Mitocin 20 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung oder Herstellung einer Lösung zur intravesikalen Anwendung - Zusammengefasste Informationen

1.

Mitocin 20 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung und Herstellung einer Lösung zur intravesikalen Anwendung

2.   qualitative und quantitative zusammensetzung

Wirkstoff: Mitomycin

1 Durchstechflasche Mitocin 20 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung und Herstellung einer Lösung zur intravesikalen Anwendung enthält 20 mg Mitomycin.

Nach Rekonstitution mit 40 ml Wasser für Injektionszwecke enthält 1 ml Injektions- bzw.

Infusionslösung 0,5 mg Mitomycin. Nach Rekonstitution mit 20 ml Lösungsmittel enthält 1 ml Lösung zur intravesikalen Anwendung 1 mg Mitomycin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.   darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung und Herstellung einer Lösung zur intravesikalen Anwendung

4.   klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Mitomycin wird in der palliativen Tumortherapie eingesetzt.

Mitomycin wird intravenös als Monochemotherapie gegeben oder als kombinierte zytostatische Chemotherapie bei:

Zudem wird Mitomycin intravenös als kombinierte Chemotherapie gegeben bei:

Intravesikale Anwendung zur Rezidivprophylaxe bei oberflächlichem Harnblasenkarzinom nach transurethraler Resektion.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Mitomycin darf nur von in dieser Therapie erfahrenen Ärzten angewendet werden bei strenger Indikationsstellung und unter kontinuierlicher Kontrolle der hämatologischen Parameter. Die Injektion muss streng intravasal erfolgen. Bei paravasaler Injektion treten im betroffenen Bereich ausgedehnte Nekrosen auf.

Soweit nicht anders verordnet, wird Mitomycin wie folgt dosiert:

Intravenöse Gabe

In der zytostatischen Monochemotherapien wird Mitomycin gewöhnlich intravenös als Bolusinjektion verabreicht. Die empfohlene Dosierung ist 10–20 mg/m2 Körperoberfläche alle 6–8 Wochen, 8– 12 mg/m2 Körperoberfläche alle 3–4 Wochen oder 5–10 mg/m2 Körperoberfläche alle 1–6 Wochen je nach verwendetem Therapieschema.

In der Kombinationsthe­rapie ist die Dosierung erheblich niedriger. Da die Gefahr einer zusätzlichen Myelotoxizität besteht, darf von den erprobten Therapieprotokollen nicht ohne speziellen Grund abgewichen werden.

Intravesikale Verabreichung

Bei der intravesikalen Therapie wird 20–40 mg Mitomycin, entsprechend 1–2 Durchstechflaschen Mitocin 20 mg in 20–40 ml Wasser für Injektionszwecke oder 0,9%iger Natriumchlori­dlösung, wöchentlich in die Harnblase instilliert. Bei der intravesikalen Gabe sollte der pH des Urins über pH 6 betragen.

Alternative Dosisempfehlungen für die Rezidivprophylaxe bei oberflächlichem Harnblasenkarzinom sind 4–10 mg (0,06–0,15 mg/kg Körpergewicht) 1 bis 3 Mal pro Woche durch einen Ureterkatheter in die Harnblase instilliert.

Bestimmte Patientengruppen

Die Dosis muss bei Patienten reduziert werden, die sich einer vorausgegangenen extensiven Zytostatikatherapie unterzogen haben, sowie bei einer Myelosuppression bzw. bei älteren Patienten.

Zur Anwendung von Mitomycin bei Patienten ≥65 Jahre liegt nur unzureichendes Datenmaterial aus klinischen Studien vor.

Das Arzneimittel sollte nicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3)

Das Arzneimittel wird für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion aufgrund fehlender Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mitomycin bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Mitomycin ist nach dem Auflösen zur intravenösen Injektion oder Infusion bzw. zur intravesikalen Instillation vorgesehen. Eine teilweise Verwendung des Inhaltes der Durchstechflasche ist möglich.

Vorbereitung der gebrauchsfertigen Lösung zur Injektion oder Infusion

Der Inhalt einer Durchstechflasche Mitocin 20 mg wird mit 40 ml Wasser für Injektionszwecke durch Umschwenken gelöst.

Für mindestens 3 Minuten kräftig schütteln bis die rekonstituierte Lösung klar und frei von Partikeln ist.

