Mitoxantron HEXAL MS 10mg/5ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.    BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Mitoxantron HEXAL MS 10 mg/5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Mitoxantron HEXAL MS 20 mg/10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jeder ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 2 mg Mitoxantron (als Hydrochlorid).

Mitoxantron HEXAL MS 10 mg/5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Mitoxantron (als Hydrochlorid).

Mitoxantron HEXAL MS 20 mg/10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 20 mg Mitoxantron (als Hydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jeder ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 0,143 mmol (3,29 mg) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Aussehen: klare blaue Lösung

4.   klinische angaben

4.1   anwendungsgebiete

Mitoxantron ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit hochaktiver schubförmiger multipler Sklerose verbunden mit sich rasch entwickelnder Behinderung, für die keine alternativen Therapieoptionen bestehen (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

4.2    dosierung und art der anwendung

Die Behandlung mit Mitoxantron muss unter Überwachung eines Arztes mit Erfahrung in der Anwendung von Zytostatika zur Behandlung der multiplen Sklerose durchgeführt werden.

Diese Behandlung darf nur nach Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen, insbesondere was die hämatologischen und kardialen Risiken anbelangt (siehe Abschnitt 4.4).

Die Behandlung darf nicht bei Patienten eingeleitet werden, die bereits früher mit Mitoxantron behandelt wurden.

Die empfohlene Dosis von Mitoxantron beträgt im Allgemeinen 12 mg/m2 Körperoberfläche, verabreicht als (etwa 515 Minuten andauernde) intravenöse Kurzinfusion, die alle 1–3 Monate wiederholt werden kann. Die maximale lebenslange Gesamtdosis sollte 72 mg/m2 nicht überschreiten (siehe Abschnitt 5.1).

Falls Mitoxantron wiederholt gegeben wird, müssen sich Dosisanpassungen nach Ausmaß und Dauer der Knochenmarkde­pression richten.

Differenzialblut­bild innerhalb von 21 Tagen nach Mitoxantron-Infusion

Anzeichen und Symptome einer Infektion und Differenzialblut­bild WHO Grad 3: folgende Dosis 10 mg/m2

Anzeichen und Symptome einer Infektion und Differenzialblut­bild WHO Grad 4: folgende Dosis 8 mg/m2

Differenzialblut­bild 7 Tage vor der Mitoxantron-Infusion

Anzeichen und Symptome einer Infektion und Differenzialblut­bild WHO Grad 1: folgende Dosis 9 mg/m2

Anzeichen und Symptome einer Infektion und Differenzialblut­bild WHO Grad 2: folgende Dosis 6 mg/m2

Anzeichen und Symptome einer Infektion und Differenzialblut­bild WHO Grad 3–4: Absetzen der Behandlung

Bei nicht-hämatologischen Toxizitäten WHO Grad 2–3 sollte die folgende Dosis 10 mg/m2 betragen, bei nicht-hämatologischer Toxizität Grad 4 muss die Behandlung abgebrochen werden.

Besondere Personengruppen

Ältere Patienten

Im Allgemeinen sollte bei älteren Patienten die Behandlung mit der niedrigsten Dosis des Dosisbereichs eingeleitet werden, angesichts der häufiger eingeschränkten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion und möglicher Begleiterkrankungen oder der Behandlung mit anderen Arzneimitteln.

Nierenfunktion­sstörung

Die Sicherheit von Mitoxantron bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung ist nicht erwiesen. Mitoxantron sollte mit Vorsicht angewendet werden.

Leberfunktion­sstörung

Die Sicherheit von Mitoxantron bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung ist nicht bewiesen. Bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung kann eine Dosisanpassung erforderlich sein, da die Mitoxantron-Clearance bei Leberfunktion­sstörung vermindert ist. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um Empfehlungen für eine Dosisanpassung geben zu können. Laborwerte können die Clearance des Wirkstoffs nicht vorhersagen und daher keine Hinweise auf Dosisanpassungen geben (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen sind nicht erwiesen. Es gibt keine relevante Verwendung von Mitoxantron bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Mitoxantron HEXAL MS Konzentrat darf ausschließlich als intravenöse Infusion gegeben werden.

Mitoxantron HEXAL MS Konzentrat sollte langsam über einen Zeitraum von nicht unter 3–5 Minuten in eine gut laufende intravenöse Infusion von isotonischer Natriumchlori­dlösung oder 5%iger Glucoselösung injiziert werden. Der Infusionszugang sollte bevorzugt in eine große Vene gelegt werden. Wenn möglich, sind Venen über Gelenken oder in Extremitäten mit beeinträchtigtem venösem oder lymphatischem Abfluss zu vermeiden.

