Morphin SUN 2 mg/ml Infusionslösung in einer Fertigspritze - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Morphin SUN 1 mg/ml Infusionslösung in einer Fertigspritze

Morphin SUN 2 mg/ml Infusionslösung in einer Fertigspritze

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Morphin SUN 1 mg/ml:

1 ml Infusionslösung enthält 1 mg Morphinsulfat, entsprechend 0,75 mg Morphin.

Eine Fertigspritze mit 50 ml enthält 50 mg Morphinsulfat, entsprechend 37,5 mg Morphin.

Hilfsstoff mit bekannter Wirkung:

Eine Fertigspritze mit 50 ml enthält 178 mg (7,75 mmol) Natrium. 1 ml enthält 3,57 mg (0,155 mmol) Natrium.

Morphin SUN 2 mg/ml:

1 ml Infusionslösung enthält 2 mg Morphinsulfat, entsprechend 1,5 mg Morphin.

Eine Fertigspritze mit 50 ml enthält 100 mg Morphinsulfat, entsprechend 75 mg Morphin.

Hilfsstoff mit bekannter Wirkung:

Eine Fertigspritze mit 50 ml enthält 179 mg (7,81 mmol) Natrium. 1 ml enthält 3,59 mg (0,156 mmol) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Infusionslösung

Klare, farblose Lösung,

pH-Wert zwischen 2,5 und 6,5,

Osmolalität zwischen 265 und 325 mOsm/kg.

4.  klinische angaben

4.1  anwendungsgebiete

Morphin ist indiziert zur symptomatischen Linderung starker Schmerzen bei Erwachsenen, die nur mit Opioid-Analgetika adäquat behandelt werden können.

4.2    dosierung und art der anwendung

Die Morphindosis muss je nach Stärke der Schmerzen und der individuellen Reaktion und Empfindlichkeit des Patienten angepasst werden.

Erwachsene

Die Anfangsdosis beträgt 1–2 mg Morphinsulfat pro Stunde. Die Dosis und das Dosierungsintervall müssen in Abhängigkeit von der Reaktion des Patienten titriert und angepasst werden, bis die Analgesie erreicht ist.

Eine Tagesdosis von 100 mg Morphinsulfat sollte im Allgemeinen nicht überschritten werden. In der Palliativmedizin können jedoch bei stärksten Schmerzen höhere Dosen erforderlich sein.

Besondere Hinweise zur Dosiseinstellung

Grundsätzlich sollte eine ausreichend hohe Dosis gegeben und gleichzeitig die im Einzelfall kleinste schmerzlindernd wirksame Dosis angestrebt werden. Bei Patienten, die einer anderen Schmerztherapie (z.B. Operation, Plexusblockade) unterzogen werden, ist nach dem Eingriff die Dosis neu einzustellen.

Morphin darf nicht länger als nötig verabreicht werden. Wenn eine länger dauernde Schmerzbehandlung erforderlich ist, sollte regelmäßig und in kurzen Abständen (ggf. durch Anwendungspausen) überprüft werden, ob und in welcher Dosis Morphin weitergegeben werden kann. Gegebenenfalls ist auf geeignetere Darreichungsformen auszuweichen.

Absetzen der Therapie

Bei abruptem Absetzen der Gabe von Opioiden kann es zu einem Abstinenzsyndrom kommen. Daher sollte die Dosis vor dem Absetzen schrittweise reduziert werden.

Spezielle Patientengruppen

Leberfunktion­sstörung

Bei Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen sollte eine Verdoppelung des Dosisintervalls in Betracht gezogen werden. Bei der Verabreichung von Morphin an Patienten mit Leberfunktion­sstörungen ist Vorsicht geboten.

Nierenfunktion­sstörung

Morphin ist eines der Opioide, dessen Dosierung durch Nierenversagen stark beeinträchtigt wird. Infolge verminderter renaler Clearance kann die Akkumulation der Metaboliten zu schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen führen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Nierenversagen muss die Morphindosis sorgfältig titriert werden. Bei gleichzeitigen Erkrankungen/Zus­tänden, bei denen eine Dosisreduzierung angebracht sein kann, siehe Abschnitt 4.4

Ältere Patienten

Patienten im höheren Lebensalter (im Regelfall ab 75 Jahren) und Patienten mit schlechtem körperlichem Allgemeinzustand können empfindlicher auf Morphin reagieren. Daher ist darauf zu achten, dass die Dosiseinstellung vorsichtiger erfolgt und/oder längere Dosisintervalle zu wählen sind.

Gegebenenfalls ist ein Wechsel zu geringeren Wirkstoffstärken erforderlich.

Pädiatrische Population

Bei Kindern und Jugendlichen wird die Gabe nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Morphin SUN ist zur intravenösen Anwendung bestimmt.

Morphin SUN darf vor der Anwendung nicht verdünnt werden.

Die Lösung sollte vor der Verabreichung visuell untersucht werden. Es dürfen nur Lösungen ohne sichtbare Partikel verwendet werden.

