Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Namuscla
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Namuscla 167 mg Hartkapseln
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Jede Kapsel enthält Mexiletinhydrochlorid, entsprechend 166,62 mg Mexiletin.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Hartkapsel (Kapsel).
Namuscla-Kapseln sind rötliche Gelatine-Hartkapseln (20 mm), gefüllt mit weißem Pulver.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
Namuscla ist für die symptomatische Behandlung von Myotonie bei erwachsenen Patienten mit nichtdystrophen myotonischen Erkrankungen indiziert.
4.2 dosierung und art der anwendung
Dosierung
Die empfohlene Anfangsdosis von Mexiletin beträgt 167 mg täglich (1 Kapsel pro Tag). Nach mindestens 1 Behandlungswoche kann die Tagesdosis, je nach klinischem Ansprechen, auf 333 mg täglich (2 Kapseln pro Tag) erhöht werden. Nach mindestens 1 weiteren Behandlungswoche kann die Dosis, je nach klinischem Ansprechen, weiter auf 500 mg täglich (3 Kapseln pro Tag) erhöht werden. Die Erhaltungsdosis liegt – abhängig von der Intensität der Symptome und dem klinischen Ansprechen – zwischen 167 mg und 500 mg täglich (1 bis 3 Kapseln pro Tag). Die Kapseln sindregelmäßig über den Tag verteilt einzunehmen.
Die Dosis sollte 500 mg/Tag nicht überschreiten. Regelmäßige Beurteilungen sollten erfolgen, um eine Fortsetzung der Langzeitbehandlung bei einem Patienten zu vermeiden, der nicht auf die Behandlung anspricht oder keinen Nutzen von ihr hat. Vor Behandlungsbeginn mit Mexiletin sollte eine detaillierte und sorgfältige kardiale Beurteilung durchgeführt werden. Während der Behandlung mit Mexiletin muss das Monitoring der kardialen Funktionen fortgesetzt und entsprechend dem Herzzustand des Patienten angepasst werden (siehe Abschnitt 4.3 und Abschnitt 4.4).
Patienten mit Herzerkrankungen
Wenn die Mexiletin-Dosis geändert wird oder wenn Arzneimittel, die möglicherweise die Erregungsleitung im Herzen beeinflussen, zusammen mit Mexiletin angewendet werden, sollten die Patienten mittels EKG engmaschig überwacht werden (insbesondere Patienten mit Erregungsleitungsanomalien) (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Ältere Patienten
Die Erfahrung mit Mexiletin bei Patienten mit myotonischen Erkrankungen im Alter von > 65 Jahren ist begrenzt. Aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaften von Mexiletin ist bei Patienten ab 65 Jahren keine Dosisanpassung erforderlich.
Leberfunktionsstörung
Mexiletin sollte bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Bei diesen Patienten wird empfohlen, die Dosis erst nach mindestens 2 Behandlungswochen zu erhöhen.
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte Mexiletin nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wird eine Dosisanpassung nicht für erforderlich erachtet. Die Erfahrung mit Mexiletin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist begrenzt. Daher wird die Anwendung von Mexiletin bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mexiletin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Langsame und schnelle CYP2D6-Metabolisierer
Bei Patienten, die langsame CYP2D6-Metabolisierer sind, können höhere Mexiletin-Spiegel im Blut auftreten (siehe Abschnitt 5.2). Unabhängig vom CYP450-Polymorphismus des Patienten muss vor einer Dosiserhöhung eine Zeitspanne von mindestens 7 Tagen eingehalten werden, um sicherzustellen, dass die Steady-State -Spiegel erreicht werden.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Die Kapseln sollten mit Wasser geschluckt werden, möglichst nicht im Liegen. Bei Magenunverträglichkeit sollten die Kapseln während einer Mahlzeit eingenommen werden.
