OCTAGAM 5 %, Lösung zur intravenösen Infusion – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

OCTAGAM 5 %, Lösung zur intravenösen Infusion

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Normales Immunglobulin vom Menschen (IVIg)

1 ml Infusionslösung enthält:

Normales Immunglobulin vom Menschen (IVIg) 50 mg

(Reinheit von mindestens 95 % IgG)

Jede 20 ml Durchstechflasche enthält 1 g normales Immunglobulin vom Menschen.

Jede 50 ml Durchstechflasche enthält 2,5 g normales Immunglobulin vom Menschen.

Jede 100 ml Durchstechflasche enthält 5 g normales Immunglobulin vom Menschen.

Jede 200 ml Durchstechflasche enthält 10 g normales Immunglobulin vom Menschen.

Jede 500 ml Durchstechflasche enthält 25 g normales Immunglobulin vom Menschen.

Verteilung der lgG-Subklassen (ungefähre Werte):

IgG₁ ca. 60 %

IgG₂ ca. 32 %

IgG₃ ca. 7 %

IgG₄ ca. 1 %

Der maximale IgA-Gehalt beträgt 200 Mikrogramm/ml.

Hergestellt aus dem Plasma menschlicher Spender.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Dieses Arzneimittel enthält 35 mg Natrium pro 100 ml, entsprechend 1,75 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen Tageszufuhr von 2 g Natrium.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Lösung zur intravenösen Infusion.

Die Lösung ist klar bis leicht opaleszent und farblos bis leicht gelblich. Der pH-Wert der zubereiteten Lösung ist 5,1 – 6,0, die Osmolalität ist ≥ 240 mosmol/kg.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Substitutionstherapie bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen (0 – 18 Jahre) bei:

• Primären Immunmangelkrankheiten (PID) mit eingeschränkter Antikörperbildung
• Sekundären Immunmangelkrankheiten (SID) bei Patienten, die an schweren oder rezidivierenden Infektionen leiden, bei denen eine antimikrobielle Therapie unwirksam ist und die entweder ein nachgewiesenes Versagen spezifischer Antikörper (PSAF)* oder IgG-Serumspiegel von < 4 g/l aufweisen.

*PSAF = Nichterreichen eines mindestens zweifachen Anstiegs des IgG-Antikörpertiters für Impfstoffe mit Pneumokokken-Polysacchariden und Polypeptid-Antigenen.

Immunmodulation bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen (0-18 Jahre) bei:

• Primärer Immunthrombozytopenie (ITP), bei Patienten mit einem hohen Blutungsrisiko oder vor chirurgischen Eingriffen zur Korrektur der Thrombozytenzahl;
• Guillain-Barré-Syndrom (GBS);
• Kawasaki-Syndrom (zusammen mit Acetylsalicylsäure; siehe Abschnitt 4.2);
• Chronisch inflammatorischer demyelinisierender Polyneuropathie (CIDP);
• Multifokaler motorischer Neuropathie (MMN).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Substitutionstherapie sollte unter Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Immunmangelkrankheiten begonnen und überwacht werden.

Dosierung

Die Dosis und das Dosisschema richten sich nach der Indikation.

Die Dosis sollte für jeden Patienten in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen individuell angepasst werden. Eine auf dem Körpergewicht basierende Dosis kann bei untergewichtigen und übergewichtigen Patienten eine Anpassung erfordern. Bei übergewichtigen Patienten sollte die Dosis auf dem physiologischen Standardkörpergewicht basieren.

Die folgenden Dosisschemata gelten als Empfehlungen.

Substitutionstherapie bei primären Immunmangelkrankheiten:

• Mit Hilfe des Dosisschemas soll ein IgG-Talspiegel (IgG-Bestimmung vor der nächsten Infusion) von mindestens 6 g/l oder innerhalb des normalen altersabhängigen Referenzbereichs erzielt werden. Nach Beginn der Behandlung werden 3 – 6 Monate benötigt, bis eine Gleichgewichtskonzentration (Steady-State-IgG-Spiegel) erreicht ist. Die empfohlene Initialdosis besteht in der einmaligen Gabe von 0,4 – 0,8 g (8 – 16 ml)/kg Körpergewicht (KG), gefolgt von mindestens 0,2 g (4 ml)/kg KG alle 3 bis 4 Wochen.
• Die benötigte Dosis zur Aufrechterhaltung eines IgG-Plasma-Talspiegels von 6 g/l beträgt 0,2 – 0,8 g (4 – 16 ml)/kg KG pro Monat.
• Nach Erreichen der Gleichgewichtskonzentration variiert das Dosierungsintervall zwischen 3 und 4 Wochen.
• Die IgG-Talspiegel sollten gemessen und in Zusammenhang mit der Infektionshäufigkeit beurteilt werden. Um die Rate bakterieller Infektionen zu reduzieren, kann es nötig sein, die Dosis zu erhöhen, um höhere IgG-Plasma-Talspiegel zu erreichen.