Eine Fertigspritze darf nur einmal (für einen Patienten) verwendet werden.

Bei der Anwendung von Morphin SUN wird empfohlen, zur Kontrolle der Infusionsgeschwin­digkeit stets Geräte wie Spritzenpumpen oder volumetrische Infusionspumpen zu verwenden.

Anwender müssen mit der Gebrauchsanweisung der Infusionspumpe und mit der korrekten Verwendung des Kennzeichnungssys­tems für Spritzen vertraut sein.

Wird die Fertigspritze in einer Spritzenpumpe verwendet, sollte eine angemessene Kompatibilität gewährleistet sein. Insbesondere sollte die Pumpe so konstruiert sein, dass ein Absaugen verhindert wird und über einen Verstopfungsalarm verfügen. Bei der Programmierung der Pumpe für die Infusion als Spritzeneinstellung „BD Plastipak“ wählen.

Behandlungsziele und Absetzen der Behandlung

Vor Beginn der Behandlung mit Morphin SUN sollte eine Behandlungsstra­tegie, einschließlich Behandlungsdauer und Behandlungszielen sowie ein Plan für das Behandlungsende gemeinsam mit dem Patienten und in Übereinstimmung mit den Leitlinien zum Schmerzmanagement vereinbart werden. Während der Behandlung sollte ein häufiger Kontakt zwischen Arzt und Patient stattfinden, um die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Behandlung zu beurteilen, die Beendigung der Behandlung in Erwägung zu ziehen und die Dosis bei Bedarf anzupassen. Wenn ein Patient die Behandlung mit Morphin SUN nicht mehr benötigt, kann es ratsam sein, die Dosis schrittweise zu reduzieren, um Entzugsersche­inungen zu vermeiden. Bei fehlender adäquater Schmerzkontrolle sollte die Möglichkeit einer Hyperalgesie, einer Gewöhnung (Toleranz) und einer Progression der zugrundeliegenden Erkrankung in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Behandlungsdauer

Morphin SUN sollte nicht länger als notwendig angewendet werden.

4.3    gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

– Ileus

– Atemdepression

– Schwere chronisch-obstruktive Lungenerkrankung

– Akutes Abdomen

– Schwere akute Lebererkrankung

– Akutes Schädeltrauma und intrakranielle Hypertonie bei fehlender kontrollierter Beatmung

– Unkontrollierte Epilepsie

– Gleichzeitige Einnahme von Opioidrezeptor-Agonisten/Anta­gonisten (z. B. Buprenorphin,

Nalbuphin, Pentazocin), Opioid-Partialantagonisten (z. B. Naltrexon, Nalmefen) oder Natriumoxybat.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Eine besonders sorgfältige Überwachung und ggf. eine Dosisreduktion ist erforderlich bei:

– Opioidabhängigkeit

– Bewusstseinsstörun­gen

– Erkrankungen, die mit einer Beeinträchtigung des Atemzentrums und der Atemfunktion

einhergehen, oder Erkrankungen, bei denen eine solche Beeinträchtigung vermieden werden muss

– pulmonaler Herzkrankheit (Cor pulmonale)

– Erkrankungen mit erhöhtem Hirndruck ohne künstliche Beatmung

– Hypotonie bei Hypovolämie

– Prostatahyperplasie mit Restharnbildung (Gefahr einer Blasenruptur infolge von Harnverhalt)

– Harnleiterverengung oder Harnleiterkolik

– Erkrankungen der Gallenwege

– obstruktiven und entzündlichen Erkrankungen des Dickdarms

– Phäochromozytom

– Pankreatitis

– Hypothyreose

– epileptischem Anfall oder erhöhter Anfallsanfälligkeit

– Verstopfung.

Eine Atemdepression ist die größte Gefahr einer Opioidüberdosi­erung.

Medikamentenmis­sbrauch

Morphin hat ein ähnliches Missbrauchspo­tenzial wie andere starke Opioidagonisten und sollte bei Patienten mit Alkohol- oder Drogenmissbrauch in der Anamnese mit besonderer Vorsicht angewendet werden.

Risiken bei gleichzeitiger Anwendung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Morphinsulfat und sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken sollte die gleichzeitige Verschreibung mit diesen sedierenden Arzneimitteln Patienten vorbehalten bleiben, für die alternative Behandlungsmöglichke­iten nicht in Betracht kommen. Im Falle der Entscheidung, Morphinsulfat gleichzeitig mit sedierenden Arzneimitteln zu verschreiben, sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden, und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich sein.

Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Atemdepression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, die Patienten und ihre Bezugspersonen über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

Thrombozytenhem­mung mit oralen P2Y12-Inhibitoren

Eine verminderte Wirksamkeit der P2Y12– Inhibitor-Therapie wurde innerhalb des ersten Tages einer gemeinsamen Behandlung mit P2Y12-Inhibitoren und Morphin festgestellt (siehe Abschnitt 4.5).