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Überempfindlichkeit gegenüber Lokalanästhetika Ventrikuläre Tachyarrhythmie totaler atrioventrikulärer Block (AV-Block) (d. h. AV-Block III. Grades) oder jeder AV-Block, der sich zu einem totalen AV-Block entwickeln könnte (AV-Block I. Grades mit deutlich verlängertem PR-Intervall (> 240 ms) und/oder verbreitertem QRS-Komplex (> 120 ms), AV-Block II. Grades, Schenkelblock, bifaszikulärer und trifaszikulärer Block) Myokardinfarkt (akut oder in der Vorgeschichte) oder anormale Q-Zacken Symptomatische koronare Herzerkrankung Herzinsuffizienz mit Auswurfvolumen im mittleren (40–49 %) und verringerten (< 40 %) Bereich Atriale Tachyarrhythmie, Vorhofflimmern oder -flattern Sinusknoten-Dysfunktion (einschließlich Sinusfrequenz < 50 Schläge pro Minute) Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Torsades de Pointes induzieren (siehe Abschnitt 4.5). Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite (siehe Abschnitt 4.5).
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Kardiale Arrhythmien
Mexiletin kann eine Arrhythmie hervorrufen oder eine vorbestehende – diagnostizierte oder nicht diagnostizierte – Arrhythmie verstärken. Siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.5 zum Zusammenhang mit anderen Arzneimitteln mit arrhythmogenen Wirkungen.
Vor Beginn einer Behandlung mit Mexiletin sollte bei allen Patienten eine detaillierte und sorgfältige kardiale Beurteilung (EKG, 24– bis 48-Stunden Langzeit-EKG und Echokardiografie) durchgeführt werden, um die kardiale Verträglichkeit von Mexiletin zu bestimmen. Eine kardiale Beurteilung kurz nach Behandlungsbeginn (z. B. innerhalb von 48 Stunden) wird empfohlen.
Während der Behandlung mit Mexiletin und im Zusammenhang mit Dosisänderungen muss das Monitoring der kardialen Funktionen der Patienten entsprechend dem Herzzustand des Patienten erfolgen:
Bei Patienten ohne Herzanomalien wird ein regelmäßiges EKG-Monitoring empfohlen (alle2 Jahre oder gegebenenfalls öfter).
Bei Patienten mit Herzanomalien und bei Patienten, die zu solchen Anomalien neigen, sollte vor und nach jeder Dosiserhöhung eine detaillierte kardiale Beurteilung, einschließlich EKG, durchgeführt werden. Während der Erhaltungstherapie wird eine detaillierte kardiale Beurteilung, einschließlich EKG, 24– bis 48-Stunden Langzeit-EKG und Echokardiografie, mindestens einmal jährlich empfohlen, oder häufiger, wenn dies im Rahmen der routinemäßigen kardialen Beurteilung als notwendig erachtet wird.Die Patienten sollten über die Symptome von Arrhythmien (Ohnmacht, Herzklopfen, Schmerzen im Brustkorb, Atemnot, Benommenheit, Kreislaufschwäche und Synkopen) informiert werden und sollten sich bei jeglichen Symptomen von Arrhythmien sofort an eine Notaufnahme wenden.
Bei Herzerkrankungen, die nicht in Abschnitt 4.3 aufgeführt sind, muss der Nutzen der antimyotonischen Wirkungen von Mexiletin im Einzelfall gegen das Risiko kardialer Komplikationen abgewogen werden.
Mexiletin muss sofort abgesetzt werden, wenn eine Erregungsleitungsstörung oder eine der in Abschnitt 4.3 aufgeführten Kontraindikationen festgestellt wird.
Ein Elektrolytungleichgewicht wie Hypokaliämie, Hyperkaliämie oder Hypomagnesiämie kann die proarrhythmische Wirkung von Mexiletin verstärken. Daher sollte vor Beginn der Therapie mit Mexiletin bei jedem Patienten eine Elektrolyt-Bestimmung durchgeführt werden. Ein ElektrolytUngleichgewicht muss vor der Anwendung von Mexiletin korrigiert und während der Behandlung überwacht werden (mit einer Periodizität, die von Patient zu Patient anzupassen ist).
Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)
Unter DRESS versteht man ein Syndrom, das in seiner vollständigen Form schwere Hauteruptionen, Fieber, Lymphadenopathie, Hepatitis, hämatologische Anomalien mit Eosinophilie und atypischen Lymphozyten umfasst und auch andere Organe betreffen kann. Die Symptome treten typischerweise 1–8 Wochen nach der Exposition gegenüber dem Arzneimittel auf. Schwere systemische Manifestationen sind für eine Sterblichkeitsrate von 10 % verantwortlich. Die berichtete Inzidenz von DRESS liegt zwischen 1:100 und 1:10.000 behandelten Patienten.
