendetem Midazolam

• Telithromycin erhöhte die Plasmaspiegel von oral angewendetem Midazolam um das 6-fache.

• Roxithromycin: Es liegen keine Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Roxithromycin mit i.v. Midazolam vor. Die geringe Wirkung auf die terminale Halbwertszeit von eingenommenen Midazolam-Tabletten, nämlich eine Erhöhung um 30 %, lässt jedoch vermuten, dass die

  • Wirkungen von Roxithromycin auf intravenös appliziertes Midazolam gering sind.

Intravenöse Anästhetika

• Die Verteilung von intravenösem Midazolam wurde auch durch intravenöses Propofol verändert (AUC und Halbwertszeit stiegen um das 1,6-Fache).

Protease-Hemmer

• Saquinavir und andere HIV-Protease-Hemmer: Die gleichzeitige Anwendung von Protease-Hemmern kann zu einer deutlichen Erhöhung der Midazolam-Konzentration führen. Bei gleichzeitiger Applikation mit dem Ritonavir-Booster Lopinavir stiegen die i.v. Midazolam-Plasmakonzentrationen um das 5,4-Fache, bei gleichzeitig vergleichbarer Verlängerung der terminalen Halbwertszeit. Wird Midazolam parenteral als Begleitmedikation zu HIV-Protease-Hemmern appliziert, sollte die Behandlung entsprechend der Beschreibung im vorigen Abschnitt für Azol-Antimykotika, Ketoconazol, erfolgen.
• HCV-Protease-Hemmer: Boceprevir und Telaprevir reduzieren die Midazolam-Clearance. Dieser Effekt führte zu einem Anstieg der AUC von Midazolam um das 3,4-Fache nach i.v. Gabe und verlängerte seine Eliminationshalbwertszeit um das 4-Fache.

Zusätzliche Angaben aus der Erfahrung mit oral angewendetem Midazolam

• Ausgehend von den Daten für andere CYP3A4-Inhibitoren wird erwartet, dass die Plasmakonzentrationen von Midazolam nach oraler Gabe von Midazolam erheblich höher sind. Protease-Hemmer dürfen daher nicht gleichzeitig mit oral gegebenem Midazolam angewendet werden.

Calciumkanalblocker

• Diltiazem: Eine Einzelgabe Diltiazem bei Patienten, die einen Koronararterienbypass bekamen, erhöhte die Plasmakonzentrationen von intravenösem Midazolam um etwa 25 % und die terminale Halbwertszeit war um 43 % verlängert. Dies war geringer als der Anstieg um das 4-Fache, der nach oral angewendetem Midazolam beobachtet wurde.

Zusätzliche Angaben aus der Erfahrung mit oral angewendetem Midazolam

• Verapamil erhöhte die Plasmakonzentrationen von Midazolam p.o. um das 3-Fache. Die terminale Halbwertszeit von Midazolam wurde um 41 % verlängert.

Verschiedene Arzneimittel/Phytopharmaka

• Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin erhöhte die Plasmakonzentrationen von intravenös verabreichtem Midazolam im Vergleich zur Kontrollgruppe um das 1,4-Fache.
• Intravenös verabreichtes Fentanyl ist ein schwacher Inhibitor der Midazolam-Ausscheidung: AUC und Halbwertszeit von intravenös verabreichtem Midazolam waren in Gegenwart von Fentanyl um das 1,5-Fache erhöht.

Zusätzliche Angaben aus der Erfahrung mit oral angewendetem Midazolam

• Nefazodon erhöhte die Plasmakonzentrationen von Midazolam um das bis zu 4,6-Fache, verbunden mit einer Verlängerung der terminalen Halbwertszeit um das 1,6-Fache.
• Ticagrelor ist ein schwacher CYP3A-Induktor, hat aber nur geringe Auswirkungen auf die Exposition von intravenös verabreichtem Midazolam (- 12 %) und 4-Hydroxy-Midazolam (- 23 %).

Arzneimittel, die CYP3A induzieren

• Rifampicin senkte die Plasmakonzentrationen von Midazolam i.v. nach 7-tägiger Behandlung mit Rifampicin 600 mg/Tag um etwa 60 %. Die terminale Halbwertszeit nahm um etwa 50 – 60 % ab.
• Ticagrelor ist ein schwacher CYP3A-Induktor, hat aber nur einen geringen Einfluss auf die Exposition von Midazolam i.v. (- 12 %) und 4-Hydroxymidazolam (- 23 %).

