Paclitaxel Kelix bio 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

Paclitaxel Kelix bio 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jeder ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 6 mg Paclitaxel.

Eine 5 ml Durchstechflasche enthält 30 mg Paclitaxel

Eine 16,7 ml Durchstechflasche enthält 100 mg Paclitaxel

Eine 25 ml Durchstechflasche enthält 150 mg Paclitaxel

Eine 50 ml Durchstechflasche enthält 300 mg Paclitaxel

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Dieses Arzneimittel enthält 396 mg Alkohol (Ethanol) pro ml entsprechend 39,6 % (w/v).

Macrogolglyce­rolricinoleat 35 (Ph. Eur.) 527 mg/ml

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare, farblose bis hellgelbe, leicht viskose Lösung.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Ovarialkarzinom: In der First-line Chemotherapie des Ovarialkarzinoms ist Paclitaxel angezeigt zur Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom oder einem Resttumor (> 1 cm) nach vorausgegangener Laparotomie in Kombination mit Cisplatin.

In der Second-line Chemotherapie des Ovarialkarzinoms ist Paclitaxel angezeigt zur Behandlung des metastasierenden Ovarialkarzinoms nach Versagen einer platinhaltigen Standardtherapie.

Mammakarzinom: Im Rahmen einer adjuvanten Therapie ist Paclitaxel angezeigt zur Behandlung von Patientinnen mit Lymphknoten-positivem Mammakarzinom nach Behandlung mit Anth-razyklin und Cyclophosphamid (AC). Die adjuvante Therapie mit Paclitaxel sollte als Alternative zu einer verlängerten AC-Therapie angesehen werden.

Paclitaxel ist angezeigt zur First-line -Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Mammakarzinoms entweder in Kombination mit Anthrazyklin bei Patientinnen, für die eine Anthrazyklin-Therapie geeignet ist oder in Kombination mit Trastuzumab, bei Patientinnen, mit Überexpression des HER-2 (humaner epidermaler Wachstumsfakto­rrezeptor 2) (3+ mittels immunhistoche­mischer Untersuchung) und für eine Therapie mit Anthrazyklin nicht geeignet ist (siehe 4.4 und 5.1).

Als Monotherapie ist Paclitaxel angezeigt zur Behandlung des metastasierenden Mammakarzinoms bei Patientinnen, die nicht auf eine anthrazyklinhaltige Standardtherapie angesprochen haben oder nicht dafür in Frage kommen.

Fortgeschrittenes nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom: Paclitaxel ist in Kombination mit

Cisplatin angezeigt zur Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) bei Patienten, für die potenziell kurative chirurgische Maßnahmen und/oder Strahlentherapie nicht in Frage kommt.

AIDS assoziiertes Kaposi-Sarkom: Paclitaxel ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem AIDS- assoziiertem Kaposi-Sarkom (KS), bei denen eine vorausgegangene li-posomale Anthrazyklin-Therapie erfolglos blieb.

Die Daten zur Wirksamkeit in dieser Indikation sind begrenzt. Eine Zusammenfassung der relevanten Studien findet sich in Abschnitt 5.1.

4.2    dosierung und art der anwendung

Paclitaxel sollte nur in spezialisierten Einrichtungen für die Anwendung zytotoxischer Arzneimittel unter Aufsicht eines qualifizierten Onkologen angewendet werden (siehe Abschnitt 6.6).

Vor der Anwendung von Paclitaxel müssen alle Patienten mit Kortikosteroiden, Antihistaminika und H2-Rezeptorantago­nisten z. B. entsprechend dem nachstehenden Schema vorbehandelt werden

* 8 – 20 mg bei KS-Patienten

* * oder ein vergleichbares Antihistamin, z. B. Chlorpheniramin

Paclitaxel Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der Anwendung verdünnt (siehe Abschnitt 6.6.) und darf nur intravenös gegeben werden.

Paclitaxel sollte über einen In-Line-Filter mit einer mikroporösen Membran, deren Porengröße maximal 0,22 µm betragen sollte, gegeben werden (siehe Abschnitt 6.6).

First-line Chemotherapie des Ovarialkarzinoms: Obwohl derzeit andere Dosierungsschemata untersucht werden, wird eine Kombinationsbe­handlung mit Paclitaxel und Cisplatin empfohlen. Abhängig von der Infusionsdauer werden für Paclitaxel zwei Dosierungsschemata empfohlen:

Paclitaxel 175 mg/m2 als eine 3-stündige intravenöse Infusion, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m2 in dreiwöchigen Abstand oder Paclitaxel 135 mg/m2 als eine 24-stündige Infusion, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m2 in dreiwöchigem Abstand (siehe Abschnitt 5.1).

Second-line Chemotherapie des Ovarialkarzinoms: Die empfohlene Paclitaxel-Dosis beträgt 175 mg/m2, verabreicht als 3-stündige intravenöse Infusion in dreiwöchigem Abstand.

Adjuvante Chemotherapie des Mammakarzinoms: Die empfohlene Paclitaxel-Dosis beträgt 175 mg/m2, verabreicht als 3-stündige intravenöse Infusion in dreiwöchigen Abstand und über vier Behandlungszyklen im Anschluss an eine AC-Therapie.

First-Line Chemotherapie des Mammakarzinoms: Bei Kombination mit Doxorubicin (50

mg/m2) sollte Paclitaxel 24 Stunden nach Doxorubicin verabreicht werden. Die empfohlene Paclitaxel-Dosis beträgt 220 mg/m2, verabreicht als 3-stündige intravenöse Infusion in dreiwöchigem Abstand (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Bei Kombination mit Trastuzumab ist die empfohlene Paclitaxel-Dosis

175 mg/m2, verabreicht als 3-stündige intravenöse Infusion in dreiwöchigen Abstand (siehe Abschnitt 5.1). Die Infusion von Paclitaxel kann am Tag nach der ersten Trastuzumab-Dosis begonnen werden oder unmittelbar nach den darauffolgenden Dosen von Trastuzumab, wenn die erste Dosis gut vertragen wurde (Einzelheiten zur Dosierung von Trastuzumab entnehmen Sie bitte der Fachinformation für Herceptin®).

Second-Line Chemotherapie des Mammakarzinoms: Die empfohlene Paclitaxel-Dosis beträgt 175 mg/m2, verabreicht als 3-stündige intravenöse Infusion in dreiwöchigen Abstand.

Behandlung von fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC): Die empfohlene Paclitaxel-Dosis beträgt 175 mg/m2, verabreicht als 3-stündige intravenöse Infusion, gefolgt von Cisplatin 80 mg/m2 in dreiwöchigem Abstand.

Behandlung des AIDS- assoziierten Kaposi-Sarkoms: Die empfohlene Paclitaxel-Dosis beträgt 100 mg/m2, verabreicht als dreistündige intravenöse Infusion in zweiwöchigem Abstand.

Nachfolgende Infusionen von Paclitaxel richten sich nach der Verträglichkeit beim einzelnen Patienten.

Behandlungszyklen mit Paclitaxel dürfen so lange nicht wiederholt werden, bis die Anzahl der neutrophilen Granulozyten z 1.500/mm3 (mindestens z 1.000/mm3 für Aids- KS-Patienten) und die Blutplättchenzahl z 100.000/mm3 (z 75.000/mm3 für Aids- KS-Patienten) beträgt. Bei Patienten, mit schwerer Neutropenie (neutrophile Granulozyten < 500/mm3 über einen Zeitraum von einer Woche oder länger) oder schweren peripheren Neuropathien während der PaclitaxelTherapie sollte für die folgenden Behandlungszyklen eine Dosisreduktion um 20 % (25 % bei Aids-KS-Patienten) erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Bezüglich der Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei Kindern (unter 18 Jahren) liegen keine Untersuchungen vor. Daher wird Paclitaxel nicht zur Anwendung bei Kindern empfohlen.

Es gibt keine ausreichenden Daten für eine Empfehlung einer Dosisanpassung bei Patienten mit leichter bis mäßiger Beeinträchtigung der Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung sollten nicht mit Paclitaxel behandelt werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Macrogolglyce­rolricinoleat (polyoxyethyliertes Rizinusöl) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Paclitaxel sollte bei Patienten mit Neutrophilen-Ausgangswerten von < 1.500/mm3 (<1.000/mm3 bei AIDS-KS-Patienten) nicht angewendet werden.

Paclitaxel ist auch kontraindiziert bei AIDS-KS-Patienten mit bestehenden, schwerwiegenden und nicht behandelten Infektionen.

Paclitaxel ist kontraindiziert während der Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Paclitaxel sollte unter der Aufsicht eines mit der Anwendung von Zytostatika erfahrenen Onkologen verabreicht werden. Da schwere Überempfindlichke­itsreaktionen auftreten können, sollte eine geeignete Ausrüstung für die Notfallbehandlung verfügbar sein. Es wird empfohlen, aufgrund der Möglichkeiten einer Extravasation, die Infusionsstellewährend der Verabreichung sorgfältig auf eine mögliche Infiltration zu überwachen. Patienten müssen vor der Behandlung mit Paclitaxel mit Kortikosteroiden, Antihistaminika und H2-Antagonisten vorbehandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Paclitaxel sollte vor Cisplatin verabreicht werden, wenn diese in Kombination verwendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Schwere Überempfindlichke­itsreaktionen gekennzeichnet durch behandlungsbedürfti­ge Dyspnoe und Hypotonie, Angioödem und generalisierte Urtikaria traten bei bei < 1 % der Patienten auf, die nach entsprechender Prämedikation mit Paclitaxel behandelt wurden. Die Reaktionen sind wahrscheinlich durch Histamin vermittelt. Im Fall einer schweren Überempfindlichke­itsreaktionen ist die Paclitaxel-Infusion sofort zu beenden und eine symptomatische Behandlung einzuleiten. Der Patient darf nicht erneut mit Paclitaxel behandelt werden.

Knochenmarksup­pression (insbesondere Neutropenie) ist die dosislimitierende Nebenwirkung. Das Blutbild sollte häufig kontrolliert werden. Patienten dürfen so lange keine erneute Paclitaxel-Behandlung erhalten, bis die Anzahl der neutrophilen Granulozyten wieder auf einen Wert von z 1.500/mm3 (z1.000/mm3 bei AIDS- KS-Patienten) und die der Blutplättchen auf einen Wert von mindestens z 100.000/mm3 (z75.000/mm3 bei AIDS- KS-Patienten) angestiegen ist. In der klinischen AIDS-KS-Studie erhielt die Mehrzahl der Patienten GranulozytenKo­loniestimulie­renden- Faktor (G-CSF).

Schwere kardiale Erregungsüber­leitungsstörun­gen wurden nur selten unter Monotherapie mit Paclitaxel beobachtet. Patienten, die während der Behandlung mit Paclitaxel schwere Überleitungsstörun­gen entwickeln, müssen eine entsprechende Behandlung erhalten und die Herzfunktion muss während der folgenden Therapiezyklen kontinuierlich überwacht werden. Hypotonie, Hypertonie und Bradykardie wurden während einer Anwendung von Paclitaxel beobachtet; die Patienten sind gewöhnlich symptomfrei und benötigten in der Regel keine Behandlung. Es wird eine engmaschige Überwachung der Vitalzeichen, insbesondere in der ersten Stunde der Paclitaxel-Infusion empfohlen. Schwere kardiovaskuläre Ereignisse wurden häufiger bei Patienten mit NSCLC als bei Patientinnen mit Mamma- oder Ovarialkarzinom beobachtet.

Ein einzelner Fall einer Herzinsuffizienz, die der Behandlung mit Paclitaxel zuzuschreiben ist, wurde in der klinischen AIDS-KS-Studie beobachtet.

Wenn Paclitaxel in Kombination mit Doxorubicin oder Trastuzumab zur initialen Behandlung des metastasierenden Mammakarzinoms angewendet wird, sollte die Herzfunktion sorgfältig überwacht werden. Bei Patienten, die für die Behandlung mit Paclitaxel in diesen Kombinationen in Frage kommen, sollte vor der Behandlung eine Untersuchung der Herzfunktion durchgeführt werden, einschließlich Krankengeschichte, körperlicher Untersuchung, EKG, Echokardiogramm und/oder Multiple Gated Acquisition (MUGA)- Scan. Die Herzfunktion sollte auch während der Behandlung weiter überwacht werden (z. B. alle 3 Monate). Durch die Überwachung der Herzfunktion können Patienten, die eine Störung der Herzfunktion entwickeln, identifiziert werden. Die behandelnden Ärzte sollten bei der Entscheidung, wie häufig die Herzfunktion untersucht werden soll, die kumulative Dosis (mg/m2) des verabreichten Anthrazyklins sorgfältig bestimmen. Wenn die Tests auf eine Verschlechterung der Herzfunktion hinweisen, auch eine asymptomatisch, zeigt, sollten die behandelnden Ärzte den klinischen Nutzen der Weiterbehandlung sorgfältig gegen eine mögliche Entwicklung eines Herzschadens, einschließlich potentiell irreversiblen Schäden, abwägen. Wird die Behandlung fortgesetzt, sollte die Herzfunktion häufiger kontrolliert werden (z. B. alle 1 – 2 Behandlungszy­klen). Einzelheiten entnehmen Sie bitte der

Fachinformationen für Herceptin und Doxorubicin.

Periphere Neuropathie tritt häufig auf, aber es kommt nur selten zu schweren Symptomen. In schweren Fällen wird eine Senkung der Dosis von Paclitaxel für alle folgenden Behandlungszyklen um 20% (25% für AIDS-KS-Patienten) empfohlen. Bei der Behandlung des NSCLC und bei der First-line -Behandlung des Ovarialkarzinoms führte die Infusion von Paclitaxel über 3 Stunden in Kombination mit Cisplatin zu einer höheren Inzidenz von Fällen mit schwerer Neurotoxizität als eine Monotherapie mit Paclitaxel und als eine Therapie mit Cyclophosphamid, gefolgt von Cisplatin.

Es sollte besonders darauf geachtet werden, eine intraarterielle Anwendung von Paclitaxel zu vermeiden, da in Tierversuchen zur lokalen Verträglichkeit nach intraarterieller Anwendung schwere Gewebereaktionen beobachtet wurden.

Paclitaxel in Kombination mit einer Bestrahlung der Lunge kann unabhängig von der zeitlichen Reihenfolge zur Entwicklung einer interstitiellen Pneumonitis beitragen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann ein erhöhtes Toxizitätsrisiko bestehen, insbesondere für Myelosuppression von Grad 3 – 4. Es gibt keine Hinweise, dass die Toxizität von Paclitaxel erhöht wird, wenn das Medikament Pateinten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion in Form einer 3-stündigen Infusion verabreicht wird. Bei Verabreichung mit einer längeren Infusionszeit kann die Myelosuppression bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktion­sstörung erhöht sein. Die Patienten sollten engmaschig auf die Entstehung einer starken Myelosuppression überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2). Die verfügbaren Daten sind nicht ausreichend für die Empfehlung einer Dosisanpassung bei Patienten mit leichter bis mäßiger Beeinträchtigung der Leberfunktion (siehe Abschnitt 5.2).

Für Patienten mit schwerer Gallenstauung bei der Ausgangswerter­hebung liegen keine Daten vor. Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen sollten nicht mit Paclitaxel behandelt werden.

In seltenen Fällen wurde über eine pseudomembranöse Colitis berichtet, u.a. bei Patienten, die nicht gleichzeitig mit Antibiotika behandelt wurden. Diese Reaktion sollte bei der Differenzialdi­agnose von Fällen von schwerer oder persistierender Diarrhöe berücksichtigt werden, die während oder kurz nach einer Paclitaxel-Behandlung auftreten.

In vielen experimentellen Systemen hat sich Paclitaxel als teratogen, embryotoxisch und mutagen erwiesen.

Daher sollten Frauen und Männer im fortpflanzungsfähi­gen Alter und/oder deren Part-ner/Partnerinnen während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach der Behandlung mit Paclitaxel weiter Verhütungsmittel anwenden (siehe Abschnitt 4.6). Eine hormonelle Kontrazeption ist bei Hormonrezeptor-positiven Malignitäten kontraindiziert.

Bei AIDS- KS-Patienten ist eine schwere Mucositis selten. Wenn schwere Reaktionen auftreten, sollte die Paclitaxel-Dosis um 25 % gesenkt werden.

Dieses Arzneimittel enthält 396 mg Alkohol (Ethanol) pro ml entsprechend 39,6 % w/v. Die Menge in 66 ml dieses Arzneimittels entspricht 653,4 ml Bier oder 261,4 ml Wein.

Eine Dosis von 66 ml dieses Arzneimittels, angewendet bei einem Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 70 kg, würde einer Exposition von 373 mg Ethanol/kg Körpergewicht entsprechen, was zu einem Anstieg der Blutalkoholkon­zentration von ungefähr 50 mg/100 ml führen kann.

Zum Vergleich: bei einem Erwachsenen, der ein Glas Wein oder 500 ml Bier trinkt, beträgt die Blutalkoholkon­zentration wahrscheinlich ungefähr 50 mg/100 ml.

Die Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, die z.B. Propylenglycol oder Ethanol enthalten, kann zur Akkumulation von Ethanol führen und Nebenwirkungen verursachen, insbesondere bei kleinen Kindern mit niedriger oder unreifer Stoffwechselka­pazität.

Ein gesundheitliches Risiko besteht u.a. bei Leberkranken, Epileptikern, Schwangeren, Stillenden und Alkoholkranken.

Da dieses Arzneimittel für im Allgemeinen langsam über 3 Stunden gegeben wird, können die Wirkungen von Ethanol weniger stark ausgeprägt sein.

Dieses Arzneimittel enthält Macrogolglyce­rolricinoleat, das schwere allergische Reaktionen hervorrufen kann.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Die Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, die z.B. Propylenglycol oder Ethanol enthalten, kann zur Akkumulation von Ethanol führen und Nebenwirkungen verursachen, insbesondere bei kleinen Kindern mit niedriger oder unreifer Stoffwechselka­pazität.

Wenn Paclitaxel zur First-line Chemotherapie des Ovarialkarzinoms gegeben wird, wird empfohlen, Paclitaxel vor Cisplatin zu verabreichen. Wenn Paclitaxel vor Cisplatin verabreicht wird, entspricht die Verträglichkeit der, die über Paclitaxel als Monotherapie berichtet wurde. wenn Paclitaxel nach Cisplatin verabreicht wurde, zeigten die Patienten eine stärker ausgeprägte Myelo-suppression und eine Abnahme der Paclitaxel-Clearance um ca. 20 %. Bei Patienten, die mit Paclitaxel und Cisplatin behandelt werden, kann das Risiko eines Nierenversagens im Vergleich zur Monotherapie mit Cisplatin bei gynäkologischen Tumoren erhöht sein.

Da die Elimination von Doxorubicin und seiner aktiven Metaboliten bei einer zeitlich näheren Gabe von Paclitaxel und Doxorubicin vermindert sein kann, sollte Paclitaxel zur First-line Chemotherapie des metastasierenden Mammakarzinoms 24 Stunden nach Doxorubicin verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Der Metabolismus von Paclitaxel wird teilweise von den Cytochrom-P450-Isoenzymen CYP2C8 und CYP3A4 katalysiert. Deshalb ist bei Fehlen einer PK-Studie zur Medikamentenwechsel­wirkung Vorsicht geboten, wenn Paclitaxel gleichzeitig mit Medikamenten verabreicht wird, die bekanntermaßen entweder CYP2C8 oder CYP3A4 inhibieren (z.B. Ketoconazol und andere Imidazol-Antipilzmittel, Erythromycin, Fluoxetin, Gemfibrozil, Clopidogrel, Cimetidin, Ritonavir, Saquinavir, Indinavir und Nelfinavir), da die Toxizität von Paclitaxel aufgrund der stärkeren Paclitaxel-Exposition erhöht sein kann. Die gleichzeitige Verabreichung von Paclitaxel mit Medikamenten, die bekanntermaßen CYP2C8 oder CYP3A4 induzieren (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Efavirenz und Nevirapin), wird nicht empfohlen, da die Wirksamkeit wegen der schwächeren Paclitaxel-Exposition gestört sein kann.

Die Clearance von Paclitaxel wird durch eine Prämedikation von Cimetidin nicht beeinflusst.

Studien mit AIDS-KS-Patienten, die Paclitaxel und zahlreiche Begleitmedikamente erhielten, lassen annehmen, dass die systemische Clearance von Paclitaxel in Gegenwart von Nelfinavir und Ritonavir signifikant verringert war, nicht aber in Gegenwart von Indinavir. Zu Wechselwirkungen mit anderen Proteasehemmern liegen keine ausreichenden Informationen vor. Folglich ist bei der Verabreichung von Paclitaxel an Patienten, die Proteasehemmer als Begleitmedikation erhalten, Vorsicht geboten.

Die Wirkung anderer Arzneimittel kann durch den Alkohol in diesem Arzneimittel verändert werden.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Es gibt keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Paclitaxel bei schwangeren Frauen. Paclitaxel verursacht vermutlich schwerwiegende Schädigungen des Ungeborenen, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird. Paclitaxel zeigte sowohl embryotoxische und als auch fetotoxische Eigenschaften bei Kaninchen und reduzierte die Fertilität bei Ratten.

Wie andere zytotoxische Arzneimittel kann Paclitaxel zu Schäden des Fötus führen, wenn es bei schwangeren Frauen angewendet wird. Daher darf Paclitaxel nicht während einer Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Paclitaxel sollte auch nicht bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung praktizieren, angewendet werden, außer die Behandlung der Mutter mit Paclitaxel ist unumgänglich:

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung mit Paclitaxel eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Männliche Patienten, die mit Paclitaxel behandelt werden, sind angewiesen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen.

Paclitaxel ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es ist nicht bekannt, ob Paclitaxel in die Muttermilch ausgeschieden wird. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Paclitaxel in die Milch übertritt (siehe Abschnitt 5.3). Für die Dauer der Behandlung sollte das Stillen unterbrochen werden.

Bei männlichen Ratten verursachte Paclitaxel Unfruchtbarkeit (siehe Abschnitt 5.3). Die Relevanz für den Menschen ist nicht bekannt.

Männliche Patienten sollten sich vor der Behandlung über eine Spermakonservierung beraten lassen, da durch die Therapie mit Paclitaxel die Möglichkeit einer irreversiblen Unfruchtbarkeit besteht.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurde nicht angezeigt, dass Paclitaxel diese Fähigkeiten beeinträchtigt. Allerdings ist zu beachten, dass Paclitaxel Alkohol enthält (siehe Abschnitte 4.4 und 6.1)

Im Straßenverkehr und bei der Bedienung von Maschinen kann aufgrund des Alkoholgehalts dieses Arzneimittels das Reaktionsvermögen beeinträchtigt werden.

4.8    nebenwirkungen

Wenn nicht anders angegeben, bezieht sich die folgenden Angaben auf die Sicherheitsdaten von 812 Patienten mit soliden Tumoren, die in klinischen Studien mit Paclitaxel als Monotherapie behandelt wurden. Da die KS Population sehr spezifisch ist, werden die auf einer klinischen Studie mit 107 Patienten basierenden Angaben in einem gesonderten Unterabschnitt am Ende dieses Abschnittes dargestellt.

Häufigkeit und Schweregrad der Nebenwirkungen sind, wenn nicht anders angegeben, bei Patienten, die Paclitaxel zur Behandlung von Ovarialkarzinom, Mammakarzinom oder NSCLC erhalten, im Allgemeinen ähnlich. Keine der beobachteten Nebenwirkungen war eindeutig vom Alter der Patienten abhängig.

Eine schwerwiegende Überempfindlichke­itsreaktion mit potenziell letalem Ausgang (definiert als behandlungsbedürfti­ge Hypotonie, Angioödem, Atemnot, die eine bronchodilatierende Behandlung erforderlich macht oder generalisierte Urtikaria) trat bei zwei (< 1 %) Patienten auf. Bei 34 % der Patienten (17 % aller Therapiezyklen) traten leichte Überempfindlichke­itsreaktionen auf. Diese leichten Überempfindlichke­itsreaktionen, hauptsächlich Flush und Hautausschlag, waren nicht behandlungsbedürftig und erforderten kein Absetzen von Paclitaxel.

Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung war Knochenmarksup­pression. Schwere Neutropenie (< 500 Zellen/mm3) ohne fiebrige Episoden trat bei 28 % der Patienten auf. Nur 1 % der Patienten hatte > 7 Tage eine schwere Neutropenie.

Eine Thrombozytopenie wurde bei 11 % der Patienten berichtet. Drei Prozent der Patienten hatten mindestens einmal während der Studie einen Thrombozytennadir < 50.000/mm3. Anämie wurde bei 64 % der Patienten beobachtet, war aber nur bei 6 % schwer (Hb < 5 mmol/l). Die Inzidenz und die Schwere der Anämie ist abhängig vom Hämoglobin-Ausgangswert.

Neurotoxizität , hauptsächlich periphere Neuropathie , schien häufiger und in schwererer Form aufzutreten bei 175 mg/m2 in 3 Stunden (85 % Neurotoxizität, 15 % schwer), an Stelle von 135 mg/m2 in 24 Stunden (25 % periphere Neuropathie, 3 % schwer) jeweils in Kombination mit Cisplatin angewendet wurden. Bei NSCLC-Patienten und bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom, die Paclitaxel über 3 Stunden gefolgt von Cisplatin erhielten, war die Inzidenz von schwerer Neurotoxizität offensichtlich höher. Periphere Neuropathie kann schon während des ersten Behandlungszyklus auftreten und sich mit der Häufigkeit der Paclitaxel-Anwendung verstärken. Periphere Neuropathie war bei einigen Patienten die Ursache für ein Absetzen von Paclitaxel. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass periphere Neuropathien über 6 Monate nach dem Absetzen von Paclitaxel hinaus fortbestehen können. Empfindungsstörun­gen besserten sich bzw. verschwanden im Allgemeinen innerhalb einiger Monate nach Absetzen von Paclitaxel. Eine bereits vorbestehende Neuropathie, als Folge früherer Therapien, stellt keine Kontraindikation für Paclitaxel dar.

Arthralgie oder Myalgie traten bei 60 % der Patienten auf und waren bei 13 % der Patienten schwer.

Reaktionen an der Injektionsstelle während der intravenösen Anwendung können zu lokalisiertem Ödem, Schmerzen, Erythem und Verhärtung führen. Gelegentlich kann Extravasation zu einer Cellulitis führen. Eine Hautabschuppung und/oder Hautablösung wurde berichtet, manchmal im Zusammenhang mit einer Extravasation. Es kann auch zu einer Depigmentierung der Haut kommen. Ein Wiederauftreten von Hautreaktionen an der Stelle einer vorhergegangenen Extravasation, wenn Paclitaxel an einer anderen Stelle injiziert wird (ein so genannter ,,Recall‘‘), wurde selten berichtet. Eine spezifische Behandlung solcher Reaktionen, die durch Extravasation auftreten, ist zurzeit nicht bekannt.

In einigen Fällen setzte eine Reaktion an der Injektionsstelle entweder während einer länger dauernden Infusion ein oder war um eine Woche bis 10 Tage verzögert.

Alopezie wurde bei 87 % der Patienten beobachtet und trat rasch ein. Für die Mehrheit der Patienten, bei denen Alopezie auftritt, ist ein ausgeprägter Haarausfall von z 50 % zu erwarten.

Disseminierte intravasale Gerinnung (DIG) , oft in Assoziation mit Sepsis oder Multiorganversagen, wurde berichtet.

In der folgenden Übersicht sind Nebenwirkungen aufgelistet, die im Zusammenhang mit einer Paclitaxel -Monotherapie- angewendet als Infusion über 3 Stunden, in metastasiertem Stadium (812 Patienten in klinischen Studien) – und nach der Zulassung beobachtet wurden. Letztere können unabhängig vom Behandlungsregime auf Paclitaxel zurückgeführt werden.

Die im Folgenden aufgeführte Häufigkeit der Nebenwirkungen ist unter Berücksichtigung der folgenden Kriterien definiert:

Sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1.000, <1/100); selten (>1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

* Wie im Rahmen der Überwachung nach der Zulassung berichtet.

Kann mehr als 6 Monate nach dem Absetzen von Paclitaxel fortbestehen

Mammakarzinom-Patientinnen, die Paclitaxel zur adjuvanten Chemotherapie im Anschluss an eine AC-Therapie erhielten, zeigten häufiger neurosensorische Toxizität, Überempfindlichke­itsreaktionen, Arthralgie/Myalgie, Anämie, Infektionen, Fieber, Übelkeit/Erbrechen und Durchfall als Patientinnen, die nur eine AC-Therapie erhielten. Die Häufigkeit dieser Ereignisse war jedoch in Übereinstimmung mit der oben berichteten Anwendung von Paclitaxel als Monotherapie.

Die folgenden Angaben beziehen sich

– auf zwei große klinische Studien zur First-line Chemotherapie des Ovarialkarzinoms (Paclitaxel + Cisplatin: mehr als 1050 Patientinnen),

– auf zwei Phase III Studien zur First-line Therapie des metastasierenden Mammakarzinoms: in der einen wurde die Kombination mit Doxorubicin (Paclitaxel + Doxorubicin: 267 Patienten), in der anderen die Kombination mit Trastuzumab (eine geplante Subgruppenanalyse Paclitaxel + Trastuzumab: 188 Patientinnen) untersucht und

– auf zwei Phase III Studien zur Behandlung des fortgeschrittenen NSCLC (Paclitaxel + Cisplatin: mehr als 360 Patienten) (siehe Abschnitt 5.1).

In der First-line Chemotherapie des Ovarialkarzinoms traten bei Patientinnen, die mit Paclitaxel als Infusion über 3 Stunden gefolgt von Cisplatin behandelt wurden, Neurotoxizität, Arthral-gie/Myalgie und Überempfindlichke­itsreaktionen häufiger und in schwererer Form auf als bei Patientinnen, die mit Cyclophosphamid gefolgt von Cisplatin behandelt wurden. Myelosuppression schien bei Anwendung von Paclitaxel über 3 Stunden gefolgt von Cisplatin weniger häufig und weniger schwerwiegend zu sein als bei Anwendung von Cyclophosphamid gefolgt von Cisplatin.

In der First-line Chemotherapie des metastasierenden Mammakarzinoms traten Neutropenie, Anämie, periphere Neuropathie, Arthralgie/Myalgie, Asthenie, Fieber und Diarrhöe nach Paclitaxel-Therapie (220 mg/m2 als 3-stündige Infusion 24 Stunden nach Doxorubicin 50 mg/m2) häufiger und schwerwiegender auf als nach Standard FAC-Therapie (5-FU 500 mg/m2, Doxorubicin 50 mg/m2, Cyclophosphamid 500 mg/m2). Übelkeit und Erbrechen schienen mit dem Paclitaxel (220 mg/m2) / Doxorubicin (50 mg/m2)-Dosierungsschema weniger häufig und mit geringerem Schweregrad als mit dem Standard FAC-Schema aufzutreten. Der Einsatz von Kortikosteroiden kann zur geringeren Häufigkeit und Schwere von Übelkeit und Erbrechen in der Paclit-axel/Doxorubicin-Gruppe beigetragen haben.

Wenn Paclitaxel als 3-stündige Infusion in Kombination mit Trastuzumab zur First-line Therapie des metastasierenden Mammakarzinom angewendet wurde, wurden die folgenden Ereignisse häufiger berichtet als unter Paclitaxel-Monotherapie (unabhängig von einem Zusammenhang mit Paclitaxel oder Trastuzumab): Herzinsuffizienz (8 % vs. 1 %), Infektion (46 % vs. 27 %), Schüttelfrost (42 % vs. 4 %), Fieber (47 % vs. 23 %), Husten (42 % vs. 22 %), Hautausschlag (39 % vs. 18 %), Arthralgie (37 % vs. 21 %), Tachykardie (12 % vs. 4 %), Diarrhöe (45 % vs. 30 %), Hypertonie (11 % vs. 3 %), Nasenbluten (18 % vs. 4 %), Akne (11 % vs. 3 %), Herpes simplex (12 % vs. 3 %), unbeabsichtigte Verletzungen (13 % vs. 3 %), Schlaflosigkeit (25 % vs. 13 %), Rhinitis (22 % vs. 5 %), Sinusitis (21 % vs. 7 %), und Reaktionen an der Injektionsstelle (7

% vs. 1 %).

Einige dieser Unterschiede könnten auf eine höhere Anzahl und längere Dauer von Therapiezyklen mit der Paclitaxel/Tras­tuzumab-Kombination gegenüber der Paclitaxel-Monotherapie zurückzuführen sein. Schwere Nebenwirkungen wurden für Paclitaxel/Tras­tuzumab und Paclitaxel-Monotherapie ähnlich häufig berichtet.

Bei Anwendung von Doxorubicin in Kombination mit Paclitaxel bei metastasierendem Mammakarzinom wurde eine Anomalie der Herzkontraktion (20 % Verringerung der linksventrikulären Ejektionsfraktion) bei 15 % der Patienten gegenüber 10 % beim Standard FAC-Dosierungsschema beobachtet. Herzinsuffizienz wurde bei < 1 % sowohl im Paclit-axel/Doxorubicin- als auch im Standard FAC-Arm beobachtet. Wenn Trastuzumab in Kombination mit Paclitaxel bei Patientinnen, die zuvor mit Anthracyclinen behandelt wurden, angewandt wurde, erhöhte sich die Häufigkeit und Schwere einer Herzfunktionsstörung im Vergleich zur Paclitaxel-Monotherapie (NYHA Class I/II 10 % vs. 0 %; NYHA Class III/IV 2 % vs. 1 %) und wurde selten mit Todesfällen in Verbindung gebracht (siehe Fachinformation von Trastuzumab). Außer in diesen seltenen Fällen sprachen alle Patienten auf eine geeignete medizinische Behandlung an.

Bei Patienten, die gleichzeitig eine Strahlentherapie erhalten hatten, wurde über StrahlenPneumo­nitis berichtet.

Mit Ausnahme von hämatologischen und hepatischen Nebenwirkungen (siehe unten) waren die Häufigkeit und der Schweregrad der Nebenwirkungen im Allgemeinen bei KS-Patienten und Patienten, die eine Paclitaxel-Monotherapie gegen andere solide Tumore erhielten, ähnlich (basierend auf einer klinischen Studie mit 107 Patienten).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems : Knochenmarkssup­pression war die häufigste dosislimitierende Toxizität. Neutropenie ist die wichtigste hämatologische Toxizität. Während des ersten Behandlungszyklus kam es bei 20 % der Patienten zu einer schweren Neutropenie (< 500 Zellen/mm3). Über den gesamten Behandlungszeitraum wurde bei 39 % der Patienten eine schwere Neutropenie beobachtet. Bei 41 % der Patienten dauerte die Neutropenie >7 Tage und bei 8 % der Patienten 30 – 35 Tage an. Bei allen nachbeobachteten Patienten klang die Neutropenie innerhalb von 35 Tagen ab. Die Inzidenz einer mindestens 7 Tage dauernden Grad-4-Neutropenie betrug 22 %.

Neutropenisches Fieber in Zusammenhang mit Paclitaxel trat bei 14 % der Patienten und 1,3 % der Behandlungszyklen auf. Während der Paclitaxel-Anwendung kam es in Zusammenhang mit dem Arzneimittel zu 3 septischen Zwischenfällen (2,8 %) mit tödlichem Ausgang.

Thrombozytopenie wurde bei 50 % der Patienten beobachtet, bei 9 % in schwerer Form (< 50.000 Zellen/mm3). Nur bei 14 % der Patienten kam es im Verlauf der Behandlung mindestens einmal zu einem Abfall der Blutplättchenzahl unter 75.000 Zellen/mm3. Von Blutungen in Zusammenhang mit Paclitaxel wurde bei < 3 % der Patienten berichtet, hämorrhagischen Zwischenfälle traten jedoch lokalisiert auf.

Anämie (Hb < 11 g/dl) wurde bei 61 % der Patienten beobachtet, bei 10 % in schwerer Form (Hb < 8 g/dl). Bei 21 % der Patienten war eine Erythrozyten-Transfusion erforderlich.

Leber- und Gallenerkrankungen : Unter den Patienten (mehr als 50 % erhielten Proteaseinhibi­toren) mit normalen Ausgangswerten der Leberfunktion wurden bei 28 % eine Erhöhung der Bilirubinwerte, bei 43 % eine Erhöhung der alkalischen Phosphatase und bei 44 % eine Erhöhung der AST (SGOT)-Werte beobachtet. Bei jedem dieser Parameter waren die Werte in 1 % der Fälle stark erhöht.

Macrogolglyce­rolricinoleat kann schwere allergische Reaktionen hervorrufen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinproduk­te, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Es gibt kein bekanntes Antidot gegen eine Paclitaxel-Überdosierung.

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient engmaschig überwacht werden.

Die Behandlung sollte sich an die primär erwarteten Toxizitäten richten. Die primär erwarteten Komplikationen bei einer Überdosierung sind Knochenmarksde­pression, periphere Neurotoxizität und Mukositis.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen kann eine Überdosierung mit einer akuten Ethanol-Vergiftung einhergehen.

5.  pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel (Pflanzenalkaloide und andere natürliche Mittel), Taxane

ATC-Code: L01CD01

Paclitaxel ist ein antimikrotubulärer Wirkstoff, der die Zusammenlagerung der Mikrotubuli aus den Tubulindimeren fördert und diese durch Hemmung der Depolymerisation stabilisiert. Die Stabilisierung führt zu einer Hemmung der normalen dynamischen Reorganisation des mikrotubulären Netzwerkes, das für die vitale Interphase und die mitotischen Zellfunktionen wesentlich ist. Zudem induziert Paclitaxel die Bildung von abnormale Mikrotubulianor­dnungen oder Mikro-tubulibündeln während des Zellzyklus und erzeugt multiple Aster während der Mitose.

Ovarialkarzinom

Die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit von Paclitaxel zur First-line-Behandlung des Ovarial-karzinoms wurden in zwei großen, randomisierten, kontrollierten Studien (verglichen mit Cyclophosphamid 750 mg/m2/ Cisplatin 75 mg/m2) evaluiert. In der Intergroup-Studie (BMS CA139–209) erhielten über 650 Patientinnen mit primärem Ovarialkarzinom des Stadiums IIb-c, III oder IV entweder ein Maximum von 9 Behandlungszyklen mit Paclitaxel (175 mg/m2 über 3 Stunden) gefolgt von Cisplatin (75 mg/m2) oder die Vergleichsmedi­kation. Die zweite große Studie (GOG-111/BMS CA139–022) evaluierte ein Maximum von 6 Behandlungszyklen entweder mit Paclitaxel (135 mg/m2 über 24 Stunden) gefolgt von Cisplatin (75 mg/m2) oder mit einer Vergleichsmedi­kation bei über 400 Patientinnen mit primärem Ovarialkarzinom des Stadiums III/IV und einem Resttumor > 1 cm nach vorausgegangener Laparotomie oder mit Fernmetastasen. Obgleich die zwei verschiedenen Paclitaxel- Dosierungen nicht direkt miteinander verglichen wurden, hatten in beiden Studien Patientinnen, die mit Paclitaxel in Kombination mit Cisplatin behandelt wurden, eine signifikant höhere Ansprechrate, längere Zeit bis zur Progression und eine längere Überlebenszeit im Vergleich zur Standardtherapie. Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, denen eine 3-stündige Infusion von Paclitaxel/Cis­platin verabreicht wurde, wurde im Vergleich zu Patientinnen, die Cyclophosphamid/Cis­platin erhielten, eine erhöhte Inzidenz von Neurotoxizität, Arthralgie/Myalgie, aber eine verringerte Inzidenz von Myelosupp-ression beobachtet.

Mammakarzinom

Zur adjuvanten Behandlung des Mammakarzinoms wurden 3121 Patientinnen mit Lymphknotenpo­sitivem Mammakarzinom nach vier Behandlungszyklen mit Doxorubicin und Cyclophosphamid zusätzlich mit Paclitaxel behandelt oder erhielten keine Chemotherapie (CALGB 9344, BMS CA 139– 223). Die mediane Nachbeobachtun­gszeit betrug 69 Monate. Insgesamt zeigte sich bei den Patientinnen unter Behandlung mit Paclitaxel im Vergleich zu Patientinnen, die nur AC erhielten, eine signifikante Reduktion des Rezidivrisikos um 18 % (p = 0,0014) und eine signifikante Reduktion des Todesrisikos um 19 % (p = 0,0044). Retrospektive Analysen zeigen einen Nutzen in allen Untergruppen. Bei Patientinnen mit hormonrezeptor­negativen/unbe­kannten Tumoren betrug die Reduktion des Rezidivrisikos 28 % (95 % KI: 0,59–0,86). In der Untergruppe der Patientinnen mit hormonrezeptor­positiven Tumoren betrug die Reduktion des Rezidivrisikos 9 % (95 % KI: 0,78–1,07).

Der Effekt einer verlängerten AC-Therapie über 4 Behandlungszyklen hinaus wurde in der Studie jedoch nicht untersucht. Gestützt auf diese Studie allein kann nicht ausgeschlossen werden, dass die beobachteten Effekte zum Teil auf Unterschiede hinsichtlich der Behandlungsdauer zwischen den beiden Behandlungsarmen (AC: 4 Zyklen; AC + Paclitaxel: 8 Zyklen) zurückzuführen sind. Die adjuvante Behandlung mit Paclitaxel sollte deshalb als Alternative zur verlängerten AC-Therapie betrachtet werden.

In einer zweiten groß angelegten klinischen Studie zur adjuvanten Behandlung des Lymphknotenpo­sitiven Mammakarzinoms mit einem ähnlichen Design wurden 3060 Patientinnen randomi-siert und erhielten 4 Behandlungszyklen Paclitaxel unter der höheren Dosis von 225 mg/m2 nach 4 Behandlungszyklen mit AC oder kein Paclitaxel (NSABP B-28, BMS CA139–270). Nach einer medianen Nachbeobachtun­gszeit von 64 Monaten zeigte sich bei den Patientinnen, die Paclitaxel erhalten hatten, im Vergleich zu den Patientinnen, die nur AC erhalten hatten, eine signifikante Reduktion des Rezidivrisikos um 17 % (p = 0,006); die Behandlung mit Paclitaxel war mit einer Reduktion des Todesrisikos von 7 % verbunden (95 % KI: 0,78–1,12). Alle Analysen der Untergruppen fielen zugunsten von Paclitaxel aus. In dieser Studie kam es bei den Patientinnen mit hormonrezeptor­positiven Tumoren zu einer Reduktion des Rezidivrisikos von 23 % (95 % KI: 0,6– 0,92); in der Untergruppe der Patientinnen mit hormonrezeptor­negativen Tumoren betrug die Reduktion des Rezidivrisikos 10 % (95 % KI: 0,7–1,11).

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Paclitaxel in der First-line-Behandlung des metastasierenden Mammakarzinoms wurde in zwei randomisierten, kontrollierten, offenen Pivotalstu-dien der Phase III evaluiert.

In der ersten Studie (BMS CA139–278) wurde die Kombination aus Doxorubicin-Bolus (50 mg/m2) gefolgt von Paclitaxel nach 24 Stunden (220 mg/m2 als 3-stündige Infusion) (AT) mit dem FAC-Standardregime (5-FU 500 mg/m2, Doxorubicin 50 mg/m2, Cyclophosphamid 500 mg/m2) verglichen. Beide Behandlungen erfolgten über 8 Zyklen im Abstand von jeweils 3 Wochen. In diese randomisierte Studie aufgenommen wurden 267 Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom, die entweder zuvor keine Chemotherapie oder nur eine nicht-anthrazyklinhaltige Chemotherapie im Rahmen einer adjuvanten Behandlung erhalten hatten. Die Ergebnisse zeigten einen signifikanten Unterschied bezogen auf die Zeit bis zur Progression bei Patientinnen unter AT-Behandlung im Vergleich zu denen, die FAC erhielten (8,2 vs 6,2 Monate; p = 0,029). Die mediane Überlebenszeit war unter Paclitaxel/Do­xorubicin günstiger als unter FAC (23 vs 18,3 Monate; p = 0,004). In den AT- und FAC-Behandlungsarmen erhielten 44 % bzw. 48 % der Patientinnen anschließend eine Chemotherapie, darunter bei 7 % bzw. 50 % der Patientinnen auch Taxane. Auch die Gesamtansprechrate war im AT-Behandlungsarm signifikant höher als im FAC-Behandlungsarm (68 % vs 55 %). Ein vollständiges Ansprechen wurde bei 19 % der Patientinnen unter Behandlung mit

Paclitaxel/Do­xorubicin und bei 8 % der Patientinnen unter FAC-Therapie beobachtet. Alle Ergebnisse zur Wirksamkeit wurden anschließend in einer verblindeten, unabhängigen Prüfung bestätigt.

In der zweiten Pivotalstudie wurde die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Kombination aus Paclitaxel und Herceptin. in einer geplanten Subgruppenanalyse (Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom, die mit Anthrazyklinen adjuvant vorbehandelt waren) der HO648g-Studie evaluiert. Die Wirksamkeit von Herceptin. in Kombination mit Paclitaxel bei Patientinnen, die zuvor keine

adjuvante Behandlung mit Anthrazyklinen erhalten hatten, wurde nicht nachgewiesen. Die Kombination von Trastuzumab (4 mg/kg Ladedosis und anschließend 2 mg/kg wöchentlich) und Paclitaxel (175 mg/m2) als 3-stündige Infusion alle 3 Wochen wurde mit der Monotherapie mit Paclitaxel (175 mg/m2) als 3-stündige Infusion alle 3 Wochen bei 188 Patientinnen mit metastasiertem

Mammakarzinom und HER2-Überexpression (2+ oder 3+ mittels immunhistoche­mischer Untersuchung) verglichen, die zuvor Anthrazykline erhalten hatten. Paclitaxel wurde alle 3 Wochen über mindestens 6 Zyklen verabreicht, während Trastuzumab wöchentlich bis zur Progression der Erkrankung gegeben wurde. Die Studie zeigte einen signifikanten Vorteil der Kombination aus

Paclitaxel/Tras­tuzumab bezogen auf die Zeit bis zur Progression (6,9 vs 3 Monate), Ansprechrate (41 % vs 17 %) und Dauer des Ansprechens (10,5 vs 4,5 Monate) gegenüber der Monotherapie mit Paclitaxel. Die schwerste Nebenwirkung, die unter der Paclitaxel/Tras­tuzumab-Kombination beobachtet wurde, waren Störungen der Herzfunktion (siehe Abschnitt 4.8).

Fortgeschrittenes nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

Zur Behandlung des fortgeschrittenen NSCLC wurde Paclitaxel 175 mg/m2 gefolgt von Cisplatin 80 mg/m2 in 2 Phase-III-Studien untersucht (367 Patienten erhielten Paclitaxel-haltige Regime). Beide Studien waren randomisiert. In der einen Studie wurde die Behandlung mit Cisplatin 100 mg/m2, in der andere mit Teniposid 100 mg/m2 gefolgt von Cisplatin 80 mg/m2 als Vergleichsmedi­kation verglichen (367 Patienten erhielten die Vergleichsmedi­kation). Die Ergebnisse der beiden Studien waren ähnlich. Bezüglich der Mortalität bestand kein signifikanter Unterschied zwischen dem Behandlungsregime mit Paclitaxel und der Vergleichsmedi­kation (mediane Überlebenszeit 8,1 und 9,5 Monate bzw. 8,6 und 9,9 Monate). Auch hinsichtlich der progressionsfreien Überlebenszeit zeigt sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungen. Auch hinsichtlich der progressionsfreien Überlebenszeit zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungen. Es zeigte sich ein bedeutender Vorteil hinsichtlich der klinischen Ansprechrate. Die Ergebnisse bezüglich der Lebensqualität weisen einen Nutzen der Behandlungsregime mit Paclitaxel bezogen auf Appetitlosigkeit hin und geben eindeutige Hinweise auf die Inferiorität der Behandlungsregime mit Paclitaxel hinsichtlich peripherer Neuropathien (p < 0,008).

AIDS assoziiertes Kaposi-Sarkom

Bei der Behandlung des AIDS-assoziierten Kaposi-Sarkoms wurden die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit von Paclitaxel in einer nicht-vergleichenden Studie mit Patienten mit fortgeschrittenem KS untersucht, die zuvor eine systemische Chemotherapie erhalten hatten. Der primäre Endpunkt war ein optimales Ansprechen des Tumors auf die Behandlung. Bei 63 der 107 Patienten wurde eine Resistenz gegenüber liposomalen Anthrazyklinen festgestellt. Diese Untergruppe galt als die Kerngruppe bezüglich der Wirksamkeit der Therapie. Insgesamt lag die Erfolgsrate (vollständiges/par­tielles Ansprechen) bei den Patienten mit Resistenzen gegenüber liposomalen Anthrazyklinen (vollständiges oder teilweises Ansprechen) nach 15 Behandlungszy­klen bei 57 % (KI 44–70 %). In mehr als der Hälfte der Fälle wurde ein Erfolg nach den ersten drei Behandlungszyklen beobachtet. Bei den Patienten mit Resistenzen gegenüber liposomalen Anthrazyklinen wurde bei denen, die nie einen Proteasehemmer erhalten hatten (55,6 %) und denen, die mindestens 2 Monate vor der Behandlung mit Paclitaxel einen Proteasehemmer erhalten hatten (60,9 %), ein vergleichbares Ansprechen auf die Behandlung beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit betrug in der Kerngruppe 468 Tage (95 % KI 257 – NE). Die mittlere Überlebenszeit konnte nicht berechnet werden, jedoch lag die untere 95 %-Grenze in der Kerngruppe bei 617 Tagen.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach intravenöser Anwendung nimmt die Plasmakonzentration von Paclitaxel nach einem zwei-phasigen Schema ab.

Die Pharmakokinetik von Paclitaxel wurde nach 3– und 24-stündigen Infusionen von 135 und 175 mg/m2 bestimmt. Die terminale Eliminationshal­bwertszeit betrug im Mittel 3,0 und 52,7 Stunden und mittlere, nicht kompartimentbe­zogenen Werte für die Gesamtkörper-Clearance, lagen zwischen 11,6 und 24,0 l/Std./m2; die Gesamtkörper-Clearance schien mit höheren Plasmakonzentra­tionen von Paclitaxel abzunehmen. Das Steady-State -Verteilungsvolumen betrug im Mittel 198 bis 688 l/m2 und weist auf eine umfangreiche extravaskuläre Verteilung und/oder Gewebebindung. Bei 3-stündigen Infusionen führen höhere Dosen zu einer nicht-linearen Kinetik. Bei einer Erhöhung der Dosis um 30 % von 135 mg/m2 auf 175 mg/m2 stiegen die Werte für Cmax und AUC0–x um 75 bzw. 81 %.

Die intraindividuelle Variabilität der systemischen Verfügbarkeit von Paclitaxel war minimal. Es gab keinen Hinweis auf eine Akkumulation von Paclitaxel nach wiederholten Behandlungszyklen.

In-Vitro- Studien zur Proteinbindung beim Menschen zeigen, dass 89 – 98 % der Substanz an Proteine bindet. Cimetidin, Ranitidin, Dexamethason und Diphenhydramin hatten keinen Einfluss auf die Proteinbindung von Paclitaxel.

Die Elimination von Paclitaxel beim Menschen ist nicht voll aufgeklärt. Die mittleren Werte für die kumulierte renale Elimination der unveränderten Substanz liegen bei 1,3 und 12,6 % der Dosis und weisen auf eine umfangreiche, nicht renale Elimination hin. Hepatische Metabolisie-rung und biliäre Exkretion könnten der Haupteliminie­rungsweg sein. Paclitaxel scheint primär über Cytochrom P450-Enzyme metabolisiert zu werden. Nach Gabe von radioaktiv markiertem Paclitaxel wurden durchschnittlich 26, 2 und 6 % der Radioaktivität mit dem Stuhl in Form von 6α-Hydroxypaclitaxel, 3’-para-Hydroxypaclitaxel und 6α-3’-para-Dihydroxypaclitaxel ausgeschieden. Die Bildung dieser hydroxylierten Metaboliten wird über CYP2C8, CYP3A4 bzw. CYP2C8 und CYP3A4 katalysiert. Der Einfluss einer Nieren- oder Leberfunktion­sstörungen auf die Elimination von Paclitaxel nach 3-stündiger Infusion wurde nicht formell untersucht. Die pharmakokinetische Parameter, die bei einem Hämodialysepa­tienten erhoben wurden, dem eine 3-stündige Paclitaxel-Infusion mit 135 mg/m2 gegeben wurde, waren innerhalb der Spannbreite derer, die bei Nichtdialysepa­tienten beobachtet wurden.

In klinischen Studien, in denen Paclitaxel in Kombination mit Doxorubicin gegeben wurden, waren Verteilung und Elimination von Doxorubicin und seinen Metaboliten verlängert. Die Gesamtverfügbarkeit im Plasma von Doxorubicin war um 30 % höher, wenn Paclitaxel unmittelbar nach Doxorubicin verabreicht wurde als nach einem Abstand von 24 Stunden zwischen den Behandlungen.

Für die Kombination von Paclitaxel mit anderen Behandlungen entnehmen Sie bitte entsprechende Hinweise zur Anwendung von Cisplatin, Doxorubicin und Trastuzumab den Fachinformationen.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Untersuchungen zum karzinogenen Potenzial von Paclitaxel liegen nicht vor. Ausgehend von der veröffentlichen Literatur ist Paclitaxel jedoch aufgrund seines pharmakodynamischen Wirkmechanismus eine potenziell karzinogene und genotoxische Substanz. Paclitaxel erwies sich sowohl in In-vitro- als auch in In-vivo- Säugetier-Testsystemen als mutagen.

Paclitaxel erwies sich bei Kaninchen auch als embryotoxisch und fetotoxisch und minderte bei Ratten ist die Fertilität.

Bei niedrigen Dosierungen wurde eine nachteilige Wirkung auf die männlichen Reproduktionsorgane beobachtet, eine Beeinträchtigung der männlichen und weiblichen Fertilität ergab sich bei toxischen Dosen. Bei Verabreichung toxischer Dosen an weiblichen Ratten und Kaninchen verwiesen intrauterine Mortalität, verstärkte Absorption und vermehrtes Absterben der Feten auf Embryo- und Fetotoxizität. Bei Dosierungen unter einer maternalen Toxizität wurden beim Kaninchen teratogene Effekte festgestellt. Bei laktierenden Ratten trat Paclitaxel in begrenztem Umfang in die Muttermilch über. Paclitaxel zeigte sich nicht als mutagen, führte jedoch in vitro und in vivo zu Chromosomenabe­rrationen. Das kanzerogen Potential von Paclitaxel ist nicht untersucht worden. Nach wiederholter Dosisapplikation manifestiert sich verzögerte neurotoxische Effekte bei histopathologischen Untersuchungen ohne oder mit nur geringen Hinweisen auf Erholung.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Citronensäure,

Macrogolglyce­rolricinoleat (Ph. Eur.) 35, Ethanol.

6.2    inkompatibilitäten

Polyoxyethyliertes Rizinusöl (Macrogolglyce­rolricinoleat) kann zu einer Herauslösung von DEHP [Di-(2-ethylhexyl)phtha­lat] aus Behältnissen führen, die Polyvinylchlorid (Weich-PVC) enthalten. Dies geschieht in Mengen, die mit der Zeit und mit der Konzentration ansteigen. Daher werden die für Zubereitung, Aufbewahrung und Gabe von verdünntem Paclitaxel nur PVC-freie Behältnisse und Verabreichungssets empfohlen.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

Durchstechflasche vor dem Öffnen

3 Jahre.

Nach dem Öffnen vor der Verdünnung

Das Arzneimittel ist zur Einmalentnahme bestimmt. Nach Anbruch Reste verwerfen.

Nach der Verdünnung

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Infusionslösung wurde bei Raumtemperatur (25 °C ) für einen Zeitraum von 27 Stunden bei Verdünnung mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) oder Glucose 50 mg/ml (5%) oder einer Mischung aus Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) und Glucose 50 mg/ml (5%) oder einer Mischung aus Glucose 50 mg/ml (5%) und Ringer Lösung zur Injektion nachgewiesen.

Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte die gebrauchsfertige Lösung sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerzeiten und -bedingungen bis zur Verwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 – 8 °C liegen, wenn die Verdünnung unter kontrollierten und sterilen Bedingungen stattgefunden hat.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Einfrieren wirkt sich nicht auf die Zubereitung aus. Kühlung kann zur Ausfällung führen welche sich jedoch bei Raumtemperatur durch leichtes oder bereits ohne Schütteln wieder auflöst. Bleibt die Lösung trübe oder bildet sich ein nicht löslicher Niederschlag, sollte die Durchstechflasche verworfen werden.

Lagerungsbedin­gungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Glas-Durchstechflasche (Typ I, Ph. Eur.) mit Chlorobutyl-Gummistopfen und Metallkappe (Aluminium) mit Polypropylensche­ibe.

Packungsgrößen

Packung mit einer Durchstechflasche mit 5 ml (30 mg Paclitaxel) Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Packung mit einer Durchstechflasche mit 16,7 ml (100 mg Paclitaxel) Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Packung mit einer Durchstechflasche mit 25 ml (150 mg Paclitaxel) Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Packung mit einer Durchstechflasche mit 50 ml (300 mg Paclitaxel) Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Handhabung

Wie bei allen antineoplastischen Mitteln muss die Handhabung von Paclitaxel Kelix bio mit besonderer Vorsicht erfolgen. Verdünnungen sind unter aseptischen Bedingungen nur von erfahrenen Personen und in besonders ausgewiesenen Räumen vorzunehmen. Es sind Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen, um einen Kontakt mit Haut und Schleimhaut zu verhindern. Bei Hautkontakt wurde Kribbeln, Brennen und Rötung beobachtet. Bei Inhalation wurde über Dyspnoe, Brustschmerz, Brennen im Rachen und Brechreiz berichtet.

Vorsichtsmaßnahmen bei Herstellung von Paclitaxel Kelix bio Infusionslösung

1. Um Patienten in möglichst geringem Ausmaß DEHP auszusetzen, das aus PVC-Infusionsbeuteln, -sets oder anderen medizinischen Instrumenten herausgelöst werden kann, dürfen verdünnte Lösungen von Paclitaxel nur in Flaschen (Glas, Polypropylen) oder in Plastikbehältnissen (Polypropylen, Polyolefin) aufbewahrt werden, die kein PVC enthalten oder aus PVC bestehen. Die Anwendung soll mittels Infusionssets mit Polyethylenau­skleidung erfolgen. Filtervorrichtungen (z.B. Ivex-2), die einen kurzen Einlass- bzw. Auslass-Teil aus PVC haben, führten zu keiner deutlichen Freisetzung von DEHP.

2. Es sollten ein Schutzraum und Schutzhandschuhe verwendet und ein Schutzkittel getragen werden. Wenn kein Schutzraum vorhanden ist, sind Mundschutz und Schutzbrille zu tragen.

3. Geöffnete Packungen wie Injektionsflaschen und Infusionsbeutel sowie benutzte Kanülen, Spritzen. Katheter, Röhrchen und Reste von Zytostatika müssen als Sondermüll angesehen werden und unterliegen lokalen Richtlinien zur Handhabung von GEFAHRSTOFFEN.

4. Im Falle eines Verschüttens sind untenstehende Anweisungen zu befolgen:

– es ist Schutzkleidung zu tragen

– zerbrochenes Glas muss in einem ABFALLBEHÄLTER FÜR GEFAHRSTOFFE gesammelt werden

– kontaminierte Oberflächen müssen mit reichlich kaltem Wasser gründlich gereinigt werden

– die gereinigten Oberflächen müssen anschließend gründlich abgetrocknet werden und das hierzu verwendete Material muss als GEFAHRSTOFFABFALL entsorgt werden.

5. Sollte Paclitaxel Kelix bio mit der Haut in Kontakt kommen, sofort mit viel fließendem Was- ser und anschließend mit Wasser und Seife abwaschen. Im Falle eines Kontaktes mit den Schleimhäuten sofort gründlich mit Wasser abwaschen. Wenn Sie irgendwelche Be- schwerden haben, suchen Sie einen Arzt auf.

6. Sollte Paclitaxel Kelix bio mit den Augen in Kontakt kommen, spülen Sie diese mit reichlich Wasser. Suchen Sie umgehend einen Augenarzt auf.

Herstellung der Infusionslösung

Sogenannte „geschlossene Systeme“, z. B. ein Chemo-Pin oder ähnliche Instrumente sollen zur Entnahme der Dosis aus der Durchstechflasche nicht verwendet werden, da der Gummistopfen beschädigt und die Sterilität somit nicht mehr gewährleistet sein kann.

Herstellung, Lagerung und Anwendung müssen mit nicht PVC-haltigen Materialien durchgeführt werden (siehe Abschnitt 6.2).

Vor der Infusion muss Paclitaxel Kelix bio unter aseptischen Bedingungen gelöst werden.

Die folgenden Infusionslösungen können zur Lösung verwendet werden: Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Infusionslösung Glucose 50 mg/ml (5%) oder einer Mischung aus Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) und Glucose 50 mg/ml (5%) oder einer Mischung aus Glucose 50 mg/ml (5%) und Ringer Lösung. Paclitaxel kann bis zu einem finalen Konzentrat von 0,3 – 1,2 mg/ml gelöst werden.

In seltenen Fällen wurde über Ausfällungen während der Infusion von Paclitaxel berichtet, üblicherweise gegen Ende einer 24-stündigen Infusion. Die Ursache für diese Ausfällungen ist unklar, sie steht aber wahrscheinlich mit einer Übersättigung der verdünnten Infusionslösung in Zusammenhang. Um die Gefahr von Ausfällungen zu verringern, sollte Paclitaxel so bald wie möglich nach Herstellung der verdünnten Infusionslösung verabreicht werden. Übermäßige Bewegungen, Vibrationen oder Schütteln sollte vermieden werden. Während der Infusion ist das Aussehen der Lösung regelmäßig zu inspizieren. Die Infusion ist bei Auftreten von Niederschlag zu stoppen.

Bei der Zubereitung kann die Lösung Schlieren bilden, welche auf das Lösungsmittel im Konzentrat zurückzuführen sind: diese sind durch Filtrieren nicht zu beseitigen. Um die Gefahr von Ausfällungen zu verringern, sollte Paclitaxel so bald wie möglich nach Herstellung der verdünnten Infusionslösung verabreicht werden.

Die Infusionslösung sollte vor der Infusion visuell auf Änderungen und Verfärbungen überprüft werden.

Infusionstechnik

Die Infusionslösung sollte als i.v. Infusion mittels in-line Filter mit einer <0,22 µm Mikroporenmembran verabreicht werden (bei einer simulierten Gabe der Lösung durch i.v. Schläuche mit in-line Filter konnte kein signifikanter Wirkungsverlust festgestellt werden). Das Infusionset sollte vor der Anwendung gründlich gereinigt werden. Während der Infusion sollte das Aussehen der Lösung streng kontrolliert und die Infusion gestoppt werden sobald Ablagerungen auftreten.

Das Arzneimittel ist zur Einmalentnahme bestimmt. Nach Anbruch Reste verwerfen.

Entsorgung

Alle Materialien, die zur Verdünnung oder Anwendung verwendet wurden oder die auf andere Weise mit Paclitaxel in Kontakt gekommen sind, müssen den üblichen Standards für zytostatische Wirkstoffe entsprechend entsorgt werden. Nicht verwendete Lösung oder Abfallmaterial muss gemäß den örtlichen Richtlinien vernichtet werden

7.    inhaber der zulassung

Chemi Pharma Ltd.

HHF 014 Hal Far Industrial Estate

Hal Far, Birzebbugia BBG 3000

Malta

8.    zulassungsnummer

7005181.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

29. Juli 2022

10.    stand der information

Oktober 2022