Als mögliche Ursachen wurden mehrere Arzneimittel identifiziert, darunter Antikonvulsiva, Antibiotika und auch Mexiletin. Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Mexiletin oder sonstigen Bestandteilen dieses Arzneimittels oder gegenüber Lokalanästhetika haben ein hohes Risiko für die Entwicklung von DRESS und dürfen kein Mexiletin erhalten.
Leberfunktionsstörung
Die Erfahrung mit Mexiletin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist begrenzt. Daher sollte Mexiletin bei dieser Patientengruppe nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).
Nierenfunktionsstörung
Die Erfahrung mit Mexiletin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist begrenzt. Daher wird die Anwendung von Mexiletin bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Epilepsie
Patienten mit Epilepsie müssen überwacht werden, da Mexiletin die Häufigkeit von Krampfanfällen erhöhen kann.
CYP2D6-Polymorphismus
CYP2D6-Polymorphismus kann die Pharmakokinetik von Mexiletin beeinflussen (siehe Abschnitt 5.2). Eine höhere systemische Exposition wird bei Patienten erwartet, die langsame CYP2D6-Metabolisierer sind oder CYP2D6 hemmende Arzneimittel anwenden (siehe Abschnitt 4.5).
Unabhängig vom CYP450-Polymorphismus muss vor einer Dosiserhöhung eine Zeitspanne von mindestens 7 Tagen eingehalten werden, um sicherzustellen, dass die Steady-State -Spiegel erreicht werden und dass Mexiletin von allen Patienten gut vertragen wird.
Rauchen
Rauchen beeinflusst die Pharmakokinetik von Mexiletin (siehe Abschnitt 4.5). Wenn ein Patient mit dem Rauchen beginnt, muss die Mexiletin-Dosis eventuell erhöht werden, und wenn ein Patient mit dem Rauchen aufhört, muss die Dosis eventuell reduziert werden.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Antiarrhythmika, die Torsades de Pointes induzieren (Antiarrhythmika der Klassen Ia, Ic, III):
Die gleichzeitige Anwendung von Mexiletin und Antiarrhythmika, die Torsades de Pointes induzieren (Klasse Ia : Chinidin, Procainamid, Disopyramid, Ajmalin; Klasse Ic : Encainid, Flecainid, Propafenon, Moricizin; Klasse III : Amiodaron, Sotalol, Ibutilid, Dofetilid, Dronedaron, Vernakalant) erhöht das Risiko von potenziell tödlichen Torsades de Pointes. Die gleichzeitige Anwendung von Mexiletin und Antiarrhythmika, die Torsades de Pointes induzieren, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Andere Antiarrhythmika (Antiarrhythmika der Klassen Ib, II, IV):
Die gleichzeitige Anwendung von Mexiletin und anderen Klassen von Antiarrhythmika (Klasse Ib : Lidocain, Phenytoin, Tocainid; Klasse II : Propranolol, Esmolol, Timolol, Metoprolol, Atenolol, Carvedilol, Bisoprolol, Nebivolol; Klasse IV : Verapamil, Diltiazem) wird wegen des erhöhten Risikos unerwünschter kardialer Reaktionen – außer in Ausnahmefällen -nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Wirkung anderer Arzneimittel auf Mexiletin
Mexiletin ist ein Substrat für die Stoffwechselwege unter Beteiligung hepatischer Enzyme. Es wird davon ausgegangen, dass eine Inhibition oder Induktion dieser Enzyme die Mexiletin-Plasmakonzentrationen verändert.
CYP1A2– und CYP2D6-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Mexiletin und einem Leberenzym-Inhibitor (CYP1A2-Inhibitor: Ciprofloxacin, Fluvoxamin, Propafenon; CYP2D6-Inhibitor: Propafenon, Chinidin) erhöht signifikant die Mexiletin-Exposition und damit das Risiko von Nebenwirkungen, das mit Mexiletin assoziiert ist. In einer Einzeldosis-Wechselwirkungsstudie wurde nach gleichzeitiger Anwendung von Fluvoxamin, einem Inhibitor von CYP1A2, die Clearance von Mexiletin um 38 % verringert.