Zusätzliche Angaben aus der Erfahrung mit oral angewendetem Midazolam

• Rifampicin senkte die Plasmakonzentrationen von Midazolam p.o. bei gesunden Freiwilligen um 96 %; seine psychomotorischen Wirkungen waren fast vollständig verschwunden.
• Carbamazepin/Phenytoin: Wiederholte Gaben von Carbamazepin oder Phenytoin führten zu einer Verringerung der Plasmakonzentrationen von oralem Midazolam um etwa 90 % und einer Verkürzung der Halbwertszeit um 60 %.
• Die sehr starke CYP3A4-Induktion, die nach Anwendung von Mitotan oder Enzalutamid beobachtet wurde, führte zu einem beträchtlichen und lang andauernden Abfall der Midazolam-Spiegel bei Krebspatienten. Die AUC von oral angewendetem Midazolam wurde auf 5 % bzw. 14 % der Normalwerte reduziert.
• Clobazam und Efavirenz sind schwache Induktoren des Midazolam-Stoffwechsels und senken die AUC der Ausgangsverbindung um etwa 30 %. Das führt zu einer 4- bis 5-fachen Erhöhung des Verhältnisses vom aktiven Metaboliten (α-Hydroxymidazolam) zur Ausgangsverbindung, aber die klinische Signifikanz hierfür ist unbekannt.
• Vemurafenib moduliert CYP-Isozyme und hemmt CYP3A4 leicht: Wiederholte Dosisgaben führten zu einem mittleren Rückgang der Exposition von Midazolam p.o. um 32 % (bis zu 80 % in Einzelfällen).

Phytopharmaka und Nahrungsmittel

• Johanniskraut verringerte die Plasmakonzentrationen von Midazolam um etwa 20 – 40 %, verbunden mit einer Verringerung der terminalen Halbwertszeit um etwa 15 – 7 %. Je nach dem spezifischem Johanniskraut-Extrakt kann die CYP3A4-induzierende Wirkung variieren.

Zusätzliche Angaben aus der Erfahrung mit oral angewendetem Midazolam

• Sowohl Quercetin (auch Bestandteil von Ginkgo biloba) als auch Panax ginseng haben schwache enzyminduzierende Wirkungen und senkten die Exposition von Midazolam p.o. um 20 – 30 %.

Akute Proteinverdrängung

• Valproinsäure: Eine erhöhte Konzentration von freiem Midazolam wegen Verdrängung durch Valproinsäure aus Proteinbindungsstellen im Plasma kann nicht ausgeschlossen werden, wobei die klinische Relevanz einer solchen Wechselwirkung unbekannt ist.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Midazolam mit anderen Sedativa/Hypnotika und ZNS-dämpfenden Arzneimitteln, einschließlich Alkohol, führt voraussichtlich zu einer verstärkten Sedierung sowie kardio-respiratorischer Depression.

Beispiele sind unter anderem Opiatderivate (wenn sie als Analgetika, Antitussiva oder in der Substitutionstherapie eingesetzt werden), Antipsychotika, andere Benzodiazepine (bei Anwendung als Anxiolytika oder Hypnotika), Barbiturate, Propofol, Ketamin, Etomidat; sedierende Antidepressiva, ältere H1-Antihistaminika und zentral wirksame Antihypertensiva.

Opioide

Die gleichzeitige Anwendung von Beruhigungsmitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Medikamenten wie Midazolam mit Opioiden erhöht das Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund der additiven ZNS-depressiven Wirkung. Die Dosierung und Dauer der gleichzeitigen Anwendung ist zu begrenzen (siehe Abschnitt 4.4).

Alkohol kann die sedierende Wirkung von Midazolam deutlich verstärken. Unter Midazolam-Therapie ist gleichzeitiger Alkoholgenuss streng untersagt (siehe Abschnitt 4.4).