Mitoxantron HEXAL MS Konzentrat kann auch, verdünnt in 50–100 ml isotonischer Natriumchlori­dlösung oder 5%iger Glucoselösung, als Kurzinfusion (15–30 Minuten) angewendet werden.

Mitoxantron HEXAL MS Konzentrat darf nicht subkutan, intramuskulär oder intraarteriell angewendet werden. Wenn es während der Gabe zur Paravasation kommt, können schwere lokale Gewebeschädigungen auftreten. Das Arzneimittel darf auch nicht intrathekal injiziert werden.

Falls Anzeichen oder Symptome einer Paravasation auftreten, einschließlich Brennen, Schmerzen, Pruritus, Erythem, Schwellung, Blauverfärbung oder Ulzeration, muss die Gabe sofort beendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile einschließlich Sulfiten, die sich während der Herstellung von Mitoxantron bilden können.

Mitoxantron ist bei stillenden Frauen kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Mitoxantron darf bei Schwangeren nicht zur Behandlung der multiplen Sklerose angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimittels Mitoxantron sollte langsam in eine frei laufende Infusion gegeben werden. Mitoxantron darf nicht subkutan, intramuskulär oder intraarteriell gegeben werden. Es liegen Berichte über lokale/regionale Neuropathie, manchmal irreversibel, nach intraarterieller Injektion vor. Wenn es während der Gabe zur Paravasation kommt, können schwere Gewebeschädigungen auftreten. Bisher wurden nur Einzelfälle von schweren lokalen Reaktionen (Nekrosen) aufgrund von Paravasation beschrieben. Mitoxantron darf nicht intrathekal injiziert werden. Die intrathekale Gabe kann zu schweren Schäden mit dauerhaften Folgen führen. Es liegen Berichte über zentrale und periphere Neuropathie und Neurotoxizität nach intrathekaler Injektion vor. Diese Berichte beinhalten Anfälle, die zu Koma und schweren neurologischen Folgen sowie Paralyse mit Darm- und Blasenfunktion­sstörungen führten.

Herzfunktion

Myokardiale Toxizität, die sich in ihrer schwersten Form als potenziell irreversible und tödlich verlaufende kongestive Herzinsuffizienz manifestiert, kann entweder während der Therapie mit Mitoxantron oder Monate bis Jahre nach Behandlungsende auftreten. Dieses Risiko nimmt mit kumulativer Dosis zu.

Eine aktive oder ruhende kardiovaskuläre Erkrankung, eine vorangegangene oder zeitgleiche Strahlentherapie des Mediastinums/pe­rikardialen Bereichs, eine frühere Therapie mit anderen Anthracyclinen oder Anthracendionen oder die gleichzeitige Anwendung von anderen kardiotoxischen Arzneimitteln können das Risiko einer Kardiotoxizität erhöhen.

Eine akute kongestive Herzinsuffizienz kann gelegentlich bei Patienten auftreten, die wegen einer akuten myeloischen Leukämie mit Mitoxantron behandelt werden.

Das Gleiche wurde auch für Patienten mit multipler Sklerose berichtet, die mit Mitoxantron behandelt wurden. Bei mit Mitoxantron behandelten Patienten mit multipler Sklerose können funktionelle kardiale Veränderungen auftreten. Bei Patienten mit multipler Sklerose wird die Untersuchung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) mittels Echokardiogramm oder MUGA vor Gabe der Initialdosis von Mitoxantron und vor jeder weiteren Dosis sowie jährlich bis zu 5 Jahren nach Behandlungsende empfohlen. Kardiotoxizität kann jederzeit während der Mitoxantron-Therapie auftreten und das Risiko steigt mit kumulativer Dosis. Eine Kardiotoxizität unter Mitoxantron kann auch schon bei niedrigeren kumulativen Dosen auftreten, unabhängig davon, ob kardiale Risikofaktoren vorliegen oder nicht. Üblicherweise sollte bei Patienten mit multipler Sklerose die lebenslange kumulative Dosis 72 mg/m2 nicht überschreiten.

Mitoxantron sollte in der Regel nicht bei MS-Patienten angewendet werden, die entweder eine LVEF < 50 % oder eine klinisch signifikante Reduktion der LVEF aufweisen.