Abhängigkeit und Entzugssyndrom (Abstinenzsyndrom)

Die Einnahme von Opioid-Analgetika kann mit der Entwicklung einer physischen und/oder psychischen Abhängigkeit oder Toleranz einhergehen. Das Risiko steigt mit der Dauer der Anwendung des Arzneimittels und höheren Dosen. Die Symptome können durch eine Anpassung der Dosis oder der Darreichungsform und ein schrittweises Absetzen des Morphins verringert werden. Einzelne Symptome, siehe Abschnitt 4.8.

Im Falle der Anwendung bei chronischen Schmerzpatienten ist das Risiko psychischer Abhängigkeit deutlich reduziert bzw. differenziert zu betrachten.

Morphin sollte prä-, intra- und postoperativ nur mit Vorsicht eingesetzt werden, da das Risiko eines Ileus oder einer Atemdepression in der postoperativen Phase höher ist als bei nicht operierten Patienten.

Aufgrund der analgetischen Wirkung von Morphin können schwerwiegende intraabdominale Komplikationen wie beispielsweise eine Darmfunktionsstörung maskiert werden.

Wegen der mutagenen Eigenschaften von Morphin sollte dieses Arzneimittel Männern und Frauen im zeugungs- bzw. gebärfähigen Alter nur verabreicht werden, wenn eine wirksame Verhütung sichergestellt ist (siehe Abschnitt 4.6).

Hyperalgesie

Insbesondere bei hohen Dosen kann Hyperalgesie auftreten, die nicht auf eine weitere Erhöhung der Morphindosis anspricht. Eine Reduzierung der Morphindosis oder eine Umstellung des Opioids kann erforderlich sein.

Nebennierenin­suffizienz

Opioid-Analgetika können eine reversible Nebennierenin­suffizienz verursachen, die eine Überwachung und eine Glukokortikoid-Ersatztherapie erfordert. Zu den Symptomen einer Nebennierenin­suffizienz können beispielsweise Übelkeit, Erbrechen, Appetitverlust, Erschöpfung, Schwäche, Schwindelgefühl oder niedriger Blutdruck gehören.

Verminderte Spiegel von Sexualhormonen und erhöhte Prolaktin-Konzentrationen

Die Langzeitanwendung von Opioid-Analgetika kann mit verminderten Spiegeln von Sexualhormonen und erhöhten Prolaktin-Konzentrationen einhergehen. Zu den Symptomen gehören verminderte Libido, Impotenz oder Amenorrhö.

Akutes Thoraxsyndrom (ATS) bei Patienten mit Sichelzellkran­kheit (SZK)

Aufgrund eines möglichen Zusammenhangs zwischen ATS und der Anwendung von Morphin bei SZK-Patienten, die während einer vasookklusiven Krise mit Morphin behandelt werden, ist eine engmaschige Überwachung auf ATS-Symptome angezeigt.

Rifampicin

Die Morphin-Plasmakonzentra­tionen können durch Rifampicin reduziert werden. Die analgetische Wirkung von Morphin sollte während und nach der Behandlung mit Rifampicin überwacht und die Dosierungen von Morphin angepasst werden (siehe Abschnitt 4.5).

Schlafbezogene Atemstörungen

Opioide können schlafbezogene Atemstörungen, einschließlich zentraler Schlafapnoe und schlafbezogener Hypoxämie, verursachen. Die Anwendung von Opioiden geht mit einer dosisabhängigen Erhöhung des Risikos für eine zentrale Schafapnoe einher. Bei Patienten mit zentraler Schlafapnoe sollte eine Reduzierung der Gesamtopioiddosis in Betracht gezogen werden.

Schwere arzneimittelin­duzierte Hautreaktionen

In Verbindung mit Morphinbehandlung wurde über akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), die lebensbedrohlich oder tödlich sein kann, berichtet. Die meisten dieser Reaktionen traten innerhalb der ersten 10 Behandlungstage auf. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome von AGEP informiert und darauf hingewiesen werden, medizinische Hilfe in Anspruch zu nehmen, falls bei ihnen solche Symptome auftreten.

Falls Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Hautreaktionen hinweisen, sollte Morphin abgesetzt und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.

Leber- und Gallenerkrankungen

Morphin kann eine Funktionsstörung und einen Spasmus des Sphincter Oddi verursachen, wodurch der intrabiliäre Druck zunimmt und das Risiko für Gallenwegsymptome und Pankreatitis steigt.

Opioidgebrauchsstörung (Missbrauch und Abhängigkeit)

Bei wiederholter Anwendung von Opioiden wie Morphin SUN können sich eine Toleranz und eine körperliche und/oder psychische Abhängigkeit entwickeln.

Die wiederholte Anwendung von Morphin SUN kann zu einer Opioidgebrauchsstörung (Opioid use disorder, OUD) führen. Eine höhere Dosis und längere Dauer der Opioidbehandlung kann das Risiko erhöhen, eine Opioidgebrauchsstörung zu entwickeln. Durch Missbrauch oder absichtliche Falschanwendung von Morphin SUN kann es zu einer Überdosierung und/oder zum Tod kommen. Das Risiko, eine Opioidgebrauchsstörung zu entwickeln, ist bei Patienten mit einer Substanzgebrau­chsstörung (einschließlich Alkoholgebrau­chsstörung) in der persönlichen oder familiären Vorgeschichte (Eltern oder Geschwister), bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychischen Erkrankungen in der persönlichen Vorgeschichte (z.B. Major Depression, Angststörungen und Persönlichkeit­sstörungen) erhöht.

Vor Beginn der Behandlung mit Morphin SUN und während der Behandlung sollten die Behandlungsziele und ein Plan zum für die Beendigung der Behandlung mit dem Patienten vereinbart werden (siehe Abschnitt 4.2). Vor und während der Behandlung der Patient außerdem über die Risiken und Anzeichen einer Opioidgebrauchsstörung aufgeklärt werden. Den Patienten sollte geraten werden, sich bei Auftreten dieser Anzeichen mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Die Patienten müssen auf Anzeichen eines Suchtverhaltens (drug-seeking behaviour) überwacht werden (z.B. zu frühe Nachfrage nach Folgerezepten). Hierzu gehört auch die Überprüfung der gleichzeitigen Anwendung von Opioiden und psychoaktiven Arzneimitteln (wie Benzodiazepine). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Opioidgebrauchsstörung sollte die Konsultation eines Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden.

Natriumgehalt

Morphin SUN 1 mg/ml Infusionslösung in einer Fertigspritze

Dieses Arzneimittel enthält 7,75 mmol (oder178 mg) Natrium pro Fertigspritze, entsprechend 8,9 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Morphin SUN 2 mg/ml Infusionslösung in einer Fertigspritze

Dieses Arzneimittel enthält 7,81 mmol (oder 179 mg) Natrium pro Fertigspritze, entsprechend 9 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Anti-Doping-Warnung

Die Einnahme von Morphin SUN kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Die folgenden Wechselwirkungen dieses Arzneimittels sollten berücksichtigt werden:

Die gleichzeitige Anwendung von Morphin und anderen auf das zentrale Nervensystem dämpfend wirkenden Mitteln wie Tranquilizern, Anästhetika, Hypnotika und Sedativa, Neuroleptika, Barbituraten, Antidepressiva, Antihistaminika, Antiemetika, Gabapentin oder Pregabalin und anderen Opioiden oder Alkohol kann zu einer Verstärkung der Nebenwirkungen von Morphin bei üblicher Dosierung führen. Dies betrifft insbesondere die Möglichkeit einer Atemdepression, Sedierung, Hypotonie und auch eines Komas.

Sedativa wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden zusammen mit sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln erhöht das Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund der additiven ZNS-depressiven Wirkung. Die Dosis und die Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel mit anticholinergen Wirkungen (z. B. Psychopharmaka, Antihistaminika, Antiemetika, Arzneimittel bei Morbus Parkinson) können unerwünschte anticholinerge Wirkungen von Opioiden verstärken (z. B. Verstopfung, Mundtrockenheit oder Störungen beim Wasserlassen).

Durch Cimetidin und andere den Leberstoffwechsel belastende Arzneimittel können durch Hemmung des Abbaus erhöhte Plasmakonzentra­tionen von Morphin auftreten.

Bei Vorbehandlung von Patienten mit bestimmten Antidepressiva (MAO-Hemmstoffen) innerhalb der letzten 14 Tage vor der Opioid-Anwendung sind lebensbedrohende Wechselwirkungen auf Zentralnerven­system, Atmungs- und Kreislauffunktion mit Pethidin beobachtet worden.

Durch Morphin kann die Wirkung von Muskelrelaxantien verstärkt werden.

Kombinierte Morphin-Agonisten/Anta­gonisten (Buprenorphin, Nalbuphin, Pentazocin) vermindern die analgetische Wirkung durch kompetitive Rezeptorblockade, was das Risiko von Entzugsersche­inungen erhöht.

Die gleichzeitige Anwendung mit Opioid-Partialantagonisten (z. B. Naltrexon, Nalmefen) kann zu einer Verminderung der analgetischen Wirkung führen.

Die gleichzeitige Anwendung von Natriumoxybat erhöht das Risiko einer Atemdepression, die im Falle einer Überdosierung tödlich sein kann.

Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom, die mit Morphin behandelt wurden, wurde eine verzögerte und verringerte Exposition gegenüber oralen P2Y12-Inhibitoren zur Thrombozytenhemmung beobachtet. Diese Wechselwirkung könnte mit einer verminderten gastrointestinalen Motilität zusammenhängen und besteht auch bei anderen Opioiden. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt, aber Daten zeigen das Potenzial für eine verminderte Wirksamkeit von P2Y12-Inhibitoren bei Patienten, denen Morphin und ein P2Y12-Inhibitor gleichzeitig verabreicht wurde (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom, bei denen auf den Einsatz von Morphin nicht verzichtet werden kann und eine schnelle P2Y12-Hemmung als entscheidend erachtet wird, kann der Einsatz eines parenteralen P2Y12-Inhibitors erwogen werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin kann es zu einer Abschwächung der Morphinwirkung kommen.

Die Morphin-Plasmakonzentra­tionen können durch Rifampicin reduziert werden. Die analgetische Wirkung von Morphin sollte während und nach der Behandlung mit Rifampicin überwacht und die Dosierungen von Morphin angepasst werden.

Gabapentin

Bei der Wahl der Behandlung sollte das Risiko für das Auftreten von ZNS-Symptomen bedacht werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung der beiden Arzneimittel sollte eine Reduktion der Gabapentin-Dosis erwogen werden. Daher sollten Patienten engmaschig auf Zeichen einer ZNS-Dämpfung wie Somnolenz überwacht werden. Die Gabapentin- oder Morphin-Dosis sollte entsprechend reduziert werden.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Beim Menschen liegen keine ausreichenden Daten vor, die die Bewertung eines möglichen teratogenen Risikos erlauben würden. Über einen möglichen Zusammenhang mit einer erhöhten Häufigkeit von Leistenbrüchen wurde berichtet. Morphin passiert die Plazentaschranke. Untersuchungen an Tieren zeigten ein Schädigungspo­tential für die Nachkommen während der gesamten Dauer der Trächtigkeit (siehe 5.3). Morphin darf daher in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen für die Mutter das Risiko für das Kind klar überwiegt.

Wegen der mutagenen Eigenschaften von Morphin sollte es Männern und Frauen im zeugungs- bzw. gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn eine wirksame Verhütung sichergestellt ist.

Neugeborene, deren Mütter während der Schwangerschaft Opioid-Analgetika erhalten haben, sollten auf Anzeichen eines neonatalen Entzugs (Abstinenzsyndroms) überwacht werden. Die Behandlung kann ein Opioid und unterstützende Maßnahmen umfassen.

Entbindung

Morphin kann die Dauer der Wehentätigkeit verlängern oder verkürzen. Neugeborene, deren Mütter während der Entbindung Opioid-Analgetika erhalten, sollten auf Anzeichen einer Atemdepression oder eines Entzugssyndroms überwacht und gegebenenfalls mit einem spezifischen Opioidantagonisten behandelt werden.

Stillzeit

Morphin wird in die Muttermilch ausgeschieden und erreicht dort höhere Konzentrationen als im mütterlichen Plasma. Da beim Säugling klinisch relevante Konzentrationen erreicht werden können, ist vom Stillen abzuraten.

Fertilität

In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Morphin die Fertilität reduzieren kann (siehe Abschnitt 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Morphin kann Aufmerksamkeit und Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt oder nicht mehr gegeben ist.

Dies ist insbesondere bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol oder der Einnahme von Beruhigungsmitteln zu erwarten. Die Beurteilung der jeweils individuellen Situation ist durch den behandelnden Arzt vorzunehmen. Bei einer stabilen Therapie ist ein generelles Fahrverbot nicht zwingend erforderlich.

4.8    nebenwirkungen

Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit und MEdDRA-Organklassen (SOC) nachfolgend aufgeführt. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Endokrine Erkrankungen

Sehr selten: Syndrom der unzureichenden ADH-Sekretion (SIADH; Leitsymptom: Hyponatriämie)

Psychiatrische Erkrankungen

Morphin zeigt vielfältige psychische Nebenwirkungen, die hinsichtlich Stärke und Art individuell unterschiedlich (je nach Persönlichkeit und Behandlungsdauer) in Erscheinung treten.

Sehr häufig: Stimmungsverände­rungen, meist Euphorie, aber auch Dysphorie

Häufig: Veränderungen der Aktiviertheit (meist Dämpfung, aber auch Steigerung oder

Erregungszustände), Schlaflosigkeit und Veränderungen der kognitiven und sensorischen

Leistungsfähigkeit (z. B. Denkstörungen, Wahrnehmungsstörun­gen/Halluzina­tionen, Verwirrtheit)

Sehr selten: Abhängigkeit (siehe auch Abschnitt 4.4), Verminderung der Libido oder Potenzschwäche

Erkrankungen des Nervensystems

Morphin führt dosisabhängig zu einer Atemdämpfung und Sedierung in unterschiedlichem Ausmaß von leichter Müdigkeit bis zur Benommenheit.

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel

Sehr selten: Tremor, unwillkürliches Muskelzucken, epileptische Anfälle (insbesondere bei epiduraler

oder intrathekaler Verabreichung)

Insbesondere bei hoher Dosierung können Hyperalgesie oder Allodynie auftreten (siehe auch Abschnitt 4.4), die auf eine weitere Dosissteigerung von Morphin nicht ansprechen (ggf. Dosisreduktion oder Opioidrotation erforderlich!).