Daher kann ein klinisches und EKG-Monitoring sowie die Anpassung der Mexiletin-Dosis während und nach der Behandlung mit einem CYP1A2– oder CYP2D6-Inhibitor indiziert sein.
CYP1A2– und CYP2D6-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Mexiletin und einem Leberenzym-Induktor (CYP1A2-Induktor: Omeprazol; CYP2D6-Induktor: Phenytoin, Rifampicin) kann aufgrund einer erhöhten Metabolisierung in der Leber die Clearance und Eliminationsrate von Mexiletin erhöhen, was zu verringerten Plasmakonzentrationen und einer verringerten Halbwertszeit von Mexiletin führt.
In einer klinischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Mexiletin und Phenytoin aufgrund der erhöhten Clearance zu einem signifikanten Rückgang der Exposition gegenüber Mexiletin (p < 0,003), was sich in einer deutlich verringerten Eliminationshalbwertszeit (17,2 bis 8,4 Stunden, p < 0,02) niederschlug.
Daher sollte die Mexiletin-Dosis, je nach klinischem Ansprechen, während und nach der Behandlung mit dem Enzym-Induktor angepasst werden.
Nach der oralen Anwendung von Einzel- (167 mg) und Mehrfach- (83 mg zweimal täglich über 8 Tage) Dosen von Mexiletin ist die Gesamtclearance von Mexiletin bei Rauchern aufgrund der Induktion von CYP1A2 signifikant erhöht (1,3– bis 1,7-fach), was zu einer entsprechend verringerten Eliminationshalbwertszeit und Arzneimittelexposition führt. Eventuell muss die Mexiletin-Dosis erhöht werden, wenn ein Patient während der Mexiletin-Behandlung mit dem Rauchen beginnt, und verringert werden, wenn ein Patient aufhört zu rauchen.
Wirkung von Mexiletin auf andere Arzneimittel
Das Potential von Mexiletin als Verursacher von Arzneimittelwechselwirkungen ist nicht bekannt. Patienten sollten bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Arzneimitteln sorgfältig überwacht werden, insbesondere bei Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite.
CYP1A2-Substrate
Mexiletin ist ein potenter Inhibitor von CYP1A2. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Mexiletin und Arzneimitteln, die von CYP1A2 metabolisiert werden (wie Theophyllin, Koffein, Lidocain oder Tizanidin) mit Erhöhungen der Plasmakonzentrationen des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels einhergehen, was eine Verstärkung oder Verlängerung der therapeutischen Wirksamkeit und/oder von Nebenwirkungen zur Folge haben kann, insbesondere wenn Mexiletin gleichzeitig mit CYP1A2-Substraten mit geringer therapeutischer Breite, z. B. Theophyllin und Tizanidin, angewendet wird.
Die CYP1A2-Substrat-Blutspiegel sollten überwacht werden, insbesondere wenn die Mexiletin-Dosis geändert wird. Eine entsprechende Anpassung der Dosis des CYP1A2-Substrats sollte in Betracht gezogen werden.
Koffein
In einer klinischen Studie mit 12 Teilnehmern (5 gesunde Teilnehmer und 7 Patienten mit Herzrhythmusstörungen) war die Koffein-Clearance nach Anwendung von Mexiletin um 50 % reduziert. Erhöhte Koffeinkonzentrationen bei gleichzeitiger Anwendung von Mexiletin können bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen bedenklich sein. Es wird daher empfohlen, die Koffeinzufuhr während der Behandlung mit Mexiletin zu reduzieren.
OCT2-Substrate
Der organische Kationen-Transporter 2 (OCT2) stellt einen wichtigen Weg für die Aufnahme von kationischen Verbindungen in der Niere dar. Wechselwirkungen zwischen Mexiletin und Arzneimitteln, die von OCT2 transportiert werden (wie Metformin und Dofetilid), sind möglich. Wenn Mexiletin und andere OCT2-Substrate gleichzeitig angewendet werden sollen, sollten die OCT2-Substrat-Blutspiegel überwacht werden, insbesondere wenn die Mexiletin-Dosis geändert wird. Eine entsprechende Anpassung der Dosis des OCT2-Substrats sollte in Betracht gezogen werden.