Midazolam senkt die minimale alveoläre Konzentration (MAC) von Inhalationsanästhetika, die für eine Vollnarkose erforderlich ist.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Midazolam bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien deuten nicht auf eine teratogene Wirkung hin, aber wie bei anderen Benzodiazepinen wurde Fetotoxizität beobachtet. Es liegen keine Daten über die Anwendung von Midazolam während der ersten beiden Schwangerschaftstrimester vor.

Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für angeborene Fehlbildungen im Zusammenhang mit der Einnahme von Benzodiazepinen während des ersten Trimesters der Schwangerschaft.

Bei der Verabreichung hoher Midazolam-Dosen im letzten Schwangerschaftsdrittel, während der Wehen oder bei der Verwendung als Mittel zur Einleitung der Anästhesie bei einem Kaiserschnitt wurde über unerwünschte Wirkungen auf Mutter oder Fötus berichtet (Inhalationsrisiko bei der Mutter, Unregelmäßigkeiten in der Herzfrequenz des Fötus, Hypotonie, Saugschwäche, Hypothermie und Atemdepression beim Neugeborenen).

Darüber hinaus können Säuglinge von Müttern, die während der letzten Phase der Schwangerschaft chronisch Benzodiazepine erhalten haben, eine körperliche Abhängigkeit entwickelt haben und einem gewissen Risiko ausgesetzt sein, in der postnatalen Phase Entzugssymptome zu entwickeln.

Daher sollte Midazolam während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Bei einem Kaiserschnitt sollte es besser nicht verwendet werden.

Das Risiko für das Neugeborene sollte bei der Verabreichung von Midazolam bei Operationen kurz vor der Geburt berücksichtigt werden.

Stillzeit

Midazolam geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Stillenden Müttern sollte geraten werden, das Stillen für 24 Stunden nach der Verabreichung von Midazolam einzustellen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Fruchtbarkeit vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Sedierung, Amnesie, beeinträchtigte Aufmerksamkeit und gestörte Muskelfunktionen können die Fähigkeit zum Führen von Kraftfahrzeugen oder Bedienen von Maschinen negativ beeinflussen. Bevor ein Patient Midazolam erhält, sollte er darauf hingewiesen werden, dass er nicht aktiv am Straßenverkehr teilnehmen oder eine Maschine bedienen darf, bis er sich vollständig erholt hat. Der Arzt entscheidet darüber, wann diese Aktivitäten wieder aufgenommen werden können. Es wird empfohlen, dass der Patient nach der Entlassung nach Hause von jemandem begleitet wird.

Wenn die Schlafdauer nicht ausreicht oder Alkohol konsumiert wird, erhöht sich die Wahrscheinlichkeit für eine beeinträchtigte Aufmerksamkeit.

4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeitskategorien gemäß der MedDRA-Konvention sind wie folgt:

Sehr häufig (≥ 1/10);

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10);

Gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100);

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1 000);

Sehr selten (< 1/10.000);

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Injektion von Midazolam beobachtet:

* Solche paradoxen Arzneimittelwirkungen wurden insbesondere bei Kindern und älteren Menschen beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

** Eine anterograde Amnesie kann am Ende der Behandlung noch vorhanden sein, und in wenigen Fällen wurde über eine anhaltende Amnesie berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

*** Das Risiko von Stürzen und Knochenbrüchen ist bei gleichzeitiger Einnahme von Beruhigungsmitteln (einschließlich alkoholischer Getränke) und bei älteren Patienten erhöht.

**** insbesondere nach parenteraler Verabreichung

Schwerwiegende kardiorespiratorische unerwünschte Ereignisse sind aufgetreten. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens lebensbedrohlicher Ereignisse ist bei Erwachsenen über 60 Jahren und bei Patienten mit vorbestehender Atemwegsinsuffizienz oder beeinträchtigter Herzfunktion erhöht, vor allem bei zu rasch durchgeführter Injektion oder hoher Dosis (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Wie andere Benzodiazepine führt Midazolam häufig zu Benommenheit, Ataxie, Dysarthrie und Nystagmus. Eine Überdosierung mit Midazolam ist bei alleiniger Einnahme des Arzneimittels selten lebensbedrohlich, sie kann jedoch zu Areflexie, Apnoe, Hypotonie, Kreislauf- und Atemdepression sowie in seltenen Fällen zu Koma führen. Falls Koma auftritt, dauert dieses in der Regel einige Stunden an, es kann sich aber auch länger hinziehen und zyklisch verlaufen, vor allem bei älteren Patienten. Die atemdepressiven Wirkungen von Benzodiazepinen sind bei Patienten mit vorbestehenden Atemwegserkrankungen schwerwiegender.