Knochenmarkde­pression

Die Therapie mit Mitoxantron sollte von einer engmaschigen und häufigen Überwachung der hämatologischen und chemischen Laborparameter sowie einer häufigen Beobachtung des Patienten begleitet werden. Ein komplettes Blutbild einschließlich der Thrombozyten sollte vor der Gabe der Initialdosis von Mitoxantron, 10 Tage nach der Anwendung sowie vor jeder nachfolgenden Infusion und bei Auftreten von Anzeichen und Symptomen einer Infektion angefertigt werden. Die Patienten sollten über die Risiken, Symptome und Anzeichen einer akuten Leukämie informiert und aufgefordert werden, ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn solche Symptome selbst nach einem Zeitraum von 5 Jahren auftreten sollten.

Die Myelosuppression kann bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand oder mit vorangegangener Chemotherapie und/oder Strahlentherapie schwerer sein und länger andauern.

Eine Therapie mit Mitoxantron sollte bei Patienten mit einem Ausgangswert von weniger als 1.500 Neutrop­hilen/mm3 nicht durchgeführt werden. Es wird empfohlen, bei allen Patienten, die Mitoxantron erhalten, häufig ein peripheres Blutbild anzufertigen, um das Auftreten einer Knochenmarkde­pression, hauptsächlich einer Neutropenie, die schwer sein und zu einer Infektion führen kann, zu überwachen.

Mitoxantron kann in jeder Dosierung eine Myelosuppression hervorrufen.

Sekundäre akute myeloische Leukämie (AML) und myelodysplastisches Syndrom

Topoisomerase-II-Inhibitoren einschließlich Mitoxantron wurden bei Anwendung als Monotherapie oder vor allem in Kombination mit anderen Zytostatika und/oder Strahlentherapie mit der Entwicklung einer akuten myeloischen Leukämie oder eines myelodysplastischen Syndroms in Zusammenhang gebracht. Wegen des möglichen Risikos der

Entwicklung sekundärer maligner Erkrankungen sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Mitoxantron-Therapie vor Beginn der Behandlung abgewogen werden.

Anwendung nach anderen MS-spezifischen Behandlungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mitoxantron nach Behandlung mit Natalizumab, Fingolimod, Alemtuzumab, Dimethylfumarat oder Teriflunomid wurden nicht untersucht.

Infektionen

Patienten, die Immunsuppressiva wie Mitoxantron erhalten, haben eine verminderte immunologische Reaktion auf Infektionen. Systemische Infektionen sollten gleichzeitig mit oder direkt vor Beginn der Mitoxantron-Therapie behandelt werden.

Impfung

Die Immunisierung mit Lebend-Virusimpfstoffen (z. B. die Gelbfieberimpfung) erhöht bei Patienten mit reduzierter Immunkompetenz, wie z. B. während der Mitoxantron-Therapie, das Risiko von Infektionen und anderen Nebenwirkungen wie Vaccinia gangränosa und Vaccinia generalisata. Deshalb sollten Lebend-Virusimpfstoffe nicht während der Behandlung gegeben werden. Es wird empfohlen, Lebend-Virusimpfstoffe nach Beendigung der Chemotherapie mit Vorsicht anzuwenden und nicht früher als 3 Monate nach der letzten Dosis der Chemotherapie zu impfen (siehe Abschnitt 4.5).

Kontrazeption bei Frauen und Männern

Mitoxantron ist genotoxisch und gilt als ein potenzielles humanes Teratogen. Deshalb muss Männern unter Therapie geraten werden, kein Kind zu zeugen und empfängnisver­hütende Maßnahmen während der Behandlung und für 5 Monate nach Abschluss der Behandlung anzuwenden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor jeder Gabe von Mitoxantron einen negativen Schwangerschaf­tstest haben und während der Behandlung und für 8 Monate nach Abschluss der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Mitoxantron wurde für bis zu 1 Monat nach der letzten Verabreichung in der Muttermilch nachgewiesen. Wegen des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei Säuglingen, ist Mitoxantron während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3) und das Stillen muss vor Beginn der Behandlung abgebrochen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten über das erhöhte Risiko einer vorübergehenden oder persistierenden Amenorrhö informiert werden (siehe Abschnitt 4.6).

