Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Navela 1,5 mg Tabletten
1. bezeichnung des arzneimittels
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Jede Tablette enthält 1,5 mg Levonorgestrel.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 43,3 mg Lactose-Monohydrat.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Tablette.
Die Tablette ist rund und weiß, mit einem Durchmesser von ca. 6 mm und mit der Prägung „C“ auf der einen und „1“ auf der anderen Seite.
4. klinische angaben
4.1 anwendungsgebiete
Notfallkontrazeptivum innerhalb von 72 Stunden nach ungeschütztem Geschlechtsverkehr oder bei Versagen einer Verhütungsmethode.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Dosierung
Die Tablette ist so bald wie möglich, vorzugsweise innerhalb von 12 Stunden und in jedem Fall innerhalb von 72 Stunden nach einem ungeschützten Geschlechtsverkehr einzunehmen (siehe Abschnitt 5.1).
Bei Erbrechen innerhalb von 3 Stunden nach der Tabletteneinnahme soll sofort eine weitere Tablette eingenommen werden.
Frauen, die enzyminduzierende Arzneimittel innerhalb der letzten 4 Wochen eingenommen haben und eine Notfallkontrazeption benötigen, wird empfohlen, eine nicht-hormonale Notfallkontrazeption zu verwenden, d. h. eine Kupferspirale, oder eine doppelte Dosis Levonorgestrel (d. h. 2 Tabletten zusammen eingenommen) einzunehmen, wenn diese Frauen keine Kupferspirale verwenden können oder möchten (siehe Abschnitt 4.5).
Navela kann zu jedem beliebigen Zeitpunkt während des Zyklus angewendet werden, es sei denn, die Regelblutung ist zum erwarteten Termin ausgeblieben.
Nach Anwendung des Notfallkontrazeptivums empfiehlt es sich, bis zum Einsetzen der nächsten Regelblutung eine lokale Barrieremethode (z.B. Kondom, Diaphragma, Spermizid oder Portiokappe) zu verwenden. Die Einnahme von Navela stellt keine Gegenanzeige für die fortgesetzte Anwendung einer regelmäßigen hormonalen Kontrazeption dar.
Kinder und Jugendliche:
Die Anwendung von Navela in der Indikation Notfallkontrazeption ist für Kinder im präpubertären Alter nicht relevant.
Art der Anwendung
Zur oralen Verabreichung
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Die Notfallkontrazeption ist eine Methode zur seltenen Anwendung. Sie ersetzt keinesfalls eine regelmäßige Verhütungsmethode.
Die Notfallkontrazeption verhindert nicht in jedem Fall eine Schwangerschaft. Wenn Unsicherheit über die Zeit des ungeschützten Geschlechtsverkehrs besteht oder wenn der ungeschützte Geschlechtsverkehr vor mehr als 72 Stunden im selben Menstruationszyklus stattfand, kann eine Konzeption eingetreten sein. Die Anwendung von Navela nach einem zweiten ungeschützten Geschlechtsverkehr kann deshalb unwirksam sein. Wenn die Regelblutung mehr als 5 Tage ausgeblieben ist oder es zum Zeitpunkt der erwarteten Regel zu atypischen Blutungen kommt oder eine Schwangerschaft aus anderen Gründen vermutet wird, muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.
Wenn nach der Anwendung von Navela eine Schwangerschaft eintritt, muss die Möglichkeit einer ektopischen Schwangerschaft in Erwägung gezogen werden. Das absolute Risiko einer ektopischen Schwangerschaft ist aller Wahrscheinlichkeit nach gering, da Levonorgestrel den Eisprung und die Befruchtung verhindert. Eine ektopische Schwangerschaft kann fortbestehen auch wenn uterine Blutungen auftreten.
Bei Frauen mit einem Risiko für eine ektopische Schwangerschaft (Salpingitis oder ektopische Schwangerschaft in der Anamnese) wird Navela deshalb nicht empfohlen.
Die Anwendung von Navela bei Frauen mit schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen.
Schwere Malabsorptionssyndrome wie z.B. M. Crohn, können die Wirksamkeit von Navela beeinträchtigen.