Benzodiazepine verstärken die Wirkung anderer zentraldämpfender Mittel, einschließlich Alkohol.

Gegenmaßnahmen

Die Vitalparameter des Patienten sind zu überwachen. Unterstützende Maßnahmen sollten je nach klinischem Zustand des Patienten eingeleitet werden. Insbesondere kann eine symptomatische Behandlung kardiorespiratorischer oder zentralnervöser Wirkungen erforderlich werden.

Wurde Midazolam p.o. genommen, ist eine weitere Resorption durch geeignete Maßnahmen wie z. B. die Gabe von Aktivkohle innerhalb der ersten 1 – 2 Stunden zu verhindern. Wenn Aktivkohle gegeben wird, ist das Freihalten der Atemwege bei schläfrigen Patienten zwingend notwendig. Bei Mehrfachintoxikation kann eine Magenspülung in Betracht gezogen werden, dies sollte jedoch keine Routinemaßnahme sein.

Bei schwerer ZNS-Depression ist die Anwendung von Flumazenil, einem Benzodiazepin-Antagonisten, in Betracht zu ziehen.

Flumazenil darf nur unter engmaschiger Überwachung angewendet werden. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit von etwa einer Stunde müssen die Patienten, nachdem die Wirkung von Flumazenil abgeklungen ist, unter Beobachtung bleiben. Flumazenil ist bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die die Krampfschwelle herabsetzen (z. B. trizyklischen Antidepressiva) mit äußerster Vorsicht anzuwenden. Weitere Informationen zum bestimmungsgemäßen Gebrauch dieses Arzneimittels finden sich in der Fachinformation von Flumazenil.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Hypnotika und Sedativa, Benzodiazepin-Derivate, ATC-Code: N05CD08.

Midazolam hat hypnotische und sedierende Wirkungen, die durch einen schnellen Eintritt und eine kurze Dauer gekennzeichnet sind. Außerdem hat es anxiolytische, antikonvulsive und muskelrelaxierende Effekte. Midazolam hemmt die psychomotorische Funktion nach Einzel- und/oder Mehrfachgabe, verursacht aber nur minimale hämodynamische Veränderungen.

Midazolam ist ein Derivat aus der Gruppe der Imidazobenzodiazepine. Die freie Base ist eine lipophile Substanz und hat eine geringe Wasserlöslichkeit. Der basische Stickstoff in Position 2 des Imidazobenzodiazepinrings ermöglicht es Midazolam, mit Säuren wasserlösliche Salze zu bilden, die eine stabile und gut verträgliche Lösung zur Injektion oder Infusion ergeben.

Wirkmechanismus

Die zentralen Wirkungen der Benzodiazepine werden durch eine Verstärkung der GABA-Rezeptoren für Neurotransmission an inhibitorischen Synapsen vermittelt. In Anwesenheit von Benzodiazepinen wird die Affinität des GABA-Rezeptors für den Neurotransmitter durch positive allosterische Modulation erhöht, was zu einer verstärkten Wirkung des freigesetzten GABA auf den postsynaptischen Transmembran-Chloridionenfluss führt.

Nach intramuskulärer oder intravenöser Applikation tritt eine anterograde Amnesie von kurzer Dauer auf (der Patient erinnert sich nicht an Ereignisse, die während der maximalen Wirkung des Wirkstoffs eingetreten sind).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption nach intramuskulärer Anwendung

Midazolam wird aus dem Muskelgewebe rasch und vollständig resorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 30 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit nach i.m. Injektion liegt über 90 %.

Resorption nach rektaler Anwendung

Midazolam wird nach rektaler Applikation rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird nach etwa 30 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei etwa 50 %.

Verteilung

Nach i.v. Injektion von Midazolam zeigen sich auf der Plasma-Konzentrations-Zeitkurve eine oder zwei deutliche Verteilungsphasen. Das Verteilungsvolumen im Steady State beträgt 0,7 – 1,2 l/kg.