Mutagenität und Karzinogenität

Mitoxantron hat sich in Bakterien- und Säugetier-Testsystemen sowie in In-vivo -Studien an Ratten als mutagen erwiesen. In tierexperimentellen Studien war der Wirkstoff in Dosen unterhalb der empfohlenen klinischen Dosen karzinogen. Deshalb hat Mitoxantron das Potenzial, beim Menschen karzinogen zu sein.

Verfärbung von Harn und anderen Geweben

Mitoxantron kann nach der Gabe 24 Stunden lang eine blaugrüne Verfärbung des Urins verursachen und die Patienten sollten auf diese Tatsache vorbereitet werden. Eine bläuliche Verfärbung von Skleren, Haut und Nägeln kann ebenfalls auftreten.

Sonstige Bestandteile

Mitoxantron HEXAL MS 10 mg/5 ml enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 5-ml-Durchstechflasche, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Mitoxantron HEXAL MS 20 mg/10 ml enthält 32,89 mg Natrium pro 10-ml-Durchstechflasche, entsprechend 1,64 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Die Kombination von Mitoxantron mit potenziell kardiotoxischen Wirkstoffen (z. B. Anthracyclinen) erhöht das Risiko der Kardiotoxizität.

Topoisomerase-II-Inhibitoren einschließlich Mitoxantron wurden in Kombination mit anderen Zytostatika und/oder Strahlentherapie mit der Entwicklung einer akuten myeloischen Leukämie (AML) oder eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt 4.8).

Mitoxantron verursacht eine Myelosuppression in Erweiterung seiner pharmakologischen Wirkung. Die Myelosuppression kann verstärkt sein, wenn es in einer Kombinationsche­motherapie mit einem anderen myelosuppressiven Wirkstoff angewendet wird, wie z. B. zur Behandlung des Mammakarzinoms.

Die Kombination von Mitoxantron mit anderen Immunsuppressiva kann das Risiko einer exzessiven Immundepression und eines lymphoprolife­rativen Syndroms erhöhen.

Die Immunisierung mit Lebend-Virusimpfstoffen (z. B. die Gelbfieberimpfung) erhöht bei Patienten mit reduzierter Immunkompetenz, wie z. B. während der Mitoxantron-Therapie, das Risiko von Infektionen und anderen Nebenwirkungen wie Vaccinia gangränosa und Vaccinia generalisata. Deshalb sollten Lebend-Virusimpfstoffe nicht während der Behandlung gegeben werden. Es wird empfohlen, Lebend-Virusimpfstoffe nach Beendigung der Chemotherapie mit Vorsicht anzuwenden und nicht früher als 3 Monate nach der letzten Dosis der Chemotherapie zu impfen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Kombination von Vitamin-K-Antagonisten und Zytostatika kann zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen. Bei Patienten, die orale Antikoagulanzien erhalten, sollte der INR-Wert oder die Thromboplastinzeit bei Beginn und Absetzen der Behandlung mit Mitoxantron engmaschig kontrolliert und während der gleichzeitigen Behandlung häufiger kontrolliert werden. Möglicherweise muss die Dosis des Antikoagulans angepasst werden, um das gewünschte Ausmaß der Antikoagulation aufrechtzuerhalten.

Mitoxantron hat sich in vitro als Substrat für das BCRP-Transporterprotein erwiesen. Inhibitoren des BCRP-Transporters (z. B. Eltrombopag, Gefitinib) könnten zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit führen. In einer pharmakokinetischen Studie bei Kindern mit einer de novo akuten myeloischen Leukämie führte eine Ciclosporin-Komedikation zu einer um 42 % reduzierten Clearance von Mitoxantron. Induktoren des BCRP-Transporters könnten möglicherweise die Mitoxantron-Exposition vermindern.

Mitoxantron und seine Metaboliten werden in Galle und Urin ausgeschieden, aber es ist nicht bekannt, ob die Stoffwechsel- oder Exkretionswege sättigbar sind, gehemmt oder induziert werden können oder ob Mitoxantron und seine Metaboliten einem enterohepatischen Kreislauf unterliegen (siehe Abschnitt 5.2).