Zur intravenösen Infusion kann die in 40 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöste Lösung Mitocin 20 mg mit isotonischer Natriumchlori­dlösung zur Infusion auf eine Konzentration von 20– 40 Mikrogramm Mitomycin/ml weiter verdünnt werden.

Vorbereitung der gebrauchsfertigen Lösung zur intravesikalen Ga­be

Der Inhalt von 1–2 Durchstechflaschen Mitocin 20 mg (entsprechend 20–40 mg Mitomycin) wird in 20–40 ml Wasser für Injektionszwecke oder 0,9%iger Natriumchlori­dlösung gelöst.

Hinweis

4.3    gegenanzeigen

Systemische Therapie

Panzytopenie oder isolierte Leukopenie/Throm­bozytopenie, hämorrhagische Diathese und akute Infektionen sind absolute Kontraindikationen.

Restriktive oder obstruktive Störungen der Lungenventilation, Störungen der Nieren- und Leberfunktion und/oder ein schlechter allgemeiner Gesundheitszustand sind relative Kontraindikationen. Eine gleichzeitig oder zeitnah durchgeführte Strahlentherapie oder eine Behandlung mit anderen Zytostatika können weitere Kontraindikation darstellen.

Intravesikale Therapie

Perforation der Harnblasenwand ist eine absolute Kontraindikation.

Zystitis ist eine relative Kontraindikation.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Aufgrund der toxischen Wirkung von Mitomycin auf das Knochenmark müssen andere myelotoxische Therapiemodalitäten (insbesondere andere Zytostatika, Strahlentherapie) mit besonderer Vorsicht gehandhabt werden, um eine additive Myelosuppression in Grenzen zu halten.

Die Injektion muss streng intravasal erfolgen. Bei paravasaler Injektion treten im betroffenen Bereich ausgedehnte Nekrosen auf. Zur Verhinderung einer Nekrose sind folgende Empfehlungen zu berücksichtigen:

Bei Auftreten einer Extravasation wird empfohlen, das Gebiet sofort mit einer 8,4 %

Natriumbicarbo­natlösung zu infiltrieren, gefolgt von einer Injektion von 4 mg Dexamethason. Eine systemische Injektion von 200 mg Vitamin B6 kann sich beim Nachwachsen von geschädigten Gewebezellen als wertvoll erweisen.

Eine Langzeittherapie kann zu kumulativer Knochenmarkto­xizität führen. Die

Knochenmarksup­pression kann sich mit Verzögerung manifestieren, mit einer maximalen Ausprägung nach 4–6 Wochen und nach längerer Anwendung kumulieren. Daher ist häufig eine individuelle Dosisanpassung erforderlich.

Ältere Patienten leiden häufiger unter reduzierter physiologischer Funktion und Knochenmarkde­pression, die längerfristig anhalten kann. Daher ist die Gabe von Mitomycin in dieser Patientengruppe mit besonderer Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung zu geben.

Mitomycin ist bei Menschen eine mutagene und potenziell karzinogene Substanz. Haut- und Schleimhautkontakt sind zu vermieden.

Bei Symptomen einer Lungenerkrankung, die nicht auf die Grunderkrankung zurückgeführt werden kann, ist die Therapie sofort abzubrechen. Lungentoxizität kann mit Steroiden gut behandelt werden.

Die Therapie sollte ebenfalls sofort abgebrochen werden, wenn sich Symptome einer Hämolyse oder Indikationen für eine Nierenfunktion­sstörung (Nephrotoxizität) zeigen.

Bei Dosen >30 mg Mitomycin/m2 Körperoberfläche wurde eine mikroangiopathisch-hämolytische Anämie beobachtet. Eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen.

Neue Erkenntnisse lassen einen Therapieversuch zur Entfernung von Immunkomplexen, die anscheinend bei der Auslösung der Symptome eine signifikante Rolle spielen, mittels Staphylococcus­Protein A angezeigt erscheinen.

Bei Patienten, die gleichzeitig mit anderen antineoplastischen Wirkstoffen behandelt wurden, wurde vom Auftreten akuter Leukämie (in einigen Fällen nach präleukämischer Phase) und myelodysplastischem Syndrom berichtet.

Empfohlene Kontrollunter­suchungen und Sicherheitsmaßnah­men bei intravenöser Anwendung:

Vor Therapiebeginn:

Während der Therapie

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Myelotoxische Wechselwirkungen mit anderen Knochenmark schädigenden Therapiemodalitäten (besonders andere zytotoxische Arzneimittel, Strahlentherapie) sind möglich.

Eine Kombination mit Vincaalkaloiden oder Bleomycin kann die pulmonale Toxizität verstärken.

Bei Patienten, die eine gleichzeitige Gabe von Mitomycin und Fluorouracil oder Tamoxifen erhielten, wurde von einem erhöhten Risiko für ein hämolytisch-urämisches Syndrom berichtet.

Die gleichzeitige Gabe von Pyridoxinhydrochlo­rid (Vitamin B6) führte im Tierversuch zum Wirkungsverlust von Mitomycin.

Während einer Mitomycin-Behandlung sollten keine Impfungen mit Lebendimpfstoffen erfolgen.

Die Kardiotoxizität von Adriamycin (Doxorubicin) kann durch Mitomycin verstärkt werden.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Mitomycin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Mitomycin hat eine mutagene, teratogene und karzinogene Wirkung und kann daher die Entwicklung des Embryos beeinträchtigen. Mitomycin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.

Stillzeit

Es gibt Hinweise dafür, dass Mitomycin in die Muttermilch übergeht. Aufgrund seiner erwiesenen mutagenen, teratogenen und karzinogenen Wirkung darf Mitomycin während der Stillzeit nicht gegeben werden. Daher ist Mitocin 20 mg während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität/Em­pfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Patientinnen im geschlechtsreifen Alter sollten während und bis zu 6 Monaten nach Beendigung der Chemotherapie empfängnisver­hütende Maßnahmen ergreifen bzw. sexuelle Abstinenz einhalten.

Mitomycin wirkt erbgutschädigend. Männern, die mit Mitomycin behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monaten danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Mitomycin über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch durch Auslösen von Übelkeit und Erbrechen das Reaktionsvermögen soweit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr bzw. zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt ist. Das gilt besonders in Verbindung mit Alkohol.

4.8   nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

Sehr häufig (1/10), häufig (1/100, < 1/10), gelegentlich (1/1.000, < 1/100), selten (1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Mögliche Nebenwirkungen unter systemischer Therapie

Die häufigsten Nebenwirkungen von systemisch gegebenem Mitomycin sind gastrointestinale Symptome wie Übelkeit und Erbrechen sowie Knochenmarksup­pression mit Leukopenie und, meist vorherrschend, Thrombozytopenie. Zur Knochenmarksup­pression kommt es bei bis zu 65 % der Patienten.

Bei bis zu 10 % der Patienten muss mit schwerer Organtoxizität in Form von interstitieller Pneumonie oder Nephrotoxizität gerechnet werden.

Mitomycin ist potenziell hepatotoxisch.

Mögliche Nebenwirkungen unter intravesikaler Therapie

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Im Fall einer Überdosierung muss mit einer schwereren Myelotoxizität bis hin zur Myelophthisis gerechnet werden, die erst nach etwa 2 Wochen klinisch voll in Erscheinung tritt.

Der Zeitraum bis zum Absinken der Leukozyten auf den tiefsten Wert kann 4 Wochen betragen. Auch bei Verdacht auf Überdosierung muss daher eine längere, engmaschige hämatologische Kontrolle erfolgen.

Da keine effektiven Gegenmittel verfügbar sind, ist bei der Gabe dieses Arzneimittels größtmögliche Sorgfalt geboten.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Zytotoxische Antibiotika und verwandte Substanzen ATC-Code: L01DC03

Das Antibiotikum Mitomycin ist ein Zytostatikum aus der Gruppe der alkylierenden Wirkstoffe.

Mitomycin ist ein aus Streptomyces caespitosus isoliertes Antibiotikum mit anti-neoplastischer Wirkung. Es liegt in inaktiver Form vor. Die Aktivierung zu einem trifunktionellen Alkylans erfolgt rasch, entweder bei physiologischem pH in Anwesenheit von NADPH im Serum oder praktisch in allen Körperzellen intrazellulär mit Ausnahme des Cerebrums, da die Blut-Hirn-Schranke von Mitomycin nicht überwunden wird. Die 3 alkylierenden Radikale stammen je von einer Chinon-, einer Aziridin- und einer Urethangruppe. Der Wirkungsmechanismus beruht überwiegend auf einer Alkylierung der DNS (weniger RNS) mit entsprechender Hemmung der DNS-Synthese. Der Grad der DNS-Schädigung korreliert mit dem klinischen Effekt und ist in resistenten Zellen geringer als in sensiblen. Wie bei anderen Alkylanzien werden proliferierende Zellen stärker geschädigt als solche, die sich in der Ruhephase (GO) des Zellzyklus befinden. Zusätzlich werden, insbesondere bei Anwendung höherer Dosen, freie Peroxidradikale freigesetzt, die zu DNS-Brüchen führen. Die Freisetzung von Peroxidradikalen wird mit dem organspezifischen Muster an Nebenwirkungen in Verbindung gebracht.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach intravenöser Gabe von 10 – 20 mg/m2 Mitomycin wurden maximale Plasmaspiegel von 0,4 – 3,2 µg/ml gemessen. Die biologische Halbwertszeit ist kurz und liegt zwischen 40 und 50 Minuten. Der Serumspiegel fällt biexponentiell zunächst innerhalb der ersten 45 Minuten steil, danach langsamer ab.

Nach ca. 3 Stunden liegen die Serumspiegel meist unter der Nachweisgrenze. Der Hauptort der Metabolisierung und Elimination ist die Leber. Entsprechend wurden hohe Konzentrationen von Mitomycin in der Gallenblase gefunden. Die renale Ausscheidung spielt für die Elimination nur eine untergeordnete Ro­lle.

Bei der intravesikalen Therapie wird Mitomycin in nur unwesentlichen Dosen resorbiert. Trotzdem kann eine systemische Wirkung nicht vollständig ausgeschlossen werden.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Im Tierversuch wirkt Mitomycin toxisch auf alle proliferierenden Gewebe, insbesondere auf die Zellen des Knochenmarks und die der Schleimhaut des Magen-Darm-Kanals, und es kommt zu einer Hemmung der Spermiogenese.

Mitomycin besitzt mutagene, karzinogene und teratogene Wirkungen, die in entsprechenden experimentellen Systemen nachweisbar sind.

Lokale Verträglichkeit

Bei paravenöser Injektion oder beim Übertritt aus dem Gefäß in umliegendes Gewebe verursacht Mitomycin schwerwiegende Nekrosen.

6.   pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Mannitol,

36%ige Salzsäure und Natriumhydroxid zur pH-Einstellung

6.2    inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten traten mit stark sauren oder alkalischen Substanzen auf. Der optimale pH der gebrauchsfertigen Mitomycinlösung beträgt 7,0.

6.3    dauer der haltbarkeit

Durchstechflaschen mit Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung und Herstellung einer Lösung zur intravesikalen Anwendung: 3 Jahre

Rekonstituierte Lösung:

Für mindestens 3 Minuten kräftig schütteln bis die rekonstituierte Lösung klar und frei von Partikeln ist.

Der Inhalt der Durchstechflaschen ist nur zum Einmalgebrauch bestimmt.

Nicht verwendete Lösung muss verworfen werden.

Die chemische und physikalische Stabilität bei Raumtemperatur und Lichtexposition einer rekonstituierten Lösung beträgt:

Alle rekonstituierten Lösungen sind für den sofortigen Gebrauch vorgesehen.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstituieren des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Packungen mit 1 Durchstechflasche aus Braunglas (Ph. Eur., Typ I)

Packungen mit 5 Durchstechflas­chen aus Braunglas (Ph. Eur., Typ I)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur

Die besonderen Vorsichtsmaßnahmen für die Vorbereitung und Beseitigung nicht verwendeter zytotoxischer Arzneimittel sind einzuhalten.

Die rekonstituierte Lösung sollte lichtgeschützt im Kühlschrank aufbewahrt werden.

Vor Verwendung der gebrauchsfertigen Lösung muss sie auf Raum- bzw. Körpertemperatur angewärmt werden.

7.   inhaber der zulassung

Substipharm

24 Rue Erlanger

75016 Paris

Frankreich

8.   zulassungsnummer(n)

83382.00.00

9.   datum der erteilung der erstzulassung/verlängerung der

10.06.2013/07­.01.2018