Pantoprazol Noridem 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.  bezeichnung des arzneimittels

Pantoprazol Noridem 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

2.  qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält 40 mg Pantoprazol (als Natrium-Sesquihydrat).

Sonstige Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung

Jede Durchstechflasche enthält Natriumcitrat­dihydrat und Natriumhydroxid zur pH-WertEinstellung

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

Weißes bis fast weißes Pulver.

Nach Rekonstitution mit 10 ml 0,9%iger NaCl-Lösung liegt der pH-Wert der Lösung im Bereich 9,0 – 10,0 und die Osmolalität beträgt ca. 380 mOsm/kg.

4.  klinische angaben

4.1  anwendungsgebiete

Pantoprazol Noridem 40 mg wird bei Erwachsenen angewendet für:

– Refluxösophagitis

– Magen- und Duodenalulkus

– Zollinger-Ellison-Syndrom und andere hypersekretorische Erkrankungen

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dieses Arzneimittel ist von medizinischem Fachpersonal und unter adäquater ärztlicher Aufsicht zu verabreichen.

Die intravenöse Verabreichung von Pantoprazol Noridem wird nur dann empfohlen, wenn die orale Verabreichung nicht angezeigt ist. Für die intravenöse Verabreichung über bis zu sieben Tage liegen Daten vor. Daher sollte, sobald eine orale Gabe möglich wird, die intravenöse Verabreichung von Pantoprazol Noridem beendet und auf die orale Gabe von 40 mg Pantoprazol umgestellt werden.

Dosierung

Magen- und Duodenalulkus, Refluxösophagitis

Die empfohlene intravenöse Dosis beträgt eine Durchstechflasche Pantoprazol Noridem (40 mg Pantoprazol) pro Tag.

Zollinger-Ellison-Syndrom und andere hypersekretorische Erkrankungen

Für die Langzeitbehandlung des Zollinger-Ellison-Syndroms und anderer hypersekretorischer Erkrankungen sollte die Einleitungsdosis 80 mg Pantoprazol Noridem/Tag betragen. Anschließend kann die Dosis anhand der Magensäuresekre­tionsmesswerte auf- oder abwärts titriert werden. Tagesdosen von mehr als 80 mg sollten auf zwei Teildosen pro Tag aufgeteilt werden. Eine zeitweise Dosissteigerung auf mehr als 160 mg Pantoprazol ist möglich, sollte aber nicht länger als für eine adäquate Beherrschung der Magensäurebildung notwendig erfolgen.

Wenn eine schnelle Beherrschung der Magensäurebildung notwendig ist, kann bei den meisten Patienten mit einer Einleitungsdosis von 2 × 80 mg Pantoprazol Noridem i.v. innerhalb einer Stunde die Säuresekretion in den Zielbereich (<10 mval/h) vermindert werden.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit hochgradig eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.4) sollte eine Tagesdosis von 20 mg Pantoprazol (Hälfte des Inhalts einer Durchstechflasche mit 40 mg Pantoprazol) nicht überschritten werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei der Anwendung an Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist nicht bekannt. Daher sollte auf die Anwendung von Pantoprazol Noridem 40 mg bei Patienten im Alter von unter 18 Jahren verzichtet werden. Derzeit verfügbare Daten sind im Abschnitt 5.2 beschrieben, jedoch kann keine Empfehlung zur Dosierung gegeben werden.

Art der Anwendung

Die Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit 10 ml Natriumchlori­dlösung 9 mg/ml (0,9 %). Anweisungen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6. Die frisch zubereitete Lösung kann entweder direkt oder nach dem Mischen mit 100 ml Natriumchlori­dlösung 9 mg/ml (0,9 %) oder 5%iger Glukoselösung (50 mg/ml) verabreicht werden.

Nach dem Herstellen der Lösung muss diese innerhalb von 12 Stunden verwendet werden.

Das Arzneimittel ist intravenös über einen Zeitraum von 2–15 Minuten zu verabreichen.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, substituierte Benzimidazole oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Maligne Erkrankung des Magens

Symptomatisches Ansprechen auf Pantoprazol kann Symptome einer malignen Erkrankung des Magens maskieren und die Diagnosestellung verzögern.

Beim Auftreten jeglicher Alarmsymptome (z.B. erhebliche unbeabsichtigte Gewichtsabnahme, häufiges Erbrechen, Schluckbeschwerden, Hämatemesis, Anämie oder Melaena) und wenn der Verdacht auf ein Magenulkus vorliegt, muss eine bösartige Erkrankung ausgeschlossen werden.

Wenn trotz adäquater Behandlung die Beschwerden persistieren, ist eine weitere Abklärung erforderlich.

Beeinträchtigte Leberfunktion

Bei Patienten mit hochgradig eingeschränkter Leberfunktion müssen die Leberenzymwerte während der Therapie regelmäßig kontrolliert werden. Wenn diese Werte ansteigen, muss die Behandlung abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Gleichzeitige Anwendung von HIV-Proteaseinhibi­toren

Aufgrund einer signifikanten Reduktion deren Bioverfügbarkeit, wird die gleichzeitige Anwendung von Pantoprazol mit HIV-Proteaseinhibi­toren, bei welchen die Aufnahme vom pH-Wert der Magensäure abhängig ist, wie z.B. Atazanavir, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Bakterielle gastrointestinale Infektionen

Die Behandlung mit Pantoprazol Noridem kann zu einem leicht erhöhten Risiko gastrointestinaler Infektionen durch Bakterien wie Salmonella oder Campylobacter oder C.difficile führen.

Hypomagnesiämie

Schwerer Hypomagnesiämie wurde selten bei Patienten berichtet, die für mindestens drei Monate, jedoch in den meisten Fällen aber für ein Jahr mit Protonenpumpen­hemmern (PPIs) wie Pantoprazol behandelt wurden. Schwere Erscheinungsformen einer Hypomagnesiämie wie Müdigkeit, Tetanie, Delirium, Krämpfe, Schwindel und ventrikulärer Arrhythmie können auftreten. Hypomagnesiämie kann zu Hypokalzämie bzw. Hypokaliämie führen (siehe Abschnitt 4.8). Sie können schleichend beginnen und übersehen werden. Bei den meisten der betroffenen Patienten besserte sich die Hypomagnesiämie (sowie die mit der Hypomagnesiämie einhergehende Hypokalzämie bzw. Hypokaliämie) nach Zufuhr von Magnesium und Abbruch der Behandlung mit PPIs.

Für Patienten die voraussichtlich über einen längeren Zeitraum behandelt werden oder die PPIs (Protonenpumpen­hemmer) mit Digoxin oder Arzneimitteln, die Hypomagnesiämie verursachen können (z.B. Diuretika), einnehmen, soll die Messung des Magnesiumspiegels vor und in regelmäßigen Abständen während der PPI-Behandlung in Betracht gezogen werden.

Frakturen

Protonenpumpe­ninhibitoren, besonders wenn sie in einer hohen Dosierung und über eine längere Zeit (> 1 Jahr) angewendet werden, können das Risiko von Hüft-, Handgelenks- und Wirbelsäulenfrak­turen, insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen anderer bekannter Risikofaktoren mäßig erhöhen. Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass

Protonenpumpe­ninhibitoren das Risiko von Frakturen möglicherweise um 10–40 % erhöhen, wobei dieses erhöhte Risiko teilweise auch durch andere Risikofaktoren bedingt sein kann. Patienten mit Osteoporoserisiko sollen entsprechend den gültigen klinischen Richtlinien behandelt werden.

Schwerwiegende kutane Nebenwirkungen

Schwerwiegende kutane Nebenwirkungen, einschließlich Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelre­aktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden in Verbindung mit Pantoprazol berichtet, wobei die Häufigkeit nicht bekannt ist (siehe Abschnitt 4.8). Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten die Patienten auf die Anzeichen und Symptome hingewiesen und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden.

Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktionen hindeuten, sollte Pantoprazol sofort abgesetzt und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.

Subakuter kutaner Lupus erythematodes (SCLE)

Protonenpumpen­hemmer sind mit sehr seltenen Fällen von SCLE assoziiert. Falls Läsionen, insbesondere in den der Sonne ausgesetzten Hautbereichen, auftreten, und diese von einer Arthralgie begleitet sind, sollte der Patient umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen und das medizinische Fachpersonal sollte erwägen, Pantoprazol Noridem abzusetzen. SCLE nach vorheriger Behandlung

mit einem Protonenpumpen­hemmer kann das Risiko eines SCLE unter der Einnahme anderer Protonenpumpen-Inhibitoren erhöhen.

Auswirkung auf Laboruntersuchun­gen

Erhöhte Chromogranin-A(CgA)-Spiegel können Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren beeinflussen. Um diese Auswirkung zu vermeiden, sollte die Behandlung mit Pantoprazol Noridem mindestens fünf Tage vor den CgA-Messungen vorübergehend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1). Liegen die CgA- und Gastrinspiegel nach der ersten Messung nicht im Referenzbereich, sind die Messungen 14 Tage nach dem Absetzen des Protonenpumpen­hemmers zu wiederholen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Arzneimittel mit pH-Wert abhängiger Pharmakokinetik der Resorption

Infolge der starken und langanhaltenden Hemmung der Magensäuresekretion kann Pantoprazol die Resorption von anderen Arzneimitteln beeinträchtigen, bei denen der pH-Wert des Magens einen wichtigen Bestimmungsfaktor für die orale Bioverfügbarkeit darstellt, beispielweise manche AzolAntimykotika wie Ketoconazol, Itraconazol und Posaconazol sowie andere Arzneimittel wie z.B. Erlotinib.

HIV-Proteaseinhibi­toren

Aufgrund von signifikanter Reduktion von deren Bioverfügbarkeit, wird die gleichzeitige Anwendung von Pantoprazol mit HIV-Proteaseinhibi­toren, deren Resorption abhängig vom pH-Wert der Magensäure ist, wie z.B. Atazanavir, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn die Kombination aus HIV-Proteaseinhibitoren mit einem Protonenpumpe­ninhibitor als unvermeidbar eingestuft wird, ist eine enge klinische Überwachung (z.B. Viruslast) empfehlenswert. Eine tägliche Dosis von 20 mg Pantoprazol darf nicht überschritten werden. Die Dosierung von HIV-Proteaseinhibitoren muss gegebenenfalls angepasst werden.

Antikoagulanzien vom Cumarintyp (Phenprocoumon oder Warfarin)

Die gleichzeitige Verabreichung von Pantoprazol mit Warfarin oder Phenprocoumon beeinflusst nicht die Pharmakokinetik von Warfarin, Phenprocoumon oder den INR-Wert. Jedoch wurde von erhöhten INR-Werten und Prothrombinzeiten bei Patienten berichtet, die gleichzeitig Protonenpumpe­ninhibitoren und Warfarin oder Phenprocoumon erhalten haben. Erhöhte INR-Werte und Prothrombinzeiten können zu abnormalen Blutungen bis hin zum Tod führen. Patienten, die mit Pantoprazol und Warfarin oder Phenpprocoumon behandelt werden, müssen gegebenenfalls hinsichtlich einer Erhöhung des INR-Werts und Prothrombinzeit überwacht werden.

Methotrexat

Bei einigen Patienten wurde bei gleichzeitiger Einnahme von hoch dosiertem Methotrexat (z.B. 300 mg) und Protonenpumpen­hemmern über eine Erhöhung der Methotrexat-Spiegel berichtet. Wird Methotrexat in hohen Dosen angewendet, z.B. bei Krebs oder Psoriasis, muss möglicherweise ein zeitweiliges Absetzen von Pantoprazol in Betracht gezogen werden.

Andere Interaktionsstu­dien

Pantoprazol wird in der Leber vom Cytochrom-P450-Enzymsystem ausführlich metabolisiert. Die hauptsächliche Metabolisierung über erfolgt über die Demethylierung durch CYP2C19, andere Stoffwechselwege führen über die Oxidation durch CYP3A4.

In Interaktionsstudien mit Substanzen, die ebenfalls über diese Stoffwechselwege metabolisiert werden (u.a. Carbamazepin, Diazepam, Glibenclamid, Nifedipin und ein Levonorgestrel und Ethinylestradiol enthaltendes orales Kontrazeptivum) fanden sich keine klinisch relevanten Wechselwirkungen.

Eine Wechselwirkung von Pantoprazol mit anderen Arzneimitteln oder Komposita, welche über dasselbe Enzymsystem metabolisiert werden, kann nicht ausgeschlossen werden.

Eine Reihe von Wechselwirkun­gsstudien belegt, dass Pantoprazol keine Auswirkungen auf die Verstoffwechselung von Wirkstoffen durch CYP1A2 (z.B. Koffein, Theophyllin), CYP2C9 (z.B. Piroxicam, Diclofenac, Naproxen), CYP2D6 (z.B. Metoprolol) und CYP2E1 (z.B. Ethanol) hat und nicht in die von P-Glycoprotein abhängige Resorption von Digoxin eingreift.

Es gab keine Wechselwirkungen mit gleichzeitig verabreichten Antazida.

Auch auf Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung von Pantoprazol und einem Antibiotikum (Clarithromycin, Metronidazol bzw. Amoxicillin) wurde untersucht. Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen festgestellt.

Arzneimittel, die CYP2C19 hemmen oder induzieren:

Inhibitoren von CYP2C19, wie Fluvoxamin, können die systemische Aufnahme von Pantoprazol erhöhen. Eine Dosisreduktion sollte bei Patientenmit einer Langzeitbehandlung mit hohen Dosen Pantoprazol oder bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion in Betracht gezogen werden. Enzyminduktoren die CYP2C19 und CYP3A4 betreffen, wie Rifampicin und Johanniskraut (Hypericum perfolatum), können die Plasmakonzentration von PPIs (Protonenpumpen­hemmern), die über diese Enzymsysteme metabolisiert werden, reduzieren.

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Labortests

Es gibt Berichte über falsch-positive Ergebnisse bei einigen Urin-Screening-Tests auf Tetrahydrocan­nabinol (THC) bei Patienten, die Pantoprazol erhalten. Eine alternative Bestätigungsmethode sollte in Betracht gezogen werden, um positive Ergebnisse zu überprüfen.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Eine moderate Menge an Daten von Schwangeren (zwischen 300– 1000 Schwanger­schaftsergebnis­sen) deuten auf keine Malformationen oder fetale/neonatale Toxizität von Pantoprazol hin.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Als Vorsichtsmaßnahme ist es vorzuziehen, die Anwendung von Pantoprazol Noridem während der Schwangerschaft zu vermeiden.

Stillzeit

Tierexperimentelle Studien ergaben, dass Pantoprazol in die Muttermilch ausgeschieden wird. Es liegen nur unzureichende Informationen über die Ausscheidung von Pantoprazol in die Muttermilch vor, jedoch wurde über die Ausscheidung in die Muttermilch berichtet. Ein Risiko für das Neugeborene/ den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Daher muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Pantoprazol Noridem zu unterbrechen ist oder fortgesetzt werden kann. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie mit Pantoprazol Noridem für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien zeigen keinen Beleg für eine beeinträchtigte Fertilität in Folge der Anwendung von Pantoprazol (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Pantoprazol hat keinen oder geringfügigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Nebenwirkungen wie Schwindel oder Sehstörungen sind möglich (siehe Abschnitt 4.8). In solchen Fällen darf der Patient kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.

4.8    nebenwirkungen

Bei ungefähr 5 % der behandelten Patienten ist mit Nebenwirkungen (NW) zu rechnen.

In der nachstehenden Tabelle sind die unter Pantoprazol berichteten Nebenwirkungen nach folgender Häufigkeitsklas­sifikation aufgelistet:

Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10 000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Bei allen nach der Markteinführung berichteten Nebenwirkungen ist die Häufigkeit nicht klassifizierbar, sie sind daher unter „Häufigkeit nicht bekannt“ aufgelistet.

Innerhalb der jeweiligen Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1. Nebenwirkungen, die unter Pantoprazol in den klinischen Prüfungen und nach der Markteinführung berichtet wurden

1. Hypokalzämie und/oder Hypokaliämie kann mit einem Auftreten von Hypomagnesämie verbunden sein (siehe Abschnitt 4.4)

2. Muskelkrämpfe aufgrund von Elektrolytstörungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website:anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Keine Überdosierungssym­ptome beim Menschen bekannt.

Die systemische Exposition bei intravenöser Verabreichung von bis zu 240 mg über 2 Minuten wurde gut toleriert.

Wegen der starken Proteinbindung ist Pantoprazol nur in geringer Menge dialysierbar.

Für den Fall einer Überdosierung mit klinischen Vergiftungssym­ptomen können, abgesehen von symptomatischer und stützender Therapie, keine spezifischen Behandlungsem­pfehlungen gegeben werden.

5.  pharmakologische eigenschaften

5.1  pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Protonenpumpen­hemmer, ATC-Code: A02BC02

Wirkmechanismus

Pantoprazol ist ein substituiertes Benzimidazol, das durch spezifische Blockade der Protonenpumpen in den Belegzellen die Salzsäurefrei­setzung im Magen hemmt.

Pantoprazol wird im sauren Milieu in den Belegzellen in seine aktive Form umgewandelt und hemmt dort das Enzym H+/K±ATPase, d.h. den letzten Schritt der Ausschüttung von Salzsäure im Magen. Diese Hemmung ist dosisabhängig und betrifft sowohl die basale als auch die stimulierte Säuresekretion. Die meisten Patienten werden innerhalb von zwei Wochen symptomfrei. Wie andere Protonenpumpen­hemmer und H2-Rezeptorhemmer bewirkt die Behandlung mit Pantoprazol eine

Verringerung der Azidität im Magen und dadurch einen zur Abnahme der Azidität proportionalen Anstieg von Gastrin. Dieser Gastrinanstieg ist reversibel. Da Pantoprazol distal vom Zellrezeptorniveau an das Enzym bindet, kann die Substanz unabhängig von der Stimulation durch andere Substanzen (Acetylcholin, Histamin, Gastrin) die Salzsäuresekretion beeinflussen. Der Effekt ist bei oraler Gabe derselbe wie bei intravenöser Verabreichung.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Nüchterngastrin­werte steigen unter Pantoprazol an. Bei kurzfristiger Anwendung übersteigen sie in den meisten Fällen nicht die Obergrenze des Normalbereichs. In den meisten Fällen verdoppeln sich die Gastrinwerte unter der Langzeitbehandlung. Ein überschießender Anstieg kommt jedoch nur in vereinzelten Fällen vor. Als Folge wurde in wenigen Fällen unter der Langzeitbehandlung eine leichte bis mittelgradige zahlenmäßige Zunahme spezifischer endokriner Zellen (ECL) im Magen beobachtet (einfache bis adenomatoide Hyperplasie). Beim Menschen wurde allerdings laut den bisher durchgeführten Studien die im Tierversuch (siehe Abschnitt 5.3) beobachtete Entstehung von Karzinoidvorläufern (atypische Hyperplasie) oder von Karzinoiden des Magens nicht beobachtet.

Dass eine länger als ein Jahr dauernde Langzeitbehandlung mit Pantoprazol einen Einfluss auf endokrinologische Schilddrüsenpa­rameter haben könnte, kann angesichts der Ergebnisse tierexperimenteller Studien nicht völlig ausgeschlossen werden.

Während der Behandlung mit sekretionshemmenden Arzneimitteln steigt das Serumgastrin als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an. CgA steigt aufgrund der erniedrigten gastrischen Azidität ebenfalls an. Die erhöhten CgA-Spiegel können Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren beeinflussen.

Vorliegende veröffentlichte Daten legen den Schluss nahe, dass Protonenpumpen­hemmer fünf Tage bis zwei Wochen vor einer CgA-Messung abgesetzt werden sollten. Hierdurch soll erreicht werden, dass die durch eine PPI-Behandlung möglicherweise erhöhten CgA-Spiegel wieder in den Referenzbereich absinken.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik verhält sich nach einmaliger Gabe nicht anders als nach einer Mehrfachgabe. Im Dosisbereich von 10–80 mg verläuft die Kinetik von Pantoprazol im Plasma sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Verabreichung dosislinear.

Verteilung

Die Serumproteinbindung von Pantoprazol beträgt circa 98 %. Das Verteilungsvolumen beträgt circa 0,15 l/kg.

Biotransformation

Die Substanz wird fast ausschließlich in der Leber verstoffwechselt. Der Hauptmetaboli­sierungsweg umfasst die Demethylierung durch CYP2C19 mit anschließender Sulfatkonjugation, andere Stoffwechselwege führen über die Oxidation durch CYP3A4.

Elimination

Die terminale Halbwertszeit beträgt circa 1 Stunde, die Clearance ist circa 0,1 l/h/kg. Es gab vereinzelt Probanden, bei denen die Elimination verzögert verlief. Wegen der spezifischen Bindung von Pantoprazol an die Protonenpumpen der Belegzellen korreliert die Eliminationshal­bwertszeit nicht mit der sehr viel längeren Wirkdauer (Hemmung der Säuresekretion).

Die Pantoprazolme­taboliten werden überwiegend (circa 80 %) über die Niere ausgeschieden, der Rest wird über die Fäzes ausgeschieden. Der Hauptmetabolit in Serum und Urin ist sulfatkonjugiertes Desmethylpanto­prazol. Die Halbwertszeit des Hauptmetaboliten (circa 1,5 h) ist nur geringfügig länger als diejenige von Pantoprazol.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit verlangsamtem Stoffwechsel

Bei ungefähr 3 % aller Europäer liegt ein Mangel an funktionsfähigem Enzym CYP2C19 vor; dies sind die so genannten „Poor Metaboliser“. Bei diesen Menschen wird die Verstoffwechselung von Pantoprazol wahrscheinlich vor allem durch CYP3A4 katalysiert. Nach einer Einmaldosis von 40 mg Pantoprazol war die mittlere AUC bei Poor Metabolisern ungefähr sechsmal größer als bei Probanden mit funktionsfähigem Enzym CYP2C19 („Extensive Metaboliser“). Die mittlere maximale Plasmakonzentration war um circa 60 % höher. Aus diesen Beobachtungen ergeben sich keine Folgerungen für die Dosierung von Pantoprazol.

Nierenfunktion­sstörung

Bei Verabreichung von Pantoprazol an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (auch DialysePatienten) ist keine Dosisreduktion erforderlich. Wie beim Gesunden ist die Halbwertszeit von Pantoprazol kurz. Pantoprazol ist nur in sehr geringer Menge dialysierbar. Trotz der etwas längeren Halbwertszeit des Hauptmetaboliten (2–3 h) erfolgt die Ausscheidung rasch, so dass es nicht zur Akkumulation kommt.

Leberfunktion­sstörung

Obwohl bei Patienten mit Leberzirrhose (Child-Klasse A und B) die Halbwertszeit auf 7–9 h verlängert und die AUC um den Faktor 5–7 höher ist, findet sich bei der maximalen Serumkonzentration im Vergleich zu Gesunden lediglich eine leichte Zunahme um den Faktor 1,5.

Ältere Patienten

Die im Vergleich zu jüngeren Probanden leicht erhöhten Werte von AUC und Cmax bei älteren Freiwilligen sind klinisch nicht relevant.

Kinder und Jugendliche

Nach Verabreichung einer intravenösen Einmaldosis von 0,8 oder 1,6 mg/kg Pantoprazol an Kinder im Alter zwischen 2–16 Jahren zeigte sich kein signifikanter Zusammenhang zwischen der Pantoprazolcle­arance und dem Patientenalter oder -körpergewicht. AUC und Verteilungsvolumen waren vergleichbar mit den Befunden bei Erwachsenen.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Tierversuche

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In den zweijährigen Karzinogenitätsstu­dien an Ratten wurden neuroendokrine Neoplasmen gefunden. Außerdem wurden im Vormagen von Ratten Plattenepithel­papillome gefunden. Die sorgfältige Untersuchung des zur Bildung gastraler Karzinoide durch substituierte Benzimidazole führenden Mechanismus lässt den Schluss zu, dass es sich um eine Sekundärreaktion auf die bei der Ratte während der chronischen hoch dosierten Behandlung auftretenden massiv erhöhten Serumgastrinspiegel handelte. In den Zweijahresstudien an Nagern wurde bei Ratten und weiblichen Mäusen eine erhöhte Anzahl von Lebertumoren beobachtet; dies wurde der hohen Metabolisierun­gsrate von Pantoprazol in der Leber zugeschrieben.

Eine leichte Zunahme neoplastischer Schilddrüsenverände­rungen zeigte sich in der Gruppe von Ratten, die die höchste Dosis (200 mg/kg) erhielten. Das Auftreten solcher Neoplasmen hängt mit den durch Pantoprazol induzierten Veränderungen des Thyroxinabbaus in der Rattenleber zusammen. Da die humantherapeutische Dosis niedrig ist, sind beim Menschen keine nachteiligen Wirkungen auf die Schilddrüse anzunehmen.

In einer peri-postnatalen Reproduktionsstudie an Ratten zur Beurteilung der Knochenentwicklung wurden Anzeichen von Toxizität bei den Nachkommen (Mortalität, geringeres mittleres Körpergewicht, geringere mittlere Körpergewichtszu­nahme und reduziertes Knochenwachstum)

bei Expositionen (Cmax) von ungefähr dem Doppelten der klinischen Exposition des Menschen beobachtet. Am Ende der Erholungsphase waren die Knochenparameter in allen Gruppen ähnlich, und für die Körpergewichte zeigte sich nach einer arzneimittelfreien Erholungsphase ebenfalls eine Tendenz zur Reversibilität. Die erhöhte Mortalität wurde nur bei Rattenjungen vor der Entwöhnung (bis zum Alter von 21 Tagen) berichtet, was schätzungsweise Säuglingen bis zum Alter von zwei Jahren entspricht. Die Relevanz dieses Befundes für die pädiatrische Population ist unklar. In einer früheren peri-postnatalen Studie an Ratten mit etwas geringeren Dosen wurden bei 3 mg/kg keine Nebenwirkungen festgestellt, verglichen mit der niedrigen Dosis von 5 mg/kg in dieser Studie.

In den Untersuchungen fanden sich keine Hinweise auf Fertilitätsstörun­gen oder teratogene Wirkungen.

Bei Ratten wurde die Plazentagängigkeit untersucht und bei fortgeschrittener Trächtigkeit eine Zunahme festgestellt. Daher ist kurz vor der Geburt die Pantoprazolkon­zentration in Feten erhöht.

6.  pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Mannitol

Natriumcitrat­dihydrat

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

6.2    inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche: 2 Jahre

Nach dem Rekonstituieren bzw. Rekonstituieren und Verdünnen wurde die chemische und physikalische Stabilität der Lösung für 12 Stunden bei 25°C nachgewiesen.

Hinweis: Die Lagerungszeiten für die rekonstituierte und die nach dem Rekonstituieren verdünnte Lösung dürfen nicht addiert werden. Die maximale Lagerungszeit beträgt sowohl für das rekonstituierte Arzneimittel als auch für die gebrauchsfertige Lösung 12 Stunden bei 25°C.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn das Produkt nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich, die normalerweise nicht länger als 12 Stunden bei 25°C betragen sollte, außer das Rekonstituieren und das anschließende Verdünnen erfolgten unter kontrollierten und validierten aseptischen Kautelen.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern. Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

10-ml-Durchstechflasche aus Klarglas (Typ I) mit einer Flip-off-Kappe aus Aluminium/Kun­ststoff und einem Gummistopfen (Typ I), die 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung enthält.

Packungsgrößen 1, 5, 10 bzw. 20 Durchstechflas­chen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Für die Herstellung einer gebrauchsfertigen Lösung werden 10 ml Natriumchlori­dlösung 9 mg/ml (0,9 %) in die Durchstechflasche mit der Trockensubstanz injiziert. Die rekonstituierte Lösung sollte farblos sein. Diese Lösung kann entweder direkt oder nach dem Mischen mit 100 ml Natriumchlori­dlösung 9 mg/ml (0,9 %) oder 5%iger Glucoselösung (50 mg/ml) verabreicht werden. Beim Verdünnen sollte ein Glas- oder Kunststoffbehälter verwendet werden.

Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität nach dem Rekonstituieren bzw. Rekonstituieren und Verdünnen ist für 12 Stunden bei 25°C belegt.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden.

Pantoprazol Noridem darf nicht mit anderen Lösungen als den vorstehend genannten aufgelöst oder gemischt werden.

Das Arzneimittel ist intravenös über einen Zeitraum von 2–15 Minuten zu verabreichen.

Der Inhalt der Durchstechflasche ist für die einmalige Verwendung bestimmt. Reste des Arzneimittels in der Durchstechflasche und Lösungen, deren Aussehen sich geändert hat (z.B. Trübungen oder Ausfällungen) müssen entsprechend den geltenden Bestimmungen entsorgt werden.

7.    inhaber der zulassung

Noridem Enterprises Limited

Evagorou & Makariou

Mitsi Gebäude 3

Büro 115, 1065 Nicosia

Zypern

Vertrieb:

hameln pharma gmbh

Inselstraße 1

31787 Hameln

Bei Fragen zu diesem Arzneimittel wenden Sie sich bitte an die hameln pharma gmbh.

8.  zulassungsnummer(n)

78437.00.00

9.  datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

04.09.2012 / 21.09.2020