Nach der Einnahme von Navela kommt es im Allgemeinen zum üblichen Zeitpunkt zu einer Regelblutung von normaler Stärke. In manchen Fällen kann sie um einige Tage früher oder später als gewöhnlich einsetzen. Frauen soll empfohlen werden, im Rahmen eines ärztlichen Beratungsgespräches eine geeignete Methode zur regelmäßigen Empfängnisverhütung festzulegen oder die bereits angewendete Verhütungsmethode zu optimieren. Falls bei Frauen, die regelmäßig ein orales hormonales Kontrazeptivum anwenden, nach Anwendung von Levonorgestrel im nächsten „pillenfreien Intervall“ keine Entzugsblutung eintritt, muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.
Von einer wiederholten Anwendung innerhalb eines Monatszyklus ist in Anbetracht möglicher Zyklusstörungen abzuraten.
Begrenzte und nicht eindeutige Daten legen nahe, dass bei einem höheren Körpergewicht oder Body-Mass-Index (BMI) die Wirksamkeit von Navela verringert sein kann (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Bei allen Frauen sollte, unabhängig vom Körpergewicht der Frau oder ihrem Body-MassIndex (BMI), das Notfallkontrazeptivum schnellstmöglich nach einem ungeschützten Geschlechtsverkehr eingenommen werden.
Navela besitzt nicht die gleiche Wirksamkeit wie herkömmliche, regelmäßig anzuwendende kontrazeptive Methoden und ist nur als Notfallmaßnahme geeignet. Frauen, die wiederholt die Verordnung eines Notfallkontrazeptivums fordern, soll zur Anwendung von Langzeitkontrazeptiva geraten werden.
Die Anwendung eines Notfallkontrazeptivums ersetzt nicht die notwendigen Schutzmaßnahmen gegen sexuell übertragbare Krankheiten.
Dieses Arzneimittel enthält Lactose und Natrium
Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Navela nicht einnehmen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Der Metabolismus von Levonorgestrel ist bei gleichzeitiger Anwendung von Leberenzyminduktoren beschleunigt, hauptsächlich durch CYP3A4-Enzyminduktoren. Es wurde festgestellt, dass die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz die Plasmaspiegel von Levonorgestrel (AUC) um ungefähr 50% verringert.
Zu den Arzneimitteln, von denen vermutet wird, dass sie eine ähnliche Fähigkeit haben, die Plasmaspiegel von Levonorgestrel zu verringern, gehören Barbiturate (einschließlich Primidon), Phenytoin, Carbamazepin, pflanzliche Arzneimittel, die Hypericum perforatum (Johanniskraut) enthalten, Rifampicin, Ritonavir, Rifabutin und Griseofulvin.
Für Frauen, die innerhalb der letzten 4 Wochen enzyminduzierende Arzneimittel eingenommen haben und die eine Notfallkontrazeption benötigen, sollte die Anwendung einer nicht-hormonalen Notfallkontrazeption (d. h. eine Kupferspirale) in Erwägung gezogen werden. Für Frauen, die keine Kupferspirale verwenden können oder möchten, ist die Einnahme einer doppelten Dosis Levonorgestrel (z. B. 3000 Mikrogramm innerhalb von 72 Stunden nach dem ungeschützten Verkehr) eine Alternative, obwohl diese spezielle Kombination (eine doppelte Dosis Levonorgestrel während der gleichzeitigen Einnahme eines Enzyminduktors) nicht untersucht worden ist.
Levonorgestrel-haltige Arzneimittel können das Risiko der Cyclosporintoxizität aufgrund der möglichen Hemmung des Cyclosporinmetabolismus erhöhen.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Navela darf nicht an Schwangere verabreicht werden; es führt nicht zum Abbruch einer Schwangerschaft. Begrenzte epidemiologische Daten geben keinen Hinweis für schädliche Effekte auf den Fetus bei bestehender Schwangerschaft. Es gibt aber keine klinischen Daten über mögliche Folgen, wenn Dosen von mehr als 1,5 mg Levonorgestrel eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.3).
Stillzeit
Levonorgestrel tritt in die Muttermilch über. Eine mögliche Levonorgestrel-Exposition für den Säugling kann reduziert werden, indem die Tablette unmittelbar nach dem Stillen eingenommen und das Stillen nach der Einnahme von Navela für mindestens 8 Stunden vermieden wird.