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Mitoxantron ist genotoxisch und gilt als ein potenzielles humanes Teratogen. Deshalb muss Männern unter Therapie geraten werden, kein Kind zu zeugen und empfängnisver­hütende Maßnahmen während der Behandlung und für 5 Monate nach Abschluss der Behandlung anzuwenden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, während der Therapie nicht schwanger zu werden. Sie müssen vor jeder Gabe von Mitoxantron einen negativen Schwangerschaf­tstest haben und während der Behandlung und für 8 Monate nach Abschluss der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Mitoxantron bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien war Mitoxantron in Dosen unter der Exposition beim Menschen nicht teratogen, verursachte aber eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3). Mitoxantron gilt aufgrund seines Wirkmechanismus und der bei verwandten Substanzen nachgewiesenen Wirkungen auf die Entwicklung als ein potenzielles humanes Teratogen. Aus diesem Grund ist die Anwendung von Mitoxantron zur Behandlung der multiplen Sklerose bei Schwangeren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Falls dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Behandlung mit Mitoxantron schwanger wird, muss sie über das potenzielle Risiko für den Feten informiert werden und ihr eine genetische Beratung angeboten werden.

Stillzeit

Mitoxantron wird in die Muttermilch ausgeschieden und wurde für bis zu 1 Monat nach der letzten Anwendung in der Muttermilch nachgewiesen. Wegen des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei Säuglingen, ist Mitoxantron während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3) und das Stillen muss vor Beginn der Behandlung abgebrochen werden.

Mit Mitoxantron behandelte Frauen haben ein erhöhtes Risiko für eine vorübergehende oder persistierende Amenorrhö. Deshalb sollte vor Beginn der Therapie eine Konservierung der Keimzellen erwogen werden. Bei Männern liegen keine Daten vor, aber bei Tieren wurden tubuläre Hodenatrophien und verminderte Spermienzahlen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Mitoxantron hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nach der Anwendung von Mitoxantron können Verwirrtheit und Müdigkeit auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

4.8    nebenwirkungen

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind myokardiale Toxizität und Myelosuppression. Die häufigsten Nebenwirkungen unter Mitoxantron (beobachtet bei mehr als 1 von 10 Patienten) sind Infektionen, Amenorrhö, Alopezie und Übelkeit.

Nachfolgende Tabelle basiert auf Sicherheitsdaten, die aus klinischen Studien, Sicherheitsstudien nach Markteinführung und Spontanmeldungen bei Patienten stammen, die wegen multipler Sklerose behandelt wurden. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig

Infektion (einschließlich mit tödlichem Ausgang), Infektion der Harnwege, Infektion der oberen Atemwege

Gelegentlich

Pneumonie, Sepsis, opportunistische Infektionen

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich

akute myeloische Leukämie, myelodysplastisches Syndrom, akute Leukämie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig

Anämie, Leukopenie, Granulozytopenie, abnorme Leukozytenzahl

Gelegentlich

Knochenmarkin­suffizienz, Myelosuppression, Thrombozytopenie, Neutropenie

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich

Anaphylaxie/a­naphylaktoide Reaktionen (einschließlich Schock)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Gelegentlich

Anorexie, Gewichtsschwan­kungen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig

Kopfschmerzen

Gelegentlich

Angst, Verwirrtheit, Parästhesie, Lethargie

Augenerkrankungen

Gelegentlich

Skleraverfärbung

Herzerkrankungen

Häufig

Arrhythmie, Veränderungen im Elektrokardiogramm, verminderte linksventrikuläre Auswurffraktion

Gelegentlich

kongestive Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, Sinusbradykardie, Myokardinfarkt (einschließlich tödlicher Ereignisse)

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich

blaue Flecken, Blutung, Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich

Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Sehr häufig

Übelkeit

Häufig

Obstipation, Diarrhö, Stomatitis, Erbrechen

Gelegentlich

Bauchschmerzen, gastrointestinale Blutung, Schleimhauten­tzündung, Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig

erhöhte Aspartatamino­transferase-Werte

Gelegentlich

Hepatotoxizität

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig

Alopezie

Gelegentlich

Nagelstörungen, Hautausschlag, Hautverfärbung, Gewebenekrose (nach Paravasation)

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich

erhöhtes Serum-Kreatinin, erhöhte Blutharnstoffstic­kstoff-Werte, toxische Nephropathie, Harnverfärbung

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig

Amenorrhö (kann langanhaltend sein und einer vorzeitigen Menopause entsprechen)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich

Asthenie, Müdigkeit, Ödem, Pyrexie, Paravasation*, plötzlicher Tod

* Über Paravasation an der Infusionsstelle wurde berichtet. Sie kann Erythem, Schwellung, Schmerzen, Brennen und/oder bläuliche Verfärbung der Haut verursachen. Paravasation kann auch zu Gewebenekrosen führen, die Debridement und Hauttransplantation erfordern. Über Phlebitis an der Infusionsstelle wurde ebenfalls berichtet.