Substrate anderer Enzyme und Transporter
Die potenziellen Wechselwirkungen zwischen Mexiletin und Substraten anderer gängiger Enzyme und Transporter sind noch nicht untersucht worden. Derzeit ist die gleichzeitige Anwendung von Mexiletin und Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite wie Digoxin, Lithium, Phenytoin, Theophyllin oder Warfarin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Bisher liegen keine bzw. nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Mexiletin bei Schwangeren vor. Die begrenzt vorliegenden klinischen Daten über die Anwendung von Mexiletin bei schwangeren Frauen zeigen, dass Mexiletin die Plazenta passiert und den Fötus erreicht.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Mexiletin während der Schwangerschaft vermieden werden.
Stillzeit
Mexiletin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Mexiletin Wirkungen auf Neugeborene/Säuglinge hat. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Mexiletin verzichtet werden soll bzw. die Behandlung zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Fertilität
Die Wirkungen von Mexiletin auf die Fertilität bei Menschen wurden nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien mit Mexiletin ergaben keine Hinweise auf gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Mexiletin kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Nach der Anwendung von Mexiletin können Müdigkeit, Verwirrtheit, verschwommenes Sehen auftreten (siehe Abschnitt 4.8).
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Mexiletin behandelt wurden, sind Bauchschmerzen (12 %), Schwindel (8 %) und Schlaflosigkeit (12 %).
Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Mexiletin behandelt wurden, sind Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen und Arrhythmie (atrioventrikulärer Block, Arrhythmie, Kammerflimmern).
Tabellarische Zusammenfassung von Nebenwirkungen
Die Häufigkeitskategorien werden nach der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Sehr häufige und häufige Nebenwirkungen sind Daten der MYOMEX-Studie entnommen. Weniger häufige Nebenwirkungen stammen von Daten nach der Markteinführung.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Nicht bekannt: Leukopenie, Thrombozytopenie _______________________________________________
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen
Nicht bekannt: Lupus-ähnliches Syndrom, Dermatitis exfoliativa, Stevens-Johnson-Syndrom ________
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Schlaflosigkeit
Häufig: Somnolenz
Nicht bekannt: Halluzinationen, Verwirrtheitszustand ______________________________________________
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerz, Parästhesie, verschwommenes Sehen
Gelegentlich: Krampfanfall, Sprachstörungen
Nicht bekannt: Doppeltsehen, Dysgeusie ________________________________________________________
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Schwindel ____________________________________________________________________________
Herzerkrankungen
Häufig: Tachykardie
Gelegentlich: Bradykardie
Nicht bekannt: atrioventrikulärer Block ____________________________________________________________
Gefäßerkrankungen
Häufig: Hautrötung, Hypotonie
Nicht bekannt: Kreislaufkollaps, Hitzewallung _____________________________________________________
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Nicht bekannt: Lungenfibrose __________________________________________________________________
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Bauchschmerzen
Häufig: Übelkeit
Nicht bekannt: Diarrhoe, Erbrechen, Ösophagusulzera und -perforation ____________________________
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: anormale Leberfunktion
Sehr selten: durch Arzneimittel induzierte Leberschädigung, Lebererkrankung, Hepatitis ____________
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Akne _____________________________________________________________________________
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Gliederschmerzen _____________________________________________________________________
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Müdigkeit, Asthenie, Beschwerden im Brustbereich, Unwohlsein
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Symptome
Todesfälle bei akuten Überdosierungen wurden bei der Einnahme von 4,4 g Mexiletinhydrochlorid berichtet, aber auch ein Überleben nach einer akuten Überdosierung mit etwa 4 g oralem Mexiletinhydrochlorid wurde berichtet.
Zu den Symptomen einer Überdosierung von Mexiletin gehören neurologische Störungen (Parästhesie, Verwirrtheit, Halluzination, Krampfanfälle) und Herzerkrankungen (Sinusbradykardie, Hypotonie, Kollaps und im Extremfall Herzstillstand).
Behandlung einer Überdosierung
Die Behandlung ist hauptsächlich symptomatisch. Die Schwere der Symptome kann eine Beobachtung im Krankenhaus erfordern. Bei Bradykardie mit Hypotonie sollte intravenöses Atropin angewendet werden. Bei Krampfanfällen sollten Benzodiazepine angewendet werden.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Herztherapie, Antiarrhythmika, Klasse Ib, ATC-Code: C01BB02.
