Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Oxaliplatin Kabi 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
1. bezeichnung des arzneimittels
Oxaliplatin Kabi 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 5 mg Oxaliplatin.
10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten 50 mg Oxaliplatin.
20 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten 100 mg Oxaliplatin.
40 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten 200 mg Oxaliplatin.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Klare, farblose Lösung frei von sichtbaren Partikeln.
4. klinische angaben
4.1 anwendungsgebiete
Oxaliplatin Kabi in Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) und Folinsäure (FA) ist angezeigt
zur adjuvanten Behandlung eines Kolonkarzinoms des Stadiums III (Dukes C) nach vollständiger Entfernung des primären Tumors, zur Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms.4.2 dosierung und art der anwendung
Dosierung
Die empfohlene Dosis für Oxaliplatin im Rahmen einer adjuvanten Behandlung beträgt 85 mg/m2 intravenös wiederholt alle 2 Wochen über 12 Zyklen (6 Monate).
Die empfohlene Dosis für Oxaliplatin bei der Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms beträgt 85 mg/m2 intravenös alle 2 Wochen bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Erreichen der Verträglichkeitsgrenze.
Die Dosierung ist entsprechend der Verträglichkeit anzupassen (siehe Abschnitt 4.4).
Oxaliplatin wird als intravenöse Infusion über 2 bis 6 Stunden in 250 bis 500 ml einer 5%igen Glucoselösung verabreicht, um eine Konzentration zwischen 0,2 mg/ml und 0,70 mg/ml zu geben;
0,70 mg/ml ist die höchste in der klinischen Praxis verwendete Konzentration für eine OxaliplatinDosis von 85 mg/m2.
Oxaliplatin wurde hauptsächlich in Kombination mit auf kontinuierlicher 5-Fluorouracil-Infusion basierenden Regimen angewendet. Für das alle 2 Wochen gegebene Behandlungsschema wurden Bolus und kontinuierliche Infusion kombinierende 5-Fluorouracil-Regime angewendet.
Besondere Patientengruppen
Nierenfunktionsstörung:
Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen darf Oxaliplatin nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).
Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung beträgt die Oxaliplatin-Dosis 85 mg/m2 (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Leberfunktionsstörung:
In einer Phase-I-Studie, in der Patienten mit verschiedenen Schweregraden von Leberfunktionsstörungen eingeschlossen waren, schien die Häufigkeit und Schwere der hepatobiliären Störungen in Zusammenhang mit dem Fortschreiten der Erkrankung und mit gestörten
Leberfunktionstests vor Behandlungsbeginn zu stehen. Während der klinischen Entwicklung wurden bei Patienten mit gestörten Leberfunktionstests keine besonderen Dosisanpassungen durchgeführt.
Ältere Patienten:
Bei Patienten über 65 Jahre, bei denen Oxaliplatin als Monotherapeutikum oder in Kombination mit 5-Fluorouracil eingesetzt wurde, wurde keine Zunahme schwerer Toxizitäten beobachtet. Daher ist für ältere Patienten keine besondere Dosisanpassung erforderlich.
Pädiatrische Patienten
Für Oxaliplatin gibt es keine Indikation für die Anwendung bei Kindern. Zur Wirksamkeit von Oxaliplatin als Monotherapeutikum bei pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren liegen keine ausreichenden Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).
Art der Anwendung
Oxaliplatin wird durch intravenöse Infusion verabreicht.
Bei der Verabreichung von Oxaliplatin ist keine Hyperhydratation erforderlich.
Oxaliplatin, verdünnt in 250 bis 500 ml einer 5%igen Glucoselösung, um keine geringere
Konzentration als 0,20 mg/ml zu geben, muss über einen zentral- oder periphervenösen Zugang über 2 bis 6 Stunden infundiert werden. Die Oxaliplatin-Infusion muss immer vor der 5-Fluorouracil-Infusion gegeben werden.
Im Falle einer Extravasation ist die Verabreichung sofort abzubrechen.
Hinweise für die Anwendung
Oxaliplatin muss vor der Anwendung verdünnt werden. Für die Verdünnung des Konzentrates zur Herstellung einer Infusionslösung darf nur 5%ige Glucoselösung verwendet werden (siehe Abschnitt 6.6).
4.3 gegenanzeigen
Oxaliplatin ist kontraindiziert bei Patienten
– mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Oxaliplatin oder einen der in Abschnitt 6.1
genannten sonstigen Bestandteile,
– in der Stillzeit,
– mit einer Myelosuppression vor Beginn der ersten Anwendung, belegt durch Neutrophile
< 2×109/l und/ oder Thrombozyten < 100×109/l,
– mit einer peripher-empfindlichen Neuropathie mit Funktionseinschränkung vor Beginn der
ersten Anwendung,
– mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance weniger als 30 ml/min) (siehe
Abschnitt 5.2).
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Oxaliplatin sollte nur in spezialisierten onkologischen Abteilungen angewendet und unter Aufsicht eines erfahrenen Onkologen verabreicht werden.
Nierenfunktionsstörung
Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion sollten engmaschig überwacht und die Dosierung entsprechend der Toxizität angepasst werden ( siehe Abschnitt 5.2).
Bekannte Überempfindlichkeitsreaktionen
Patienten mit anamnestisch bekannten allergischen Reaktionen auf Platinverbindungen müssen bezüglich allergischer Symptome überwacht werden. Bei Auftreten anaphylaktoider Reaktionen ist die Infusion sofort abzubrechen und es sind geeignete symptomatische Maßnahmen einzuleiten. Eine erneute Exposition mit Oxaliplatin ist bei diesen Patienten kontraindiziert. Allergische Kreuzreaktionen, manchmal tödlich, sind zu allen Platinverbindungen berichtet worden.
Im Falle einer Oxaliplatin-Extravasation ist die Infusion sofort abzubrechen, und eine übliche lokale symptomatische Behandlung einzuleiten.
Neurologische Symptome
Die neurologische Toxizität von Oxaliplatin ist sorgfältig zu überwachen, vor allem wenn es gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln mit spezifischer neurologischer Toxizität verabreicht wird. Eine neurologische Untersuchung ist vor jeder Verabreichung und danach in regelmäßigen Abständen durchzuführen.
Bei Patienten, die während oder innerhalb der ersten Stunden nach der 2-stündigen Infusion eine akute laryngopharyngeale Dysästhesie entwickeln (siehe Abschnitt 4.8), muss die nächste OxaliplatinInfusion über 6 Stunden verabreicht werden.
Periphere Neuropathie
Wenn neurologische Symptome (Parästhesie, Dysästhesie) auftreten, sollte die folgende empfohlene Anpassung der Oxaliplatin-Dosierung auf der Dauer und Stärke dieser Symptome basieren:
– Wenn die Symptome länger als 7 Tage andauern und störend sind, muss die nachfolgende
Oxaliplatin-Dosis von 85 auf 65 mg/m2 (metastasierendes Krankheitsbild) oder auf 75 mg/m2 (adjuvante Behandlung) verringert werden.
– Wenn Parästhesien ohne Funktionseinschränkungen bis zum nächsten Behandlungszyklus
fortbestehen, muss die nachfolgende Oxaliplatin-Dosis von 85 auf 65 mg/m2 (metastasierendes Krankheitsbild) oder auf 75 mg/ m2 (adjuvante Behandlung) verringert werden.
– Wenn Parästhesien mit funktionellen Beeinträchtigungen bis zum nächsten
Behandlungszyklus fortbestehen, ist Oxaliplatin abzusetzen.
– Wenn diese Symptome sich nach Absetzen der Oxaliplatin-Behandlung bessern, kann eine
Wiederaufnahme der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
Die Patienten sollten über die Möglichkeit nach dem Ende der Behandlung fortbestehender Symptome einer peripheren sensorischen Neuropathie informiert werden. Lokal begrenzte, mäßige Parästhesien
oder Parästhesien, die mit funktionellen Aktivitäten interferieren können, können bis zu 3 Jahren nach Beendigung der adjuvanten Therapie fortbestehen.
Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)
Fälle eines Reversiblen posterioren Leukoenzephalopathie-Syndroms (RPLS, auch bekannt als PRES, Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom) sind bei Patienten unter einer Chemotherapie in Kombination mit Oxaliplatin berichtet worden. RPLS ist eine seltene, reversible, sich schnell entwickelnde neurologische Störung, die mit Krampfanfällen, Bluthochdruck, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Blindheit und anderen Sehstörungen oder neurologischen Störungen einhergehen kann (siehe Abschnitt 4.8). Die Diagnose des RPLS kann durch Darstellung des Gehirns mittels bildgebender Verfahren, vorzugsweise MRT (Magnetresonanztomographie) bestätigt werden.
Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Dehydrierung und hämatologische Veränderungen Die gastrointestinale Toxizität, die sich in Übelkeit und Erbrechen äußert, erfordert die prophylaktische und/oder therapeutische Behandlung mit Antiemetika (siehe Abschnitt 4.8).
Durch schwere Diarrhö/Erbrechen können, insbesondere wenn Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil kombiniert wird, Dehydratation, paralytischer Ileus, intestinale Obstruktion, Hypokaliämie, metabolische Azidose und Nierenfunktionsstörungen verursacht werden.
Fälle von intestinaler Ischämie, einschließlich tödlicher Fälle, wurden unter Behandlung mit Oxaliplatin berichtet. Bei Auftreten von intestinaler Ischämie müssen die Behandlung mit Oxaliplatin abgebrochen und geeignete Maßnahmen eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).
Bei Auftreten von hämatologischer Toxizität (Neutrophile < 1,5×109/l oder Thrombozyten < 50×109/l) muss die Verabreichung des nächsten Behandlungszyklus verschoben werden, bis die hämatologischen Werte wieder im akzeptablen Bereich sind. Vor Aufnahme der Behandlung sowie vor jedem nachfolgenden Zyklus muss eine große Blutbilduntersuchung mit Differenzialblutbild der weißen Blutkörperchen durchgeführt werden. Die myelosuppressive Wirkung kann additiv zu der der begleitenden Chemotherapie sein. Patienten mit schwerer und anhaltender Myelosuppression haben ein hohes Risiko für infektiöse Komplikationen. Sepsis, neutropenische Sepsis und septischer Schock, einschließlich tödlicher Fälle, traten bei Patienten auf, die mit Oxaliplatin behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Tritt eine dieser Erkrankungen auf, sollte Oxaliplatin abgesetzt werden.
Die Patienten müssen über die Risiken von Diarrhö/Erbrechen, Mukositis/Stomatitis und Neutropenie nach Verabreichung von Oxaliplatin und 5-Fluorouracil angemessen informiert werden, so dass sie sich unverzüglich zwecks einer geeigneten Behandlung an ihren behandelnden Arzt wenden können.
Wenn eine Mukositis/Stomatitis mit oder ohne Neutropenie auftritt, sollte die nächste Behandlung so lange verschoben werden, bis sich die Mukositis/Stomatitis auf Grad 1 oder weniger bessert und/oder bis die Anzahl an Neutrophilen > 1,5×109/l beträgt.
Bei Verabreichung von Oxaliplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil (mit oder ohne Folinsäure) gelten die üblichen Dosisanpassungen für 5-Fluorouracil assoziierte Toxizitäten.
Wenn eine Diarrhö Grad 4, Neutropenie Grad 3–4 (Neutrophile < 1,0×109/l), einer febrilen Neutropenie (Fieber unbekannten Ursprungs ohne klinisch oder mikrobiologisch dokumentierte Infektion mit einer absoluten Neutrophilenzahl < 1,0 × 109/l, einer einmaligen Temperatur von > 38,3 °C oder einer anhaltenden Temperatur von > 38 °C für mehr als eine Stunde) oder Thrombozytopenie Grad 3 bis 4 (Thrombozyten < 50×109/l) auftritt, muss neben erforderlichen Verringerungen der 5-Fluorouracil-Dosis die Oxaliplatin-Dosierung von 85 auf 65 mg/m2 (metastasierendes Krankheitsbild) oder 75 mg/m2 (adjuvante Behandlung) verringert werden.
Lungenbeschwerden
Im Fall von ungeklärten respiratorischen Symptomen, wie nichtproduktivem Husten, Dyspnoe, Rasselgeräuschen oder radiologisch nachgewiesenen Lungeninfiltraten, ist Oxaliplatin abzusetzen, bis durch weitere Lungenuntersuchungen eine interstitielle Lungenerkrankung ausgeschlossen wurde (siehe Abschnitt 4.8).
Erkrankungen des Blutes
Das hämolytische urämische Syndrom (HUS) ist eine lebensbedrohliche Nebenwirkung (Häufigkeit nicht bekannt). Oxaliplatin sollte bei den ersten Anzeichen einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie, wie z. B. rasch abfallender Hämoglobinspiegel mit gleichzeitiger Thrombozytopenie, Erhöhung des Serum-Bilirubins, Serum-Kreatinins, Blut-Harnstoff-Stickstoffs oder Laktatdehydrogenasespiegels (LDH), abgesetzt werden. Ein Nierenversagen kann nach Absetzen der Therapie irreversibel sein und eine Dialyse erforderlich machen.
Über disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC), einschließlich tödlicher Fälle, wurde im Zusammenhang mit der Oxaliplatin-Behandlung berichtet. Tritt eine solche auf, muss die Behandlung mit Oxaliplatin abgebrochen und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Beschwerden, die mit DIC in Verbindung gebracht werden, wie z. B. Infektionen, Sepsis usw.
QT-Verlängerung
QT-Verlängerung kann zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien führen, einschließlich Torsade de pointes, die tödlich sein können (siehe Abschnitt 4.8). Das QT-Intervall muss in regelmäßigen Abständen vor und nach Verabreichung von Oxaliplatin engmaschig überwacht werden. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einer Vorgeschichte oder einer Prädisposition für QT-Verlängerung, bei Patienten, die Arzneimittel anwenden, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern und bei Patienten mit Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie. Im Falle einer QT-Verlängerung muss die Behandlung mit Oxaliplatin abgebrochen werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).
Rhabdomyolyse
Über Rhabdomyolyse, einschließlich tödlicher Fälle, wurde bei Patienten unter der Behandlung mit Oxaliplatin berichtet. Bei Muskelschmerzen und Schwellungen, in Kombination mit Schwäche, Fieber oder dunklem Urin, muss die Behandlung mit Oxaliplatin abgebrochen werden. Wird das Auftreten einer Rhabdomyolyse bestätigt, müssen geeignete Maßnahmen ergriffen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Arzneimittel, die bekanntermaßen mit einer Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht werden, gleichzeitig mit Oxaliplatin verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).
Gastrointestinalulkus/Gastrointestinalulkus mit Blutung und Perforation
Die Behandlung mit Oxaliplatin kann zu einem Gastrointestinalulkus und möglichen Komplikationen führen, wie z. B. gastrointestinale Blutungen und Perforation, die tödlich sein können. Im Falle eines Gastrointestinalulkus müssen die Behandlung mit Oxaliplatin abgebrochen und geeignete Maßnahmen eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).
Immunsuppressive Wirkungen/erhöhte Anfälligkeit für Infektionen
Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen bei Patienten, deren Immunsystem durch Chemotherapeutika geschwächt ist, kann zu schweren oder tödlichen Infektionen führen. Eine Impfung mit einem Lebendimpfstoff sollte bei Patienten, die Oxaliplatin erhalten, vermieden werden. Totimpfstoffe oder inaktivierte Impfstoffe können verabreicht werden; das Ansprechen auf solche Impfstoffe kann jedoch verringert sein.
Lebertoxizität
Im Falle von abormalen Ergebnissen von Leberfunktionstests oder von portaler Hypertonie, welche nicht offensichtlich die Folge von Lebermetastasen sind, sollten die sehr seltenen Fälle einer arzneimittelinduzierten Lebergefäßerkrankung in Betracht gezogen werden.
Empfängnisverhütung bei Männern und gebärfähigen Frauen
Aufgrund der möglichen genotoxischen Wirkungen von Oxaliplatin müssen während und nach Beendigung der Therapie geeignete kontrazeptive Maßnahmen ergriffen werden.
In Anbetracht der langen Elimination des Wirkstoffs (siehe Abschnitt 5.2) wird als
Vorsichtsmaßnahme empfohlen, die Empfängnisverhütung bei gebärfähigen Frauen für 15 Monate nach Beendigung der Behandlung und bei Männern für 12 Monate nach Beendigung der Behandlung fortzusetzen (siehe Abschnitt 4.6).
Fertilität bei Männern und Frauen
Männer sollten vor der Behandlung zur Spermakonservierung beraten werden, da Oxaliplatin Unfruchtbarkeit verursachen kann, die möglicherweise irreversibel ist (siehe Abschnitt 4.6).
Peritoneale Blutungen können auftreten, wenn Oxaliplatin intraperitoneal verabreicht wird (Off-LabelVerabreichung).
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Bei Patienten, die unmittelbar vor der Verabreichung von 5-Fluorouracil eine Einzeldosis von 85 mg/m2 Oxaliplatin erhalten hatten, wurden keine Veränderungen des Grades der 5-Fluorouracil-Exposition beobachtet.
In-vitro wurde bei folgenden Wirkstoffen keine wesentliche Verdrängung von Oxaliplatin aus der Plasma-Proteinbindung beobachtet: Erythromycin, Salicylate, Granisetron, Paclitaxel und Natriumvalproat.
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Behandlung von Oxaliplatin mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern. Im Falle einer Kombination mit diesen Arzneimitteln muss das QT-Intervall engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger Anwendung von Oxaliplatin mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen mit einer Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht werden, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).
Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten, die Oxaliplatin erhalten, vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Empfängnisverhütung bei Männern und gebärfähigen Frauen
Aufgrund der möglichen genotoxischen Wirkungen von Oxaliplatin müssen während und nach Beendigung der Therapie geeignete kontrazeptive Maßnahmen ergriffen werden.
In Anbetracht der langen Elimination des Wirkstoffs (siehe Abschnitt 5.2) wird als
Vorsichtsmaßnahme empfohlen, die Empfängnisverhütung bei gebärfähigen Frauen für 15 Monate nach Beendigung der Behandlung und bei Männern für 12 Monate nach Beendigung der Behandlung fortzusetzen.
Schwangerschaft
Es liegen bisher keine Erkenntnisse hinsichtlich der Sicherheit einer Oxaliplatin
Verabreichung während der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Daher wird die Anwendung von Oxaliplatin während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden, nicht empfohlen.
Die Anwendung von Oxaliplatin sollte nur nach geeigneter Aufklärung der Patientin über das Risiko für den Fötus und mit ihrer Einwilligung in Betracht gezogen werden.
Stillzeit
Der Übergang in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Während der Oxaliplatin-Therapie darf nicht gestillt werden.
Fertilität bei Männern und Frauen
Oxaliplatin kann zu Infertilität führen. Männer sollten vor der Behandlung zur Spermakonservierung beraten werden, da Oxaliplatin Unfruchtbarkeit verursachen kann, die möglicherweise irreversibel ist (siehe Abschnitt 4.4).
Nach der Behandlung mit Oxaliplatin wird Patientinnen und Patienten, die eine Schwangerschaft planen, empfohlen, sich genetisch beraten zu lassen.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Behandlung mit Oxaliplatin führt jedoch zu einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Schwindel, Übelkeit und Erbrechen sowie anderer neurologischer Symptome, die den Gang und das Gleichgewicht beeinträchtigen und kann einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.
Sehstörungen, insbesondere ein vorübergehender Sehverlust (reversibel nach Therapieunterbrechung), können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Deshalb sollten die Patienten vor den möglichen Auswirkungen auf die Verkehrsfähigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen bei Auftreten dieser Nebenwirkung gewarnt werden.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten Nebenwirkungen von Oxaliplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FA) waren gastrointestinale (Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Mukositis), hämatologische (Neutropenie, Thrombozytopenie) und neurologische (akute und dosisabhängige, kumulative periphersensorische Neuropathie). Insgesamt waren diese Nebenwirkungen häufiger und schwerer unter der Kombination von Oxaliplatin und 5-FU/FA als mit 5-FU/FA alleine.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Häufigkeiten stammen aus klinischen Studien zum metastasierenden Krankheitsbild und zur adjuvanten Behandlung (eingeschlossene Patienten 416 und 1.108 im Oxaliplatin + 5-FU/FA-Arm) sowie aus Anwendungserfahrungen nach Markteinführung.
Die Häufigkeitsangaben in dieser Tabelle sind definiert unter Anwendung der folgenden Vereinbarung: Sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis <1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis <1/100); selten (> 1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Weitere Einzelheiten sind im Anschluss an die folgenden Tabellen aufgeführt.
| MedDRA Systemorganklas sen | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Nicht bekannt |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen* | – Infektionen | – Rhinitis – Infektionen der oberen Atemwege – Neutropenische Sepsis+ | Sepsis+ |
| MedDRA Systemorganklas sen | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Nicht bekannt |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems* | – Anämie, – Neutropenie, – Thrombozytopenie, – Leukopenie, – Lymphopenie | – Febrile Neutropenie | – immunallergische Thrombozytopenie, – hämolytische Anämie | – Autoimmunbedi ngte Panzytopenie | |
| Erkrankungen des Immunsystems | Allergie/ allergische Reaktionen++ | ||||
| Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen | – Anorexie, – Hyperglykämie – Hypokaliämie, – Hypernatriämie | – Dehydratation – Hypokalzämie | – Metabolische Azidose | ||
| Psychiatrische Erkrankungen | – Depression – Insomnie | – Nervosität | |||
| Erkrankungen des Nervensystems | – Periphere sensorische Neuropathie, – sensorische Störungen, – Dysgeusie, – Kopfschmerzen | – Schwindel, – motorische Neuritis, – Meningismus | – Dysarthrie – Reversibles posteriores Leukoenzephalopa thie-Syndrom (RPLS oder PRES)** (siehe Abschnitt 4.4) | ||
| Augenerkrankungen | – Konjunktivitis, – Sehstörungen | – Vorübergehende Verminderung der Sehschärfe, – Störungen des Gesichtsfeldes, – Optikusneuritis – vorübergehender Sehverlust (reversibel nach Absetzen der Behandlung) | |||
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | – Ototoxizität | – Taubheit | |||
| Herzerkrankun gen | Akutes Koronarsyndro m, einschließlich Myokardinfarkt und Koronararterie nspasmus und Angina pectoris, bei Patienten, die mit Oxaliplatin in Kombination mit 5-FU und |
| MedDRA Systemorganklas sen | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Nicht bekannt |
| Bevacizumab behandelt werden; | |||||
| Gefäßerkranku ngen | – Hämorrhagien, – Flush, – tiefe Venenthrombose, – Hypertonie | ||||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums | – Dyspnoe – Husten – Nasenbluten | – Schluckauf – Lungenembolie | – Interstitielle Lungenerkrankung, manchmal tödlich – pulmonale Fibrose** | ||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts * | – Übelkeit, – Diarrhö, – Erbrechen, – Stomatitis/ Mukositis, – Bauchschmerzen, – Verstopfung | – Dyspepsie, – gastroösophageal er Reflux, – rektale Blutungen – gastrointestinale Blutungen | – Ileus, – intestinale Obstruktion | – Colitis einschließlich Clostridium-difficile -Diarrhö – Pankreatitis | – Ösophagitis |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge webes | – Hauterkrankungen, – Alopezie | – Exfoliation der Haut (d. h. Hand-FußSyndrom), – erythematöses Exanthem, – Exanthem, – Hyperhidrosis, – Nagelerkrankungen | – Hypersensitivit ätsvaskulitis | ||
| Skelettmuskulat ur- und Bindegewebserkr ankungen | – Rückenschmerzen | – Arthralgie – Ostealgie | |||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | – Dysurie, – anormale Miktionshäufigk eit – Hämaturie, | ||||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungs ort | – Müdigkeit, – Fieber+++, – Asthenie, – Schmerzen, – Reaktionen an der Injektionsstelle++++ – Rigor | ||||
| Untersuchunge n | – Leberenzym erhöht, – erhöhte alkalische | – Kreatinin im Blut |
| MedDRA Systemorganklas sen | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Nicht bekannt |
| Phosphatase im Blut, – Bilirubin im Blut erhöht, – erhöhte Laktatdehydrogenasespiegel im Blut, – Gewichtszunahme (adjuvante Behandlung) | erhöht, – Gewichtsabnahm e (metastasierende s Krankheitsbild) | ||||
| Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikatione n | Sturz |
Siehe genaue Angaben im unteren Abschnitt. Siehe Abschnitt 4.4.
Einschließlich tödlicher Fälle.
++
+++
++++
Sehr häufig Allergien/allergische Reaktionen, die meist während der Infusion auftreten, manchmal tödlich. Häufig allergische Reaktionen wie Hautausschlag, besonders Urtikaria, Konjunktivitis, Rhinitis. Häufig anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen, einschließlich Bronchospasmus, Angioödem, Hypotonie, Empfindung von Brustschmerzen und anaphylaktischer Schock. Stunden oder sogar Tage nach der Infusion wurde unter Oxaliplatin zudem über eine verzögerte Hypersensitivität berichtet.
Sehr häufig Fieber, Rigor (Tremor) entweder durch Infektionen (mit oder ohne febrile Neutropenie) oder möglicherweise durch immunologische Mechanismen.
Reaktionen an der Injektionsstelle einschließlich lokaler Schmerzen, Rötung, Schwellung und Thrombose sind berichtet worden. Extravasation kann auch lokal Schmerzen und Entzündungen hervorrufen, die schwerwiegend sein können und zu Komplikationen einschließlich Nekrose führen können, insbesondere wenn Oxaliplatin über eine periphere Vene infundiert wird (siehe Abschnitt 4.4).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Inzidenz, bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad
| Oxaliplatin und 5-FU/FA 85 mg/m² alle 2 Wochen | Metastasierte Erkrankung | Adjuvante Behandlung | ||||
| alle Grade | Grad 3 | Grad 4 | alle Grade | Grad 3 | Grad 4 | |
| Anämie | 82,2 | 3 | <1 | 75,6 | 0,7 | 0,1 |
| Neutropenie | 71,4 | 28 | 14 | 78,9 | 28,8 | 12,3 |
| Thrombozytopenie | 71,6 | 4 | <1 | 77,4 | 1,5 | 0,2 |
| Febrile Neutropenie | 5,0 | 3,6 | 1,4 | 0,7 | 0,7 | 0,0 |
Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)
Disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC), einschließlich tödlicher Fälle (siehe Abschnitt 4.4).
Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit unbekannter Häufigkeit:
Hämolytisches urämisches Syndrom.
Autoimmunbedingte Panzytopenie.
Panzytopenie.
Sekundäre Leukämie.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Inzidenz, bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad
| Oxaliplatin and 5-FU/FA 85 mg/m² alle zwei Wochen | Metastasierte Erkrankung | Adjuvante Behandlung |
| Gesamt | Gesamt | |
| Sepsis (einschließlich Sepsis und neutropenischer Sepsis) | 1.5 | 1.7 |
Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit: Septischer Schock, einschließlich tödlicher Fälle.
Erkrankungen des Immunsystems
Inzidenz, bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad
| Oxaliplatin und 5-FU/FA 85 mg/m² alle 2 Wochen | Metastasierte Erkrankung | Adjuvante Behandlung | ||||
| alle Grade | Grad 3 | Grad 4 | alle Grade | Grad 3 | Grad 4 | |
| Allergische Reaktion/ Allergie | 9,1 | 1 | <1 | 10,3 | 2,3 | 0,6 |
Oxaliplatin hat eine dosislimitierende Neurotoxizität. Dabei handelt es sich um eine periphere sensorische Neuropathie, welche durch Dysästhesien und/oder Parästhesien der Extremitäten mit oder ohne Krämpfe charakterisiert ist und oft durch Kälteeinwirkung ausgelöst wird. Diese Symptome traten bei bis zu 95 % aller behandelten Patienten auf. Die Dauer dieser Beschwerden, die sich normalerweise zwischen den Behandlungszyklen zurückbilden, nimmt mit zunehmender Anzahl von Behandlungszyklen zu.
Treten Schmerzen und/oder funktionelle Beschwerden auf, ist in Abhängigkeit von der Dauer der Symptome eine Dosisanpassung oder Behandlungsunterbrechung indiziert (siehe Abschnitt 4.4).
Diese funktionellen Beschwerden beinhalten Schwierigkeiten bei der Ausübung feinmotorischer Bewegungen und sind eine mögliche Konsequenz einer sensorischen Beeinträchtigung. Das Risiko für das Auftreten anhaltender Symptome bei einer kumulativen Dosis von 850 mg/m2 (10 Zyklen) beträgt ungefähr 10 % und 20 % bei einer kumulativen Dosis von 1.020 mg/m2 (12 Zyklen).
Bei der Mehrheit der Fälle bessern sich die neurologischen Symptome oder verschwinden nach Therapieunterbrechung. 6 Monate nach Beendigung der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms hatten 87 % der Patienten keine oder leichte Symptome. In der Nachbeobachtung bis zu 3 Jahren hatten ungefähr 3 % der Patienten entweder anhaltende lokale Parästhesien von mäßiger Intensität (2,3 %) oder Parästhesien mit funktioneller Beeinträchtigung (0,5 %).
Akute neurosensorische Manifestationen (siehe Abschnitt 5.3) sind berichtet worden. Sie beginnen innerhalb von Stunden nach der Anwendung und treten oft im Zusammenhang mit Kälteexposition auf. Sie treten gewöhnlich als vorübergehende Parästhesie, Dysästhesie und Hypoästhesie auf. Ein akutes pharyngolaryngeales Dysästhesie- Syndrom tritt bei 1 % bis 2 % der Patienten auf und ist charakterisiert durch subjektives Empfinden von Dysphagie oder Dyspnoe/ Gefühl des Erstickens,
ohne dass objektiv eine Atemnot (keine Zyanose oder Hypoxie) oder ein Laryngospasmus oder Bronchospasmus (kein Stridor oder Keuchen) nachweisbar wäre. Obwohl Antihistaminika und Bronchodilatatoren in diesen Fällen verabreicht wurden, war die Symptomatik auch ohne Behandlung schnell reversibel. Eine Verlängerung der Infusionsdauer trägt dazu bei, die Inzidenz dieses Syndroms zu verringern (siehe Abschnitt 4.4).
Gelegentlich sind andere Symptome berichtet worden, wie Kieferspasmen/ Muskelspasmen/ unwillkürliche Muskelkontraktionen/ Muskelzucken/ Myoklonie, abnormale Koordination/ Gangstörungen/ Ataxie/ Gleichgewichtsstörungen/ Engegefühl in der Kehle und der Brust/ Druckgefühl/ Unbehagen/ Schmerzen. Zusätzlich können Dysfunktionen der kranialen Nerven mit den oben genannten Ereignissen verbunden sein oder als unabhängiges Ereignis auftreten wie Ptosis, Diplopie, Aphonie/ Dysphonie/ Heiserkeit, in einigen Fällen beschrieben als Stimmbandlähmung, Missempfindungen der Zunge oder Dysarthrie, in einigen Fällen beschrieben als Aphasie, Trigeminusneuralgie/ Gesichtsschmerzen/ Augenschmerzen, verringerte Sehschärfe, Störungen des Sehfeldes.
Andere neurologische Symptome wie Dysarthrie, der Verlust des tiefen Sehnenreflexes und das Auftreten des Lhermitte-Zeichens sind während der Behandlung mit Oxaliplatin berichtet worden. Vereinzelte Fälle einer Sehnervenentzündung sind berichtet worden.
Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit: Konvulsion.
Ischämische oder hämorrhagische zerebrovaskuläre Erkrankungen.
Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit QT-Verlängerung, die zu ventrikulären Arrhythmien führen kann, einschließlich Torsade de pointes, die tödlich sein können (siehe Abschnitt 4.4).
Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit: Laryngospasmus.
Pneumonie und Bronchopneumonie, einschließlich tödlicher Fälle.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Inzidenz, bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad
| Oxaliplatin und 5-FU/FA 85 mg/m² alle 2 Wochen | Metastasierte Erkrankung | Adjuvante Behandlung | ||||
| alle Grade | Grad 3 | Grad 4 | alle Grade | Grad 3 | Grad 4 | |
| Übelkeit | 69,9 | 8 | <1 | 73,7 | 4,8 | 0,3 |
| Diarrhö | 60,8 | 9 | 2 | 56,3 | 8,3 | 2,5 |
| Erbrechen | 49,0 | 6 | 1 | 47,2 | 5,3 | 0,5 |
| Mukositis/Stomatitis | 39,9 | 4 | <1 | 42,1 | 2,8 | 0,1 |
Die Prophylaxe und/oder Behandlung mit stark wirksamen Antiemetika ist angezeigt.
Durch schwere Diarrhö/Erbrechen können, insbesondere wenn Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil (5-FU) kombiniert wird, Dehydratation, paralytischer Ileus, intestinale Obstruktion, Hypokaliämie, metabolische Azidose und Nierenfunktionsstörungen verursacht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit: Intestinale Ischämie, einschließlich tödlicher Fälle (siehe Abschnitt 4.4).
Gastrointestinalulkus und Perforation, die tödlich sein können (siehe Abschnitt 4.4).
Sehr selten (≤ 1/10.000)
Lebersinusoides Obstruktionssyndrom, auch bekannt als Venenverschlusskrankheit der Leber, oder pathologische Symptome, die mit solch einer Leberfunktionsstörung in Zusammenhang stehen, einschließlich Peliosis hepatis, noduläre regenerative Hyperplasie, perisinusoide Fibrose. Klinische Symptome können portale Hypertonie und/oder erhöhte Transaminasen sein.
Häufigkeit nicht bekannt
Fokale noduläre Hyperplasie.
Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit: Rhabdomyolyse, einschließlich tödlicher Fälle (siehe Abschnitt 4.4).
Sehr selten (≤ 1/10.000)
Akute tubuläre Nekrose, akute interstitielle Nephritis und akute Niereninsuffizienz.
Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit: Hypersensitivitätsvaskulitis.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Symptome
Ein Antidot gegen Oxaliplatin ist nicht bekannt.
Im Falle einer Überdosierung ist mit einer Verstärkung der Nebenwirkungen zu rechnen.
Management
Eine Überwachung der hämatologischen Parameter sowie eine symptomatische Behandlung sollten eingeleitet werden.
5. pharmakologische eigenschaften
5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antineoplastische Mittel, Platinhaltige Verbindungen ATC-Code: L01XA03
Wirkmechanismus
Oxaliplatin ist ein antineoplastisches Substanz, die zu einer neuen Klasse Platin-basierter Substanzen gehört, bei denen das Platinatom mit 1,2-Diaminocyclohexan (,,DACH‘‘) und einer Oxalatgruppe komplexiert ist.
Oxaliplatin ist ein reines Enantiomer, (SP –4–2)-[(1R ,2R )-Cyclohexan-1,2-diamin-kN, kN ‘][ethandioato(2-)-kO 1,kO 2]platin..
Oxaliplatin zeigt in einer Vielzahl von Tumormodellsystemen, einschließlich humaner kolorektaler Krebsmodelle, ein breites Spektrum von sowohl Zytotoxizität in-vitro als auch Antitumoraktivität in-vivo. Oxaliplatin weist ferner in-vitro und in-vivo Aktivität in verschiedenen Cisplatin-resistenten Modellen auf.
Eine synergistische zytotoxische Wirkung in Kombination mit 5-Fluorouracil wurde sowohl in-vitro als auch in-vivo beobachtet.
Studien zum Wirkungsmechanismus von Oxaliplatin zeigen, obwohl noch nicht restlos aufgeklärt, dass die durch Biotransformation von Oxaliplatin entstehenden Aquo-Derivate mit DNA interagieren und sowohl Inter- als auch Intrastrang-Quervernetzungen bilden, die eine Unterbrechung der DNASynthese zur Folge haben, die zu Zytotoxizität und antitumoraler Wirkung führt.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom wurde die Wirksamkeit von Oxaliplatin (85 mg/m2 alle 2 Wochen wiederholt) kombiniert mit 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FA) in drei klinischen Studien berichtet:
– Als Erstbehandlung erhielten 420 Patienten in einer 2-armigen vergleichenden Phase-III-Studie
(EFC2962) randomisiert entweder 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FA) allein (LV5 FU2, N=210) oder die Kombination von Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FA) (FOLFOX4, N=210).
– 821 vorbehandelte Patienten, die refraktär gegen eine Kombination aus Irinotecan (CPT-11) und
5-Fluorouracil/Folinsäure waren, erhielten in der 3-armigen vergleichenden Phase-III-Studie (EFC4584) randomisiert entweder 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FA) allein (LV5FU2, N=275), Oxaliplatin als Monotherapie (N=275) oder eine Kombination von Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FA) (FOLFOX4, N=271).
– Schließlich eine nicht kontrollierte Phase-II-Studie (EFC2964), die auf
5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FA) allein refraktäre Patienten einschloss, die mit einer Kombination aus Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FA)(FOLFOX4, N=57) behandelt wurden.
Die 2 randomisierten klinischen Studien, EFC2962 bei der First-Line-Behandlung und EFC4584 bei vorbehandelten Patienten, zeigten eine signifikant höhere Ansprechrate und ein verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS)/Dauer bis zur Progression (TTP), verglichen mit einer Behandlung mit 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FA) allein. In der Studie EFC4584, durchgeführt mit vorbehandelten refraktären Patienten, erreichte die Differenz des medianen Gesamtüberlebens (OS) zwischen der Kombination mit Oxaliplatin und 5-FU/FA keine statistische Signifikanz.
Ansprechrate unter FOLFOX4 versus LV5FU2
| Ansprechrate (%) (95 % CI) unabhängige radiologische Untersuchung mit ITT-Analyse | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oxaliplatin Monotherapie |
| Erstbehandlung EFC2962 Bewertung des Ansprechens alle 8 Wochen | 22 (16–27) | 49 (42–56) | NA* |
| P-Wert = 0,0001 | |||
| Vorbehandelte Patienten EFC4584 (refraktär gegen CPT-11 + 5-FU/FA) Bewertung des Ansprechens alle 6 Wochen | 0,7 (0,0–2,7) | 11,1 (7,6–15,5) | 1,1 (0,2– 3,2) |
| P-Wert < 0,0001 | |||
| Vorbehandelte Patienten EFC2964 (refraktär gegen 5-FU/FA) Bewertung des Ansprechens alle 12 Wochen | NA* | 23 (13–36) | NA |
NA: Nicht zutreffend
Medianes progressionsfreies Überleben (PFS)/mediane Dauer bis zur Progression (TTP) unter FOLFOX4 versus LV5FU2
| Medianes PFS/TTP, Monate (95 % CI) unabhängige radiologische Untersuchung mit Überprüfung der ITT-Analyse | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oxaliplatin Monotherapie |
| Erstbehandlung EFC2962 (PFS) | 6,0 (5,5–6,5) | 8,2 (7,2–8,8) | NA* |
| Log-rank P-Wert = 0,0003 | |||
| Vorbehandelte Patienten EFC4584 (TTP) (refraktär gegen CPT-11 + 5-FU/FA) | 2,6 (1,8–2,9) | 5,3 (4,7–6,1) | 2,1 (1,6–2,7) |
| Log-rank P-Wert < 0,0001 | |||
| Vorbehandelte Patienten EFC2964 (refraktär gegen 5-FU/FA) | NA* | 5,1 (3,1–5,7) | NA |
NA: Nicht zutreffend
Medianes Gesamtüberleben (OS) unter FOLFOX4 versus LV5FU2
| Medianes OS, Monate (95 % CI) ITT-Analyse | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oxaliplatin Monotherapie |
| Erstbehandlung EFC2962 | 14,7 (13,0–18,2) | 16,2 (14,7–18,2) | NA* |
| Log-Rank P-Wert = 0,12 | |||
| Vorbehandelte Patienten EFC4584 (refraktär gegen CPT-11 + 5-FU/FA) | 8,8 (7,3 – 9,3) | 9,9 (9,1–10,5) | 8,1 (7,2–8,7) |
| Log-rank P-Wert = 0,09 | |||
| Vorbehandelte Patienten EFC2964 (refraktär gegen 5-FU/FA) | NA* | 10,8 (9,3–12,8) | NA |
NA: Nicht zutreffend
Bei vorbehandelten Patienten (EFC4584), die zum Zeitpunkt des Therapiebeginns symptomatisch waren, zeigte ein höherer Anteil der Patienten, die mit Oxaliplatin und 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FA) behandelt wurden, eine signifikante Besserung krankheitsabhängiger Symptome verglichen zu den nur mit 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FA) allein behandelten (27,7 % vs. 14,6 %; P < 0,0033).
Bei nicht vorbehandelten Patienten (EFC2962) ließ sich zwischen den beiden Behandlungsgruppen für keine Dimension der Lebensqualität ein statistisch signifikanter Unterschied feststellen. Allerdings waren die Lebensqualität-Scores für den allgemeinen Gesundheitsstatus und Schmerz im Kontrollarm im Allgemeinen besser und schlechter für den Oxaliplatin-Arm für Übelkeit und Erbrechen.
Bei der adjuvanten Therapie erhielten in der vergleichenden Phase-III Studie MOSAIC (EFC3313) 2.246 Patienten (899 im Stadium II/Dukes B2 und 1.347 im Stadium III/Dukes C) nach vollständiger Entfernung des primären Tumors des Kolonkarzinoms randomisiert entweder 5-FU/FA allein (LV5FU2, N= 1.123, B2/C = 448/675) oder eine Kombination von Oxaliplatin und 5-FU/FA (FOLFOX4, N = 1.123, B2/C = 451/672).
| Behandlungsarm | LV5FU2 | FOLFOX4 |
| krankheitsfreies 3-Jahres-Überleben in Prozent (95 % CI) | 73,3 (70,6–75,9) | 78,7 (76,2–81,1) |
| Risikoverhältnis (95 % CI) | 0,76 (0,64–0,89) | |
| Stratifizierter Log-Rank-Test | P=0,0008 | |
*Medianer Follow-up 44,2 Monate (alle Patienten wurden mindestens 3 Jahre nachbeobachtet).
Die Studie zeigte einen signifikanten Vorteil beim krankheitsfreien 3-Jahres-Überleben für die Kombination aus Oxaliplatin und 5-FU/FA (FOLFOX4) gegenüber 5-FU/FA alleine (LV5FU2).
| Erkrankungsstadium | Stadium II (Dukes B2) | Stadium III (Dukes C) | ||
| Behandlungsarm | LV5FU2 | FOLFOX4 | LV5FU2 | FOLFOX4 |
| krankheitsfreies 3-Jahres-Überleben in Prozent (95 % CI) | 84,3 (80,9–87,7) | 87,4 (84,3–90,5) | 65,8 (62,2–69,5) | 72,8 (69,4–76,2) |
| Risikoverhältnis (95 % CI) | 0,79 (0,57–1,09) | 0,75 (0,62–0,90) | ||
| Log-Rank-Test | P=0,151 | P=0,002 | ||
* Medianer Follow-up 44,2 Monate (alle Patienten wurden mindestens 3 Jahre nachbeobachtet).
Gesamtüberleben (ITT-Analyse)
Zum Zeitpunkt der Analyse des krankheitsfreien 3-Jahres-Überlebens, welches der primäre Endpunkt der MOSAIC-Studie war, lebten noch 85,1 % der Patienten im FOLFOX4-Arm gegenüber 83,8 % im LV5FU2-Arm. Hieraus ergibt sich eine Gesamtreduktion des Mortalitätsrisikos von 10 %, zugunsten FOLFOX4, ohne dass eine statistische Signifikanz erreicht wurde (Risikoverhältnis = 0,90). Die Werte waren 92,2 % versus 92,4 % in der Subpopulation mit Stadium II (Dukes B2; Risikoverhältnis = 1,01) und 80,4 % versus 78,1 % in der Subpopulation mit Stadium III (Dukes C; Risikoverhältnis = 0,87) für FOLFOX 4 bzw. LV5FU2.
Kinder und Jugendliche
Oxaliplatin als Einzelsubstanz wurde in der pädiatrischen Bevölkerung in 2 Phase I (69 Patienten) und 2 Phase II (166 Patienten) Studien untersucht. Insgesamt wurden 235 pädiatrische Patienten (7 Monate bis 22 Jahre alt) mit soliden Tumoren behandelt. Die Effektivität von Oxaliplatin als Einzelsubstanz konnte in der pädiatrischen Bevölkerung nicht bewiesen werden.
Aufgrund mangelnden Ansprechens des Tumors wurde die weitere Patientenaufnahme in beiden Phase-II-Studien beendet.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption und Verteilung
Die Pharmakokinetik der einzelnen aktiven Verbindungen wurde nicht bestimmt. Die Pharmakokinetik des ultrafiltrierbaren Platins, bestehend aus einer Mischung aller ungebundenen aktiven und inaktiven Platinspezies, ist nach einer 2-Stunden-Infusion von Oxaliplatin 130 mg/m2 alle 3 Wochen über 1 – 5 Zyklen und Oxaliplatin 85 mg/m2 alle 2 Wochen über 1 – 3 Zyklen wie folgt:
| Dosis | Cmax (µg/ml) | AUC0–48 (µg.h/ml) | AUC (µg.h/ml) | t1/2α (h) | t1/2ß (h) | t1/2γ (h) | Vss (l) | CL (l/h) |
| 85 mg/m2 Mittelwert | 0,814 | 4,19 | 4,68 | 0,43 | 16,8 | 391 | 440 | 17,4 |
| SD | 0,193 | 0,647 | 1,40 | 0,35 | 5,74 | 406 | 199 | 6,35 |
| 130 mg /m2 Mittelwert | 1,21 | 8,20 | 11,9 | 0,28 | 16,3 | 273 | 582 | 10,1 |
| SD | 0,10 | 2,40 | 4,60 | 0,06 | 2,90 | 19,0 | 261 | 3,07 |
Mittelwerte von AUC und Cmax wurden für 3 Zyklen (85 mg/m2) oder für 5 Zyklen (130 mg/m2) berechnet. Mittelwerte von AUC, Vss und CL wurden für 1 Zyklus berechnet.
Cmax, AUC, AUC , Vss und CL wurden durch Nicht-Kompartimentanalyse berechnet
t1/2α, t1/2ß und t1/2γ wurden durch Kompartimentanalyse berechnet (Zyklen 1–3 kombiniert).
Nach einer zweistündigen Infusion werden 15 % des verabreichten Platins in der Zirkulation wiedergefunden, die restlichen 85 % werden rasch in die Gewebe verteilt oder im Urin ausgeschieden. Irreversible Bindung an Erythrozyten und im Plasma führt in diesen Verteilungsräumen zu Halbwertszeiten, die von der natürlichen Erneuerungszeit von Erythrozyten und Serumalbumin bestimmt werden. Die mittleren terminalen Eliminationshalbwertszeiten in Blut und Blutzellen wurden ebenfalls in diesen beiden Studien (85 mg/m2 alle zwei Wochen oder 130 mg/m2 alle drei Wochen) beurteilt und betrugen 771 Stunden bzw. 589 bis 1 296 Stunden. Im ultrafiltrierten Plasma wurde weder nach 85 mg/m2 alle 2 Wochen noch nach 130 mg/m2 alle 3 Wochen eine Kumulation von Platin beobachtet. Das Gleichgewicht war in diesem Verteilungsraum im 1. Zyklus erreicht. Die inter-und intraindividuelle Streuung ist in der Regel gering.
Biotransformation
Die Biotransformation in-vitro scheint das Ergebnis eines nicht enzymatischen Abbaus zu sein, und es gibt keine Anzeichen eines Cytochrom-P450-vermittelten Abbaus des Diaminocyclohexan-(DACH)-Ringes. Im Patienten wird Oxaliplatin weitestgehend biotransformiert, und nach Ende einer
zweistündigen Infusion ist die Ausgangssubstanz in ultrafiltriertem Plasma nicht nachweisbar. Mehrere zytotoxische Biotransformationsprodukte, wie die Monochlor-, Dichlor- und Diaquo-DACH-Platinkomplexe, wurden im Blutkreislauf gefunden; zu späteren Zeitpunkten auch einige inaktive Verbindungen.
Elimination
Das Platin wird vorwiegend renal eliminiert. Die Clearance erfolgt im Wesentlichen innerhalb von 48 Stunden nach Verabreichung.
Am fünften Tag konnten etwa 54 % der Gesamtdosis im Urin und weniger als 3 % in den Fäzes wieder gefunden werden.
Besondere Patientengruppen
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Der Einfluss einer Nierenfunktionsstörung auf die Verteilung von Oxaliplatin wurde bei Patienten mit unterschiedlichem Einschränkungsgrad der Nierenfunktion untersucht. Die verabreichte Oxaliplatin-Dosis betrug 85 mg/m2 in der Kontrollgruppe mit normaler Nierenfunktion (CLCR > 80 ml/min, n = 12) und in den Patientengruppen mit leicht (CLCR = 50 bis 80 ml/min, n = 13) oder mäßig (CLCR = 30 bis 49 ml/min, n = 11) eingeschränkter Nierenfunktion. Sie betrug 65 mg/m2 bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (CLCR < 30 ml/min, n = 5). Die mediane Exposition betrug 9, 4, 6 bzw. 3 Zyklen. Die pharmakokinetischen Daten im Zyklus 1 wurden an 11, 13, 10 bzw. 4 Patienten erhoben.
Mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion, insbesondere in der (kleinen) Gruppe der Patienten mit starker Einschränkung, fand sich für Platin im Plasma-Ultrafiltrat (PUF) ein Anstieg der AUC und der AUC/Dosis und ein Abfall der totalen und renalen Clearance und des Verteilungsvolumens (Vss): Die Punktschätzung (90 % CI) für das geschätzte mittlere Verhältnis von AUC/Dosis bei eingeschränkter Nierenfunktion zu AUC/Dosis bei normaler Nierenfunktion betrug 1,36 (1,08 – 1,71), 2,34,(1,82 – 3,01) und 4,81 (3,49 – 6,64) für Patienten mit leicht, mäßig bzw. stark eingeschränkter Nierenfunktion.
Die Elimination von Oxaliplatin korreliert signifikant mit der Kreatinin-Clearance. Die totale PUF-Platin-Clearance betrug 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) bzw. 0,21 (0,15; 0,29) und das Vss 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) bzw. 0,27 (0,20; 0,36), jeweils für Patienten mit leichter, mäßiger oder starker Nierenfunktionseinschränkung. Im Vergleich zu Patienten mit normaler
Nierenfunktion war die totale Platin-Clearance im PUF bei leichter Einschränkung um 26 % reduziert, bei mäßiger Einschränkung um 57 % und bei starker Einschränkung um 79 %. Die renale Clearance von PUF-Platin war bei leichter Funktionseinschränkung um 30 % reduziert, bei mäßiger Funktionseinschränkung um 65 % und bei starker Funktionseinschränkung um 84 %. Es gab eine verlängerte Beta-Halbwertszeit von Platin im PUF mit steigendem Ausmaß der Nierenfunktionseinschränkung, besonders in der Gruppe mit starker Einschränkung. Trotz der kleinen Zahl an Patienten mit starker Nierenfunktionseinschränkung sind die Daten für diese Patienten relevant und sollten bei der Verabreichung von Oxaliplatin an niereninsuffiziente Patienten berücksichtigt werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Zielorgane, die in präklinischen Tiermodellen (Mäuse, Ratten, Hunde und/oder Affen) bei Einmal-und Mehrfachgabe identifiziert wurden, umfassten das Knochenmark, das Verdauungssystem, die Niere, die Hoden, das Nervensystem und das Herz. Die Toxizitäten in diesen Organen bei Tieren entsprachen denen anderer Platinverbindungen und DNA-schädigender zytotoxischer Arzneimittel, die bei der Behandlung humaner Krebserkrankungen verwendet werden, mit Ausnahme der Auswirkungen auf das Herz. Wirkungen auf das Herz wurden ausschließlich bei Hunden beobachtet und schlossen elektrophysiologische Störungen mit tödlichem Kammerflimmern ein. Die Kardiotoxizität wird als spezifisch für den Hund erachtet, nicht nur, weil sie nur beim Hund vorkam, sondern auch weil Dosen, vergleichbar denen, die beim Hund tödliche Kardiotoxizität hervorrufen (150 mg/m2) vom Menschen gut toleriert wurden. Präklinische Studien an sensorischen
Rattenneuronen weisen darauf hin, dass die in Verbindung mit Oxaliplatin auftretenden akuten neurosensorischen Symptome auf einer Interaktion mit den spannungsabhängigen Na±Kanälen beruhen.
Oxaliplatin war in Säugetier-Testsystemen mutagen und klastogen und führte zu embryofetaler Toxizität bei Ratten. Obwohl bisher keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt wurden, wird Oxaliplatin als wahrscheinliches Karzinogen angesehen.
6. pharmazeutische angaben
6.1 liste der sonstigen bestandteile
Wasser für Injektionszwecke
6.2 inkompatibilitäten
Das verdünnte Arzneimittel darf nicht mit anderen Medikamenten im gleichen Infusionsbeutel oder in der gleichen Infusionsleitung gemischt werden. Wie im Abschnitt 6.6 beschrieben, kann Oxaliplatin zusammen mit Folinsäure (FA) über einen Y-Zugang verabreicht werden.
– Nicht mischen mit alkalischen Arzneimitteln oder Lösungen, insbesondere 5-Fluorouracil,
Folinsäure-Zubereitungen, die Trometamol als Bestandteil enthalten, sowie Trometamolsalzen anderer Arzneimittel. Alkalische Arzneimittel oder Lösungen beeinflussen die Stabilität von Oxaliplatin nachteilig (siehe Abschnitt 6.6).
– Nicht verdünnen mit Salzlösung oder anderen Lösungen, die Chlorid-Ionen
(einschließlich Calcium-, Kalium- oder Natriumchlorid) enthalten.
– Kein aluminiumhaltiges Injektionsmaterial verwenden.
– Nicht mit anderen Arzneimitteln im gleichen Infusionsbeutel oder in der gleichen
Infusionsleitung mischen (Anweisungen bzgl. der gleichzeitigen Gabe mit Folinsäure, siehe Abschnitt 6.6).
6.3 dauer der haltbarkeit
2 Jahre
Nach Verdünnung mit 5%iger Glucoselösung konnte die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Infusionslösung über einen Zeitraum von 24 Stunden bei Raumtemperatur (15 °C – 25 °C) und unter Kühlschrankbedingungen (2 °C – 8 °C) gezeigt werden.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Infusionslösung sofort nach Herstellung verwendet werden.
Wenn die Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für die Aufbewahrungsdauer und die Aufbewahrungsbedingung beim Anwender und sollte normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C betragen, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren.
Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.5 art und inhalt des behältnisses
10 ml Konzentrat in einer Durchstechflasche (Klare Typ-I Glasdurchstechflasche) mit Chlorbutyl-oder Brombutyl-Gummistopfen mit einer Aluminiumbördelkappe mit Plastik-Flip-off Kappe. Jede Durchstechflasche kann eingeschweißt und evtl. in einem Kunststoff-Behälter verpackt sein.
20 ml Konzentrat in einer Durchstechflasche (Klare Typ-I Glasdurchstechflasche) mit Chlorbutyl-oder Brombutyl-Gummistopfen mit einer Aluminiumbördelkappe mit Plastik-Flip-off Kappe. Jede Durchstechflasche kann eingeschweißt und evtl. in einem Kunststoff-Behälter verpackt sein.
40 ml Konzentrat in einer Durchstechflasche (Klare Typ-I Glasdurchstechflasche) mit Chlorbutyl-oder Brombutyl-Gummistopfen mit einer Aluminiumbördelkappe mit Plastik-Flip-off Kappe. Jede Durchstechflasche kann eingeschweißt und evtl. in einem Kunststoff-Behälter verpackt sein.
Packungsgröße: 1 Durchstechflasche pro Packung
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung
Wie bei anderen potentiell toxischen Substanzen muss die Handhabung und Zubereitung von Oxaliplatin-Lösungen mit Vorsicht durchgeführt werden.
Die Handhabung dieses zytotoxischen Agens durch das medizinisches Fachpersonal erfordert jede Vorsichtsmaßnahme, die den Schutz des Anwenders und seiner Umgebung gewährleistet.
Die Zubereitung von Injektionslösungen zytotoxischer Arzneimittel muss in Übereinstimmung mit der Krankenhausvorgabe durch speziell ausgebildetes Personal mit Kenntnis der verwendeten Arzneimittel erfolgen, unter Bedingungen, die die Unversehrtheit des Arzneimittels, den Schutz der Umgebung und insbesondere den Schutz des damit befassten Personals gewährleisten. Dies erfordert das Vorhandensein eines für diese Zwecke vorgesehenen Arbeitsplatzes. Es ist verboten, in diesem Bereich zu rauchen, zu essen oder zu trinken.
Dem Personal muss geeignetes Arbeitsmaterial zur Verfügung gestellt werden, insbesondere langärmelige Kittel, Schutzmasken, Kopfbedeckungen, Schutzbrillen, sterile Einmalhandschuhe, Schutzabdeckung für den Arbeitsplatz, Behälter und Sammelbehältnisse für Abfall.
Exkremente und Erbrochenes müssen mit Vorsicht behandelt werden.
Schwangere müssen vor dem Umgang mit zytotoxischen Substanzen gewarnt werden und diesen vermeiden.
Jedes zerbrochene Behältnis muss mit derselben Sorgfalt behandelt werden und ist als kontaminierter Abfall zu betrachten. Kontaminierter Abfall sollte in geeignet gekennzeichneten festen Behältnissen verbrannt werden. Siehe unten: Abschnitt ,,Entsorgung von Abfällen“.
Sollte Oxaliplatin als Konzentrat oder Infusionslösung mit der Haut in Kontakt kommen, ist sofort sorgfältig mit Wasser zu spülen.
Sollte Oxaliplatin als Konzentrat oder Infusionslösung mit der Schleimhaut in Kontakt kommen, ist sofort sorgfältig mit Wasser zu spülen.
Besondere Vorsichtshinweise für die Anwendung
– Darf nicht mit aluminiumhaltigen Injektionsmaterialien verwendet werden.
– Darf nicht unverdünnt verabreicht werden.
– Nur 5%ige Glucoselösung für die Verdünnung verwenden. Darf nicht für die Infusion mit
Lösungen verdünnt werden, die Natriumchlorid oder andere Chloride enthalten.
– Darf nicht mit anderen Arzneimitteln im gleichen Infusionsbeutel oder in der gleichen
Infusionsleitung gemischt werden.
– Darf nicht gemischt werden mit alkalischen Substanzen oder Lösungen, insbesondere 5–
Fluorouracil, Folinsäure-Zubereitungen, die Trometamol als Bestandteil enthalten, sowie Trometamolsalzen anderer Arzneimittel. Alkalische Substanzen oder Lösungen beeinflussen die Stabilität von Oxaliplatin nachteilig.
Hinweise für die Kombination mit Folinsäure (wie Calciumfolinat oder Dinatriumfolinat)
250 bis 500 ml 5%ige Glucose-Infusionslösung, die 85 mg/m2 Oxaliplatin enthält, wird gleichzeitig mit Folinsäure-Infusionslösung (Folinsäure in 5%iger Glucoselösung) über einen Y-Zugang, der unmittelbar am Infusionsort liegt, über 2 bis 6 Stunden intravenös infundiert.
Diese zwei Arzneimittel dürfen nicht im gleichen Infusionsbeutel gemischt werden. Folinsäure darf Trometamol nicht als sonstigen Bestandteil enthalten. Für die Verdünnung der Folinsäure muss isotonische 5%ige Glucoselösung verwendet werden. Niemals alkalische Lösungen, Natriumchloridlösung oder andere chloridhaltige Lösungen verwenden.
Hinweise für die Kombination mit 5-Fluorouracil
Oxaliplatin sollte immer vor Fluoropyrimidinen, d. h. 5-Fluorouracil, verabreicht werden. Nach der Gabe von Oxaliplatin den Zugang durchspülen und danach 5-Fluorouracil geben.
Für weitere Informationen zu Arzneimittelkombinationen mit Oxaliplatin, siehe die entsprechenden Fachinformationen.
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Die Lösung ist vor Gebrauch visuell zu prüfen. Nur klare Lösungen ohne Partikel dürfen verwendet werden.
Das Arzneimittel ist zur einmaligen Verwendung bestimmt. Nicht verbrauchtes Konzentrat ist zu verwerfen.
Verdünnung zur intravenösen Infusion
Die erforderliche Menge des Konzentrates wird aus der Durchstechflasche entnommen und mit 250 – 500 ml einer 5%igen Glucoselösung verdünnt, um eine Oxaliplatin-Konzentration zwischen 0,2 mg/ml und 0,7 mg/ml zu erhalten. Für den Konzentrationsbereich von 0,2 mg/ml bis 2,0 mg/ml konnte die physikochemische Stabilität belegt werden.
Intravenöse Anwendung.
Nach Verdünnung mit 5%iger Glucoselösung konnte die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Infusionslösung über einen Zeitraum von 24 Stunden sowohl bei Raumtemperatur (15 °C bis 25 °C) als auch unter Kühlschrankbedingungen (2 °C bis 8 °C) gezeigt werden.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die zubereitete Infusion sofort verwendet werden.
Wenn die Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für die Aufbewahrungsdauer und die Aufbewahrungsbedingung beim Anwender und sollte nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C betragen, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.
Die Lösung ist vor Gebrauch visuell zu prüfen. Nur klare Lösungen ohne Partikel dürfen verwendet werden.
Das Arzneimittel ist zur einmaligen Verwendung bestimmt. Nicht verbrauchte Infusionslösung ist zu verwerfen.
Niemals mit Kochsalzlösung oder chloridhaltigen Lösungen verdünnen.
Die Kompatibilität der Oxaliplatin-Infusionslösung wurde mit gängigen, hauptsächlich aus PVC bestehenden Infusionssystemen getestet.
Infusion
Bei der Applikation von Oxaliplatin ist keine Prähydratation erforderlich.
Oxaliplatin, verdünnt in 250 bis 500 ml einer 5%igen Glucoselösung, um eine Konzentration von nicht weniger als 0,2 mg/ml zu erhalten, wird über einen peripher- oder zentralvenösen Zugang über 2 bis 6 Stunden infundiert. Wird Oxaliplatin zusammen mit 5-Fluorouracil gegeben, sollte die OxaliplatinInfusion vor der 5-Fluorouracil-Infusion erfolgen.
Entsorgung von Abfällen
Reste des Arzneimittels sowie sämtliche Materialien, die bei der Verdünnung und Applikation verwendet wurden, müssen entsprechend krankenhausüblicher Standardverfahren für zytotoxische Stoffe unter Beachtung der gesetzlichen Vorschriften für die Entsorgung überwachungsbedürftiger Abfälle vernichtet werden.
Nicht verwendeten Arzneimittel oder Abfallmaterialien sollten in Übereinstimmung mit den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.
7. inhaber der zulassung
Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Else-Kröner-Str. 1
D-61352 Bad Homburg
8. zulassungsnummer
70865.00.00
9. datum der erteilung der zulassung / verlängerung der
Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Oktober 2009
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 07. März 2014
10. stand der information
April 2024