Der ursächliche Zusammenhang mit der Gabe von Mitoxantron ist unklar.

Myokardiale Toxizität, die sich in ihrer schwersten Form als potenziell irreversible und tödlich verlaufende kongestive Herzinsuffizienz manifestiert, kann entweder während der Therapie mit Mitoxantron oder Monate bis Jahre nach Behandlungsende auftreten. Dieses Risiko nimmt mit kumulativer Dosis zu.

Die Myelosuppression ist eine dosislimitierende Nebenwirkung von Mitoxantron. Die Myelosuppression kann bei Patienten, die bereits eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, stärker ausgeprägt sein und länger anhalten.

Multiple Sklerose-Population

Hämatologische Toxizität

Eine Neutropenie kann nach jeder Verabreichung auftreten. Diese Neutropenie ist im Allgemeinen vorübergehend, weist die niedrigste Leukozytenzahl am Tag 10 nach der Infusion auf und erholt sich rund um Tag 20. Eine reversible Thrombozytopenie kann ebenfalls beobachtet werden. Die hämatologischen Parameter sollten regelmäßig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden tödliche Fälle von akuter myeloischer Leukämie (AML) berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

KardialeToxizität

EKG-Abweichungen wurden beschrieben. Über Fälle von kongestiver Herzinsuffizienz mit linksventrikulärer

Auswurffraktion (LVEF) < 50 % wurde ebenfalls berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Behandlung mit Mitoxantron wird bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen sind nicht erwiesen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Es ist kein spezifisches Antidot für Mitoxantron bekannt. Über versehentliche Überdosierungen wurde berichtet. 4 Patienten, die 140–180 mg/m2 als Einzelbolus-Injektion erhielten, starben an schwerer Leukopenie mit Infektion. Hämatologische Unterstützung und Antibiotikatherapie können während verlängerter Phasen von schwerer Myelosuppression erforderlich sein.

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wurden zwar nicht untersucht, aber da Mitoxantron umfassend an Gewebe gebunden ist, ist es unwahrscheinlich, dass die therapeutische Wirkung oder Toxizität durch Peritoneal- oder Hämodialyse gemildert wird.

Je nach der angewendeten Dosis und dem körperlichen Zustand des Patienten können hämatopoetische, gastrointestinale, hepatische oder renale Toxizität auftreten. Bei einer Überdosierung müssen die Patienten engmaschig überwacht werden. Die Therapie sollte symptomatisch und unterstützend sein.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1   pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Anthracycline und verwandte Substanzen ATC-Code: L01DB07

Wirkmechanismus

Mitoxantron, ein DNS-reaktiver Stoff, interkaliert in die Desoxyribonukle­insäure (DNS) durch

Wasserstoffbrücken­bindung und ruft Quervernetzungen und Strangbrüche hervor. Mitoxantron greift auch an der Ribonukleinsäure (RNS) an und ist ein potenter Inhibitor der Topoisomerase II, eines Enzyms, das für Entrollen und Reparatur geschädigter DNS verantwortlich ist. Es hat eine zelltötende Wirkung auf proliferierende und nicht proliferierende kultivierte Humanzellen, was auf eine fehlende Zellzyklus-Phasen-Spezifität und Aktivität gegen rasch proliferierende und langsam wachsende Neoplasmen hinweist. Mitoxantron blockiert den Zellzyklus in der G2-Phase, was zu einer Zunahme der zellulären RNS und Polyploidie führt.