96 – 98 % des Midazolams ist an Plasmaproteine gebunden. Das hauptsächliche Bindungsprotein ist Albumin. Midazolam geht langsam und in geringen Mengen in den Liquor über. Beim Menschen wurde gezeigt, dass Midazolam die Plazenta langsam passiert und in den Fetuskreislauf gelangt. In der menschlichen Muttermilch werden geringe Midazolam-Mengen gefunden. Midazolam ist kein Substrat für Wirkstofftransporter.

Metabolismus

Midazolam wird fast vollständig über eine biochemische Umwandlung abgebaut. Der Anteil der Dosis, der über die Leber eliminiert wird, wurde auf 30 – 60 % geschätzt. Midazolam wird von Cytochrom P450-CYP3A4- und -CYP3A5-Isoenzymen hydroxyliert. Der Hauptmetabolit in Harn und Plasma ist 1’-Hydroxymidazolam (auch Alpha-Hydroxy-Midazolam genannt). Die Plasmakonzentrationen von 1’-Hydroxymidazolam betragen 12 % der Ausgangsverbindung. 1’-Hydroxymidazolam ist pharmakologisch aktiv, trägt aber nur in geringem Ausmaß (etwa 10 %) zu den Wirkungen von intravenös appliziertem Midazolam bei.

Ausscheidung

Bei jungen gesunden Probanden beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam 1,5 – 2,5 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit des Metaboliten liegt unter 1 Stunde. Deswegen sinken die Konzentrationen von Ausgangsverbindung und Hauptmetaboliten nach der Midazolam-Gabe parallel ab. Die Plasma-Clearance von Midazolam liegt bei 300 – 500 ml/Min. Die Midazolam-Metaboliten werden vorwiegend über die Nieren ausgeschieden: 60 – 80 % der Dosis wird im Urin als Glucuronid-konjugiertes 1’-Hydroxymidazolam ausgeschieden. Weniger als 1 % der Dosis wird als unveränderte Substanz im Urin wiedergefunden.

Die Eliminationskinetik von Midazolam ist für die i.v. Infusion die gleiche wie nach Bolusinjektion. Die wiederholte Gabe von Midazolam induziert keine wirkstoffmetabolisierenden Enzyme.

Pharmakokinetik bei Risikopatienten

Ältere Menschen

Die Eliminationshalbwertszeit kann bei Patienten > 60 Jahre bis auf das Vierfache verlängert sein.

Übergewicht

Bei übergewichtigen Patienten ist die mittlere Halbwertszeit im Vergleich zu nicht-übergewichtigen Personen größer (5,9 verglichen mit 2,3 Stunden). Grund dafür ist eine etwa 50%ige Zunahme des um das Körpergesamtgewicht korrigierten Verteilungsvolumens. Die Clearance ist bei Über- und Normalgewichtigen vergleichbar.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Bei Zirrhosepatienten kann die Clearance vermindert und die Eliminationshalbwertszeit länger sein als bei gesunden Probanden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik von freiem Midazolam ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz unverändert. Der pharmakokinetisch leicht aktive Hauptmetabolit von Midazolam, 1’-Hydroxymidazolam-Glucuronid, wird über die Nieren ausgeschieden und kumuliert bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz. Diese Akkumulation führt zu einer verlängerten Sedierung. Midazolam sollte deswegen mit Bedacht dosiert und bis zum gewünschten Sedierungsgrad auftitriert werden.

Schwerkranke Patienten

Bei Schwerkranken ist die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam bis um das Sechsfache länger.

Patienten mit Herzinsuffizienz

Die Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz ist länger als bei gesunden Personen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder

Die rektale Resorptionsrate bei Kindern ist ähnlich wie bei Erwachsenen, die Bioverfügbarkeit ist jedoch niedriger (5 – 18 %). Die Eliminationshalbwertszeit nach i.v. und rektaler Applikation ist bei Kindern im Alter von 3 – 10 Jahren (1 – 1,5 Stunden) kürzer verglichen mit Erwachsenen. Der Unterschied entspricht der erhöhten Stoffwechselclearance bei Kindern.

