Obiltoxaximab SFL - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Obiltoxaximab SFL 100 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jeder ml Konzentrat enthält 100 mg Obiltoxaximab.

Eine 6-ml-Durchstechflasche enthält 600 mg Obiltoxaximab.

Obiltoxaximab wird in murinen GS-NS0-Myelomzellen mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt.

Sonstige Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung

Jeder ml Konzentrat enthält 36 mg Sorbitol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Obiltoxaximab SFL ist eine klare bis opaleszente, farblose bis blassgelbe bis blass bräunlich-gelbe Lösung, die einige wenige proteinartige Partikel enthält (die durch lineare Filtration entfernt werden) mit einem pH-Wert von 5,5 und einer Osmolalität von 277 – 308 mosm/kg.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Obiltoxaximab SFL ist in Kombination mit entsprechenden antibakteriellen Arzneimitteln in allen Altersgruppen zur Behandlung von durch Bacillus anthracis verursachtem Lungenmilzbrand indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

Obiltoxaximab SFL ist bei allen Altersgruppen für die Postexposition­sprophylaxe von Lungenmilzbrand indiziert, wenn alternative Therapien nicht angemessen oder nicht verfügbar sind (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 dosierung und art der anwendung

Obiltoxaximab SFL sollte verabreicht werden, sobald eine klinische Indikation vorliegt.

Entsprechende medizinische Behandlung und Überwachung sollten für den Fall einer anaphylaktischen Reaktion infolge der Anwendung von Obiltoxaximab SFL immer einsatzbereit zur Verfügung stehen.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Obiltoxaximab SFL bei erwachsenen Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg ist eine einzelne intravenöse Infusion mit 16 mg/kg Körpergewicht (KG). Die empfohlene Dosierung von Obiltoxaximab SFL bei erwachsenen Patienten mit einem KG unter 40 kg ist eine einzelne intravenöse Infusion mit 24 mg/kg KG.

Vor der Anwendung von Obiltoxaximab SFL wird eine Behandlung mit einem Antihistaminikum empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

Für die Anpassung der Dosierung im Fall von infusionsbedingten Reaktionen (IRR) siehe Tabelle 1.

Tabelle 1: Empfohlene Anpassung der Obiltoxaximab-Dosierung bei infusionsbedingten Reaktionen

Schwere der IRR	Dosierungsanpas­sung
Grad 1–3 Infusionsbedingte Reaktion	Die Obiltoxaximab Infusion sollte abgebrochen und unterstützende Behandlung verabreicht werden. Bei ersten Anzeichen von Grad-3-Keuchatmung, Bronchospasmus oder generalisierter Nesselsucht, sollte Obiltoxaximab dauerhaft abgesetzt werden. Bei wiederkehrender Grad-2-Keuchatmung oder Nesselsucht oder jeglichen wiederkehrenden Grad-3-Symptomen, sollte Obiltoxaximab dauerhaft abgesetzt werden. Andernfalls kann die Infusion – nach komplettem Abklingen der Symptome -bei 50 % der vor der Unterbrechung erreichten Geschwindigkeit wiederaufgenommen werden. Bei fehlenden infusionsbedingten Symptomen, werden die Infusionsgeschwin­digkeiten in Tabelle 3 beschrieben. Prämedikation sollte verabreicht werden.
Grad 4 Infusionsbedingte Reaktion	Die Obiltoxaximab Infusion sollte unverzüglich eingestellt werden. Unterstützende Behandlung sollte verabreicht werden. Obiltoxaximab sollte dauerhaft abgesetzt werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es sind keine Dosierungsanpas­sungen für Patienten > 65 Jahre erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die empfohlene Dosierung für Kinder und Jugendliche basiert auf dem Körpergewicht, wie in Tabelle 2 weiter unten dargestellt.

Tabelle 2: Empfohlene Dosis Obiltoxaximab für Kinder und Jugendliche (gewichtsabhängige

Dosierung) _____________­________________________­__________

Körpergewicht [kg]	Dosis [mg/kg KG]
> 40	16
> 15 bis 40	24
15 oder weniger	32

Art der Anwendung

Obiltoxaximab muss über eine intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 90 Minuten verabreicht werden.

Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung bzw. der Anwendung des Arzneimittels

Die Durchstechflasche sollte nicht geschüttelt werden. Obiltoxaximab muss vor seiner Anwendung als intravenöse Infusion in einer 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Infusionslösung verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Die verdünnte intravenöse Obiltoxaximab-Infusion muss über einen Zeitraum von 90 Minuten mit der in Tabelle 3 beschriebenen Infusionsgeschwin­digkeit verabreicht werden, mittels eines Infusionsbeutels oder einer Infusionsspritze und eines 0,22-Mikrometer-Inline-Filters.

Patienten müssen streng auf Anzeichen und Symptome von Überempfindlichkeit während der Infusion und mindestens eine Stunde nach der Anwendung überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei infusionsbedingten Reaktionen ist wie in Tabelle 1 angegeben vorzugehen.

Die Leitung sollte am Ende der intravenösen Infusion mit einer 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlori­dInfusionslösung gespült werden.

Tabelle 3: Obiltoxaximab-Dosierung, gesamtes Infusionsvolumen und Infusionsgeschwin­digkeit nach Körpergewicht

Körpergewicht [kg] (gewichtsabhängige Dosierung)	Gesamtes Infusionsvolumen [ml] [Infusionsbeutel oder Spritze]*	Infusionsgeschwin­digkeit [ml/h]
> 40 kg oder Erwachsene (16 mg/kg KG)
> 40	250	167
> 15 kg bis 40 kg (24 mg/kg KG)
31 bis 40	250	167
16 bis 30	100	67
15 kg oder weniger (32 mg/kg KG)
11 bis 15	100	67
5 bis 10	50	33,3
3,1 bis 4,9	25	17
2,1 bis 3	20	13,3
1,1 bis 2	15	10
1 oder weniger	7	4,7

* Für Anleitungen zur Verdünnung des Arzneimittels und zur Anwendung des Infusionsbeutels bzw. der Spritze vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Rückverfolgbar­keit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Infusionsbedingte Reaktionen, Überempfindlichkeit und Anaphylaxie

Infusionsbedin­gte/Überempfin­dlichkeitsreak­tionen wurden in klinischen Studien mit Obiltoxaximab an gesunden Probanden häufig berichtet. Aufgrund des Risikos schwerer Überempfindlichke­itsreaktionen oder Anaphylaxie sollte die Gabe von Obiltoxaximab überwacht werden und Obiltoxaximab durch ein für die Behandlung von Anaphylaxie geschultes und ausgerüstetes Personal verabreicht werden. Patienten sollten über den gesamten Infusionszeitraum hinweg und mindestens eine Stunde nach der Anwendung überwacht werden.

Da die klinischen Studien an gesunden Freiwilligen durchgeführt wurden, wurden die Obiltoxaximab Infusionen beim Einsetzen von jeglichen Reaktionen unterbrochen. Basierend auf der Erfahrung mit anderen monoklonalen Antikörpern, die bei der Behandlung von schweren Krankheitszuständen eingesetzt werden, können Infusionen bei richtiger Vorgehensweise üblicherweise abgeschlossen werden. Bei infusionsbedingten Reaktionen ist wie in Tabelle 1 angegeben vorzugehen.

Die Prämedikation mit einem Antihistaminikum, z. B. Diphenhydramin, wird vor der Anwendung von Obiltoxaximab empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Diphenhydramin wurde 30 Minuten vor der Behandlung mit Obiltoxaximab bei den mit Obiltoxaximab durchgeführten klinischen Studien verabreicht. Die Prämedikation mit einem Antihistaminikum verhindert die Anaphylaxie nicht und kann das Auftreten von Symptomen der Überempfindlichkeit maskieren oder verzögern.

Milzbrand-Meningitis

Obiltoxaximab passiert nicht die Blut-Hirn-Schranke und beugt Milzbrand-Meningitis weder vor, noch behandelt es diese.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur Sicherheit oder Pharmakokinetik (PK) von Obiltoxaximab bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2).

Wechselwirkungen bei Laborversuchen

Die Exposition mit Obiltoxaximab SFL kann serologische Untersuchungen auf Milzbrand beeinträchtigen.

Sorbitol

Jeder ml Obiltoxaximab SFL enthält 36 mg Sorbitol (siehe Abschnitte 2 und 6.1).

Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten, es sei denn, es ist zwingend erforderlich. Bei Babies und Kleinkindern (unter 2 Jahren) wurde eine hereditäre Fructoseintoleranz (HFI) möglicherweise noch nicht diagnostiziert.

Intravenös angewendete Arzneimittel (die Fructose enthalten) können lebensbedrohlich sein und sind bei dieser Personengruppe kontraindiziert, es sei denn, es besteht eine zwingende klinische Notwendigkeit und es sind keine Alternativen verfügbar.

Vor Anwendung dieses Arzneimittels ist bei jedem Patienten eine detaillierte Anamnese im Hinblick auf Symptome einer HFI zu erheben.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 6-ml-Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Ciprofloxacin

Bei einer Wechselwirkun­gsstudie wurden 40 Probanden eine einzelne Dosis Obiltoxaximab alleine oder zusammen mit Ciprofloxacin verabreicht. Während 9 Tagen erhielten zwanzig der Probanden nur Obiltoxaximab, und 20 Probanden erhielten Obiltoxaximab und Ciprofloxacin. Die Anwendung einer intravenösen 16-mg/kg-Obiltoxaximab-Infusion vor der intravenösen Infusion von Ciprofloxacin zweimal täglich, oder die Aufnahme in Tablettenform, veränderten nicht die Pharmakokinetik von Obiltoxaximab. Ebenso veränderte Obiltoxaximab nicht die Pharmakokinetik von oral oder intravenös verarbreichtem Ciprofloxacin.

Es wurden keine weiteren Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Da Obiltoxaximab ein monoklonaler Antikörper ist, ist das Risiko einer Wechselwirkung gering.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine Daten zur Anwendung von Obiltoxaximab bei Schwangeren, jedoch ist humanes IgG bekannt dafür, die Plazentaschranke zu durchqueren.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Obiltoxaximab während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Obiltoxaximab in die Muttermilch übergeht. Es ist bekannt, dass menschliches IgG in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch übergeht und bald darauf auf niedrige Konzentrationen abfällt. Folglich kann ein Risiko für gestillte Säuglinge in dieser kurzen Zeit nicht ausgeschlossen werden. Danach könnte die Anwendung von Obiltoxaximab während des Stillens in Betracht gezogen werden, allerdings nur, wenn dies klinisch erforderlich ist.

Fertilität

Studien zur Fertilität wurden mit Obiltoxaximab nicht durchgeführt.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Obiltoxaximab hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, da Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit und Erbrechen nach der Anwendung von Obiltoxaximab SFL auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Obiltoxaximab wurde nur an gesunden erwachsenen Probanden untersucht.

Die Sicherheit von Obiltoxaximab wurde in drei klinischen Studien bei 320 gesunden Probanden (im Alter zwischen 18 und 79 Jahren), die mit einer oder zwei intravenösen 16 mg/kg Dosen behandelt wurden, untersucht.

Insgesamt erhielten 250 der 320 Probanden eine einzelne Dosis von 16 mg/kg Obiltoxaximab. Mit Überempfindlichkeit verbundene Nebenwirkungen (einschließlich Ausschläge) traten bei 9 % (22/250) dieser Probanden auf, mit einem Fall von Anaphylaxie, der während der Infusion auftrat. Die Infusion wurde in 3 % (8/250) der Fälle aufgrund von Überempfindlichkeit oder Anaphylaxie abgebrochen.

Die häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (4 %, 9/250), Juckreiz (4 %, 9/250) und Urtikaria (2 %, 6/250).

Die häufigsten beobachteten Nebenwirkungen innerhalb der ersten drei Stunden nach dem Infusionsbeginn waren Juckreiz (n=7; 2,8 %), Nesselsucht (n=6; 2,4 %), Kopfschmerzen (n=4; 1,6 %), Ausschlag (n=3; 1,2 %), Husten (n=3; 1,2 %), Schwindel (n=3; 1,2 %) (einschließlich Schwindel und posturaler Schwindel).

Die folgenden schweren Nebenwirkungen traten innerhalb der ersten drei Stunden nach der Infusion auf: Urtikaria (n=1, 0,4 %), Juckreiz (n=1, 0,4 %) und Rückenschmerzen (n=1, 0,4 %).

Die häufigsten beobachteten Nebenwirkungen innerhalb von 3 bis 24 Stunden nach dem Infusionsbeginn waren Kopfschmerzen (n=3; 1,2 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 4 stellt die mit Obiltoxaximab beobachteten Nebenwirkungen bei 250 gesunden humanen Probanden, denen eine einzelne intravenöse Dosis von 16 mg/kg Obiltoxaximab verabreicht wurde, nach Systemorganklasse und Häufigkeit dar.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen ist wie folgt definiert: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100 bis <1/10); und gelegentlich (>1/1 000 bis <1/100). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 4: Bei gesunden erwachsenen Probanden berichtete

Nebenwirkungen

MedDRA-Systemorganklasse

Häufig

Gelegentlich

Erkrankungen des Immunsystems

Anaphylaktische Reaktion Überempfindlichkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

Schwindel

Posturaler Schwindel

Hypoästhesie

Augenerkrankungen

Fotophobie

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Ohrenbeschwerden

Gefäßerkrankungen

V enenentzündung

Atem-, Brustkorb- und mediastinale Beschwerden

Husten

Halsschmerzen Dysphonie Nebenhöhlenver­stopfung Dyspnoe

Erkrankungen des

Gastrointe stinaltrakts

Lippenschmerzen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Juckreiz Urtikaria, Ausschlag

Allergische Dermatitis Allgemeiner Ausschlag Exfoliation

Skelettmuskulatur- und

Bindegewebsbes­chwerden

Schmerzen in den Gliedmaßen

Muskelspasmen

Muskelzucken

Kieferschmerzen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden an der Anwendungsstelle

Schmerzen an der Infusionsstelle

Schmerzen

Brustkorbbe schwerden

Schüttelfrost

Müdigkeit

Schwellung an der Infusionsstelle Brustschmerzen nicht kardialen Ursprungs

Schmerzempfin­dlichkeit Schmerzen an der Gefäßpunktion­sstelle

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Überempfindlichke­it und Anaphylaxie

Die berichteten Nebenwirkungen bei den 8 Probanden, bei denen die Obiltoxaximab Infusion aufgrund einer möglichen Überempfindlichkeit abgebrochen wurde, umfassten Urtikaria, Ausschlag, Husten, Juckreiz, Schwindel, Halsschmerzen, Dysphonie, Dyspnoe und Brustkorbbeschwer­den. Die übrigen Probanden mit Überempfindlichkeit hatten überwiegend hautbezogene Symptome, wie Juckreiz und Ausschlag, und 6 Probanden berichteten über Husten. Die anaphylaktische Reaktion zeichnete sich durch einen diffusen Nesselausschlag über den Großteil des Körpers aus, einschließlich Hals, Brust, Rücken, Oberbauch, Arme und Beine, Atemnot und Husten.

Es gab keinen Nachweis dafür, dass die Überempfindlichke­itsreaktionen und Ausschläge durch die Zytokinausschüttung ausgelöst wurden; es wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Zytokine beobachtet.

Immunogenität

Die Entwicklung von Anti-Obiltoxaximab-Antikörpern wurde bei allen Probanden untersucht, die einzelne und doppelte Dosen von Obiltoxaximab in drei klinischen Studien erhalten haben. Acht Probanden (2,5 % (8/320)), die mindestens eine intravenös verabreichte Dosis Obiltoxaximab erhalten hatten, waren positiv auf behandlungsbedingte Anti-Therapeutische-Antkörper (ATA). Quantitative Titer lagen im niedrigen Bereich zwischen 1:20 und 1:320. Es gab keinen Nachweis für veränderte Pharmakokinetik- oder Toxizitätsprofile bei den Probanden mit einer ATA-Reaktion.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Im Falle einer Überdosierung sollten Patienten auf jegliche Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht werden.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Immunsera und Immunglobuline, spezifische Immunoglobuline, ATC-Code: J06BB22

Wirkmechanismus

Obiltoxaximab ist ein monoklonaler Antikörper der das protektive Antigen (PA) von B. anthracis bindet. Obiltoxaximab hemmt die Bindung von PA an seine Zellrezeptoren und vermeidet so den intrazellulären Eintritt des lethalen Anthraxfaktors und Ödemfaktors, die enzymatischen Toxinkomponenten, die für die pathogenen Wirkungen des Anthraxtoxins verantwortlich sin­d.

Pharmakodynamische Wirkungen

Obiltoxaximab bindet freie PA mit einer Affinitäts-Äqulibrium-Dissoziations-Konstante (Kd) von 0,33 nM.

In vitro , bindet Obiltoxaximab PA von den Ames-, Vollum-, und Sterne-Stämme von B. anthracis. Das Epitop des PA, an das sich Obiltoxaximab bindet, ist über die bekannten Stämme von B. anthracis hinweg konserviert.

In-vitro -Studien eines zellbasierten Assays mithilfe von murinen Makrophagen deuten darauf hin, dass Obiltoxaximab die toxischen Effekte des lethalen Toxins, einer Verbindung aus PA + lethalem Faktor, neutralisiert.

In vivo Wirksamkeitsstudien in New-Zealand-White(NZW)-Hasen und Cynomolgus-Affen, die den Sporen des Ames-Stamm von B. anthracis über den Inhalationsweg exponiert wurden, zeigen einen dosisabhängigen Anstieg der Überlebensrate nach der Behandlung mit Obiltoxaximab. Die Exposition gegenüber B.-anthracis Sporen führte zur Erhöhung der Konzentrationen von PA im Serum von NZW-Hasen und Cynomolgus-Affen. Nach der Behandlung mit Obiltoxaximab gab es eine Abnahme der PA Konzentrationen beim Großteil der überlebenden Tiere. Die PA-Konzentrationen bei den Placebo-Tieren stiegen an, bis diese starben.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Da es weder machbar noch ethisch ist, kontrollierte klinische Studien an Menschen mit LungenMilzbrand durchzuführen, basiert die Wirksamkeit von Obiltoxaximab in der Anwendung als Monotherapie im Vergleich zum Placebo für die Behandlung von Lungen-Milzbrand auf den Wirksamkeitsstudien an NZW-Hasen und Cynomolgus-Affen.

In diesen Studien wurden die Tiere der durchschnittlich 200×LD50 aerosolisierten B. anthracis Sporen (Ames-Stamm) exponiert, und danach mit Obiltoxaximab zu verschiedenen Zeitpunkten behandelt. In Behandlungsstudien von Lungen-Milzbrand wurde den Tieren eine Behandlung nach dem Auftreten von klinischen Anzeichen oder Symptomen von systemischem Milzbrand verabreicht. In den Postexposition­sprophylaxe-Studien wurden die Tiere nach einer Exposition gegenüber B. anthracis , jedoch vor der Entwicklung von Symptomen behandelt. Cynomolgus-Affen wurden bei einem positiven Serum-Elektrochemilu­mineszenz (ECL)-Assay auf B.-anthracis -PA zu einer durchschnittlichen Zeit von 40 Stunden nach der Exposition mit B. anthracis behandelt. In NZW-Hasen-Behandlungsstudien wurden die Tiere nach einem positiven ECL-Assay auf PA oder bei anhaltender erhöhter Körpertemperatur über dem Ausgangswert zu einer durchschnittlichen Zeit von 30 Stunden nach der Exposition behandelt. Das Überleben wurde an 28 Tagen nach der Provokation mit B. anthracis in den nachstehend beschriebenen Studien bewertet.

Die Wirksamkeit einer einzelnen intravenösen Dosis von Obiltoxaximab als Monotherapie für die Behandlung von Lungen-Milzbrand wurde in einer Studie an NZW-Hasen und drei Studien an Cynomolgus-Affen (AP202, AP204 und AP301) bewertet; alle Studien waren placebokontro­lliert, randomisiert und GLP-konform. Die Studien AR033, AP202 und AP301 waren verblindete Studien; die Studie AP204 war eine gruppenverblindete Studie.

Tabelle 5: Überlebensraten in Monotherapie-Wirksamkeitsstudien mit Obiltoxaximab (16 mg/kg)

	Überlebensrate zum Ende der Studie (% [überlebt/n])		p-Wert2	95-%-KI3
	Placebo	Obiltoxaximab 16 mg/kg
Behandlung – NZW-Hasen
Studie AR0331	0(0/13)	61,5 % (8/13)	0,0013*	(0,290; 0,861)
Behandlung – Cynomolgus-Affen
Studie AP2041	6 % (1/16)	46,7 % (7/15)	0,0068*	(0,089; 0,681)
Studie AP2021	0 (0/17)	31,3 % (5/16)	0,0085*	(0,079; 0,587)
Postexposition­sprophylaxe – Cynomolgus-Affen

Studie AP3014	18 Stunden nach der Exposition	0 (0/6)	100 % (6/6)	0,0012*	(0,471; 1,000)
	24 Stunden nach der Exposition	—	83 % (5/6)	0,0042*	(0,230; 0,996)
	36 Stunden nach der Exposition	--	50 % (3/6)	0,0345	(-0,037; 0,882)

KI: Konfidenzintervall

1 Überleben bewertet, 28 Tage nach der Sporenprovokation, alle randomisierten Tiere mit Bakteriämie vor Behandlungsbeginn, Behandlung ausgelöst durch einen signifikanten Anstieg der

Körpertemperatur (Studie AR033) oder durch ein positives Ergebnis der protektiven Antigen (PA)-Elektrochemilu­mineszenz-Probe (Studien AP204 und AP202).

2 p-Wert vom 1-seitigen Boschloo-Test (mit Berger-Boos Gamma-Modifikation=0,001) im PlaceboVergleich

3 Exaktes 95-%-Konfidenzintervall der Differenz in Überlebensrate

4 Überleben bewertet, 28 Tage nach der Sporenprovokation

*Zeigt eine statistische Signifikanz auf einem Niveau von 0,025 an

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Obiltoxaximab SFL eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von bazillären Infektionen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung und aus ethischen Gründen nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Die Pharmakokinetik von Obiltoxaximab ist linear über einem Dosisbereich von 4 mg/kg (das 0,25Fache der niedrigsten empfohlenen Dosis) bis 16 mg/kg nach einzelner intravenöser Verabreichung bei gesunden Probanden. Nach einer einzelnen intravenösen Verabreichung von Obiltoxaximab 16 mg/kg bei gesunden, männlichen und weiblichen humanen Probanden, betrugen die durchschnittlichen Werte für Cmax und AUCinf respektive 400 ± 91,2 mcg/ml und

5170 ± 1360 mcg^Tag/ml. Die Halbwertszeit von Obiltoxaximab betrug ungefähr 20 Tage (Durchschnittswer­t).

Verteilung

Das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht war 79,7 ± 19,2 ml/kg und größer als das Plasmavolumen, was auf eine gewisse Gewebeverteilung hinweist.

Biotransformation

Es wurden keine formellen Stoffwechselstudien mit Obiltoxaximab durchgeführt.

Die Disposition monoklonaler Antikörper beinhaltet generell jedoch die Verteilung über den vaskulären Raum hinaus, mit einer potenziellen Aufnahme in das Gewebe, und Katabolismus durch Proteasen in kleine Peptide und Aminosäuren, die dann in den endogenen Pool aufgenommen oder ausgeschieden werden.

Elimination

Die durchschnittlichen Obiltoxaximab-Clearance-Werte betrugen 3,35 ± 0,932 ml/d/kg, was viel weniger ist als die glomeruläre Filtrationsrate und darauf hinweist, dass es praktisch keine renale Clearance von Obiltoxaximab gibt.

Besondere Patientengruppen

Auswirkungen von Geschlecht, Alter und Rasse

Obiltoxaximab PK wurden über eine Populations-PK-Analyse bewertet, bei der Serum-Proben von 370 gesunden Probanden verwendet wurden, welche in einer der 4 klinischen Studien eine einzelne intravenöse Dosis erhalten hatten. Basierend auf dieser Analyse hatten das Geschlecht (weiblich versus männlich), die Rasse (nicht kaukasisch versus kaukasisch) oder das Alter (älter versus jung) keine bedeutende Auswirkung auf die PK-Parameter von Obiltoxaximab. Die klinischen Studien mit Obiltoxaximab umfassten jedoch keine ausreichende Anzahl von Probanden im Alter von 65 Jahren und älter, um zu ermitteln, ob ihre PK von denen von jüngeren Probanden abweichen. Von den 320 Probanden in klinischen Studien mit Obiltoxaximab waren 9,4 % (30/320) 65 Jahre und älter, während 2 % (6/320) 75 Jahre und älter waren.

Mit der Körpergröße verbundene Effekte

Die Clearance war bei einem hohen Körpergewicht (109 kg) um ungefähr 38 % höher als bei der Referenzpopulation. Nach gewichtsabhängiger Dosierung (16 mg/kg) führt dies zu einem Anstieg des AUCinf von 12 %, welcher klinisch unbedeutend ist.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Obiltoxaximab wurde bei Kindern nicht untersucht. Die in Tabelle 2 (Abschnitt 4.2) empfohlene Dosierung folgt aus Simulationen, die einen PK-Populationsansatz verwenden, der an die beobachtete Erwachsenen-Exposition gegenüber Obiltoxaximab bei einer Dosis von 16 mg/kg angepasst wurde. Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Dosierung, Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei mit Milzbrand infizierten, nicht überlebenden NZW-Hasen und Cynomolgus-Affen, denen zum Zeitpunkt der Bestätigung der Erkrankung Obiltoxaximab intravenös (>4 mg/kg) oder ein Placebo verabreicht wurde, wurden Läsionen des zentralen Nervensystems (ZNS) (Bakterien, Entzündung, Blutung und gelegentlich Nekrose) beobachtet. Mikroskopische Veränderungen in den nicht überlebenden Tieren, die Obiltoxaximab erhielten, waren durch das Vorhandensein extravaskulärer Bakterien bedingt, und kein Ergebnis der Behandlung mit Obiltoxaximab. Es wurde keine DosisReaktions-Relation für die Hirn-Histopathologie identifiziert. Es wurden keine behandlungsbe­dingten Hirnläsionen bei den mit Milzbrand infizierten, überlebenden NZW-Hasen (an Tag 28) oder Cynomolgus-Affen (bis zu Tag 56) nach einer einzelnen Verabreichung von Obiltoxaximab bei Dosen bis zu 16 mg/kg und entsprechend bis zu 32 mg/kg/Dosis, beobachtet. Es wurden keine Obiltoxaximab-bedingten, neurobehavioralen Effekte bei den überlebenden, mit Milzbrand infizierten Cynomolgus-Affen nach der Behandlung mit Obiltoxaximab beobachtet.

Eine einzelne embryonal-fötale Entwicklungsstudie wurde bei schwangeren, gesunden NZW-Hasen durchgeführt, denen 4 intravenöse Dosen von Obiltoxaximab bis zu 32 mg/kg verabreicht wurden (das 2-Fache der humanen Dosis auf einer mg/kg-Basis), an den Schwangerschaf­tstagen 6, 10, 13 und 17. Es wurde keine Schädigung der schwangeren Tiere oder Föten aufgrund von Obiltoxaximab beobachtet. Die kumulative Exposition bei NZW-Hasen (10,000 mcg^Tag/ml) bei einem NOAEL von 32 mg/kg/Dosis (n=4 Dosen) basierend auf AUC0–15 Tage waren durchschnittlich das Zweifache der menschlichen männlich und weiblich kombinierten AUC bei einer klinischen intravenös verabreichten Dosis von 16 mg/kg. Cmax-Werte nach einer 32 mg/kg/Dosis betrugen 1180 mcg^Tag/ml.

Untersuchungen zur Karzinogenität, Genotoxizität und Fertilität wurden mit Obiltoxaximab nicht durchgeführt.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Histidin

Sorbitol (E420)

Polysorbat 80 (E433)

Salzsäure (E507, zur pH-Einstellung)

Natriumhydroxid (E524, zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche

7 Jahre

Verdünnte Lösung im Infusionsbeutel

Nach der Verdünnung im Infusionsbeutel wurde die chemische, physische und mikrobielle Verwendungssta­bilität für 8 Stunden bei Raumtemperatur (20°C – 25°C) oder im Kühlschrank (2°C –8°C) nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode der Öffnung/Rekon­stitution/Ver­dünnung schließt Risiken einer mikrobiellen Kontamination aus.

Wenn es nicht sofort angewendet wird, liegen Zeit und Bedingungen der Aufbewahrung nach Anbruch in der Verantwortung des Anwenders.

Verdünnte Lösung in Spritze für Infusion

Sobald die verdünnte Obiltoxaximab-SFL-Lösung hergestellt wurde, sollte sie unverzüglich verabreicht und nicht gelagert werden. Nicht verbrauchte Lösung sollte entsorgt werden.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Für Aufbewahrungsbe­dingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

600 mg/6 ml Konzentrat in Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit Gummistopfen und Polypropylenkappe mit Aluminiumsiegel.

Die Packung enthält 1 Durchstechflas­che.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Wichtige Anweisungen zur Zubereitung

Das Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung sollte vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbung überprüft werden. Obiltoxaximab SFL ist eine klare bis opaleszente, farblose bis blassgelbe bis blass bräunlich-gelbe Lösung, die einige wenige durchscheinende bis weiße proteinartige Partikel enthält (die durch lineare Filtration entfernt werden). Entsorgen Sie die Durchstechflasche, falls diese verfärbt ist oder Fremdpartikel enthält (siehe Abschnitt 3). Schütteln Sie die Durchstechflas­che nicht.

Vorbereitung und Verdünnung im Infusionsbeutel

1. Berechnen Sie die benötigten Milligramm Obiltoxaximab durch Multiplikation der empfohlenen mg/kg-KG Dosierung in Tabelle 2 (siehe Abschnitt 4.2) mit dem individuellen Körpergewicht des Patienten in Kilogramm.

2. Berechnen Sie das erforderliche Volumen des Obiltoxaximab-Konzentrats zur Herstellung einer

Infusionslösung in Millilitern und die Anzahl der erforderlichen Durchstechflaschen, die für die Dosis benötigt werden, durch Division der berechneten Dosis in Milligramm (Schritt 1) durch die Konzentration, 100 mg/ml. Jede einzelne Durchstechflasche ermöglicht die Zuführung von 6 ml Obiltoxaximab-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

3. Wählen Sie einen Infusionsbeutel mit einer 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Infusionslösung mit entsprechender Größe für die Injektion. Entnehmen Sie das Volumen aus dem Infusionsbeutel, das dem in Schritt 2 weiter oben berechneten Volumen von Obiltoxaximab in Millilitern entspricht. Entsorgen Sie die aus dem Infusionsbeutel entnommene Lösung.

4. Entnehmen Sie das erforderliche Volumen des Obiltoxaximab-Konzentrats für die Infusionslösung (berechnet aus Schritt 2) aus der (den) Obiltoxaximab-SFL-Durchstechflas­che(n). Entsorgen Sie jegliche nicht verwendete Reste, die in der (den) Obiltoxaximab SFL-Durchstechflas­che(n) verbleiben.

5. Übertragen Sie das erforderliche Volumen des Obiltoxaximab-Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung in den ausgewählten Infusionsbeutel.

6. Drehen Sie den Infusionsbeutel vorsichtig um, um die Lösung zu mischen. Nicht schütteln.

7. Die Infusion muss über eine Zeit von 90 Minuten mit der in Tabelle 3 beschriebenen Infusionsgeschwin­digkeit verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2), mittels eines linearen 0,22-Mikrometer-Filters.

8. Die vorbereitete Lösung ist für einen Zeitraum von 8 Stunden stabil, wenn bei Raumtemperatur 20°C bis 25°C gelagert, oder 8 Stunden, wenn im Kühlschrank bei 2°C bis 8°C gelagert.

Vorbereitung und Verdünnung in der Infusionsspritze

1. Berechnen Sie die benötigten Milligramm Obiltoxaximab durch Multiplikation der empfohlenen

mg/kg Dosis in Tabelle 2 (siehe Abschnitt 4.2) mit dem individuellen Körpergewicht des Patienten in Kilogramm.

2. Berechnen Sie das erforderliche Volumen des Obiltoxaximab-Konzentrats zur Herstellung einer

Infusionslösung in Millilitern und die Anzahl der erforderlichen Durchstechflaschen, die für die Dosis benötigt werden, durch Division der berechneten Dosis in Milligramm (Schritt 1) durch die Konzentration, 100 mg/ml. Jede einzelne Durchstechflasche ermöglicht die Zuführung von 6 ml Obiltoxaximab SFL Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

3. Wählen Sie eine entsprechende Größe der Spritze für das zu verabreichende Gesamtvolumen der Infusion.

4. Entnehmen Sie das erforderliche Volumen des Obiltoxaximab-Konzentrats für die Infusionslösung (berechnet aus Schritt 2) mithilfe der gewählten Spritze und einem linearen 0,22 Mikrometer Inline Filter. Entsorgen Sie jeglichen nicht verwendeten Rest, der in der (den) Obiltoxaximab SFL-Durchstechflas­che(n) verbleibt.

5. Entnehmen Sie eine entsprechende Menge der 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Infusionslösung, um das in Tabelle 2 vorgegebene Gesamt-Infusionsvolumen herzustellen.

6. Lösung sanft mischen. Nicht schütteln.

7. Sofort verabreichen, sobald die verdünnte Obiltoxaximablösung hergestellt wurde. Lösung nicht in der Spritze lagern. Nicht verwendetes Produkt entsorgen.

Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

SFL Pharmaceuticals Deutschland GmbH

Marie-Curie-Straße 8

79539 Lörrach

Deutschland

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/20/1485/001

9. datum der erteilung der erstzulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. November 2020