Es wurde nachgewiesen, dass Mitoxantron in vitro die B-Zell-, T-Zell- und Makrophagenpro­liferation hemmt und die Antigenpräsentation sowie die Sekretion von Interferon gamma, Tumornekrosefaktor alpha und Interleukin 2 beeinträchtigt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Mitoxantron, ein synthetisches Anthracendion­derivat, ist ein bewährtes zytotoxisches, antineoplastisches Agens. Seine therapeutische Wirksamkeit wurde bei zahlreichen malignen Erkrankungen beschrieben. Sein vermuteter Wirkmechanismus bei der multiplen Sklerose ist eine Immunsuppression.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In einer klinischen Studie an Patienten mit hochaktiver, entzündlich aktiver multipler Sklerose war die Behandlung mit Mitoxantron 12 mg/m2 gegeben alle 3 Monate der Behandlung mit 5 mg/m2 oder Placebo überlegen. Es wurde eine Reduktion der Verschlechterung der neurologischen Behinderung und der Häufigkeit klinischer Schübe beobachtet. In mehreren klinischen Studien zur multiplen Sklerose reichte die wirksame kumulative Dosis von 36–120 mg/m2. Einzeldosen reichten von 5–12 mg/m2 und die Dosierungsinter­valle von 1-mal pro Monat bis 1-mal alle 3 Monate. Die Zeitspanne, in der die kumulative Dosis verabreicht wurde, reichte von 3–24 Monaten. Die Kardiotoxizität nimmt jedoch mit kumulativen Dosen zu. Eine kumulative Dosis von 72 mg/m2 ist noch wirksam und mit weniger Kardiotoxizität verbunden als höhere kumulative Dosen. Bei Patienten mit multipler Sklerose sollte daher die lebenslange kumulative Dosis 72 mg/m2 nicht überschreiten.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen sind nicht erwiesen.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Mitoxantron nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis lässt sich bei Patienten mit einem Drei-Kompartiment-Modell beschreiben. Bei Patienten, denen 15–90 mg/m2 gegeben wird, besteht eine lineare Beziehung zwischen der Dosis und der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC). Eine Plasmakumulation des Wirkstoffs war nicht ersichtlich, wenn Mitoxantron entweder täglich für 5 Tage oder als Einzeldosis alle 3 Wochen gegeben wurde.

Verteilung

Die Gewebeverteilung ist ausgeprägt: das Verteilungsvolumen im Steady State liegt über 1.000 l/m2. Die Plasmakonzentration nimmt in den ersten 2 Stunden rasch und danach langsam ab. Mitoxantron ist zu 78 % an Plasmaproteine gebunden. Die gebundene Fraktion ist unabhängig von der Konzentration und wird durch die Gegenwart von Phenytoin, Doxorubicin, Methotrexat, Prednison, Prednisolon, Heparin oder Acetylsalicylsäure nicht beeinflusst. Mitoxantron durchquert nicht die Blut-Hirn-Schranke. Die Verteilung in die Hoden ist relativ gering.

Biotransformation und Elimination

Die Stoffwechselwege von Mitoxantron wurden bisher nicht aufgeklärt. Mitoxantron wird entweder als unveränderter Wirkstoff oder in Form inaktiver Metaboliten langsam über Urin und Fäzes ausgeschieden. In Studien am Menschen wurden während der 5-tägigen Phase nach Gabe des Arzneimittels nur 10 % bzw. 18 % der Dosis in Urin bzw. Fäzes als Wirkstoff oder Metabolit wiedergefunden. Das im Urin wiedergefundene Material bestand zu 65 % aus dem unveränderten Wirkstoff. Die verbliebenen 35 % setzten sich aus Monocarboxyl- und Dicarboxylsäu­rederivaten und ihren Glucuronidkon­jugaten zusammen.

Viele der berichteten Halbwertszeiten in der Eliminationsphase liegen zwischen 10 und 40 Stunden, aber mehrere andere Autoren berichteten über viel längere Werte von zwischen 7 und 12 Tagen. Die Unterschiede in den Schätzungen sind möglicherweise auf die Verfügbarkeit von Daten zu späten Zeitpunkten nach den Gaben, die Datenauswertung und die Assaysensitivität zurückzuführen.

Besondere Personengruppen

Die Mitoxantron-Clearance kann durch Leberfunktion­sstörungen vermindert sein.

Zwischen älteren und jungen erwachsenen Patienten scheinen in der Pharmakokinetik von Mitoxantron keine relevanten Unterschiede zu bestehen. Der Einfluss von Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit und Nierenfunktion­sstörung auf die Pharmakokinetik von Mitoxantron ist nicht bekannt.

Die Pharmakokinetik von Mitoxantron bei Kindern und Jugendlichen ist nicht bekannt.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Studien zur akuten Toxizität und zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurden an Mäusen, Ratten, Hunden, Kaninchen und Affen durchgeführt. Das hämatopoetische System war mit Myelosuppression das primäre Zielorgan der Toxizität. Herz, Nieren, Gastrointesti­naltrakt und Hoden waren weitere Zielorgane. Es wurden tubuläre Hodenatrophien und verminderte Spermienzahlen beobachtet.