Substitutionstherapie bei sekundären Immunmangelkrankheiten (wie in Abschnitt 4.1 definiert):

Die empfohlene Dosis beträgt 0,2 – 0,4 g (4 – 8 ml)/kg KG alle drei bis vier Wochen.

Die IgG-Talspiegel sollten gemessen und in Zusammenhang mit der Infektionshäufigkeit beurteilt werden. Bei Bedarf ist die Dosis anzupassen, um einen optimalen Schutz vor Infektionen zu erreichen. Bei Patienten mit persistierender Infektion kann eine Dosissteigerung erforderlich sein. Bleibt der Patient infektionsfrei, kann eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.

Primäre Immunthrombozytopenie (ITP):

Es gibt zwei alternative Behandlungsschemata:

• 0,8 – 1 g (16 – 20 ml)/kg KG an Tag 1; diese Dosis kann einmal innerhalb von 3 Tagen wiederholt werden
• 0,4 g (8 ml)/kg KG täglich über 2 – 5 Tage.

Die Therapie kann im Falle eines Rezidivs wiederholt werden.

Guillain-Barré-Syndrom (GBS):

• 0,4 g (8 ml)/kg KG täglich über 5 Tage (im Falle eines Rezidivs Therapie möglicherweise wiederholen).

Kawasaki-Syndrom:

• 2,0 g (40 ml)/kg KG als Einzeldosis. Patienten sollten eine begleitende Behandlung mit Acetylsalicylsäure erhalten.

Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP):

• Initialdosis: 2 g (40 ml)/kg KG, verteilt über 2 – 5 aufeinanderfolgende Tage.

• Erhaltungsdosen: 1 g (20 ml)/kg KG, verteilt über 1 – 2 aufeinanderfolgende Tage alle 3 Wochen.

  Die therapeutische Wirkung ist nach jedem Zyklus zu beurteilen; wird nach 6 Monaten keine therapeutische Wirkung beobachtet, ist die Behandlung abzusetzen.

  Ist die Behandlung wirksam, liegt eine Langzeitbehandlung im Ermessen des Arztes und sollte auf dem Ansprechen des Patienten auf die Erhaltungstherapie basieren. Dosis und Dosierungsintervall sind gegebenenfalls an den individuellen Verlauf der Erkrankung anzupassen.

Multifokale motorische Neuropathie (MMN):

• Initialdosis: 2 g (40 ml)/kg KG, verteilt über 2 – 5 aufeinanderfolgende Tage.

• Erhaltungsdosis: 1 g (20 ml)/kg KG alle 2 bis 4 Wochen oder 2 g (40 ml)/kg KG alle 4 bis 8 Wochen.

  Die therapeutische Wirkung ist nach jedem Zyklus zu beurteilen; wird nach 6 Monaten keine therapeutische Wirkung beobachtet, ist die Behandlung abzusetzen.

  Ist die Behandlung wirksam, liegt eine Langzeitbehandlung im Ermessen des Arztes und sollte auf dem Ansprechen des Patienten auf die Erhaltungstherapie basieren. Dosis und Dosierungsintervall sind gegebenenfalls an den individuellen Verlauf der Erkrankung anzupassen.

Die Dosierungsempfehlungen sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Kinder und Jugendliche

Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen (0 – 18 Jahre) unterscheidet sich nicht von der für Erwachsene, da die Dosierung für jede Indikation auf das Körpergewicht bezogen ist und entsprechend dem klinischen Ergebnis der oben genannten Erkrankungen angepasst wird.

Leberfunktionsstörung

Es liegen keine Hinweise auf eine erforderliche Dosisanpassung vor.

Nierenfunktionsstörung

Keine Dosisanpassung, es sei denn, es ist klinisch geboten, siehe Abschnitt 4.4.

Ältere Patienten

Keine Dosisanpassung, es sei denn, es ist klinisch geboten, siehe Abschnitt 4.4.

Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung.

Octagam 5 % sollte anfänglich mit einer Geschwindigkeit von 1 ml/kg KG pro Stunde für einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös infundiert werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei einer Nebenwirkung muss entweder die Infusionsgeschwindigkeit verringert oder die Infusion abgesetzt werden. Wird das Präparat gut vertragen, kann die Infusionsgeschwindigkeit allmählich auf maximal 5 ml/kg KG pro Stunde erhöht werden.

Der Infusionsschlauch kann vor und nach der Infusion von Octagam 5 % entweder mit einer 0,9%igen Kochsalzlösung oder mit einer 5%igen Glukoselösung gespült werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff (Immunglobuline vom Menschen) oder einen der sonstigen Bestandteile von Octagam 5 % (siehe Abschnitte 4.4 und 6.1).

Bei Patienten mit selektivem IgA-Mangel, die Antikörper gegen IgA entwickelt haben, kann die Gabe eines IgA-haltigen Präparates zu Anaphylaxie führen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Octagam 5 % enthält 100 mg Maltose pro ml als Hilfsstoff. Die Interferenz von Maltose mit Blutzucker-Assays kann zu fälschlicherweise erhöhten Blut-Glukosemesswerten führen und damit zu einer unsachgemäßen Verabreichung von Insulin, was in weiterer Folge zu lebensbedrohlicher oder sogar tödlicher Hypoglykämie führen kann. Auch können Fälle einer echten Hypoglykämie unbehandelt bleiben, falls ein hypoglykämischer Zustand durch fälschlicherweise erhöhte Glukosemesswerte maskiert wird (siehe Abschnitt 4.5). Betreffend akutes Nierenversagen siehe unten.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen der Name und die Chargennummer des verabreichten Präparates eindeutig dokumentiert werden.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Mögliche Komplikationen können oft vermieden werden, wenn sichergestellt wird, dass die Patienten:

• keine Überempfindlichkeit gegenüber normalem Immunglobulin vom Menschen aufweisen, indem ihnen das Präparat anfänglich langsam infundiert wird (1 ml/kg KG/Stunde);
• während der gesamten Dauer der Infusion sorgfältig auf Symptome überwacht werden. Insbesondere Patienten, die erstmals normales Immunglobulin vom Menschen erhalten, und Patienten, die von einem anderen IVIg-Präparat auf Octagam 5 % umgestellt wurden oder eine längere Behandlungspause hatten, sind während der ersten Infusion und eine Stunde danach zu überwachen, um mögliche Anzeichen von Nebenwirkungen festzustellen. Alle anderen Patienten sind mindestens 20 Minuten nach der Verabreichung zu beobachten.

Bei allen Patienten erfordert die Gabe von IVIg:

• eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr vor Beginn der IVIg-Infusion
• Überwachung der Urinausscheidung
• Überwachung des Serumkreatinin-Spiegels
• Vermeidung der gleichzeitigen Gabe von Schleifendiuretika (siehe Abschnitt 4.5).

Bei einer Nebenwirkung muss entweder die Infusionsgeschwindigkeit verringert oder die Infusion abgesetzt werden. Die erforderliche Behandlung hängt von der Art und der Schwere der Nebenwirkung ab.

Infusionsreaktion

Bestimmte Nebenwirkungen (z. B. Kopfschmerzen, Hitzewallungen, Schüttelfrost, Myalgie, Giemen, Tachykardie, Schmerzen im unteren Rücken, Nausea und Hypotonie) können im Zusammenhang mit der Infusionsgeschwindigkeit stehen. Die unter Abschnitt 4.2 empfohlene Infusionsgeschwindigkeit muss genau eingehalten werden. Die Patienten müssen während und nach der Infusion überwacht und hinsichtlich des Auftretens von Symptomen sorgfältig beobachtet werden.

Nebenwirkungen können häufiger auftreten:

• bei Patienten, die erstmals normales Immunglobulin G vom Menschen erhalten oder in seltenen Fällen bei einem Wechsel des Immunglobulin-Präparates oder nach einer längeren Behandlungspause.
• bei Patienten mit einer unbehandelten Infektion oder einer zugrunde liegenden chronischen Entzündung

Überempfindlichkeit

Überempfindlichkeitsreaktionen sind selten.

Eine Anaphylaxie kann auftreten

• bei Patienten mit nicht nachweisbarem IgA, die Antikörper gegen IgA entwickelt haben
• selbst bei Patienten, die eine vorangegangene Behandlung mit normalem Immunglobulin vom Menschen vertragen haben

Bei Schock sollte gemäß den Richtlinien der modernen Schocktherapie vorgegangen werden.

Thromboembolie

Es liegen klinische Nachweise dafür vor, dass eine Assoziation zwischen IVIg-Gabe und thromboembolischen Ereignissen besteht, wie Myokardinfarkt, zerebrovaskulärem Ereignis (einschließlich ischämischer Insult), Lungenembolie und Thrombose der tiefen Beinvenen, die bei Risikopatienten möglicherweise mit einem relativen, durch den hohen Einstrom von Immunglobulin bedingten Anstieg der Blutviskosität zusammenhängt. Vorsicht ist geboten beim Verordnen und Infundieren von IVIg bei übergewichtigen Patienten und bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren für thrombotische Ereignisse (wie fortgeschrittenes Alter, Hypertonie, Diabetes mellitus und Gefäßerkrankungen oder Thrombosen in der Anamnese, Patienten mit erworbenen oder hereditären thrombophilen Erkrankungen, Patienten mit längerfristiger Immobilisierung, schwer hypo-volämische Patienten, Patienten mit die Blutviskosität heraufsetzenden Erkrankungen).

IVIg-Präparate sollten bei Patienten, bei denen ein Risiko für thromboembolische Nebenwirkungen besteht, mit möglichst geringer Infusionsgeschwindigkeit und in möglichst niedriger Dosierung verabreicht werden.

Akutes Nierenversagen

Fälle von akutem Nierenversagen wurden bei Patienten beschrieben, die eine IVIg-Therapie erhielten. In den meisten Fällen wurden Risikofaktoren nachgewiesen, z. B. vorbestehende Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, Hypovolämie, Übergewicht, nephrotoxische Begleitmedikation oder Alter über 65 Jahre.

Nierenparameter sind vor der Infusion von IVIg und anschließend in angemessenen Intervallen zu bestimmen. Dies gilt vor allem bei Patienten, bei denen ein potenziell erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines akuten Nierenversagens besteht. Bei Patienten mit einem Risiko für ein akutes Nierenversagen soll das IVIg-Präparat mit möglichst geringer Infusionsgeschwindigkeit und in möglichst niedriger Dosis verabreicht werden.

Im Falle einer Nierenfunktionsbeeinträchtigung sollte ein Absetzen des IVIg-Präparates erwogen werden. Berichte über Nierenfunktionsstörungen und akutes Nierenversagen wurden zwar mit der Anwendung vieler der zugelassenen IVIg-Präparate, die verschiedene Bestandteile wie Saccharose, Glukose und Maltose enthalten, in Verbindung gebracht, jedoch war der Anteil der Präparate, die Saccharose als Stabilisator enthielten, unverhältnismäßig groß. Bei Risikopatienten sollte die Anwendung von Immunglobulin-Präparaten, die solche Bestandteile nicht enthalten, erwogen werden. Octagam 5 % enthält Maltose (siehe 6.1).

Aseptisches Meningitis Syndrom (AMS)

Fälle von aseptischer Meningitis wurden im Zusammenhang mit der Behandlung mit IVIg berichtet. Das Syndrom tritt in der Regel innerhalb weniger Stunden bis 2 Tage nach Beginn der IVIg-Behandlung auf. Liquoruntersuchungen sind mit einer Pleozytose von bis zu mehreren Tausend Zellen pro mm³, überwiegend der granulozytären Reihe, und erhöhten Proteinspiegeln bis zu mehreren Hundert mg/dl häufig positiv.

AMS kann bei einer hochdosierten IVIg-Behandlung (2 g/kg KG) häufiger auftreten.

Patienten mit derartigen Symptomen sollten gründlich neurologisch untersucht werden einschließlich Liquoruntersuchungen, um andere Ursachen der Meningitis auszuschließen.

Der Abbruch der IVIg-Behandlung führte zu einer Remission des AMS innerhalb weniger Tage ohne Folgeerscheinungen.

Hämolytische Anämie

IVIg-Präparate können Blutgruppenantikörper enthalten, die als Hämolysine wirken und in vivo eine Beladung der Erythrozyten mit Immunglobulin bewirken können, wodurch eine positive direkte Antiglobulin-Reaktion (Coombs-Test) und selten eine Hämolyse hervorgerufen wird. Eine hämolytische Anämie kann sich infolge einer IVIg-Therapie aufgrund einer vermehrten Erythrozytensequestrierung entwickeln. Mit IVIg behandelte Patienten sollten auf klinische Symptome einer Hämolyse überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Neutropenie/Leukopenie

Es wurde über eine vorübergehende Abnahme der Neutrophilenzahl und/oder mitunter schwere Neutropenieepisoden nach der Behandlung mit IVIg berichtet. Diese treten typischerweise innerhalb von Stunden oder Tagen nach der IVIg-Verabreichung auf und gehen innerhalb von 7 bis 14 Tagen spontan wieder zurück.

Transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz (TRALI)

Bei Patienten, die mit IVIg behandelt wurden, gab es einige Berichte über akute nicht kardiogene Lungenödeme [transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz (TRALI)]. Deshalb kann diese Nebenwirkung für Octagam 5 % nicht vollständig ausgeschlossen werden. TRALI ist durch schwere Hypoxie, Dyspnoe, Tachypnoe, Zyanose, Fieber und Hypotonie charakterisiert Die Symptome der TRALI treten typischerweise während oder innerhalb von 6 Stunden nach einer Transfusion auf, oft bereits innerhalb von 1 – 2 Stunden. Deshalb müssen IVIg-Empfänger auf diese Symptome überwacht werden und bei Auftreten pulmonaler Nebenwirkungen muss die IVIg-Infusion umgehend beendet werden. TRALI ist eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung, die eine sofortige intensivmedizinische Behandlung erfordert.

Auswirkungen auf serologische Untersuchungen

Nach der Verabreichung von Immunglobulin kann der vorübergehende Anstieg von passiv übertragenen Antikörpern im Blut des Patienten zu falsch positiven Werten bei serologischen Untersuchungen führen.

Die passive Übertragung von Antikörpern gegen Erythrozytenantigene, z. B. A, B, D, kann einige serologische Untersuchungen auf Erythrozyten-Antikörper wie z. B. den direkten Antiglobulintest (DAT, direkter Coombs-Test) verfälschen.

Übertragbare Krankheitserreger

Standardverfahren zur Prävention von Infektionen als Folge der Anwendung von Medikamenten, die aus menschlichem Blut bzw. Plasma hergestellt werden, umfassen die Spenderauswahl, die Testung einzelner Spenden und des Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker und das Einführen effektiver Verfahren zur Virusinaktivierung und -eliminierung in den Herstellungsprozess. Trotz dieser Maßnahmen kann bei der Anwendung von aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln die Möglichkeit der Übertragung von Infektionskrankheiten – auch bislang unbekannter Viren und Pathogene – nicht völlig ausgeschlossen werden.

Die Virusinaktivierung/-eliminierung wird als wirksam gegen umhüllte Viren wie HIV, HBV und HCV angesehen.

Die Virusinaktivierung/-eliminierung ist bei nicht-umhüllten Viren wie HAV und/oder Parvovirus B19 möglicherweise von eingeschränktem Wert.

Es liegen ausreichende klinische Erfahrungen vor, dass HAV oder Parvovirus B19 durch Immunglobulin-Präparate nicht übertragen werden, und es wird zudem davon ausgegangen, dass der Antikörpergehalt einen wesentlichen Beitrag zur Virussicherheit leistet.

Wichtige Informationen zu einigen sonstigen Bestandteilen von Octagam 5 %

Dieses Arzneimittel enthält 35 mg Natrium pro 100 ml, entsprechend 1,75 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen Tageszufuhr von 2 g Natrium.

Es wird auf die Dokumentationspflicht gemäß Transfusionsgesetz hingewiesen.

(Fälschlicherweise) erhöhte Erythrozytensedimentationsrate

Bei Patienten, die mit IVIg therapiert werden, kann die Erythrozytensedimentationsrate (ESR) fälschlicherweise erhöht sein (nicht-entzündlicher Anstieg).

Kreislauf(volumen)überlastung

Durch das Volumen des infundierten IVIg (oder jedes anderen Blut- oder Plasmaproduktes) und gegebenenfalls anderer, gleichzeitig verabreichter Infusionen kann eine akute Hypervolämie mit der Folge einer Kreislauf(volumen)überlastung und/oder akutem Lungenödem auftreten.

Lokale Reaktionen am Injektionsort

Lokale Reaktionen am Injektionsort können auftreten, die mit Extravasation, Erythemen an der Infusionsstelle, Juckreiz an der Infusionsstelle und ähnlichen Symptomen einhergehen können.

Kinder und Jugendliche

Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten sowohl für Erwachsene als auch für Kinder und Jugendliche.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Attenuierte Lebendimpfstoffe

Die Gabe von Immunglobulin kann für eine Dauer von mindestens 6 Wochen und bis zu 3 Monaten die Wirksamkeit von abgeschwächten Lebendimpfstoffen wie Masern-, Röteln-, Mumps- und Varicellenimpfstoffen beeinträchtigen. Nach der Verabreichung dieses Arzneimittels ist vor der Impfung mit attenuierten Lebend-impfstoffen eine Wartezeit von 3 Monaten einzuhalten. Bei einer Masernimpfung kann diese Beeinträchtigung bis zu einem Jahr dauern. Deswegen soll bei Patienten, die eine Masernimpfung erhalten, der Antikörperstatus überprüft werden.

Schleifendiuretika

Die gleichzeitige Anwendung von Schleifendiuretika ist zu vermeiden.

Interferenz mit Glukosebestimmungen

Einige Testsysteme zur Glukosebestimmung (beispielsweise auf Grundlage von Verfahren zur Messung von Glukosedehydrogenase- Pyrrolochinolinchinon GDH-PQQ oder Glukose-Dye-Oxidoreduktase (GlucDOR) interpretieren die in Octagam 5 % enthaltene Maltose (100 mg/ml) fälschlicherweise als Glukose. Dadurch kann der Glukosewert fälschlicherweise während sowie bis etwa 15 Stunden nach Ende der Infusion erhöht angezeigt werden. Dies kann zur Gabe einer unangemessenen Menge Insulin führen, was zu lebensbedrohlicher oder sogar tödlicher Hypoglykämie führen kann. Andererseits können Fälle einer echten Hypoglykämie unbehandelt bleiben, wenn die hypoglykämische Stoffwechsellage durch die fälschlicherweise erhöhten Glukosewerte maskiert wird. Folglich muss bei der Verabreichung von Octagam 5 % oder sonstigen maltosehaltigen Parenteralia die Bestimmung der Blutzuckerwerte mit einem Glukose-spezifischen Verfahren erfolgen. Die Packungsbeilage des Testsystems zur Blut-Glukosebestimmung, einschließlich derjenigen für Teststreifen, muss sorgfältig gelesen werden, um die Angemessenheit des Systems für eine Nutzung zusammen mit maltosehaltigen parenteralen Präparaten zu erheben. Bei Unklarheiten ist vom Hersteller zu erfragen, ob das Testsystem für den Einsatz zusammen mit maltosehaltigen Parenteralia geeignet ist.

Kinder und Jugendliche

Die aufgeführten Wechselwirkungen gelten sowohl für Erwachsene als auch für Kinder und Jugendliche.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Da die Sicherheit dieses medizinischen Produktes für den Einsatz während einer Schwangerschaft nicht im Rahmen kontrollierter klinischer Studien untersucht wurde, sollte Octagam 5 % schwangeren Frauen und stillenden Müttern nur mit Vorsicht verabreicht werden. IVIg-Produkte sind besonders während des letzten Drittels der Schwangerschaft plazentagängig. Die klinischen Erfahrungen mit Immunglobulinen deuten darauf hin, dass keine schädlichen Nebenwirkungen auf den Verlauf der Schwangerschaft, den Fötus oder das Neugeborene zu erwarten sind.

Stillzeit

Immunglobuline gehen in die Muttermilch über. Negative Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Kinder sind nicht zu erwarten.

Fertilität

Die klinische Erfahrung mit Immunglobulinen lässt keine schädlichen Wirkungen auf die Fertilität erwarten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Octagam 5 % hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch sollten Patienten, bei denen unter der Behandlung Nebenwirkungen auftreten, erst wieder ein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen, wenn die Nebenwirkungen abgeklungen sind.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Durch normale Immunglobuline vom Menschen verursachte Nebenwirkungen (in abnehmender Häufigkeit) umfassen (siehe auch Abschnitt 4.4):

• Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Schwindel, Fieber, Erbrechen, allergische Reaktionen, Übelkeit, Arthralgien, Hypotonie und mäßige Schmerzen im unteren Rücken
• reversible hämolytische Reaktionen, insbesondere bei Patienten mit den Blutgruppen A, B und AB, sowie (selten) transfusionsbedürftige hämolytische Anämie
• (selten) plötzlicher Abfall des Blutdrucks und in Einzelfällen ein anaphylaktischer Schock, selbst wenn der Patient keine Überempfindlichkeit auf eine vorherige Behandlung gezeigt hatte
• (selten) transiente kutane Reaktionen (einschließlich kutaner Lupus erythematodes - Häufigkeit nicht bekannt)
• (sehr selten) thromboembolische Reaktionen wie Myokardinfarkt, Schlaganfall, Lungenembolie, tiefe Venenthrombosen
• Fälle von reversibler aseptischer Meningitis
• Fälle von erhöhtem Serumkreatininspiegel und/oder Auftreten eines akuten Nierenversagens
• Fälle von transfusionsassoziierter akuter Lungeninsuffizienz (TRALI)

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die nachfolgende tabellarische Zusammenfassung entspricht der MedDRA-Systemorganklassifizierung (SOC und bevorzugter Begriff).

Die Häufigkeiten wurden gemäß der folgenden Konvention bestimmt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (anhand der verfügbaren Daten keine Schätzung der Häufigkeit möglich).

Innerhalb jeder Organklasse sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.

Häufigkeit der Nebenwirkungen in klinischen Studien mit Octagam:

Folgende Nebenwirkungen wurden im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung mit Octagam gemeldet.

Für Nebenwirkungen, die im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung gemeldet wurden, können aufgrund der verfügbaren Daten keine Häufigkeiten abgeschätzt werden.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Bezüglich der Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen, wie z. B. Überempfindlichkeitsreaktionen, Thromboembolie, akutes Nierenversagen, aseptisches Meningitis-Syndrom und hämolytische Anämie (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die in klinischen Studien mit Octagam 5 % bei Kindern und Jugendlichen beobachteten Nebenwirkungen wurden meist als „leicht“ klassifiziert und viele dieser Patienten reagierten auf einfache Maßnahmen wie Reduktion der Infusionsrate oder vorübergehende Unterbrechung der Infusion. Bei den Arten von Nebenwirkungen handelte es sich um für IVIg-Produkte bekannte Reaktionen. Die häufigste Nebenwirkung, die bei Kindern und Jugendlichen beobachtet wurde, waren Kopfschmerzen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Deutschland

Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel

Paul-Ehrlich-Institut

Paul-Ehrlich-Str. 51-59, 63225 Langen

Tel: +49 6103 77 0

Fax: +49 6103 77 1234

Website: www.pei.de

4.9 Überdosierung

Eine Überdosis kann zu einer Hypervolämie und Hyperviskosität führen, besonders bei Risiko-Patienten einschließlich älteren Patienten oder Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.4).

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsera und Immunglobuline: Immunglobuline, normales Immunglobulin vom Menschen zur intravenösen Verabreichung, ATC-Code: J06B A02

Normales Immunglobulin vom Menschen enthält hauptsächlich Immunglobulin G (IgG) mit einem breiten Spektrum von Antikörpern gegen verschiedene Infektionserreger.

Normales Immunglobulin vom Menschen enthält die in der normalen Population vorliegenden IgG-Antikörper.

Die Herstellung erfolgt aus gepooltem Plasma von nicht weniger als 1.000 Spenden. Die IgG-Subklassen sind in annähernd der gleichen Verteilung wie im nativen, menschlichen Plasma vorhanden. Adäquate Dosen von Octagam 5 % können einen Anstieg abnormal niedriger IgG-Spiegel in den Normalbereich bewirken.

Der Wirkmechanismus bei anderen Anwendungsgebieten als der Substitutionstherapie ist nicht vollkommen abgeklärt, schließt aber immunmodulatorische Wirkungen mit ein.

Klinische Studien

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Octagam 10 % wurde in einer prospektiven, offenen, multizentrischen Phase-III-Studie bei Patienten mit idiopathischer thrombozytopenischer Purpura (ITP) untersucht. Octagam 10 % wurde an 2 aufeinander folgenden Tagen mit einer Dosis von 1 g/kg KG/Tag infundiert, und die Patienten wurden über einen Zeitraum von 21 Tagen beobachtet. An Tag 63 nach der Infusion fand ein Nachbeobachtungstermin statt. Die hämatologischen Parameter wurden an Tag 2 bis 7, 14 und 21 bestimmt.

Insgesamt wurden 116 Patienten in die Analyse eingeschlossen. Davon hatten 66 Patienten eine chronische und 49 eine neu diagnostizierte ITP. Ein Patient wurde mit falscher Diagnose (keine ITP) in die Studie aufgenommen und daher von der Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen.

Die Ansprechrate in der Gesamtauswertungsgruppe (Full Analysis Set) betrug insgesamt 80 % (95 %-Konfidenzintervall: 73 % bis 87 %). In den beiden Kohorten waren die klinischen Ansprechraten vergleichbar: 82 % in der Gruppe mit chronischer ITP und 78 % bei den neu diagnostizierten Patienten. Bei Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, wurde der angestrebte Thrombozyten-Zielwert im Mittel (Median) nach 2 Tagen erreicht (Bereich 1 bis 6 Tage).

Die maximale Infusionsrate betrug allgemein 0,12 ml/kg KG/min. In der Gruppe der Patienten, bei denen eine maximale Infusionsrate von 0,12 ml/kg KG/min zulässig war (n = 90), wurde im Median eine maximale Infusionsrate von 0,12 ml/kg KG/min (Mittelwert 0,10 ml/kg KG/min) erreicht. Bei insgesamt 55 % der Patienten trat eine arzneimittelbedingte unerwünschte Nebenwirkung auf, wobei die Inzidenz in den Kohorten mit chronischer und neu diagnostizierter ITP ähnlich war. Sämtliche arzneimittelbedingten unerwünschten Nebenwirkungen waren leicht oder mittelschwer ausgeprägt und alle klangen wieder ab. Die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, erhöhte Herzfrequenz (Veränderungen der Pulsfrequenz sollten bereits bei > 10 Schlägen/min gemeldet werden) und Fieber. Bei 32 von 116 Patienten (28 %) traten arzneimittelbedingte, infusionsbezogene unerwünschte Nebenwirkungen während oder innerhalb 1 Stunde nach Infusionen mit einer Rate von ≤ 0,08 ml/kg KG/min auf, wohingegen solche unerwünschte Nebenwirkungen bei einer Rate von 0,12 ml/kg KG/min nur bei 6 von 54 Patienten (11 %) auftraten (falls die unerwünschte Nebenwirkung nach dem Ende der Infusion auftrat, wurde der unerwünschten Nebenwirkung die zuletzt angewendete Rate zugeordnet). Es gab keinen Fall einer durch das Studienmedikament verursachten Hämolyse. Eine medikamentöse Vorbehandlung mit dem Ziel, infusionsbedingte Unverträglichkeitsreaktionen zu mildern, wurde – außer bei einem Patienten – nicht verabreicht.

Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP):

In einer retrospektiven Studie wurden Daten von 46 Patienten mit chronisch inflammatorischer demyelinisierender Polyneuropathie (CIDP) eingeschlossen, die mit Octagam 5 % behandelt wurden. In die Analyse der Wirksamkeit wurden 24 Patienten einbezogen, darunter 11 unbehandelte Patienten (Gruppe 1) und 13 Patienten, die 12 Wochen vor Beginn der Gabe von Octagam 5 % keine Immunglobuline erhalten haben (Gruppe 2). 13 weitere mit Immunglobulinen vorbehandelte Patienten (Immunglobulingabe innerhalb von 12 Wochen vor Beginn der Gabe von Octagam 5 %), bildeten die Gruppe 3. Die Behandlung wurde als effektiv angesehen, wenn der ONLS (Overall Neuropathy Limitations Scale) innerhalb von 4 Monaten nach Behandlungsbeginn um mindestens einen Punkt vermindert war. In den Gruppen 1 und 2 sank der Score bei 41,7 % der Patienten signifikant (p = 0,02). 3 von 13 Patienten (23,08 %) aus der Gruppe 3 (mit IVIg vorbehandelte Patienten) zeigten eine Verbesserung des ONLS, 10 Patienten blieben stabil. Für die mit IVIg vorbehandelten Patienten war keine deutliche Verbesserung des ONLS zu erwarten.

Das Durchschnittsalter der untersuchten Patienten lag mit 65 Jahren höher als in anderen CIDP-Studien. In der Patientengruppe > 65 Jahre wurde eine geringere Ansprechrate im Vergleich zu jüngeren Patienten beobachtet. Dies stimmt mit Daten aus der Literatur überein.

Kinder und Jugendliche

Eine prospektive, open-label-III-Studie mit Octagam 5 % wurde bei 17 Patienten im Kindes-/Jugendalter (Median: 14,0 Jahre, Bereich: 10,5 bis 16,8 Jahre) mit primären Immundefekten durchgeführt. Zuvor behandelte Patienten erhielten 0,2 g/kg KG alle 3 Wochen während des 6-monatigen Studienzeitraums. Naive Patienten erhielten 0,4 g/kg KG alle 3 Wochen während der ersten 3 Monate, gefolgt von 0,2 g/kg KG während des restlichen Studienzeitraums. Die Dosierungen mussten angepasst werden, um einen IgG-Talspiegel von mindestens 4 g/l beizubehalten.

• Anzahl der Fehltage in der Schule: 11,2 Tage/Patient/Jahr
• Anzahl der Tage mit Fieber: 4,1 Tage/Patient/Jahr
• Anzahl der Tage mit Antibiotika: 19,3 Tage/Patient/Jahr
• Anzahl der Tage mit Infektionen: 29,1 Tage/Patient/Jahr

Der Schweregrad der Infektionen wurde als leicht eingestuft. Es wurden keine schwerwiegenden Infektionen, die zu einer Hospitalisierung führten, beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Normales Immunglobulin vom Menschen ist in der Blutbahn des Empfängers nach intravenöser Applikation sofort und vollständig verfügbar. Es wird relativ rasch zwischen Plasma und extravaskulärer Flüssigkeit verteilt. Nach ca. 3 – 5 Tagen ist das Gleichgewicht zwischen intra- und extravaskulären Kompartimenten erreicht.

Normales Immunglobulin vom Menschen hat eine Halbwertszeit von 26 bis 41 Tagen, gemessen bei immungeschwächten Patienten. Diese Halbwertszeit kann von Patient zu Patient schwanken, insbesondere bei primären Immunmangelkrankheiten.

IgG und IgG-Komplexe werden in den Zellen des retikuloendothelialen Systems abgebaut.

Kinder und Jugendliche

Eine prospektive open-label Phase-III-Studie wurde mit Octagam 5 % mit 17 Kindern und jugendlichen Patienten (Median: 14,0 Jahre, Bereich: 10,5 bis 16,8 Jahre) mit primären Immunmangelkrankheiten durchgeführt. Die Patienten wurden über einen Zeitraum von 6 Monaten behandelt.

Während der Behandlung betrug die durchschnittliche C_max im Steady State 11,1 ± 1,9 g/l, der durchschnittliche IgG-Plasmatalspiegel betrug 6,2 ± 1,8 g/l. Die durchschnittliche terminale Halbwertszeit von Gesamt-IgG betrug 35,9 ± 10,8 Tage mit einem Median von 34 Tagen. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen für das Gesamt-IgG betrug 3,7 ± 1,4 l und die Gesamt-Clearance betrug 0,07 ± 0,02 l/Tag.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Immunglobuline sind normale Bestandteile des menschlichen Körpers. Studien bezüglich der Toxizität bei wiederholter Verabreichung, der Gentoxizität und der Reproduktionstoxizität bei Tieren sind aufgrund der Induktion von und der Interferenz mit der Entwicklung von Antikörpern gegen heterologe Proteine nicht durchführbar. Da die klinische Erfahrung keine Hinweise auf karzinogenes oder mutagenes Potential der Immunglobuline ergibt, wurden keine klinischen Studien an heterologen Spezies durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Maltose

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel weder mit anderen Arzneimitteln noch mit anderen IVIg-Präparaten gemischt werden (Spülen des Infusionsschlauches s. 4.2).

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Nach Anbrechen/erstmaligem Öffnen sollte das Produkt sofort verwendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 ºC lagern. Nicht einfrieren.

Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr verwenden.

Aufbewahrungsbedingungen nach erstmaligem Öffnen/Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Flaschen werden aus Glas vom Typ II (Ph. Eur.) hergestellt und mit einem Gummistopfen (Brombutylkautschuk) verschlossen.

Die Bestandteile der Verpackung von Octagam 5 % sind latexfrei.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Das Produkt sollte vor der Anwendung auf Raum- oder Körpertemperatur gebracht werden.

Die Lösung sollte klar oder leicht opaleszent, farblos oder blassgelb sein.

Lösungen, die trübe sind oder einen Bodensatz aufweisen, dürfen nicht verwendet werden.

Wegen der Möglichkeit einer bakteriellen Kontamination ist die Lösung nach Anbruch umgehend zu verbrauchen, Reste verwerfen.

Unverbrauchte Arzneimittelreste oder Abfallmaterial sollten nach den nationalen Bestimmungen entsorgt werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Orifarm GmbH, Fixheider Str. 4, 51381 Leverkusen

Tel.: +49 2171 7077-115

Fax: +49 2171 7077-836

E-Mail: DE_Regulatory@orifarm.com

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

PEI.H.11746.01.1

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

01.03.2018

10. STAND DER INFORMATION

Mai 2023

11. VERSCHREIBUNGSSTATUS/ APOTHEKENPFLICHT

Verschreibungspflichtig

1. 12. HERKUNFTSLAND DES BLUTPLASMAS

Deutschland, Estland, Irland, Kroatien, Lettland, Litauen, Luxemburg, Norwegen, Österreich, Polen, Portugal, Schweden, Schweiz, Slowenien, Spanien, Tschechische Republik, Ungarn, USA