Wirkmechanismus
Mexiletin blockiert Natriumkanäle mit einer stärkeren Potenz bei übermäßigem Anstieg von Aktionspotenzialen (frequenzabhängiger Block) und/oder bei längerer Depolarisation (spannungsabhängiger Block), wie es in erkrankten Geweben auftritt, als bei physiologischer Erregbarkeit (ruhender oder tonischer Block). Mexiletin wirkt daher vor allem auf Muskelfasern, die wiederholten Entladungen ausgesetzt sind (z. B. Skelettmuskeln). Es verbessert die MyotonieSymptome durch Verringerung der Muskelsteifheit, indem die Verzögerung der Muskelentspannung reduziert wird.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Mexiletin bei nicht-dystropher Myotonie wurde in MYOMEX, einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Crossover-Studie (2 Behandlungszeiträume von 18 Tagen) mit einer 4-tägigen Auswaschphase, bei 13 Patienten mit Myotonia congenita (MC) und 12 Patienten mit Paramyotonia congenita (PC) untersucht. Das Alter der gesamten Studienpopulation lag zwischen 20 und 66 Jahren und etwa 2/3 der Patienten waren männlich.
Patienten mit myotonischen Symptomen unter Beteiligung von mindestens zwei Bereichen und Auswirkungen auf mindesten 3 tägliche Aktivitäten wurden in die Studie eingeschlossen. Die Patienten wurden randomisiert nach einem Crossover-Design einer Sequenz mit den 2 folgenden Behandlungen zugewiesen: a) Mexiletin, beginnend bei 167 mg/Tag und alle 3 Tage in Schritten von 167 mg titriert, um nach einer Woche eine maximale Dosis von 500 mg/Tag zu erreichen, oder b) Placebo.1
Die primäre Wirksamkeitsmessung für MC und PC war die Bewertung der Schwere der Steifheit gemäß den Eigenangaben der Patienten auf einer visuellen Analogskala (VAS). Die VAS ist als ein absolutes Maß konstruiert. Sie ist eine 100 mm lange gerade horizontale Linie mit den Endpunkten „keine Steifheit“ (0) und „schlimmstmögliche Steifheit“ (100). Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren Veränderungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, gemessen anhand der individualisierten neuromuskulären Lebensqualitätsskala (INQoL) und der Zeit, die benötigt wurde, um von einem Stuhl aufzustehen, um den Stuhl herumzugehen und sich wieder hinzusetzen (Stuhltest).
Die Ergebnisse für den primären und die wichtigsten sekundären Endpunkte sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
| Mexiletin | Placebo | |
| Primäranalyse Steifheits-Score (VAS) (mm) | ||
1 Der Bericht zur klinischen Studie bezieht sich auf eine Dosis von 200 mg, bei der es sich um die Menge Mexiletinhydrochlorid (entsprechend 166,62 mg Mexiletin) handelt.
| Anzahl der Teilnehmer | 25 | 25 |
| Medianer VAS-Wert bei Baseline | 71,0 | 81,0 |
| Medianer VAS-Wert an Tag 18 | 16,0 | 78,0 |
| Mediane prozentuale Veränderung des VAS-Werts gegenüber der Baseline | –42,0 | 2,0 |
| Prozentsatz der Patienten mit einer absoluten VAS-Veränderung gegenüber der Baseline > 50 mm an Tag 18 | 12/21 (57,1 %) | 3/22 (13,6 %) |
| Wirkung der Behandlung (Lineares Modell gemischter Effekte) | p < 0,001 | |
| Sekundäre Analyse Stuhltest (s) | ||
| Anzahl der Teilnehmer | 25 | 25 |
| Mittlerer (SD) Wert bei Baseline | 7,3 (3,5) | |
| Mittlerer (SD) Wert an Tag 18 | 5,2 (1,6) | 7,5 (4,1) |
| Mittlere (SD) absolute Veränderung gegenüber der Baseline | –2,1 (2,9) | 0,2 (1,6) |
| Wirkung der Behandlung (Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test) | p = 0,0007 | |