In allen In-vitro -Testsystemen und bei Ratten in vivo war Mitoxantron mutagen und klastogen. Karzinogene Wirkungen wurden bei Ratten und männlichen Mäusen beobachtet. Die Behandlung trächtiger Ratten während der Organogenese

der Gestation war bei Dosen, die dem > 0,01-Fachen der empfohlenen Dosis beim Menschen auf mg/m2-Basis entsprachen, mit fetaler Wachstumsverzöge­rung verbunden. Wurden trächtige Ratten während der Organogenese behandelt, wurde bei Dosen, die dem > 0,01-Fachen der empfohlenen Dosis beim Menschen auf mg/m2-Basis entsprachen, eine erhöhte Inzidenz von Frühgeburten beobachtet. In diesen Studien wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet, aber die untersuchten Maximaldosen lagen deutlich unter der beim Menschen empfohlenen Dosis (0,02-mal bzw. 0,05-mal niedriger bei Ratten bzw. Kaninchen auf mg/m2-Basis). In den 2 Entwicklungsstu­dien an Ratten wurden keine Auswirkungen auf die Entwicklung der Jungtiere oder die Fertilität beobachtet.

6.   pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Natriumchlorid Natriumsulfat Natriumacetat-Trihydrat Essigsäure 99 % Salzsäure 10 % Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Heparin darf Mitoxantron HEXAL MS-Lösungen nicht zugesetzt werden, da es hierbei zu Ausfällungen kommen kann.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

Dauer der Haltbarkeit nach Verdünnung

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde bei einer Verdünnung mit 0,9%iger Natriumchlori­dlösung und 5%iger Glucoselösung für 24 Stunden bei 2–8 °C unter Lichtschutz und bei 25 °C bei Lichtschutz und unter Tageslicht nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort angewendet werden. Sofern nicht sofort angewendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten, wenn die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten, aseptischen Bedingungen stattgefunden hat.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnhamen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit grauem teflonbeschichteten Chlorobutylstopfen und Aluminium-Bördelkappe

Mitoxantron HEXAL MS 10 mg/5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Originalpackungen mit 1, 3, 5 und 10 Durchstechflas­che/n (mit oder ohne Kunststoffhülle) mit je 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Mitoxantron HEXAL MS 20 mg/10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Originalpackungen mit 1, 3, 5 und 10 Durchstechflas­che/n (mit oder ohne Kunststoffhülle) mit je 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Personen, die mit Zytostatika umgehen oder in Bereichen arbeiten, in denen diese verwendet werden, können durch Luft oder Kontakt mit kontaminierten Objekten Zytostatika ausgesetzt werden. Mögliche Gesundheitsrisiken können durch das Befolgen von Arbeitsanweisungen der jeweiligen Einrichtung, veröffentlichten Richtlinien oder lokalen Vorschriften zu Herstellung, Transport und Entsorgung gefährlicher Güter verringert werden. Es besteht kein allgemeines Einverständnis darüber, dass alle Prozeduren, die in den Richtlinien empfohlen werden, notwendig oder angemessen sind.

Beim Umgang mit Mitoxantron HEXAL MS ist das Tragen von Handschuhen empfehlenswert. Haut- und Schleimhautkontakte mit Mitoxantron HEXAL MS sind zu vermeiden. Im Falle einer Kontamination die betroffenen Stellen sofort mit reichlich warmem (nicht heißem) Wasser abspülen. Bei Augenkontakt sollte eine entsprechende Spülung fachmännisch erfolgen, ggf. sollten weitere augenärztliche Kontrollen durchgeführt werden.

Reste des Arzneimittels sowie sämtliche Materialien, die bei der Applikation verwendet wurden, müssen entsprechend krankenhausüblicher Standardverfahren für zytotoxische Stoffe unter Beachtung der gesetzlichen Vorschriften für die Entsorgung überwachungsbedürfti­ger Abfälle vernichtet werden.

Gegenstände, die mit Mitoxantron HEXAL MS Lösung Kontakt hatten, können mit einer Lösung aus

5,5 Gewichtsteilen Calciumhypochlorit in 13 Teilen Wasser gereinigt werden. Hierbei sollten Handschuhe und Schutzbrille getragen werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassungen

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908–0

Telefax: (08024) 908–1290

E-Mail:

8.    zulassungsnummern

Mitoxantron HEXAL MS 10 mg/5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

62526.00.00

Mitoxantron HEXAL MS 20 mg/10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 62527.00.00

9.    datum der erteilung der zulassungen/verlängerung der zulassungen

Datum der Erteilung der Zulassungen: 02. April 2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen: 07. Dezember 2016

10.    stand der information

Juni 2023