Fertilität
Levonorgestrel erhöht die Wahrscheinlichkeit von Zyklusstörungen, die manchmal zu einer früheren oder späteren Ovulation und somit zu einer verschobenen Fruchtbarkeitsperiode führen können. Obwohl keine Langzeitdaten zur Fertilität vorliegen, kann angenommen werden, dass die Fertilität nach der Behandlung mit Levonorgestrel rasch wiederhergestellt ist. Daher sollte eine regelmäßige Kontrazeption nach der Anwendung von Levonorgestrel zur Notfallkontrazeption fortgeführt oder so bald wie möglich begonnen werden.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und das bedienen von maschinen
Es liegen keine Studien zum Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen vor.
4.8 nebenwirkungen
Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war Übelkeit.
| Systemorganklasse | ||
Sehr häufig ( ≥ 1/10)
Häufig ( ≥ 1/100, <1/10)
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerz
Schwindel
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Übelkeit,
Schmerzen im unteren Abdomen
Durchfall, Erbrechen
Erkrankungen der
Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
unabhängig von der Menstruation auftretende Blutungen*
Regelblutung mehr als 7 Tage verspätet, Zwischen- und Schmierblutungen, Spannungsgefühl der Brust
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Müdigkeit
* Vorübergehend können Blutungsanomalien auftreten; bei den meisten Frauen setzt jedoch die nächste Regelblutung innerhalb von 5–7 Tagen zum erwarteten Termin ein.
Ist die nächste Regelblutung mehr als 5 Tage überfällig, muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.
Aus Post-Marketing-Überwachungen wurden weitere folgende Nebenwirkungen berichtet:
Sehr selten (<1/10.000): Bauchschmerzen
Sehr selten (<1/10.000): Ausschlag, Urtikaria, Pruritus
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr selten (<1/10.000): Beckenschmerzen, Dysmenorrhoe
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr selten (<1/10.000): Gesichtsödem
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind nach der akuten Einnahme hoher Dosen oraler Kontrazeptiva bisher nicht berichtet worden. Eine Überdosierung kann Übelkeit hervorrufen und Entzugsblutungen können auftreten. Es gibt keine spezifischen Gegenmaßnahmen, die Behandlung sollte symptomatisch erfolgen.
5. pharmakologische eigenschaften
5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Wirkmechanismus
Es wird angenommen, dass Levonorgestrel bei dem empfohlenen Dosierungsschema hauptsächlich durch Hemmung der Ovulation und Fertilisation wirkt, wenn der Geschlechtsverkehr in der präovulatorischen Phase, in der die Wahrscheinlichkeit der Fertilisation am größten ist, stattgefunden hat.
Falls die Implantation begonnen hat, ist Levonorgestrel unwirksam.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Ergebnisse der randomisierten, klinischen Doppelblindstudien aus den Jahren 1998, 2001 und 2010 zeigten, dass 1500 Mikrogramm Levonorgestrel (Einnahme innerhalb von 72 Stunden nach erfolgtem ungeschützten Geschlechtsverkehr) 85%, 84 % und 97% der zu erwartenden Schwangerschaften verhinderte.
Die Schwangerschaftsrate (Anzahl der beobachteten Schwangerschaften bei Frauen, die eine Notfallkontrazeption verwendeten/Gesamtzahl der Frauen, die eine Notfallkontrazeption verwendeten), betrug 1,1 %, 1,34 % bzw. 0,32 %. Mit der zwischen dem ungeschützten Geschlechtsverkehr und dem Beginn der Behandlung verstrichenen Zeit scheint der Anteil an verhinderten Schwangerschaften zu sinken und die Schwangerschaftsrate zu steigen, die höchste Wirksamkeit wird erreicht, wenn die Notfallkontrazeption innerhalb von 24 Stunden nach dem Geschlechtsverkehr eingenommen wird. Die Wirksamkeit scheint mit zunehmender Zeit nach dem ungeschützten Geschlechtsverkehr zu sinken.
Eine Metaanalyse von drei WHO-Studien (Von Hertzen et al., 1998 und 2002; Dada et al., 2010) ergab, dass die Schwangerschaftsrate von Levonorgestrel 1,01 % (59/5 863) beträgt (im Vergleich zu einer erwarteten Schwangerschaftsrate von etwa 8 % ohne Notfallkontrazeption), siehe Tabelle 1.
Table 1: Metaanalyse von drei WHO-Studien (von Hertzen et al., 1998 and 2002; Dada et al., 2010)
| ^^^^^— LevonorgestrelDosis | Verzögerung der Behandlung in Tagen | Anteil der verhinderten Schwangerschafte n (95% KI) | Schwa nger-schaft srate | |
| Von Hertzen , 1998 | 0,75 mg (2 Dosen mit einem Abstand von 12 h)) | Tag 1 (≤ 24 h) | 95% | 0.4% |
| Tag 2 (25–48 h) | 85% | 1.2% | ||
| Tag 3 (49–72 h) | 58% | 2.7% | ||
| Alle Frauen | 85% | 1.1% | ||
| Von Hertzen , 2002 | 1.5 mg (Einzeldosis) | 1–3 Tage | 84% | 1.34% |
| 0.75 mg (2 Dosen, zusammen eingenommen) | 1–3 Tage | 79% | 1.69% | |
| Dada, 2010 | 1.5 mg (Einzeldosis) | 1–3 Tage | 96.7% | 0.40% |
| 0.75 mg (2 Dosen, zusammen eingenommen) | 1–3 Tage | 97.4% | 0.32% | |
| Metaanalysis aller drei WHO-Studien | – | – | 1.01% | |
KI: Konfidenzintervall (verglichen mit einer zu erwartenden Schwangerschaftsrate von etwa 8 % ohne Notfallkontrazeption)
Es liegen nur begrenzte und nicht eindeutige Daten zur kontrazeptiven Wirksamkeit bei einem hohen Körpergewicht/hohen BMI vor. Bei drei WHO-Studien wurde kein Trend hinsichtlich einer verringerten Wirksamkeit bei einem höheren Körpergewicht/BMI beobachtet (Tabelle 2), wohingegen in zwei anderen Studien (Creinin et al., 2006 und Glasier et al., 2010) bei einem höheren Körpergewicht oder BMI eine verringerte kontrazeptive Wirksamkeit beobachtet wurde (Tabelle 3). Bei beiden Metaanalysen blieb eine Einnahme zu einem Zeitpunkt von mehr als 72 Stunden nach dem ungeschützten Geschlechtsverkehr (d.h. eine Off-Label-Anwendung von Levonorgestrel) unberücksichtigt. Dies galt auch für Frauen, die weiterhin ungeschützten Geschlechtsverkehr hatten. (zu pharmakokinetischen Studien mit adipösen Frauen, siehe Abschnitt 5.2.)
Tabelle 2: Metaanalyse von drei WHO-Studien (Von Hertzen et al., 1998 und 2002; Dada et al., 2010)
| BMI (kg/m2) | Untergewichtig 0 – 18,5 | Normal 18,5 – 25 | Übergewichtig 25 – 30 | Adipös ≥ 30 |
| N gesamt | 600 | 3952 | 1051 | 256 |
| N Schwangerschaften | 11 | 39 | 6 | 3 |
| Schwangerschaftsrate | 1,83% | 0,99% | 0,57% | 1,17% |
| Konfidenzintervall | 0,92 – 3,26 | 0,70 – 1,35 | 0,21 – 1,24 | 0,24 – 3,39 |
Tabelle 3: Metaanalyse der Studien Creinin et al., 2006 und Glasier et al., 2010
| BMI (kg/m2) | Untergewichtig 0 – 18,5 | Normal 18,5 – 25 | Übergewichtig 25 – 30 | Adipös ≥ 30 |
| N gesamt | 64 | 933 | 339 | 212 |
| N Schwangerschaften | 1 | 9 | 8 | 11 |
| Schwangerschaftsrate | 1,56% | 0,96% | 2,36% | 5,19% |
| Konfidenzintervall | 0,04 – 8,40 | 0,44 – 1,82 | 1,02 – 4,60 | 2,62 – 9,09 |
Bei Einnahme von Levonorgestrel nach dem empfohlenen Dosierregime ist keine relevante
Einflussnahme auf die Blutgerinnung bzw. den Fett- und Kohlenhydratstoffwechsel zu erwarten.
Kinder und Jugendliche
Eine prospektive Beobachtungsstudie hat gezeigt, dass bei 305 Behandlungen mit levonorgestrelhaltigen Notfallverhütungstabletten sieben Frauen schwanger wurden; dies ergibt eine Gesamtversagensrate von 2,3%. Die Versagensrate bei Frauen unter 18 Jahren (2,6% oder 4/153) war mit der Versagensrate bei Frauen im Alter von 18 Jahren oder älter vergleichbar (2,0% oder 3/152).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Oral verabreichtes Levonorgestrel wird rasch und nahezu vollständig resorbiert.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Levonorgestrel beträgt annähernd 100 % der verabreichten Dosis.
Die Ergebnisse einer pharmakokinetischen Studie, die bei 16 gesunden Frauen durchgeführt wurde, zeigten, dass nach der Einnahme einer Tablette Navela maximale Wirkstoffspiegel von 18,5 ng/ml im Serum nach zwei Stunden erreicht wurden.
Verteilung
Levonorgestrel wird an Serumalbumin und an sexualhormonbindendes Globulin (SHBG) gebunden.
Lediglich ca. 1,5 % des Gesamtserumspiegels liegen als freies Steroid vor, 65 % sind spezifisch an SHBG gebunden.
Etwa 0,1 % der von der Mutter aufgenommenen Dosis kann über die Muttermilch an den Säugling weitergegeben werden.
Biotransformation
Die Biotransformation unterliegt den bekannten Abbauwegen des Steroidmetabolismus.
Levonorgestrel wird durch Leberenzyme hauptsächlich durch CYP3A4 hydroxyliert und seine Metaboliten werden nach der Glucuronidierung durch Glucuronidase-Enzyme in der Leber ausgeschieden (siehe Abschnitt 4.5).
Es sind keine pharmakologisch aktiven Metaboliten bekannt.
Elimination
Nach Erreichen der maximalen Serumspiegel fiel die Konzentration von Levonorgestrel mit einer mittleren Halbwertszeit von ca. 26 Stunden ab.
Levonorgestrel wird nicht unverändert, sondern in Form von Metaboliten ausgeschieden.
Die Exkretion der Metaboliten von Levonorgestrel erfolgt in etwa gleichen Teilen mit dem Urin und Stuhl.
Pharmakokinetik in adipösen Frauen
In einer pharmakokinetischen Studie konnte gezeigt werden, dass die Levonorgestrel-Konzentrationen in adipösen Frauen (BMI ≥ 30 kg/m2) im Vergleich zu Frauen mit normalem BMI (< 25 kg/m2) niedriger waren (Verringerung des Cmax und AUC0–24 um ca. 50 %; Praditpan et al., 2017). In einer weiteren Studie wurde zwischen adipösen Frauen und Frauen mit normalem BMI ebenfalls von einer Verringerung des Cmax von Levonorgestrel um ungefähr 50 % berichtet, wobei eine Verdopplung der Dosis (3 mg) bei adipösen Frauen anscheinend zu Plasmakonzentrationen führte, die mit denen von normalgewichtigen Frauen, die 1,5 mg Levonorgestrel erhielten, vergleichbar waren (Edelman et al., 2016). Die klinische Relevanz dieser Daten ist unklar.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Tierversuche mit hochdosiertem Levonorgestrel haben Virilisierungserscheinungen bei weiblichen Feten gezeigt.
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen, welche über die Informationen hinausgehen, die in den anderen Abschnitten dieser Fachinformation erwähnt werden.
6. pharmazeutische angaben
6.1 liste der sonstigen bestandteile
Mikrokristalline Cellulose
Lactose-Monohydrat
Poloxamer 188
Croscarmellose-Natrium
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
6.2 inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 dauer der haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Dieses Arzneimittel benötigt keine besonderen Aufbewahrungsbedingungen.
6.5 art und inhalt des behältnisses
Die Blisterpackungen bestehen aus PVC/PVDC/Aluminium.
Jede Faltschachtel enthält eine Blisterpackung mit einer Tablette.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
Exeltis Germany GmbH
Adalperostraße 84
85737 Ismaning
Telefon: 089 4520529–0
Telefax: 089 4520529–99
E-Mail:
8. zulassungsnummer
87600.00.00
9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung 14.01.2014
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 07.02.2019