Bei der epiduralen und intrathekalen Morphingabe können auch folgende Nebenwirkungen auftreten:

Gelegentlich: Reaktivierung von Herpes labialis-Infektionen

Sehr selten: Schwerwiegende neurologische Symptome wie Paresen, die z. B. auf Granulombildung

im Bereich der Katheterspitze zurückzuführen sind (siehe auch Abschnitt 4.4)

Verspätete Atemhemmung (bis zu 24 Stunden).

Augenerkrankungen

Sehr selten: Verschwommenes Sehen, Doppeltsehen und Augenzittern. Pupillenverengung ist ein

typischer Begleiteffekt.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Klinisch bedeutsamer Abfall als auch Anstieg von Blutdruck und Herzfrequenz

Es können Gesichtsrötungen, Herzklopfen, allgemeine Schwäche (bis hin zum Ohnmachtsanfall) und Herzversagen auftreten

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Bronchospasmen

Sehr selten: Dyspnoe

Nicht bekannt: Zentrales Schlafapnoe-Syndrom

Bei intensivmedizinisch behandelten Patienten sind nicht-kardiogen bedingte Lungenödeme beobachtet worden.

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Dosisabhängig können Übelkeit und Mundtrockenheit auftreten.

Bei Dauerbehandlung ist Verstopfung ein typischer Begleiteffekt.

Häufig: Erbrechen (besonders zu Beginn der Behandlung), Appetitlosigkeit, Dyspepsie und

Geschmacksverände­rungen

Selten: Erhöhung der Pankreasenzyme bzw. Pankreatitis

Sehr selten: Darmverschluss, Bauchschmerzen

Nicht bekannt: Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Gallenkolliken

Sehr selten: Erhöhung leberspezifischer Enzyme

Nicht bekannt: Spasmus des Sphincter Oddi

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Häufig: Hyperhidrose, Überempfindlichke­itsreaktionen wie Urtikaria, Pruritus

Sehr selten: Andere Hautausschläge wie Exantheme und periphere Ödeme (bilden sich nach Absetzen

zurück)

Nicht bekannt: Akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) Es kann zu anaphylaktischen oder anaphylaktoiden Reaktionen kommen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Sehr selten: Muskelkrämpfe, Muskelstarre

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Störungen bei der Blasenentleerung

Selten: Nierenkoliken

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Es kann zu einer Toleranzentwicklung kommen.

Selten: Entzugsersche­inungen*

Sehr selten: Asthenie, Unwohlsein, Schüttelfrost, Amenorrhöe. Zahnveränderungen, wobei jedoch ein

ursächlicher Zusammenhang zur Morphintherapie nicht hergestellt werden konnte.

* Arzneimittelab­hängigkeit und Entzugsersche­inungen (Abstinenzsyndrom)

Die Anwendung von Opioid-Analgetika kann mit der Entwicklung einer körperlichen und/oder psychischen Abhängigkeit oder Toleranz einhergehen. Wenn die Gabe von Opioiden abrupt abgesetzt wird oder eine Gabe von Opioidantagonisten erfolgt, kann ein Abstinenzsyndrom ausgelöst werden;es kann in manchen Fällen auch zwischen den Dosen auftreten. Behandlungsem­pfehlungen, siehe Abschnitt 4.4.

Arzneimittelab­hängigkeit

Die wiederholte Anwendung von Morphin SUN kann, auch in therapeutischen Dosen, zu einer Arzneimittelab­hängigkeit führen. Das Risiko für eine Arzneimittelab­hängigkeit kann je nach individuellen Risikofaktoren des Patienten, Dosierung und Dauer der Opioidbehandlung variieren (siehe Abschnitt 4.4).

Zu den körperlichen Entzugssymptomen gehören: Körperschmerzen, Zittern, Restless-Legs-Syndrom, Diarrhoe, Bauchkolik, Übelkeit, grippeähnliche Symptome, Tachykardie und Mydriasis.

Psychische Symptome sind unter anderem dysphorische Stimmung, Angst und Reizbarkeit. Arzneimittelab­hängigkeit geht häufig mit „Craving“ einher.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome der Intoxikation

Da die Empfindlichkeit auf Morphin individuell stark schwankt, können Intoxikationser­scheinungen beim Erwachsenen ab Einzeldosen auftreten, dieeiner subkutanen und intravenösen Gabe von ca. 30 mg entsprechen. Bei Karzinompatienten werden diese Werte oft überschritten, ohne gravierende Nebenwirkungen hervorzurufen.

Die Opiatvergiftung äußert sich durch die Trias: Miosis, Atemdepression und Koma:

Die Pupillen sind zunächst stecknadelkopfgroß. Bei starker Hypoxie dilatieren sie jedoch.

Die Atmung ist stark reduziert (bis auf 2–4 Atemzüge pro Minute). Der Patient wird zyanotisch. Überdosierung mit Morphin führt zu Benommenheit und Stupor bis hin zum Koma.

Der Blutdruck bleibt zunächst normal, fällt aber bei fortschreitender Intoxikation rapide ab. Anhaltender Blutdruckabfall kann in einen Schockzustand übergehen. Tachykardie, Bradykardie, Rhabdomyolyse und Aspirationspne­umonie können auftreten. Die Körpertemperatur fällt ab. Die Skelettmuskulatur wird relaxiert, gelegentlich können, insbesondere bei Kindern, generalisierte Krämpfe auftreten. Es kann zu Todesfällen aufgrund von Atemversagen oder durch Komplikationen wie z. B. pulmonales Ödem kommen.

Therapie von Intoxikationen

Bei bewusstlosen Patienten mit Atemstillstand sind Beatmung, Intubation und intravenöse Verabreichung eines Opiatantagonisten (z. B. 0,4 mg Naloxon i.v.) angezeigt. Bei anhaltender Ateminsuffizienz muss die Einzeldosis des Antagonisten 1–3 Mal in dreiminütigem Abstand wiederholt werden, bis die Atemfrequenz normalisiert ist und der Patient auf Schmerzreize reagiert.

Strenge Überwachung (mind. 24 Stunden) ist notwendig, da die Wirkung des Opiatantagonisten kürzer ist als die des Morphins, sodass mit einem erneuten Auftreten der Ateminsuffizienz gerechnet werden muss. Ferner können Maßnahmen zum Schutz vor Wärmeverlusten und zur Volumentherapie erforderlich sein.

5.  pharmakologische eigenschaften

5.1  pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Analgetika, Opioide, natürliche Opiumalkaloide ATC-Code: N02AA01

Morphin ist ein Phenantren-Alkaloid aus Schlafmohn (Papaver somniferum) mit opiatagonistischen Eigenschaften. Es zeigt eine ausgeprägte Affinität zu μ-Rezeptoren.

Zentrale Wirkungen

Morphin wirkt analgetisch, antitussiv, sedierend, tranquillisierend, atemdepressiv, miotisch, antidiuretisch, emetisch und antiemetisch (Späteffekt). Zudem ist es geringgradig Blutdruck und Herzfrequenz senkend.

Periphere Wirkungen

Obstipation, Kontraktion der Sphinkteren im Bereich der Gallenwege, Steigerung des Tonus der Harnblasenmus­kulatur und des Blasenschließmus­kels, Verzögerung der Magenentleerung durch Pyloruskonstrik­tion, Hautrötung, Urtikaria und Juckreiz durch Histaminfreisetzung sowie bei Asthmatikern Bronchospasmus, Beeinflussung der hypophysär-hypothalamischen Achse und damit Beeinflussung der Hormonwirkung von Kortikoiden, Sexualhormonen, Prolactin und antidiuretischem Hormon. Eine Manifestation klinischer Symptome aufgrund dieser Hormonveränderungen kann möglich sein.

Bei epiduraler oder intrathekaler Applikation wird die analgetische Wirkung bereits bei Plasmakonzentra­tionen unter 10 ng/ml erreicht.

In-vitro- und Tierstudien zeigen unterschiedliche Effekte natürlicher Opioide, wie Morphin, auf Komponenten des Immunsystems. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Einnahme tritt die Wirkung nach 30–90 Minuten ein. Die Wirkungsdauer beträgt etwa 4 bis 6 Stunden und kann sich bei verzögerter Wirkstofffrei­setzung erheblich verlängern.

Nach intramuskulärer oder subkutaner Verabreichung tritt die Wirkung nach 15–30 Minuten ein, nach intravenöser Verabreichung innerhalb weniger Minuten. Die Wirkungsdauer beträgt unabhängig von der Art der Verabreichung etwa 4 bis 6 Stunden. Nach epiduraler und intrathekaler Verabreichung sind lokalisierte analgetische Wirkungen innerhalb weniger Minuten nachweisbar. Die Wirkungsdauer beträgt nach epiduraler Verabreichung etwa 12 Stunden und ist nach intrathekaler Verabreichung noch länger.

Resorption

Morphin wird nach oraler Verabreichung relativ rasch – vorwiegend aus dem oberen Dünndarm und geringfügig aus dem Magen – resorbiert. Die geringe absolute Bioverfügbarkeit (20 % – 40 %) ist auf einen ausgeprägten First-Pass-Effekt zurückzuführen.

Es wird zu etwa 20–35 % an Plasmaproteine, bevorzugt an die Albuminfraktion, gebunden.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Morphin wird mit 1,0–4,7 l/kg nach i.v. Einmalgabe von 4–10 mg angegeben. Hohe Gewebekonzentra­tionen finden sich in der Leber, den Nieren, im Gastrointesti­naltrakt und im Muskel. Morphin überwindet die Blut-Hirn-Schranke.

Biotransformation

Morphin wird vorwiegend in der Leber, aber auch im Darmepithel metabolisiert. Der wesentliche Schritt ist die Glucuronidierung der phenolischen Hydroxylgruppe durch die hepatische UDP-Glucuronyltran­sferase und die N-Demethylierung.

Hauptmetaboliten sind vor allem Morphin-3-glucuronid und, in geringerem Maße, Morphin-6-glucuronid. Außerdem entstehen unter anderem Sulfatkonjugate sowie oxidative Stoffwechselpro­dukte wie Normorphin, Morphin-N-Oxid und ein in 2-Stellung hydroxyliertes Morphin. Die Halbwertszeit der Glucuronide ist erheblich länger als die des freien Morphins. Morphin-6-glucuronid ist biologisch

wirksam. Es ist möglich, dass eine verlängerte Wirkung bei Patienten mit Niereninsuffizienz auf diesen Metaboliten zurückzuführen ist.

Elimination

Im Harn werden nach oraler oder parenteraler Applikation ca. 80 % des verabreichten Morphins wiedergefunden (10 % unverändertes Morphin, 4 % Normorphin und 65 % Glucuronide, davon Morphin-3-glucuronid: Morphin-6-glucuronid (10 : 1). Die Eliminationshal­bwertszeit von Morphin unterliegt großen interindividuellen Schwankungen und liegt nach parenteraler Verabreichung zwischen 1,7 und 4,5 Stunden. Gelegentlich wurden auch Werte von etwa 9 Stunden gefunden.

Etwa 10 % der Morphin-Glucuronide werden über die Galle mit dem Faeces ausgeschieden.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie und Toxizität bei wiederholter Verabreichung lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In präklinischen Studien wurden Wirkungen auf die Genotoxizität sowie die Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität beobachtet.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Zur Mutagenität liegen eindeutig positive Befunde vor, die darauf hindeuten, dass Morphin eine klastogene Wirkung hat und über eine solche Wirkung auch einen Einfluss auf Keimzellen ausübt. Daher ist Morphin als mutagenwirksame Substanz zu betrachten und eine derartige Wirkung muss auch beim Menschen angenommen werden.

Morphin sollte nur unter sicherem Konzeptionsschutz angewendet werden.

Langzeitunter­suchungen an Tieren auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Morphin liegen nicht vor.

Reproduktionsto­xizität

Tierexperimentelle Studien haben ein Potenzial zur Schädigung der Nachkommen während der gesamten Trächtigkeitsdauer (ZNS-Missbildungen, Wachstumsretar­dierung, Hodenatrophie, Veränderungen bei Neurotransmit­tersystemen und Verhaltensweisen, Abhängigkeit) gezeigt. Bei männlichen Ratten wurden eine verminderte Fertilität und Chromosomenschäden in den Keimzellen festgestellt.

Daneben hatte Morphin bei verschiedenen Tierspezies Auswirkungen auf das männliche Sexualverhalten und die weibliche Fertilität

6.   pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Natriumedetat (Ph.Eur.)

Natriumchlorid

Salzsäure 0,1 % (zur pH-Einstellung)

Natriumhydroxid 0,1 % (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Morphinsulfat ist physikalisch unverträglich mit Acyclovir-Natrium, Aminophyllin, AmobarbitalNatrium, Cefepim-Hydrochlorid, Chlorothiazid-Natrium, Dolasetronmesilat, Floxacillin-Natrium, Furosemid, Galliumnitrat, Heparin-Natrium, Meperidin-Hydrochlorid, Meperyclin-Natrium, Meticillin-

Natrium-Hydrochlorid, Pentobarbital-Natrium, Phenytoin-Natrium, Sargramostim, Soda, ThiopentalNatrium.

Es wurden physikalisch-chemische Unvereinbarkeiten (Fällungsbildung) zwischen Lösungen mit Morphinsulfat und 5-Fluorouracil nachgewiesen.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre.

Haltbarkeitsdauer nach dem ersten Öffnen des Beutels: Dieses Arzneimittel ist sofort zu verwenden.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Anbruch des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

50-ml-Fertigspritze aus zyklischem Olefin-Copolymer (COP) mit einer Chlorbutyl-ElastomerSchrau­bkappe und einem Brombutyl-Kolbenstopfen, die 50 ml Infusionslösung enthält.

Ein Aluminiumbeutel enthält einen PP-Kolbenstab und einen Sauerstoffabsorber zusammen mit einer Fertigspritze.

Morphin SUN ist in Kartons verpackt, die jeweils 1 oder 5 versiegelte Aluminiumbeutel enthalten, die jeweils eine Fertigspritze, einen Kolbenstab und einen Sauerstoffabsorber enthalten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Morphin SUN ist sowohl mit PVC- als auch mit Nicht-PVC-Extensionssets kompatibel.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    inhaber der zulassung

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Niederlande

8.

7000959.00.00

7000960.00.00