| Sekundäre Analyse Individualisierte neuromuskuläre Lebensqualität – Lebensqualität insgesamt | ||
| Anzahl der Teilnehmer | 25 | 25 |
| Medianer Wert bei Baseline | 51,1 | |
| Medianer Wert an Tag 18 | 23,3 | 48,3 |
| Mediane absolute Veränderung gegenüber der Baseline | –25,0 | 1,1 |
| Wirkung der Behandlung (lineares gemischtes Modell) | p < 0,001 | |
| Sekundäre Analyse Index zur Beurteilung des klinischen Gesamteindrucks hinsichtlich Wirksamkeit (Clinical Global Impression [CGI] Efficacy). | ||
| Anzahl der Teilnehmer | 25 | 25 |
| CGI gemäß Wirksamkeitsbeurteilung durch die Prüfärzte | 22 (91,7 %) | 5 (20,0 %) |
| CGI gemäß Wirksamkeitsbeurteilung durch die Patienten | 23 (92,0 %) | 6 (24,0 %) |
| Wirkung der Behandlung (Mc-Nemar-Test) | p < 0,001 | |
| Sekundäre Analyse Präferenz zwischen den 2 Behandlungszeiträumen | ||
| Anzahl der Teilnehmer | 25 | 25 |
| Bevorzugter Zeitraum | 20 (80,0 %) | 5 (20,0 %) |
| Wirkung der Behandlung (Binomialtest) | p = 0,0041 | |
| Sekundäre Analyse Klinische Myotonie-Skala – Gesamtscore der Schwere (Severity Global Score) | ||
| Anzahl der Teilnehmer | 25 | 25 |
| Mittlerer (SD) Wert bei Baseline | 53,8 (10,0) | |
| Mittlerer (SD) Wert an Tag 18 | 24,0 (17,1) | 47,6 (23,3) |
| Mittlere (SD) absolute Veränderung gegenüber der Baseline | –29,8 (16,0) | –6,2 (19,0) |
| Wirkung der Behandlung (lineares gemischtes Modell) | p < 0,001 | |
| Sekundäre Analyse Klinische Myotonie-Skala – Gesamtscore der Behinderung (Disability Global Score) | ||
| Anzahl der Teilnehmer | 25 | 25 |
| Mittlerer (SD) Wert bei Baseline | 7,8 (2,8) | |
| Mittlerer (SD) Wert an Tag 18 | 2,7 (2,6) | 7,0 (3,8) |
| Mittlere (SD) absolute Veränderung gegenüber der Baseline | –5,1 (3,1) | –0,8 (3,4) |
| Wirkung der Behandlung (lineares gemischtes Modell) | p < 0,001 | |
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittelagentur hat für Namuscla eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen von Studien zur symptomatischen Behandlung myotonischer Erkrankungen in allen pädiatrischen Altersklassen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Mexiletin wird nach oraler Anwendung mit einer Bioverfügbarkeit von ca. 90 % bei gesunden Studienteilnehmern schnell und fast vollständig resorbiert. Plasma-Spitzenkonzentrationen nach oraler Anwendung treten innerhalb von 2 bis 3 Stunden auf. Nach wiederholter Anwendung wurde keine nennenswerte Akkumulation von Mexiletin beobachtet.
Nahrung hat keinen Einfluss auf die Geschwindigkeit oder das Ausmaß der Resorption von Mexiletin. Daher kann Mexiletin mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Verteilung
Mexiletin wird schnell im Körper verteilt. Das Verteilungsvolumen ist groß und variiert bei gesunden Personen zwischen 5 und 9 l/kg.
Mexiletin ist schwach an Plasmaproteine gebunden (55 %).
Mexiletin passiert die Plazentaschranke und diffundiert in die Muttermilch.
Biotransformation
Mexiletin wird hauptsächlich (90 %) in der Leber metabolisiert, wobei der primäre Weg der CYP2D6-Metabolismus ist, obwohl es auch ein Substrat für CYP1A2 ist. Der metabolische Abbau erfolgt über verschiedene Wege, darunter aromatische und aliphatische Hydroxylierung, Dealkylierung, Desaminierung und N-Oxidation. Einige der resultierenden Metaboliten werden einer weiteren Konjugation mit Glucuronsäure (Phase-II-Metabolismus) unterzogen, darunter die Hauptmetaboliten p-Hydroxymexiletin, Hydroxy-Methylmexiletin und N-Hydroxymexiletin.
Der Einfluss des CYP2D6-Phänotyps auf den Mexiletinmetabolismus wurde umfassend untersucht. Die Pharmakokinetik von Mexiletin zeichnet sich durch eine deutlich geringere Gesamt- und renale Clearance aus, was bei langsamen Metabolisierern im Vergleich zu schnellen Metabolisierern zu einer verlängerten Eliminationshalbwertszeit, einer höheren Exposition und einem geringeren Verteilungsvolumen führt.
Etwa 10 % werden unverändert über die Niere ausgeschieden.
Elimination
Mexiletin wird beim Menschen langsam eliminiert (mit einer mittleren Eliminationshalbwertszeit von 10 Stunden, bei einem Bereich zwischen 5 und 15 Stunden).
Die Ausscheidung von Mexiletin erfolgt im Wesentlichen über die Niere (90 % der Dosis, davon 10 % als unverändertes Mexiletin).
Bei einem sauren pH-Wert im Urin kann sich die Ausscheidung von Mexiletin, verglichen mit einem normalen oder alkalischen pH-Wert, erhöhen. In einer klinischen Studie wurde bei einem pH Wert von 5 die Mexiletin-Dosis von 51 % über die Niere ausgeschieden im Vergleich zu 10 % bei normalem pH-Wert. Es wird nicht erwartet, dass Veränderungen des Urin-pH-Wertes Auswirkungen auf die Wirksamkeit oder Sicherheit haben.
Linearität/Nichtlinearität
Ein linearer Zusammenhang zwischen der Mexiletin-Dosis und der Plasmakonzentration wurde im Dosisbereich von 83 bis 500 mg beobachtet.
Besondere Patientengruppen
CYP2D6-Polymorphismus
CYP2D6-Polymorphismus wirkt sich auf die Pharmakokinetik von Mexiletin aus. Personen, die langsame CYP2D6-Metabolisierer (poor metabolisers, PM) sind, weisen höhere Mexiletin-Konzentrationen auf als intermediäre (IM), schnelle (d. h. normale) oder ultraschnelle (UM) CYP2D6-Metabolisierer. Nachfolgend sind die Anteile verschiedener Populationen ethnischer Abstammung für die verschiedenen Klassen tabellarisch aufgelistet.
| Ethnische Abstammung | Langsame Metabolisierer (PM) | Intermediäre Metabolisierer (IM) | Ultraschnelle Metabolisierer (UM) |
| Kaukasier | Bis zu 10 % | 1–2 % | Bis zu 10 % |
| Afrikaner | Bis zu 10 % | – | Bis zu 5 % |
| Asiaten | Bis zu 5 % | Mehr als 50 % | Bis zu 2 % |
Körpergewicht
In den pharmakokinetischen Populationsanalysen wurde festgestellt, dass das Körpergewicht die Pharmakokinetik von Mexiletin beeinflusst.
Alter
Es gibt keinen klinisch relevanten Einfluss des Alters auf die Exposition von Mexiletin bei Erwachsenen.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Basierend auf den Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die wichtigsten beobachteten Wirkungen bei Ratten und/oder Hunden waren Erbrechen, Durchfall, Tremor, Ataxie, Krämpfe und Tachykardie. Diese Studien wurden jedoch nicht nach heutigen Standards durchgeführt und ihre klinische Relevanz ist von daher unklar.
Die Studien bei Ratten zum karzinogenen Potential waren negativ, sie wurden jedoch nicht nach heutigen Standards durchgeführt und ihre klinische Relevanz ist von daher unklar. Das negative genotoxische Potential weist nicht auf ein erhöhtes karzinogenes Risiko durch die Behandlung mit Mexiletin hin.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Kapselinhalt
Maisstärke
Hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Kapselhülle
Eisen(III)-oxid (E 172)
Titandioxid (E 171)
Gelatine
6.2 inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 dauer der haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Nicht über 30°C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
6.5 art und inhalt des behältnisses
Die Kapseln sind in Aluminium//PVC/PVDC-Blisterpackungen a 30, 50, 100 oder 200 Kapseln verpackt.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
Lupin Europe GmbH
Hanauer Landstraße 139–143
60314 Frankfurt am Main
Deutschland
8. zulassungsnummer(n)
EU/1/18/1325/001 – 004
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der
ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 18.12.2018