Neugeborene

Die Eliminationshalbwertszeit bei Früh- und Neugeborenen beträgt durchschnittlich 6 – 12 Stunden, vermutlich wegen der Leberunreife, außerdem ist die Clearance verringert (siehe Abschnitt 4.4). Bei Neugeborenen mit asphyxiebedingter Leber- und Niereninsuffizienz besteht aufgrund der wesentlich verringerten und schwankenden Clearance ein Risiko für unerwartet hohe Midazolam-Konzentrationen im Serum.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Neben den bereits in anderen Abschnitten der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aufgeführten Informationen gibt es für den verordnenden Arzt keine weiteren relevanten präklinischen Daten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Salzsäure 0,15 % (zur pH-Wert-Einstellung)

Natriumchlorid

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Midazolam Yichang Humanwell Injektions-/Infusionslösung darf nicht mit Dextran 6 % Lösung in Glukose verdünnt werden.

Midazolam Yichang Humanwell Injektions-/Infusionslösung darf nicht mit alkalischen Injektionslösungen gemischt werden. Durch Hydrogencarbonat-haltige Lösungen wird Midazolam ausgefällt. Midazolam Yichang Humanwell Injektions-/Infusionslösung darf außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten Lösungen, nicht mit anderen gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Nach Anbruch der Ampulle

Nach Anbruch sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden.

Haltbarkeitsdauer nach Verdünnung

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 24 Stunden bei 15 – 25°C mit den folgenden Infusionslösungen nachgewiesen: Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %), Glukose 50 mg/ml (5 %) und 100 mg/ml (10 %), Fruktose 50 mg/ml (5 %), Ringer-Lösung und Ringer-Lactat-Lösung nach Hartmann.

Midazolam-Lösung ist sowohl physikalisch als auch chemisch bis zu 24 Stunden bei 15 – 25°C stabil, wenn sie mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Lösung, Ringer-Lösung, Glukose 50 mg/ml (5 %) Lösung zur Infusion, Glukose 100 mg/ml (10 %) Lösung zur Infusion und Fruktose 50 mg/ml (5 %) Lösung zur Infusion in Konzentrationen von 0,01 mg/ml, 0,2 mg/ml und 1 mg/ml gemischt wird.

Midazolam-Lösung ist sowohl physikalisch als auch chemisch bis zu 8 Stunden bei 15 – 25°C stabil, wenn sie mit einer Ringer-Laktat-Lösung nach Hartmann in den Konzentrationen 0,01 mg/ml und 0,2 mg/ml gemischt wird; bei einer Konzentration von 1 mg/ml sollte die Lösung sofort verwendet werden.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Lösung sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Öffnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die gebrauchsfertige Lösung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Ampullen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Farblose Ampullen aus Glas Typ I mit Anbruchpunkt (One-Point-Cut)

Packungsgröße

5 Ampullen mit 5 ml Lösung

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Kompatibel mit den folgenden Infusionslösungen:

• Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Lösung
• Glukose 50 mg/ml (5 %) Lösung
• Glukose 100 mg/ml (10 %) Lösung
• Ringer-Lösung
• Fruktose 50 mg/ml (5 %) Lösung
• Ringer-Laktat-Lösung nach Hartmann

Zur intravenösen Infusion kann der Inhalt der Midazolam Yichang Humanwell Ampullen mit einer der oben genannten Lösungen in einem Verhältnis von 15 mg Midazolam pro 100 – 1 000 ml Infusionslösung verdünnt werden. Die Infusionslösung muss den Patienten mit einem Infusionsset verabreicht werden, das mit einem 0,2 µm In-Line-Filter versehen ist. Das Filtern verändert die Wirksamkeit der Lösung nicht.

Midazolam Yichang Humanwell Injektions-/Infusionslösung ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Die Lösung soll vor der Anwendung visuell geprüft werden. Es sollen nur klare Lösungen ohne sichtbare Partikel verwendet werden.

Nicht verwendetes Produkt oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Clinigen Healthcare B.V.

Schiphol Boulevard 359, WTC Schiphol Airport, D Tower 11th Floor

1118BJ Schiphol

Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER

7015300.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

1. 18. November 2025

10. STAND DER INFORMATION

1. 27. Mai 2026

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig