Oxaliplatin actrevo 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Oxaliplatin actrevo 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 5 mg Oxaliplatin.

10 ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 50 mg Oxaliplatin.

20 ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 100 mg Oxaliplatin.

30 ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 150 mg Oxaliplatin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Durchsichtige, farblose Lösung ohne sichtbare Partikel.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Oxaliplatin wird in Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) und Folinsäure (FA) angewendet zur:

• adjuvanten Behandlung des Kolonkarzinoms im Stadium III (Duke‘s C) nach vollständiger Resektion des Primärtumors.
• Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Zubereitung von Injektionslösungen zytotoxischer Wirkstoffe muss von geschultem Fachpersonal mit Kenntnis des verwendeten Arzneimittels und unter Bedingungen durchgeführt werden, die die Unversehrtheit des Arzneimittels, den Schutz der Umwelt und insbesondere den Schutz des mit dem Arzneimittelumgehenden Personals gemäß der Krankenhauspolitik gewährleisten. Es ist ein für diesen Zweck reservierter Zubereitungsbereich erforderlich. In diesem Bereich ist es verboten zu rauchen, zu essen oder zu trinken (siehe Abschnitt 6.6).

Dosierung

NUR FÜR ERWACHSENE

Die empfohlene Dosis für Oxaliplatin bei der adjuvanten Behandlung beträgt 85 mg/m², intravenös, alle 2 Wochen über 12 Zyklen (6 Monate).

Die empfohlene Dosis für Oxaliplatin bei der Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms beträgt 85 mg/m², intravenös, alle 2 Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität.

Die Dosierung sollte entsprechend der Verträglichkeit angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Oxaliplatin ist immer vor Fluoropyrimidinen – d. h. 5-Fluorouracil (5 FU) – zu verabreichen.

Nach Verdünnung in 250 bis 500 ml einer Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung wird Oxaliplatin als 2- bis 6-stündige intravenöse Infusion verabreicht, um eine Konzentration zwischen 0,2 mg/ml und 0,70 mg/ml zu erhalten ; 0,70 mg/ml ist die höchste Konzentration, die in der klinischen Praxis für eine Oxaliplatin-Dosis von 85 mg/m²eingesetzt wird.

Oxaliplatin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wurde hauptsächlich in Kombination mit auf kontinuierlicher 5-Fluorouracil-Infusion basierenden Behandlungsschemata eingesetzt. Bei den zweiwöchigen Behandlungsprogrammen wurde 5-Fluorouracil als Kombination aus Bolusgabe und kontinuierlicher Infusion angewendet.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung: Oxaliplatin darf bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung kann die Behandlung mit der normalen Dosierung von 85 mg/m² begonnen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktionsstörung: In einer Phase-I-Studie an Patienten mit Leberfunktionsstörung unterschiedlichen Grades schienen Häufigkeit und Schweregrad der hepatobilären Erkrankungen im Zusammenhang mit dem Fortschreiten der Erkrankung und pathologischen Leberwerten vor Behandlungsbeginn zu stehen. Während der klinischen Entwicklung wurde bei Patienten mit abnormalen Leberfunktionstests keine spezifische Dosisanpassung durchgeführt.

Ältere Patienten:

Bei der Verabreichung von Oxaliplatin als Monotherapeutikum oder in Kombination mit 5-Fluorouracil an Patienten über 65 Jahre wurde keine Zunahme schwerer Toxizitäten festgestellt. Deshalb besteht bei älteren Patienten keine Notwendigkeit einer spezifischen Dosisanpassung.

Pädiatrische Patienten: Für die Anwendung von Oxaliplatin bei Kindern besteht keine relevante Indikation. Die Wirksamkeit einer Oxaliplatin-Monotherapie bei pädiatrischen Patientengruppen mit soliden Tumoren wurde nicht ermittelt. (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

Oxaliplatin wird als intravenöse Infusion verabreicht.

Die Verabreichung von Oxaliplatin erfordert keine Hyperhydratation.

Oxaliplatin wird in 250 bis 500 ml einer Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung verdünnt, um eine Konzentration von nicht weniger als 0,2 mg/ml zu ergeben, und muss entweder über einen zentral- oder peripher-venösen Zugang über 2 bis 6 Stunden infundiert werden. Die Oxaliplatin Infusion muss immer der Verabreichung von 5-Fluorouracil vorausgehen.

Im Fall einer Extravasation muss die Verabreichung unverzüglich abgebrochen werden.

Hinweise für den Gebrauch:

Oxaliplatin muss vor Anwendung verdünnt werden. Es darf nur Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung zur Verdünnung des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung verwendet werden (siehe Abschnitt 6.6).

4.3 Gegenanzeigen

Oxaliplatin ist kontraindiziert bei Patienten:

• mit einer anamnestisch bekannten Überempfindlichkeit gegen Oxaliplatin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile;
• die stillen;
• mit vor Beginn der ersten Anwendung bestehender Myelosuppression, nachgewiesen durch eine Neutrophilenzahl von < 2x10⁹/l und/oder eine Thrombozytenzahl von < 100x10⁹/l;

• mit vor Beginn der ersten Anwendung bestehender, peripherer sensitiver Neuropathie mit

  Funktionsausfällen;

• mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min) (Siehe

  Abschnitt 5.2).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Oxaliplatin sollte nur in onkologischen Fachabteilungen angewendet und unter Aufsicht eines erfahrenen Onkologen verabreicht werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung müssen engmaschig auf unerwünschte Reaktionen überwacht werden und die Dosierung muss entsprechend der Toxizität angepasst werden (siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeitsreaktionen Patienten mit anamnestisch bekannten allergischen Reaktionen auf Platinverbindungen müssen bezüglich allergischer Symptome überwacht werden. Bei Auftreten anaphylaktoider Reaktionen ist die Infusion sofort abzubrechen und geeignete symptomatische Maßnahmen sind einzuleiten. Eine erneute Verabreichung von Oxaliplatin ist bei solchen Patienten kontraindiziert. Mit allen Platinverbindungen wurden manchmal tödliche Kreuzreaktionen berichtet.

Im Fall eine Extravasation von Oxaliplatin muss die Infusion sofort abgebrochen und die übliche symptomatische lokale Behandlung eingeleitet werden.

Neurologische Symptome Die neurologische Toxizität von Oxaliplatin muss sorgfältig überwacht werden, besonders bei Verabreichung in Kombination mit anderen Arzneimitteln mit spezifisch neurologischer Toxizität. Eine neurologische Untersuchung ist vor jeder Applikation und anschließend in regelmäßigen Abständen durchzuführen.

Bei Patienten, bei denen sich während oder innerhalb der ersten Stunden nach der 2-stündigen Infusion eine akute laryngopharyngeale Dysästhesie ausbildet (siehe Abschnitt 4.8), sollte die nächste Oxaliplatin-Infusion über 6 Stunden verabreicht werden.

Periphere Neuropathie Bei Auftreten neurologischer Symptome (Parästhesie, Dysästhesie) wird die folgende Anpassung der Oxaliplatin-Dosis in Abhängigkeit von Dauer und Schweregrad dieser Symptome empfohlen:

• Bei Fortbestehen der Symptome über mehr als sieben Tage und falls diese belastend sind, sollte die nachfolgende Oxaliplatin-Dosis von 85 auf 65 mg/m² (Behandlung eines metastasierenden Karzinoms) oder 75 mg/m² (adjuvante Behandlung) reduziert werden.
• Bei Fortbestehen einer Parästhesie ohne Funktionsstörung bis zum nächsten Zyklus sollte die nachfolgende Oxaliplatin-Dosis von 85 auf 65 mg/m² (Behandlung eines metastasierenden Karzinoms) oder 75 mg/m² (adjuvante Behandlung) reduziert werden.
• Bleibt eine Parästhesie mit Funktionsstörung bis zum nächsten Zyklus fortbestehen, sollte Oxaliplatin abgesetzt werden.
• Bei Besserung dieser Symptome nach Absetzen der Oxaliplatin-Therapie kann eine Wiederaufnahme der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Patienten sollten darüber informiert werden, dass Symptome einer peripheren sensorischen Neuropathie auch nach Ende der Behandlung persistieren können. Lokal begrenzte, mäßige Parästhesien oder Parästhesien, die funktionelle Aktivitäten beeinträchtigen, können bis zu 3 Jahre nach Beendigung der adjuvanten Behandlung fortbestehen.

Reversibles posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS) Es wurden bei mit Oxaliplatin im Rahmen einer Kombinationstherapie behandelten Patienten Fälle eines reversiblen posterioren Leukoenzephalopathiesyndroms (RPLS) (auch als PRES, reversibles Posteriores Enzephalopathiesyndrom bezeichnet) berichtet. RPLS ist eine seltene, sich schnell ausbildende neurologische Störung, die mit epileptischen Krampfanfällen, Hypertonie, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Blindheit sowie weitere Sehstörungen und neurologischen Störungen einhergehen kann (siehe Abschnitt 4.8). Die Diagnose eines RPLS muss durch bildgebende Verfahren zur Gehirnuntersuchung, vorzugsweise der Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT), bestätigt werden.

Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Dehydratation und hämatologische Veränderungen

Oxaliplatin-induzierte gastrointestinale Toxizität, die sich in Übelkeit und Erbrechen äußert, erfordert die prophylaktische und/oder therapeutische Anwendung von Antiemetika (siehe Abschnitt 4.8).

Dehydratation, paralytischer Ileus, intestinale Obstruktion, Hypokaliämie, metabolische Azidose und Niereninsuffizienz können durch schwere Diarrhö/Emesis hervorgerufen werden, besonders wenn Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil kombiniert wird.

Während der Therapie mit Oxaliplatin wurden Fälle intestinaler Ischämie berichtet, auch mit tödlichem Ausgang. Im Falle einer intestinalen Ischämie sollte die Behandlung mit Oxaliplatin abgebrochen werden und mit der Einleitung entsprechender Maßnahmen begonnen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Auftreten hämatologischer Toxizität (Neutrophile < 1,5 x 10⁹/l oder Thrombozyten < 50 x 10⁹/l), sollte die Verabreichung der nächsten Therapie verschoben werden, bis die Blutwerte wieder in einen akzeptablen Bereich zurückgekehrt sind. Vor Beginn der Therapie und vor jeder nachfolgenden Anwendung muss eine große Blutbilduntersuchung mit Differenzialblutbild der weißen Blutkörperchen angefertigt werden. Die myelosuppressive Wirkung kann additiv zu der der begleitenden Chemotherapie sein. Patienten mit schwerer und anhaltender Myelosuppression haben ein hohes Risiko für infektiöse Komplikationen. Sepsis, neutropenische Sepsis und septischer Schock, einschließlich tödlicher Fälle, traten bei Patienten auf, die mit Oxaliplatin behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Tritt eine dieser Erkrankungen auf, muss die Behandlung mit Oxaliplatin abgesetzt werden.

Patienten müssen ausreichend über das Risiko von Diarrhö̈ /Emesis, Mukositis/Stomatitis und Neutropenie im Anschluss an die Gabe von Oxaliplatin und 5-Fluorouracil aufgeklärt werden, damit sie sich unverzüglich wegen einer entsprechenden Therapie an ihren behandelnden Arzt wenden.

Kommt es zu Mukositis/Stomatitis mit oder ohne Neutropenie, sollte die nächste Behandlung so lange verzögert werden, bis sich die Mukositis /Stomatitis auf Grad 1 oder weniger gebessert hat und/oder die Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10⁹/l beträgt.

Bei Verabreichung von Oxaliplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil (mit oder ohne Folinsäure) sind die üblichen Dosisanpassungen für die mit 5-Fluorouracil assoziierten Toxizitäten anzuwenden.

Beim Auftreten einer Diarrhö vom Grad 4, einer Neutropenie vom Grad 3-4 (Neutrophile < 1,0 x 10⁹/l), einer febrilen Neutropenie (Fieber unbekannten Ursprungs ohne klinisch oder mikrobiologisch dokumentierte Infektion mit einer absoluten Neutrophilenzahl < 1,0 x 10⁹/l, einer einmaligen Temperatur von > 38,3 °C oder einer anhaltenden Temperatur von > 38 °C für mehr als eine Stunde) oder einer Thrombozytopenie vom Schweregrad 3 oder 4 (Thrombozytenzahl < 50 x 10⁹/l) sollte die Oxaliplatin-Dosis von 85 auf 65 mg/m² (Behandlung eines metastasierendes Karzinoms) oder 75 mg/m² (adjuvante Behandlung) reduziert werden, zusätzlich zu der erforderlichen Reduzierung der 5-Fluorouracil-Dosis.

Lungenbeschwerden Im Fall von nicht erklärbaren respiratorischen Symptomen, wie trockener Husten, Dyspnoe, rasselnde Atmung oder radiologisch nachgewiesenen Lungeninfiltraten, sollte Oxaliplatin abgesetzt werden, bis durch weitere Lungenuntersuchungen eine interstitielle Lungenerkrankung oder pulmonale Fibrose ausgeschlossen werden konnte (siehe Abschnitt 4.8).

Erkrankungen des Blutes Das hämolytische urämische Syndrom (HUS) ist eine lebensbedrohliche Nebenwirkung (Häufigkeit nicht bekannt). Oxaliplatin sollte bei den ersten Anzeichen einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie, wie z. B. rasch abfallender Hämoglobinspiegel mit gleichzeitiger Thrombozytopenie, Erhöhung des Serum-Bilirubins, Serum-Kreatinins, Blut-Harnstoff- oder Laktatdehydrogenasespiegels (LDH), abgesetzt werden. Ein Nierenversagen kann nach Absetzen der Therapie irreversibel sein und eine Dialyse erforderlich machen.

Über disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC), einschließlich tödlicher Fälle, wurde im Zusammenhang mit der Oxaliplatin-Behandlung berichtet. Tritt eine solche auf, muss die Behandlung mit Oxaliplatin abgebrochen und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Beschwerden, die mit DIC in Verbindung gebracht werden, wie z. B. Infektionen, Sepsis usw

QT-Verlängerung QT-Verlängerung kann zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien führen, einschließlich Torsade de pointes, die tödlich sein können (siehe Abschnitt 4.8). Das QT-Intervall muss in regelmäßigen Abständen vor und nach Verabreichung von Oxaliplatin engmaschig überwacht werden. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einer Vorgeschichte oder einer Prädisposition für QT-Verlängerung, bei Patienten, die Arzneimittel anwenden, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, und bei Patienten mit Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie. Im Falle einer QT-Verlängerung muss die Behandlung mit Oxaliplatin abgebrochen werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Rhabdomyolyse Über Rhabdomyolyse, einschließlich tödlicher Fälle, wurde bei Patienten unter der Behandlung mit Oxaliplatin berichtet. Bei Muskelschmerzen oder Schwellungen, in Kombination mit Schwäche, Fieber oder dunklem Urin, muss die Behandlung mit Oxaliplatin abgebrochen werden. Wenn die Diagnose einer Rhabdomyolyse bestätigt, müssen geeignete Maßnahmen ergriffen werden. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Arzneimittel, die bekanntermaßen mit einer Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht werden, gleichzeitig mit Oxaliplatin verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Gastrointestinalulkus/gastrointestinalulkus mit Blutung und Perforation Die Behandlung mit Oxaliplatin kann zu einem Gastrointestinalulkus und möglichen Komplikationen führen, wie z. B. gastrointestinale Blutungen und Perforation, die tödlich sein können. Im Falle eines Gastrointestinalulkus müssen die Behandlung mit Oxaliplatin abgebrochen und geeignete Maßnahmen eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Leberstörungen Bei abnormalen Leberfunktionswerten, Splenomegalie oder einer portalen Hypertension, die keine offensichtliche Folge von Lebermetastasen sind/ist, sollten seltene Fälle einer medikamenteninduzierten Lebergefäßerkrankung in Erwägung gezogen werden.

Schwangerschaft Bezüglich der Anwendung bei schwangeren Frauen siehe Abschnitt 4.6.

Fertilität Genotoxische Effekte wurden in präklinischen Studien mit Oxaliplatin beobachtet. Männlichen Patienten unter Oxaliplatin wird angeraten, während und bis zu 6 Monate nach Abschluss der Behandlung kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn über eine Spermakonservierung beraten zu lassen, da angesichts der Oxaliplatin-Therapie eine irreversible Unfruchtbarkeit auftreten kann.

Frauen sollten während der Behandlung mit Oxaliplatin nicht schwanger werden und müssen eine wirksame Kontrazeptionsmethode nutzen (siehe Abschnitt 4.6).

Bei intraperitonealer Verabreichung von Oxaliplatin (Off-Label-Verabreichungsweg) können Peritonealblutungen auftreten.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei Patienten, die eine Einmaldosis von 85 mg/m² Oxaliplatin unmittelbar vor der Verabreichung von 5-Fluorouracil erhielten, wurde keine Änderung der 5-Fluorouracil Plasmaspiegel beobachtet.

In vitro wurde keine wesentliche Verdrängung der Oxaliplatin-Bindung an Plasmaproteine mit den folgenden Wirkstoffen beobachtet: Erythromycin, Salicylate, Granisetron, Paclitaxel und Natriumvalproat.

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Behandlung von Oxaliplatin mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern. Im Falle einer Kombination mit diesen Arzneimitteln muss das QT-Intervall engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger Anwendung von Oxaliplatin mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen mit einer Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht werden, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Es liegen bisher keine Erkenntnisse hinsichtlich der Sicherheit der Verabreichung von Oxaliplatin während der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt. Die Anwendung von Oxaliplatin während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden, wird nicht empfohlen.

Die Anwendung von Oxaliplatin sollte nur nach angemessener Aufklärung der Patientin über das Risiko für das Ungeborene und mit ihrer Einwilligung in Erwägung gezogen werden.

Frauen müssen geeignete kontrazeptive Maßnahmen während und für 4 Monate nach Beendigung der Behandlung anwenden.

Stillzeit Die Ausscheidung in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Stillen ist während der Behandlung mit Oxaliplatin kontraindiziert.

Fertilität Oxaliplatin kann zu Infertilität führen (siehe Abschnitt 4.4).

Aufgrund der potenziellen genotoxischen Effekte von Oxaliplatin sollten geeignete kontrazeptive Maßnahmen während und für 4 Monate nach Beendigung der Behandlung bei Frauen und für 6 Monate nach Beendigung der Behandlung bei Männern ergriffen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch erhöht sich während der Behandlung mit Oxaliplatin das Risiko für das Auftreten von Schwindel, Übelkeit und Erbrechen sowie anderer neurologischer Symptome, die die Bewegung und das Gleichgewicht beeinträchtigenden und einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben können.

Anomalien des Sehvermögens, insbesondere ein vorübergehender Sehverlust (nach Absetzen der Behandlung reversibel), können einen nachteiligen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit des Patienten und seine Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Deshalb sollten die Patienten vor den möglichen Auswirkungen dieser Ereignisse auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen gewarnt werden.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die häufigsten Nebenwirkungen von Oxaliplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FA) waren gastrointestinale (Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Mukositis), hämatologische (Neutropenie, Thrombozytopenie) und neurologische (akute und dosisabhängige, kumulative peripheresensorische Neuropathie). Insgesamt waren diese Nebenwirkungen häufiger und schwerwiegender bei der Verabreichung von Oxaliplatin in Kombination mit 5-FU/FA als mit 5-FU/FA allein.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Häufigkeiten stammen aus klinischen Prüfungen zur Behandlung des metastasierten Karzinoms und zur adjuvanten Behandlung (einbezogene Patienten: 416 bzw. 1108 in den Oxaliplatin und 5-FU/FA Behandlungsarmen) sowie aus der Erfahrung seit Markteinführung.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1 000, <1/100), selten (≥1/10 000,

<1/1 000), sehr selten (<1/10 000) sowie nicht bekannt (Häufigkeit anhand der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Weitere Einzelheiten siehe nach der Tabelle

* Siehe genaue Angaben im unteren Abschnitt ** Siehe Abschnitt 4.4.

***Mikroangiopathische hämolytische Anämie im Zusammenhang mit hämolytisch-urämischem Syndrom (HUS) oder Coombs-positiver hämolytischer Anämie (siehe Abschnitt 4.4) + Häufig neutropenische Sepsis, einschließlich tödlicher Fälle ++ Sehr häufig Allergien/allergische Reaktionen, die meist während der Infusion auftreten, manchmal tödlich. Häufig allergische Reaktionen wie Hautausschlag, besonders Urtikaria, Konjunktivitis, Rhinitis. Häufig anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen, einschließlich Bronchospasmus, Angioödem, Hypotonie, Empfindung von Brustschmerzen und anaphylaktischer Schock. Stunden oder sogar Tage nach der Infusion wurde unter Oxaliplatin zudem über eine verzögerte Hypersensitivität berichtet.

+++ Sehr häufig Fieber, Rigor (Tremor), entweder durch Infektionen (mit oder ohne febrile Neutropenie) oder möglicherweise durch immunologische Mechanismen.

++++ Reaktionen an der Injektionsstelle einschließlich Schmerzen, Rötung, Schwellung und Thrombose sind berichtet worden. Extravasation kann auch lokal Schmerzen und Entzündungen hervorrufen, die schwerwiegend sein können und zu Komplikationen einschließlich Nekrose führen können, insbesondere wenn Oxaliplatin durch eine periphere Vene infundiert wird (siehe Abschnitt 4.4).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Inzidenz bezogen auf Patienten (%), nach Schweregrad

Selten (> 1/10 000, < 1/1 000)

Disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC), einschließlich tödlicher Fälle (siehe Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit

Hämolytisches urämisches Syndrom.

Autoimmunbedingte Panzytopenie.

Panzytopenie.

Sekundäre Leukämie.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Inzidenz, bezogen auf Patienten (%)

Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit

Septischer Schock, einschließlich tödlicher Fälle

Erkrankungen des Immunsystems

Inzidenz, bezogen auf Patienten (%), nach Schweregrad

Erkrankungen des Nervensystems:

Oxaliplatin hat eine dosislimitierende Neurotoxizität. Diese umfasst eine sensorisch-periphere Neuropathie, die durch Dysästhesie und/oder Parästhesie der Extremitäten mit oder ohne Krämpfe charakterisiert ist und oft durch Kälteeinwirkung ausgelöst wird. Diese Symptome treten bei bis zu 95 % aller behandelten Patienten auf. Die Dauer dieser Beschwerden, die sich normalerweise zwischen den Behandlungsanwendungen zurückbilden, nimmt mit der Zahl der Behandlungszyklen zu.

Treten Schmerzen und/oder funktionelle Beschwerden auf, ist in Abhängigkeit von der Dauer der Symptomeeine Dosisanpassung oder Behandlungsunterbrechung indiziert (siehe Abschnitt 4.4).

Diese funktionelle Störung umfasst Schwierigkeiten bei der Ausübung feinmotorischer Bewegungen und ist eine mögliche Konsequenz einer sensorischen Beeinträchtigung. Das Risiko für ein Auftreten persistierender Symptome bei einer kumulativen Dosis von 850 mg/m² (10 Zyklen) beträgt ungefähr 10 % und 20 % unter einer kumulativen Dosis von 1020 mg/m² (12 Zyklen).

In der Mehrzahl der Fälle bessern sich neurologische Zeichen und Symptome oder klingen nach Behandlungsunterbrechung vollständig ab. Sechs Monate nach Abschluss der adjuvanten Behandlung des Kolonkarzinoms bestanden bei 87 % der Patienten keine oder nur leichte Symptome. Nach bis zu 3 Jahren Nachbeobachtung bestanden bei ungefähr 3 % der Patienten entweder anhaltende lokalisierte Parästhesien von mäßiger Intensität (2,3 %) oder Parästhesien, die funktionelle Aktivitäten beeinträchtigen können (0,5 %).

Akute neurosensorische Manifestationen (siehe Abschnitt 5.3) sind berichtet worden. Sie beginnen innerhalb von Stunden nach Anwendung und treten oft im Zusammenhang mit Kälteexposition auf. Sie treten gewöhnlich als vorübergehende Parästhesie, Dysästhesie und Hypästhesie auf. Ein akutes pharyngolaryngeales Dysästhesie-Syndrom tritt bei 1 % - 2 % der Patienten, charakterisiert durch ein subjektives Empfinden von Dysphagie oder Dyspnoe/Erstickungsgefühl, ohne dass objektiv eine Atemnot (keine Zyanose oder Hypoxie) oder ein Laryngospasmus oder Bronchospasmus (kein Stridor oder Keuchen) nachweisbar wäre. Obwohl Antihistaminika und Brochodilatatoren in diesen Fällen verabreicht wurden, sind die Symptome auch ohne Behandlung schnell reversibel. Verlängerung der Infusionsdauer trägt dazu bei, das Auftreten dieses Syndroms zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.4). Gelegentlich wurden andere Symptome beobachtet, die Kieferspasmen / Muskelspasmen / Muskelkontraktionen – unwillkürliche Muskelzuckungen / Myoklonus, Koordinationsstörungen / Gangstörungen / Ataxie / Gleichgewichtsstörungen, Engegefühl / Druckgefühl / Unwohlsein / Schmerzen im Hals oder Brustkorb umfassten. Zusätzlich können Störungen der Hirnnerven mit den oben genannten Ereignissen verbunden sein, oder auch in Einzelfällen Ptose, Diplopie, Aphonie/Dysphonie / Heiserkeit, manchmal als Stimmbandlähmung beschrieben, Missempfindungen in der Zunge oder Dysarthrie, manchmal als Aphasie beschrieben, Trigeminusneuralgie / Gesichtsschmerzen / Augenschmerzen, Verminderung der Sehschärfe, Störungen des Sehfeldes.

Über weitere neurologische Symptome wie Dysarthrie, der Verlust des tiefen Sehnenreflexes und das Auftreten des Lhermitte-Zeichens wurde während der Behandlung mit Oxaliplatin berichtet. Es wurden vereinzelte Fälle einer Neuritis optica mitgeteilt.

Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit

Konvulsion. Ischämische oder hämorrhagische zerebrovaskuläre Erkrankungen.

Herzerkrankungen

Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit

QT-Verlängerung, die zu ventrikulären Arrhythmien führen kann, einschließlich Torsade de pointes, die tödlich sein können (siehe Abschnitt 4.4).

Akutes Koronarsyndrom, einschließlich Myokardinfarkt und Koronararterienspasmus und Angina pectoris, bei Patienten, die mit Oxaliplatin in Kombination mit 5-FU und Bevacizumab behandelt werden.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit

Laryngospasmus. Pneumonie und Bronchopneumonie, einschließlich tödlicher Fälle.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Inzidenz bezogen auf Patienten (%), nach Schweregrad

Prophylaxe und/oder Therapie mit wirkungsintensiven Antiemetika ist indiziert.

Dehydratation, paralytischer Ileus, intestinale Obstruktion, Hypokaliämie, metabolische Azidose und Niereninsuffizienz können durch schwere Diarrhö/Emesis hervorgerufen werden, besonders wenn Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil kombiniert wird (siehe Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit:

Intestinale Ischämie, einschließlich tödlicher Fälle (siehe Abschnitt 4.4). Gastrointestinalulkus und Perforation, die tödlich sein können (siehe Abschnitt 4.4). Ösophagitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten (< 1/10 000)

Lebersinusoides Obstruktionssyndrom, auch bekannt als Venenverschlusskrankheit der Leber, oder pathologische Symptome, die mit solch einer Leberfunktionsstörung in Zusammenhang stehen, einschließlich Peliosis hepatis, nodulärer regenerativer Hyperplasie, perisinusoider Fibrose. Klinische Symptome können portale Hypertonie und/oder erhöhte Transaminasen sein.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit:

Rhabdomyolyse, einschließlich tödlicher Fälle (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten (< 1/10 000):

Akute tubuläre Nekrose, akute interstitielle Nephropathie und akutes Nierenversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit:

Hypersensitivitätsvaskulitis.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Es gibt kein spezifisches Antidot zu Oxaliplatin. Im Fall einer Überdosierung ist mit der Verstärkung der Nebenwirkungen zu rechnen.

Management

Die Überwachung der hämatologischen Parameter sollte eingeleitet und eine symptomatische Behandlung vorgenommen werden

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antineoplastische Mittel – Platin-haltige Verbindungen, ATC-Code: L01XA03

Wirkmechanismus Oxaliplatin ist ein antineoplastisches Arzneimittel und gehört zu einer neuen Klasse platinbasierter Substanzen, bei denen das Platinatom mit 1,2-Diaminocyclohexan („DACH“) an eine Oxalatgruppe komplexiert ist.

Oxaliplatin ist ein reines Enantiomer, (SP-4-2)-[(1R,2R)-Cyclohexane-1,2-diamine-kN, kN'] [ethanedioate(2-)-kO1, kO2] platinum.

Oxaliplatin zeigt in einer Vielfalt von Tumormodellsystemen, einschließlich humaner kolorektaler Krebsmodelle, ein breites Spektrum von in vitro Zytotoxität und in vivo antitumoraler Wirkung. Oxaliplatin demonstriert auch in vitro- und in vivo-Aktivität in verschiedenen Cisplatin-resistenten Modellen.

Eine synergistische zytotoxische Wirkung in Kombination mit 5-Fluorouracil wurde in vitro und in vivo beobachtet.

Obwohl eine vollständige Abklärung noch aussteht, zeigen Studien zum Wirkungsmechanismus von Oxaliplatin, dass die Aquo-Derivate, die im Rahmen der Biotransformation von Oxaliplatin entstehen, mit DNA interagieren, um Inter- und Intrastrand-Cross Links zu bilden. Dies bewirkt eine Störung der DNA-Synthese, was zu zytotoxischen und antitumoralen Wirkungen führt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom wird in drei klinischen Studien über die Wirksamkeit von Oxaliplatin (85 mg/m², alle zwei Wochen) in Kombination mit 5-Fluorouracil/Folinsäure (%FU/FA) berichtet:

• Bei der First-Line-Therapie wurden in der 2-armigen vergleichenden Phase III-Studie (EFC2962) 420 Patienten entweder auf die ausschließliche Behandlung mit 5-FU/FA (LV5FU2, n=210) oder mit der Kombination aus Oxaliplatin und 5-FU/FA (FOLFOX4, n=210) randomisiert.
• Bei vorbehandelten Patienten wurden in der 3-armigen vergleichenden Phase III-Studie (EFC4584) 821 Patienten, die refraktär gegen eine Kombination aus Irinotecan (CPT- 11) + 5-FU/FA waren, entweder auf die ausschließliche Behandlung mit 5-FU/FA (LV5FU2, n=275), auf Oxaliplatin als Monotherapie (n=275) oder auf eine Kombination aus Oxaliplatin und 5-FU/FA (FOLFOX4, n=271) randomisiert.
• Abschließend umfasste eine nicht-kontrollierte Phase II-Studie (EFC2964) gegen eine 5-FU/FA-Monotherapie refraktäre Patienten, die mit einer Kombination aus Oxaliplatin und 5-FU/FA (FOLFOX4, n=57) behandelt wurden.

Die beiden randomisierten klinischen Studien, EFC2962 als First-Line-Therapie und EFC4584 bei vorbehandelten Patienten, zeigten eine wesentlich höhere Ansprechrate und ein verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS)/Dauer bis zur Progression (TTP), verglichen mit der alleinigen Behandlung mit 5-Fluorouracil/Folinsäure. In der Studie EFC4584, die mit refraktären vorbehandelten Patienten durchgeführt wurde, ergab sich keine statistische Signifikanz hinsichtlich des Unterschiedes im medianen Gesamtüberleben (OS) zwischen der Kombination von Oxaliplatin und 5-FU/FA.

Ansprechrate unter FOLFOX4 versus LV5FU2

* N.z.: Nicht zutreffend

Medianes progressionfreies Überleben (PFS) / mediane Dauer bis zur Progression (TTP) FOLFOX4 versus LV5FU2

* N.z.: Nicht zutreffend

Medianes Gesamtüberleben (OS) unter FOLFOX4 versus LV5FU2

* N.z.: Nicht zutreffend

Bei vorbehandelten Patienten (EFC4584) mit Krankheitssymptomen zu Therapiebeginn besserten sich die Symptome signifikant bei einem höheren Anteil der Patienten unter Oxaliplatin/5-FU/FA, verglichen mit den Patienten unter alleiniger Gabe von 5-FU/FA (27,7 % versus 14,6 % p=0,0033).

Bei nicht vorbehandelten Patienten (EFC2962) zeigten sich bezüglich jeglicher Lebensqualitätsparameter keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsruppen. Jedoch schnitt bei den Scores zur Lebensqualität der Kontrollarm generell besser ab in Bezug auf Allgemeinbefinden und Schmerzen, der Oxaliplatin-Arm hingegen schlechter in Bezug auf Übelkeit und Erbrechen.

Bei der adjuvanten Behandlung wurden in der vergleichenden MOSAÏC-Studie der Phase III (EFC3313) 2246 Patienten (899 Stadium II/ Duke‘s B2 und 1347 Stadium III/ Duke‘s C) nach vollständiger Entfernung des Primärtumors des Kolonkarzinoms entweder auf 5-FU/FA allein (LV5FU2 N=1123, B2/C = 448/675) oder auf eine Kombination aus Oxaliplatin und 5-FU/FA (FOLFOX 4, n=1123, B2/C = 451/672) randomisiert.

EFC 3313 krankheitsfreies 3-Jahres-Überleben (ITT-Analyse)* für die gesamte Patientenpopulation

* Mediane Nachbeobachtung über 44,2 Monate (alle Patienten für mindestens 3 Jahre)

Die Studie zeigte einen insgesamt signifikanten Vorteil beim krankheitsfreien 3-Jahres- Überlebensintervall für die Kombination aus Oxaliplatin und 5-FU/FA (FOLFOX4) gegenüber der alleinigen Gabe von 5-FU/FA(LV5FU2).

EFC 3313 krankheitsfreies 3-Jahres-Überleben (ITT-Analyse)* nach Erkrankungsstadium

* Mediane Nachbeobachtung über 44,2 Monate (alle Patienten für mindestens 3 Jahre)

Gesamtüberleben (ITT-Analyse)

Zum Zeitpunkt der Analyse des erkrankungsfreien 3-Jahres-Überlebens, was den primären Endpunkt der MOSAIC-Studie darstellte, hatten 85,1 % der Patienten im FOLFOX4-Arm überlebt, gegenüber 83,8 % im LV5FU2-Arm. Übertragen auf eine Gesamtreduktion des Mortalitätsrisikos von 10 %, wurde für FOLFOX4 keine Signifikanz erreicht (Risikoverhältnis = 0,90). Die Werte betrugen 92,2 % versus 92,4 % in der Subpopulation im Stadium II (Duke‘s B2; Risikoverhältnis = 1,01) und 80,4 % versus 78,1 % in der Subpopulation im Stadium III (Duke C; Risikoverhältnis = 0,87), für FOLFOX4 bzw. LV5FU2.

Kinder und Jugendliche

Die Oxaliplatin-Monotherapie wurde in der pädiatrischen Population in 2 Studien der Phase I (69 Patienten) und 2 StudienPhase II (166 Patienten) untersucht. Insgesamt wurden 235 pädiatrische Patienten (7 Monate bis 22 Jahre alt) mit soliden Tumoren behandelt. Die Wirksamkeit der Oxaliplatin-Monotherapie in den behandelten pädiatrischen Patientengruppen wurde nicht nachgewiesen. Die Rekrutierung von Patienten in beiden Phase II Studien wurde aufgrund des fehlenden Tumoransprechens abgebrochen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung Die Pharmakokinetik der einzelnen aktiven Substanzen wurde nicht bestimmt. Die Pharmakokinetik von ultrafiltrierbarem Platin, bestehend aus einer Mischung aller ungebundenen, aktiven und inaktiven Platin-Spezies, ist nach einer 2-stündigen Infusion von Oxaliplatin 130 mg/m² alle drei Wochen für 1 bis 5 Zyklen und Oxaliplatin 85 mg/m² alle zwei Wochen für 1 bis 3 Zyklen wie folgt:

Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameterschätzungen von Platin im Ultrafiltrat nach Mehrfachgabe von Oxaliplatin 85 mg/m² alle zwei Wochen oder 130 mg/m² alle drei Wochen

Die Mittelwerte von AUC_0-48 und C_max wurden für Zyklus 3 (85 mg/m²) oder Zyklus 5 (130 mg/m²) ermittelt. Die Mittelwerte von AUC, V_ss und CL wurden für Zyklus 1 berechnet. C_max, AUC, AUC_0-48, V_ss und CL wurden mittels Nicht-Kompartiment-Analyse ermittelt.

t_1/2 α, t_1/2 β und t_1/2 γ, wurden mittels Kompartiment-Analyse (Zyklus 1-3 kombiniert) berechnet.

Am Ende der zweistündigen Infusion befinden sich 15 % des verabreichten Platins im Körperkreislauf, während die restlichen 85 % rasch in das Gewebe verteilt oder mit dem Urin ausgeschieden werden. Irreversible Bindung an Erythrozyten und Plasma führt in diesen Matrizen zu Halbwertszeiten, die dem natürlichen Turnover von Erythrozyten und Serumalbumin ähnlich sind. Im Plasma-Ultrafiltrat wurde weder nach 85 mg/m² alle zwei Wochen oder 130 mg/m² alle drei Wochen keine Akkumulation von Platin beobachtet. Ein Steady-State wurde in dieser Matrix in Zyklus 1 erreicht. Die inter- und intrasubjektive Variabilität ist im Allgemeinen gering.

Biotransformation Die Biotransformation in vitro wird als Ergebnis des nicht-enzymatischen Abbaus angesehen und es gibt keine Anzeichen einer Cytochrom-P450-vermittelten Verstoffwechselung des Diaminocyclohexan-(DACH)-Rings.

Oxaliplatin durchläuft bei Patienten eine extensive Biotransformation und am Ende einer zweistündigen Infusion ist im Plasma-Ultrafiltrat keine intakte Ausgangssubstanz nachweisbar. Mehrere zytotoxische Biotransformationsprodukte, einschließlich der Monochlor-, Dichlor- und Diaquo-DACH-Platin-Spezies, wurden im Körperkreislauf identifiziert, zusammen mit einer Anzahl von inaktiven konjugierten Verbindungen zu späteren Zeitpunkten.

Elimination Platin wird überwiegend im Urin ausgeschieden, mit Clearance meist innerhalb von 48 Stunden nach Verabreichung.

Am Tag 5 konnten etwa 54 % der Gesamtdosis im Urin und <3 % in den Fäzes wiedergefunden werden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine signifikante Abnahme der Clearance von 17,6 ± 2,18 l/Stunde auf 9,95 ± 1,91 l/Stunde zusammen mit einer signifikanten Einschränkung des Verteilungsvolumens von 330 ± 40,9 auf 241 ± 36,1 l beobachtet.

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Der Einfluss einer Nierenfunktionsstörung auf die Verteilung von Oxaliplatin wurde bei Patienten mit unterschiedlichem Einschränkungsgrad der Nierenfunktion untersucht. Die verabreichte Oxaliplatin-Dosis betrug 85 mg/m² in der Kontrollgruppe mit normaler Nierenfunktion (CLCR >80 ml/min, n=12) und in den Patientengruppen mit leicht (CLCR=50 bis 80 ml/min, n=13) oder mäßig (CLCR = 30 bis 49 ml/min, n=11) eingeschränkter Nierenfunktion. Sie betrug 65 mg/m² bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (CLCR <30 ml/min, n=5). Die mediane Exposition betrug 9 bzw. 4 bzw. 6 bzw. 3 Zyklen. Die pharmakokinetischen Daten im Zyklus 1 wurden an 11 bzw. 13 bzw. 10 bzw. 4 Patienten erhoben.

Mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion, insbesondere in der (kleinen) Gruppe der Patienten mit starker Einschränkung, fand sich für Platin im Plasma- Ultrafiltrat (PUF) ein Anstieg der AUC und der AUC/Dosis und ein Abfall der totalen und renalen Clearance und des Verteilungsvolumens (V_ss): Die Punktschätzung (90 % CI) für das geschätzte mittlere Verhältnis von AUC/Dosis bei eingeschränkter Nierenfunktion zu AUC/Dosis bei normaler Nierenfunktion betrug 1,36 (1,08, 1,71), 2,34,(1,82, 3,01) und 4,81 (3,49, 6,64) für Patienten mit leicht bzw. mäßig bzw. stark eingeschränkter Nierenfunktion.

Die Elimination von Oxaliplatin korreliert signifikant mit der Kreatinin-Clearance. Die totale PUF-Platin-Clearance betrug 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) bzw. 0,21 (0,15, 0,29) und das V_ss 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) bzw. 0,27 (0,20, 0,36), jeweils für Patienten mit leichter, mäßiger oder starker Nierenfunktionseinschränkung. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion war die totale Platin-Clearance im PUF bei leichter Einschränkung um 26 % reduziert, bei mäßiger Einschränkung um 57 % und bei starker Einschränkung um 79 %.

Die renale Clearance von PUF-Platin war bei leichter Funktionseinschränkung um 30 % reduziert, bei mäßiger Funktionseinschränkung um 65 % und bei starker Funktionseinschränkung um 84 %.

Es gab eine verlängerte Beta-Halbwertszeit von Platin im PUF mit steigendem Ausmaß der Nierenfunktionseinschränkung, besonders in der Gruppe mit starker Einschränkung. Trotz der kleinen Zahl an Patienten mit starker Nierenfunktionseinschränkung sind die Daten für diese Patienten relevant und sollten bei der Verabreichung von Oxaliplatin an niereninsuffiziente Patienten berücksichtigt werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die in präklinischen Tierversuchen (an Mäusen, Ratten, Hunden und/oder Affen) nach Einmal- und Mehrfachgaben identifizierten Zielorgane umfassten Knochenmark, Verdauungssystem, Nieren, Hoden, Nervensystem und Herz. Die Toxizitäten in diesen Organen bei Tieren entsprachen denen anderer Platinverbindungen und DNA-schädigender, zytotoxischer Arzneimittel, die bei der Behandlung humaner Krebserkrankungen verwendet werden, mit Ausnahme der Auswirkungen auf das Herz. Die Auswirkungen auf das Herz wurden nur bei Hunden beobachtet und sie umfassten elektrophysiologische Störungen mit letalem Kammerflimmern. Die Kardiotoxizität wird als für den Hund spezifisch erachtet, nicht nur, weil sie ausschließlich bei dieser Spezies festgestellt wurde, sondern auch weil vergleichbare Dosen, die beim Hund eine letale Kardiotoxizität verursachen (150 mg/m²), von Menschen gut toleriert wurden. Präklinische Studien an sensorischen Neuronen der Ratte weisen darauf hin, dass die in Verbindung mit Oxaliplatin auftretenden, akuten neurosensorischen Symptome möglicherweise auf einer Wechselwirkung mit spannungsabhängigen Na⁺-Kanälen beruhen.

Oxaliplatin war bei Säugetier-Testsystemen mutagen und klastogen und bewirkte embryofetale Toxizität bei der Ratte. Oxaliplatin wird als wahrscheinliches Karzinogen angesehen, obwohl bislang noch keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt wurden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Das verdünnte Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln im selben Infusionsbeutel oder in derselben Infusionsleitung gemischt werden. Gemäß den unter Abschnitt 6.6 beschriebenen Hinweisen für die Handhabung kann Oxaliplatin zusammen mit Folinsäure über einen Y-Schlauch verabreicht werden.

• NICHT mit alkalischen Arzneimitteln oder Lösungen, insbesondere 5-Fluorouracil, Folinsäure-Zubereitungen, die Trometamol als sonstigen Bestandteil enthalten, sowie Trometamolsalzen anderer Wirkstoffe mischen. Alkalische Arzneimittel oder Lösungen beeinflussen die Stabilität von Oxaliplatin nachteilig (siehe Abschnitt 6.6).
• Oxaliplatin NICHT mit Kochsalzlösung (Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung) oder anderen Chlorid-Ionen-haltigen Lösungen (einschließlich Calcium-, Kalium- oder Natriumchlorid) verdünnen.
• NICHT mit anderen Arzneimitteln im selben Infusionsbeutel oder in derselben Infusionsleitung mischen (siehe Abschnitt 6.6 für Anweisungen bezüglich der gleichzeitigen Verabreichung mit Folinsäure).
• KEIN aluminiumhaltiges Injektionsmaterial verwenden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Nach Verdünnen mit Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung

wurde die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung für 48 Stunden bei 2 °C bis 8 °C und für 6 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden.

Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 °C betragen, es sei denn, die Handhabung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Durchstechflasche in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren. Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflaschen aus farblosem Glas (Type 1) mit 10 ml, 20 ml und 30 ml Lösung die mit grauem Gummistopfen und einer Flip-off-Kappe aus Aluminium verschlossen sind.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche mit 10 ml, 20 ml oder 30 ml Lösung pro Packung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Wie bei anderen potenziell toxischen Substanzen muss die Handhabung und Zubereitung von Oxaliplatin-Lösungen mit Vorsicht durchgeführt werden.

Hinweise zur Handhabung

Die Handhabung dieses zytotoxischen Agens durch das medizinische Personal erfordert jede Vorsichtsmaßnahme, die den Schutz des Anwenders und seiner Umgebung gewährleistet.

Die Zubereitung von injizierbaren Lösungen zytotoxischer Substanzen muss durch speziell ausgebildetes Personal mit Kenntnis der verwendeten Arzneimittel erfolgen, unter Bedingungen, die die Unversehrtheit des Arzneimittels, den Schutz der Umgebung und insbesondere den Schutz des damit befassten Personals gewährleisten in Übereinstimmung mit den Krankenhausrichtlinien. Dies erfordert das Vorhandensein eines für diese Zwecke vorgesehenen Arbeitsplatzes. Es ist verboten, in diesem Bereich zu rauchen, zu essen oder zu trinken.

Dem Personal muss geeignetes Arbeitsmaterial zur Verfügung gestellt werden, insbesondere langärmelige Kittel, Schutzmasken, Kopfbedeckungen, Schutzbrillen, sterile Einmal-Handschuhe, Schutzabdeckung für den Arbeitsplatz, Behälter und Sammelbehältnisse für Abfall.

Die Kompatibilität der Oxaliplatin-Infusionslösung mit hauptsächlich aus PP bestehenden (Polypropylen mit mehrschichtigem Kunststoffbehälter) Infusionssystemen wurde getestet.

Exkremente und Erbrochenes müssen mit Vorsicht behandelt werden.

Schwangere müssen vor dem Umgang mit zytotoxischen Substanzen gewarnt werden.

Alle zerbrochenen Behältnisse müssen mit denselben Vorsichtsmaßnahmen behandelt und als kontaminierter Abfall betrachtet werden. Kontaminierter Abfall sollte in entsprechend gekennzeichneten festen Behältnissen verbrannt werden. Siehe unter Abschnitt „Beseitigung“.

Falls Oxaliplatin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in Kontakt mit der Haut gelangt, muss es sofort gründlich mit Wasser abgewaschen werden.

Falls Oxaliplatin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in Kontakt mit den Schleimhäuten gelangt, muss es sofort gründlich mit Wasser abgewaschen werden.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

• KEIN aluminiumhaltiges Injektionsmaterial verwenden.
• NICHT unverdünnt verabreichen.
• Nur Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung (50 mg/ml) als Verdünnungsmittel verwenden. NICHT mit Natriumchlorid oder chloridhaltigen Lösungen verdünnen.
• NICHT mit anderen Arzneimitteln im selben Infusionsbeutel mischen oder gleichzeitig über dieselbe Infusionsleitung verabreichen.
• NICHT mit alkalischen Arzneimitteln oder Lösungen, insbesondere 5-Fluorouracil, Folinisäure-Zubereitungen, die Trometamol als sonstigen Bestandteil enthalten, sowie Trometamolsalzen anderer Wirkstoffe mischen. Alkalische Arzneimittel oder Lösungen beeinträchtigen die Stabilität von Oxaliplatin.

Anweisung für die Anwendung mit Folinsäure (als Calciumfolinat oder Dinatriumfolinat)

Oxaliplatin 85 mg/m² als intravenöse Infusion in 250 bis 500 ml Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung wird gleichzeitig mit Folinsäure als intravenöse Infusion in einer Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung über 2 bis 6 Stunden, unter Verwendung eines Y-Schlauchs unmittelbar vor der Infusionsstelle eingesetzt, verabreicht.

Diese beiden Arzneimittel dürfen nicht im gleichen Infusionsbeutel kombiniert werden. Die Folinsäure darf kein Trometamol als sonstigen Bestandteil enthalten und darf nur unter Verwendung von isotonischer Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung und nie mit alkalischen Lösungen oder Natriumchlorid oder chloridhaltigen Lösungen verdünnt werden.

Anweisung für die Anwendung mit 5-Fluorouracil

Oxaliplatin ist immer vor Fluoropyrimidinen – d. h. 5-Fluorouracil – zu verabreichen.

Nach der Applikation von Oxaliplatin wird der Infusionsschlauch durchgespült und danach 5-Fluorouracil verabreicht.

Zusätzliche Information bezüglich Arzneimittel in Kombination mit Oxaliplatin ist der entsprechenden Fachinformation des Herstellers zu entnehmen.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Die Lösung ist vor Gebrauch visuell zu prüfen. Nur klare und praktisch partikelfreie Lösungen verwenden. Das Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verbrauchte Infusionslösung ist zu verwerfen.

Verdünnung zur intravenösen Infusion

Die benötigte Menge Konzentrat aus der(n) Durchstechflasche(n) entnehmen und mit 250 bis 500 ml einer Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung verdünnen, um eine Oxaliplatin-Konzentration zwischen 0,2 mg/ml und 0,7 mg/ml zu geben. Der Konzentrationsbereich, für den die physikalisch-chemische Stabilität von Oxaliplatin nachgewiesen wurde, liegt zwischen 0,2 mg/ml und 0,2 mg/ml.

Verabreichung ist als intravenöse Infusion.

Nach Verdünnung in einer Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung, wurde die chemische und physikalische Anbruchstabilität für 48 Stunden bei 2 °C bis 8 °C und für 6 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte diese Infusionslösung sofort verwendet werden.

Bei nicht sofortiger Verwendung sind Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung vor Gebrauch die Verantwortung des Anwenders. Falls eine sofortige Anwendung nicht vorgesehen ist, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders. Normalerweise dürfen 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschritten werden, es sei denn, die Verdünnung fand unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen statt.

NIEMALS mit Natriumchlorid-Lösung oder chloridhaltigen Lösungen verdünnen.

Die Kompatibilität der Oxaliplatin-Infusionslösung mit hauptsächlich aus PP bestehenden (Polypropylen mit mehrschichtigem Kunststoffbehälter) Infusionssystemen wurde getestet.

Infusion

Zur Verabreichung von Oxaliplatin ist keine vorherige Hydratation erforderlich.

Oxaliplatin, in 250 bis 500 ml einer Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung verdünnt, um eine Konzentration von mindestens 0,2 mg/ml zu erhalten, muss entweder über eine periphere Vene oder einen zentralvenösen Zugang über 2 bis 6 Stunden infundiert werden. Wenn Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil verabreicht wird, muss die Oxaliplatin-Infusion vor der Applikation von 5-Fluorouracil erfolgen.

Beseitigung

Reste des Arzneimittels sowie sämtliche Materialien, die bei der Verdünnung und Verabreichung verwendet wurden, müssen entsprechend den von der Einrichtung aufgestellten Standardverfahren für zytotoxische Substanzen unter Beachtung der gesetzlichen Vorschriften für die Entsorgung von Sondermüll vernichtet werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

actrevo GmbH

Großer Burstah 25

20457 Hamburg

Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER

7010767.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

28.10.2025

10. STAND DER INFORMATION

Dezember 2025

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig