Pemazyre - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pemazyre 4,5 mg Tabletten

Pemazyre 9 mg Tabletten

Pemazyre 13,5 mg Tabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Pemazyre 4,5 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 4,5 mg Pemigatinib.

Pemazyre 9 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 9 mg Pemigatinib.

Pemazyre 13,5 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 13,5 mg Pemigatinib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Tablette.

Pemazyre 4,5 mg Tabletten

Runde (5,8 mm), weiße bis cremefarbene Tablette mit „I“-Prägung auf der einen Seite und „4.5“-Prägung auf der anderen Seite.

Pemazyre 9 mg Tabletten

Ovale (10 × 5 mm), weiße bis cremefarbene Tablette mit „I“-Prägung auf der einen Seite und „9“-Prägung auf der anderen Seite.

Pemazyre 13,5 mg Tabletten

Runde (8,5 mm), weiße bis cremefarbene Tablette mit „I“-Prägung auf der einen Seite und „13.5“-Prägung auf der anderen Seite.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Pemazyre wird als Monotherapie angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Cholangiokarzinom mit einer

Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (fibroblast growth factor receptor 2, FGFR2)-Fusion oder einem FGFR2-Rearrangement, das nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapielinie fortgeschritten is­t.

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Therapie sollte von einem in der Diagnose und Behandlung von Patienten mit Gallengangkarzinom erfahrenen Arzt eingeleitet werden.

Der Status der FGFR2-Fusionspositivität muss vor der Einleitung der Pemazyre-Therapie bekannt sein. Die Beurteilung auf FGFR2-Fusionspositivität in Tumorproben sollte mit einem geeigneten diagnostischen Test durchgeführt werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 13,5 mg Pemigatinib einmal täglich für 14 Tage, gefolgt von 7 Tagen ohne Therapie.

Wenn eine Dosis von Pemigatinib um 4 oder mehr Stunden versäumt wird oder Erbrechen nach der Einnahme einer Dosis auftritt, sollte keine weitere Dosis verabreicht werden und die Dosierung mit der nächsten geplanten Dosis wieder aufgenommen werden.

Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient keine Anzeichen für eine Krankheitspro­gression und keine inakzeptable Toxizität zeigt.

Bei allen Patienten sollte eine phosphatarme Diät eingeleitet werden, wenn der Serumphosphat­spiegel > 5,5 mg/dl ist, und eine zusätzliche phosphatsenkende Therapie sollte in Betracht gezogen werden, wenn der Spiegel > 7 mg/dl ist. Die Dosis der phosphatsenkenden Therapie sollte angepasst werden, bis der Serumphosphat­spiegel wieder < 7 mg/dl beträgt. Eine anhaltende Hyperphosphatämie kann zur Ausfällung von Calcium-Phosphat-Kristallen führen, die zu Hypokalzämie, Weichteilmine­ralisation, Muskelkrämpfen, Krampfanfällen, QT-Intervall-Verlängerung und Arrhythmien führen können (siehe Abschnitt 4.4).

Während der Behandlungspausen mit Pemazyre oder wenn der Serumphosphat­spiegel unter den Normalbereich fällt, sollte ein Abbruch der phosphatsenkenden Therapie und Diät erwogen werden. Schwere Hypophosphatämie kann möglicherweise mit Verwirrtheit, Krampfanfällen, fokalen neurologischen Befunden, Herzinsuffizienz, Ateminsuffizienz, Muskelschwäche, Rhabdomyolyse und hämolytischer Anämie einhergehen (siehe Abschnitt 4.4).

Dosisanpassung aufgrund von Arzneimittelwechsel­wirkungen

Gleichzeitige Anwendung von Pemigatinib mit starken CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren, einschließlich Grapefruit-/Pampelmusensaft, sollte während der Behandlung mit Pemigatinib vermieden werden.

Wenn die gleichzeitige Verabreichung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor erforderlich ist, sollte die Dosis von Patienten, die einmal täglich 13,5 mg Pemigatinib einnehmen, auf 9 mg einmal täglich und die Dosis von Patienten, die einmal täglich 9 mg Pemigatinib einnehmen, auf 4,5 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Management von Toxizitäten

Für das Management von Toxizitäten sollten Dosisänderungen oder eine Unterbrechung der Dosierung in Betracht gezogen werden.

Die Dosisreduktionen von Pemigatinib sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Empfohlene Dosisreduktion­sstufen von Pemigatinib

Die Behandlung sollte dauerhaft abgebrochen werden, wenn der Patient 4,5 mg Pemigatinib einmal täglich nicht verträgt.

Dosisänderungen bei Hyperphosphatämie sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2: Dosisänderungen bei Hyperphosphatämie

Dosisänderungen bei seröser Netzhautablösung sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Dosisänderungen bei seröser Netzhautablösung

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Dosis von Pemigatinib ist bei älteren Patienten die gleiche wie bei jüngeren erwachsenen Patienten (siehe Abschnitt 5.1).

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktion­sstörung oder bei Patienten mit terminaler Nierenerkrankung (end stage renal disease, ESRD) unter Hämodialyse ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung sollte die Dosis von Patienten, die einmal täglich 13,5 mg Pemigatinib einnehmen, auf 9 mg einmal täglich und die Dosis von Patienten, die einmal täglich 9 mg Pemigatinib einnehmen, auf 4,5 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktion­sstörung

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung sollte die Dosis von Patienten, die einmal täglich 13,5 mg Pemigatinib einnehmen, auf 9 mg einmal täglich und die Dosis von Patienten, die einmal täglich 9 mg Pemigatinib einnehmen, auf 4,5 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pemazyre bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Pemazyre ist zum Einnehmen bestimmt. Die Tabletten sollten jeden Tag etwa zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die Patienten sollten die Tabletten nicht zerdrücken, kauen, teilen oder auflösen. Pemigatinib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung mit Johanniskraut (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Hyperphosphatämie

Hyperphosphatämie ist eine pharmakodynamische Wirkung, die bei der Verabreichung von Pemigatinib zu erwarten ist (siehe Abschnitt 5.1). Eine anhaltende Hyperphosphatämie kann zur Ausfällung von Calcium-Phosphat-Kristallen führen, die zu Hypokalzämie, Weichteilmine­ralisation, Anämie, sekundärem Hyperparathyre­oidismus, Muskelkrämpfen, Krampfanfällen, QT-Intervall-Verlängerung und Arrhythmien führen können (siehe Abschnitt 4.2).

Weichteilmine­ralisation, einschließlich kutaner Kalzifizierung und Kalzinose, wurde unter der Behandlung mit Pemigatinib beobachtet.

Die Empfehlungen für das Management der Hyperphosphatämie umfassen eine diätetische Phosphatrestrik­tion, die Verabreichung einer phosphatsenkenden Therapie und, falls erforderlich, eine Dosisänderung (siehe Abschnitt 4.2).

Eine phosphatsenkende Therapie wurde von 28,5 % der Patienten während der Behandlung mit Pemigatinib angewendet (siehe Abschnitt 4.8).

Hypophosphatämie

Während der Behandlungspausen mit Pemigatinib oder wenn der Serumphosphat­spiegel unter den Normalbereich fällt, sollte ein Abbruch der phosphatsenkenden Therapie und Diät erwogen werden. Schwere Hypophosphatämie kann möglicherweise mit Verwirrtheit, Krampfanfällen, fokalen neurologischen Befunden, Herzinsuffizienz, respiratorische Insuffizienz, Muskelschwäche, Rhabdomyolyse und hämolytischer Anämie einhergehen (siehe Abschnitt 4.2).

Hypophosphatämie-Reaktionen waren bei 12,3 % der Teilnehmer > Grad 3. Keines der Ereignisse war schwerwiegend, führte zum Abbruch oder zu einer Dosisreduktion. Bei 1,4 % der Teilnehmer kam es zu einer Dosisunterbrechung.

Bei Patienten mit Hyperphosphatämie oder Hypophosphatämie wird eine zusätzliche engmaschige Überwachung und Nachbeobachtung hinsichtlich einer Dysregulation der Knochenminera­lisation empfohlen.

Seröse Netzhautablösung

Pemigatinib kann Reaktionen einer serösen Netzhautablösung verursachen, die möglicherweise mit Symptomen wie verschwommenem Sehen, Glaskörperflusen oder Photopsie auftreten können (siehe Abschnitt 4.8). Dies kann die Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen mäßig beeinflussen (siehe Abschnitt 4.7).

Ophthalmologische Untersuchung, einschließlich optischer Kohärenztomografie (optical coherence tomography, OCT), sollte vor Beginn der Therapie und alle 2 Monate während der ersten 6 Monate der Behandlung, danach alle 3 Monate und bei visuellen Symptomen jederzeit dringend durchgeführt werden. Bei Reaktionen einer serösen Netzhautablösung sollten die Richtlinien zur Dosisänderung beachtet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Während der Durchführung der klinischen Studie gab es keine routinemäßige Überwachung, einschließlich OCT, um asymptomatische seröse Netzhautablösungen zu erkennen; daher ist die Inzidenz asymptomatischer seröser Netzhautablösungen unter Pemigatinib nicht bekannt.

Bei Patienten mit klinisch bedeutsamen medizinischen Augenerkrankungen, wie z. B. Erkrankungen der Retina, unter anderem zentrale seröse Retinopathie, Makula-/Netzhautdege­neration, diabetische Retinopathie und frühere Netzhautablösung, sollte eine sorgfältige Abwägung erfolgen.

Trockene Augen

Pemigatinib kann trockene Augen verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten je nach Bedarf okuläre Demulzenzien zur Vorbeugung oder Behandlung von trockenen Augen verwenden.

Embryofetale Toxizität

Basierend auf dem Wirkmechanismus und den Ergebnissen einer tierexperimentellen Reproduktionsstudie (siehe Abschnitt 5.3) kann Pemigatinib, wenn es an eine schwangere Frau verabreicht wird, den Fötus schädigen. Schwangere sollten hinsichtlich des potenziellen Risikos für den Fötus beraten werden. Gebärfähigen Frauen sollte geraten werden, während der Behandlung mit Pemigatinib und für 1 Woche nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Männlichen Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, während der Behandlung mit Pemigatinib und für mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Erhöhter Kreatininwert im Blut

Pemigatinib kann möglicherweise das Kreatinin im Serum erhöhen, indem es die renale tubuläre Sekretion von Kreatinin vermindert; dies könnte aufgrund einer Hemmung der renalen Transporter OCT2 und MATE1 auftreten und hat keinen Einfluss auf die glomeruläre Funktion. Innerhalb des ersten Zyklus stieg das Kreatinin im Serum an (mittlerer Anstieg von 0,2 mg/dl) und erreichte am 8. Tag den Steady-State, um dann während der 7 therapiefreien Tage zu sinken (siehe Abschnitt 4.8). Alternative Marker der Nierenfunktion sollten in Betracht gezogen werden, wenn anhaltende Erhöhungen des Kreatinins im Serum beobachtet werden.

Kombination mit Protonenpumpen­hemmern

Die gleichzeitige Anwendung von Pemigatinib mit Protonenpumpen­hemmern sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kombination mit starken CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Pemigatinib mit starken CYP3A4-Inhibitoren erfordert eine Dosisanpassung (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie während der Einnahme von Pemigatinib keine Grapefruits/Pam­pelmusen essen oder Grapefruit-/Pampelmusensaft trinken dürfen.

Kombination mit starken oder mittelstarken CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Pemigatinib mit starken oder moderaten CYP3A4-Induktoren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

ZNS-Metastasen

Da unbehandelte oder fortgeschrittene Hirn-/ZNS-Metastasen in der Studie nicht zugelassen waren, wurde die Wirksamkeit in dieser Population nicht untersucht und es können keine Dosisempfehlungen gegeben werden, jedoch wird erwartet, dass die Penetration der Blut-Hirn-Schranke von Pemigatinib gering ist (siehe Abschnitt 5.3).

Empfängnisver­hütung

Basierend auf den Ergebnissen einer tierexperimentellen Studie und seinem Wirkmechanismus kann Pemazyre, wenn es an eine schwangere Frau verabreicht wird, den Fötus schädigen. Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Pemazyre behandelt werden, sollte geraten werden, nicht schwanger zu werden, und Männern, die mit Pemazyre behandelt werden, sollte geraten werden, während der

Behandlung kein Kind zu zeugen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter und bei Männern mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollte während der Behandlung mit Pemazyre und für 1 Woche nach Beendigung der Behandlung eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.6).

Schwangerschaf­tstest

Vor Beginn der Behandlung sollte ein Schwangerschaf­tstest durchgeführt werden, um eine Schwangerschaft auszuschließen.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Pemigatinib

Starke CYP3A4-Inhibitoren

Ein starker CYP3A4-Inhibitor (Itraconazol 200 mg einmal täglich) erhöhte den geometrischen Mittelwert der AUC von Pemigatinib um 88 % (90 %-KI: 75 %, 103 %), was möglicherweise die Inzidenz und den Schweregrad von Nebenwirkungen von Pemigatinib erhöhen kann. Bei Patienten, die einmal täglich 13,5 mg Pemigatinib einnehmen, sollte die Dosis auf einmal täglich 9 mg und bei Patienten, die einmal täglich 9 mg Pemigatinib einnehmen, sollte die Dosis auf einmal täglich 4,5 mg reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

CYP3A4-Induktoren

Ein starker CYP3A4-Induktor (Rifampin 600 mg einmal täglich) verringerte den geometrischen Mittelwert der AUC von Pemigatinib um 85 % (90 %-KI: 84 %, 86 %), was möglicherweise die Wirksamkeit von Pemigatinib verringern kann. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin) sollte während der Behandlung mit Pemigatinib vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von Pemigatinib mit Johanniskraut ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Falls erforderlich, sollten andere Enzyminduktoren (z. B. Efavirenz) unter engmaschiger Überwachung eingesetzt werden.

Protonenpumpen­hemmer

Die geometrischen Mittelwerte (90 %-KI) für Cmax und AUC von Pemigatinib

betrugen 65,3 % (54,7; 78,0) bzw. 92,1 % (88,6; 95,8), wenn es bei gesunden Probanden zusammen mit Esomeprazol (einem Protonenpumpen­hemmer) verabreicht wurde, im Vergleich zu Pemigatinib allein. Die gleichzeitige Verabreichung eines Protonenpumpen­hemmers (Esomeprazol) führte nicht zu einer klinisch bedeutsamen Veränderung der Pemigatinib-Exposition.

Allerdings wurde bei mehr als einem Drittel der Patienten, die Protonenpumpen­hemmer (proton pump inhibitors, PPIs) erhielten, eine signifikante Verringerung der Exposition von Pemigatinib beobachtet. PPIs sollten bei Patienten, die Pemigatinib erhalten, vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

H 2 -Rezeptor-Antagonisten

Die gleichzeitige Verabreichung von Ranitidin führte nicht zu einer klinisch bedeutsamen Veränderung der Pemigatinib-Exposition.

Wirkungen von Pemigatinib auf andere Arzneimittel

Wirkung von Pemigatinib auf CYP2B6-Substrate

In-vitro -Studien zeigen, dass Pemigatinib CYP2B6 induziert. Die gleichzeitige Verabreichung von Pemigatinib mit CYP2B6-Substraten (z. B. Cyclophosphamid, Ifosfamid, Methadon, Efavirenz) kann deren Exposition möglicherweise verringern. Eine engmaschige klinische Überwachung wird empfohlen, wenn Pemigatinib zusammen mit diesen Arzneimitteln oder einem P-gp-Substrat mit einem engen therapeutischen Index verabreicht wird.

Wirkung von Pemigatinib aufP-gp-Substrate

In vitro ist Pemigatinib ein P-gp-Inhibitor. Die gleichzeitige Verabreichung von Pemigatinib mit P-gp-Substraten (z. B. Digoxin, Dabigatran, Colchicin) kann deren Exposition und damit deren Toxizität möglicherweise erhöhen. Die Verabreichung von Pemigatinib sollte mindestens 6 Stunden vor oder nach der Verabreichung von P-gp-Substraten mit einem engen therapeutischen Index erfolgen.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Empfängnisver­hütung bei Männern und Frauen/gebärfähi­gen Frauen

Basierend auf den Ergebnissen einer tierexperimentellen Studie und seinem Wirkmechanismus kann Pemigatinib, wenn es an eine schwangere Frau verabreicht wird, den Fötus schädigen. Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Pemigatinib behandelt werden, sollte geraten werden, nicht schwanger zu werden, und Männern, die mit Pemigatinib behandelt werden, sollte geraten werden, während der Behandlung kein Kind zu zeugen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter und bei Männern mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollte während der Behandlung mit Pemigatinib und für 1 Woche nach Beendigung der Behandlung eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung angewendet werden. Da die Wirkung von Pemigatinib auf den Metabolismus und die Wirksamkeit von Verhütungsmitteln nicht untersucht wurde, sollten Barrieremethoden als zusätzliche Form der Empfängnisverhütung angewendet werden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Pemigatinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Basierend auf tierexperimentellen Daten und der Pharmakologie von Pemigatinib darf Pemazyre während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Pemigatinib aufgrund des klinischen Zustandes der Frauen erforderlich ist. Vor Beginn der Behandlung sollte ein Schwangerschaf­tstest durchgeführt werden, um eine Schwangerschaft auszuschließen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Pemigatinib bzw. dessen Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung mit Pemazyre und für 1 Woche nach Abschluss der Behandlung unterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Pemigatinib auf die menschliche Fertilität vor. Tierexperimentelle Fertilitätsstudien wurden mit Pemigatinib nicht durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3). Basierend auf der Pharmakologie von Pemigatinib kann eine Beeinträchtigung der männlichen und weiblichen Fertilität nicht ausgeschlossen werden.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Pemigatinib hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nebenwirkungen wie Ermüdung und visuelle Störungen wurden mit Pemigatinib in Verbindung gebracht. Daher wird bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen zur Vorsicht geraten (siehe Abschnitt 4.4).

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Hyperphosphatämie (60,5 %), Alopezie (49,7 %), Diarrhoe (46,9 %), Nageltoxizität (44,9 %), Ermüdung (43,5 %), Übelkeit (41,5 %), Geschmacksstörung (Dysgeusie) (40,8 %), Stomatitis (37,4 %), Obstipation (36,7 %), Mundtrockenheit (34,0 %), trockenes Auge (27,9 %), Arthralgie (25,9 %), Hypophosphatämie (23,1 %), trockene Haut (21,8 %) und palmar-plantares Erythrodysästhe­siesyndrom (16,3 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Hyponatriämie (2,0 %) und ein Anstieg des Kreatinins im Blut (1,4 %). Keine schwerwiegende Nebenwirkung führte zu einer Dosisreduktion von Pemigatinib. Eine schwerwiegende Nebenwirkung von Hyponatriämie (0,7 %) führte zu einer

Dosisunterbrechung. Eine schwerwiegende Nebenwirkung eines Anstiegs des Kreatinins im Blut (0,7 %) führte zum Absetzen der Dosis.

Schwerwiegende Nebenwirkungen von Augenerkrankungen waren Netzhautablösung (0,7 %), nicht-arteriitische ischämische Optikusneuropathie (0,7 %) und Verschluss einer Netzhautarterie (0,7 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen sind in Tabelle 4 dargestellt. Die Häufigkeitska­tegorien sind sehr häufig (> 1/10) und häufig (> 1/100, < 1/10). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

von behandlungsbe­dingten Ereignissen

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Sehr häufig

Hyponatriämie, Hyperphosphatämie3, Hypophosphatämieb

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

Geschmacksstörung (Dysgeusie)

Augenerkrankungen

Sehr häufig

Trockenes Auge

Häufig

Seröse Netzhautablösungc, Keratitis punctata, verschwommenes Sehen, Trichiasis

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltrakts

Sehr häufig

Übelkeit, Stomatitis, Diarrhoe, Obstipation, Mundtrockenheit

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Sehr häufig

Palmar-plantares Erythrodysästhe­siesyndrom, Nageltoxizitätd, Alopezie, trockene Haut

Häufig

Haarwachstum anomal

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen

Sehr häufig

Arthralgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Ermüdung

Untersuchungen

Sehr häufig

Kreatinin im Blut erhöht

a Beinhaltet Hyperphosphatämie und Phosphor im Blut erhöht. Siehe „Hyperphosphatämie “ unten.

b Beinhaltet Hypophosphatämie und Phosphor im Blut vermindert c Umfasst seröse Netzhautablösung, Netzhautablösung, Abhebung des retinalen Pigmentepithels, Netzhautverdickung, subretinale Flüssigkeit, chorioretinale Falten, chorioretinale Narbe und Makulopathie. Siehe unten „Seröse Nelzhaulablösun­g “.

d Beinhaltet Nageltoxizität, Nagelstörung, Nagelverfärbung, Nageldystrophie, Nagelhypertrophie, Nagelfurchung, Nagelinfektion, Onychalgie, Onychoklasie, Onycholyse, Onychomadesis, Onychomykose und Paronychie

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen

Hyperphosphatämie

Hyperphosphatämie wurde bei 60,5 % aller mit Pemigatinib behandelten Patienten berichtet. Eine Hyperphosphatämie über 7 mg/dl und 10 mg/dl wurde bei 27 % bzw. 0 % der Patienten festgestellt. Eine Hyperphosphatämie entwickelt sich normalerweise innerhalb der ersten 15 Tage.

Keine der Reaktionen war vom Schweregrad > 3, schwerwiegend oder führte zum Absetzen von Pemigatinib. Eine Dosisunterbrechung trat bei 1,4 % der Patienten und eine Dosisreduktion bei 0,7 % der Patienten auf. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die diätetische Phosphatrestriktion und/oder die Verabreichung einer phosphatsenkenden Therapie zusammen mit der 1-wöchigen Dosispause wirksame Strategien zur Steuerung dieses On-Target-Effekts von Pemigatinib waren.

Empfehlungen zum Management einer Hyperphosphatämie finden Sie in den Abschnitten 4.2 und 4.4.

Seröse Netzhautablösung

Eine seröse Netzhautablösung trat bei 4,8 % aller mit Pemigatinib behandelten Patienten auf. Die Reaktionen waren im Allgemeinen vom Schweregrad 1 oder 2 (3,4 %); Reaktionen vom Grad > 3 und schwerwiegende Reaktionen beinhalteten eine Netzhautablösung bei 1 Patient (0,7 %). Zwei Nebenwirkungen von Netzhautablösung (0,7 %) und Abhebung des retinalen Pigmentepithels (0,7 %) führten zur Dosisunterbrechung. Keine der Reaktionen führte zu einer Dosisreduktion oder zum Absetzen der Behandlung.

Empfehlungen zum Management der serösen Netzhautablösung finden Sie in den Abschnitten 4.2 und 4.4.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Es liegen keine Informationen zur Überdosierung von Pemigatinib vor.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01EN02

Pemigatinib ist ein Kinaseinhibitor von FGFR1, 2 und 3, der die FGFR-Phosphorylierung und -Signalübertragung hemmt und die Zellviabilität in Zellen verringert, die genetische Veränderungen von FGFR exprimieren und FGFR Punktmutationen, Amplifikationen und Fusionen oder Rearrangements aufweisen. FGFR2-Fusionen/-Rearrangements sind starke onkogene Treiber und stellen die häufigste FGFR-Veränderung dar, die fast ausschließlich bei 10–16 % der intrahepatischen Cholangiokarzinome (Cholangiocar­cinoma, CCA) auftritt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Phosphat im Serum

Pemigatinib erhöhte den Serumphosphat­spiegel als Folge der FGFR-Inhibition. In klinischen Studien mit Pemigatinib waren eine phosphatsenkende Therapie und Dosisänderungen zur Behandlung der Hyperphosphatämie erlaubt (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).

Klinische Studien

FIGHT-202 war eine multizentrische, offene, einarmige Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Pemazyre bei vorbehandelten Patienten mit lokal fortgeschritte­nem/metastasi­ertem oder inoperabelem Cholangiokarzinom. Die Wirksamkeitspo­pulation bestand aus 108 Patienten (105 Patienten mit intrahepatischer Erkrankung), die nach mindestens 1 vorangegangenen Therapie fortgeschritten waren und bei denen eine FGFR2-Fusion oder ein -Rearrangement vorlag, wie durch den in einem Zentrallabor durchgeführten Test festgestellt wurde.

Die Patienten erhielten Pemazyre in 21-tägigen Zyklen, bestehend aus einer einmal täglichen oralen Gabe von 13,5 mg über 14 Tage, gefolgt von 7 therapiefreien Tagen. Pemazyre wurde bis zur Krankheitspro­gression oder bis zur inakzeptablen Toxizität verabreicht. Die wichtigsten Ergebnismessungen zur Wirksamkeit umfassten die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) und die Dauer des Ansprechens (Duration Of Response, DOR) gemäß Beurteilung durch eine unabhängige Prüfkommission (Independent Review Commitee, IRC) nach RECIST V. 1.1.

Das mediane Alter betrug 56 Jahre (Bereich: 26 bis 77 Jahre), 31,5 % waren > 65 Jahre alt, 60,7 % waren weiblich und 73,8 % waren hellhäutig (Kaukasier). Die meisten Patienten (95,4 %) hatten zur Baseline einen Leistungsstatus nach der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 (42,1 %) oder 1 (53,3 %). Alle Patienten hatten mindestens 1 vorherige systemische Therapielinie-, 27,1 % hatten 2 vorherige Therapielinien- und 12,1 % hatten 3 oder mehr vorherige Therapielinien erhalten. 96 % der Patienten hatten eine vorherige platinbasierte Therapie erhalten, davon 76 % mit vorherigem Gemcitabin/Cis­platin.

Die Wirksamkeitser­gebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 2,7 Monate (Bereich: 0,7–6,9 Monate).

Tabelle 5: Ergebnisse zur Wirksamkeit

ORR: CR + PR

KI: Konfidenzintervall

Hinweis: Die Daten stammen vom IRC und wurden gemäß RECIST V. 1.1 beurteilt; alle Fälle von vollständigem und partiellem Ansprechen wurden bestätigt.

a Das 95 %-KI wurde nach der Methode von Brookmeyer und Crowley berechnet.

Ältere Patienten

In der klinischen Studie mit Pemigatinib waren 31,5 % der Patienten 65 Jahre alt und älter und 7,5 % der Patienten waren 75 Jahre alt und älter. Es wurde kein Unterschied in Bezug auf das Ansprechen zwischen diesen Patienten und Patienten < 65 Jahren festgestellt.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Pemazyre eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Behandlung des Cholangiokarzinoms gewährt. Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Erkenntnisse zu diesem Arzneimittel erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich überprüfen und, falls erforderlich, wird diese Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Pemigatinib zeigt eine lineare Pharmakokinetik im Dosisbereich von 1 bis 20 mg. Nach oraler Verabreichung von Pemazyre 13,5 mg einmal täglich wurde der Steady-State nach 4 Tagen mit einer geometrischen mittleren Akkumulationsrate von 1,6 erreicht. Der geometrische Mittelwert der AUCo-24h im Steady-State betrug 2.620 nM4i (54 % CV) und die Cmax betrug 236 nM (56 % CV) für 13,5 mg einmal täglich.

Resorption

Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) betrug 1 bis 2 Stunden. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Pemigatinib nach Verabreichung einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit (800 bis 1.000 Kalorien mit etwa 50 % des gesamten Kaloriengehalts der Mahlzeit aus Fett) bei Patienten mit Krebs beobachtet.

Verteilung

Pemigatinib ist zu 90,6 % an menschliche Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an Albumin. Das geschätzte scheinbare Verteilungsvolumen betrug 235 l (60,8 %) bei Patienten mit Krebs.

Biotransformation

Pemigatinib wird in vitro überwiegend durch CYP3A4 metabolisiert. Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 13,5 mg radioaktiv-markiertem Pemigatinib war unverändertes Pemigatinib der wichtigste arzneimittelbe­zogene Anteil im Plasma, und es wurden keine Metaboliten > 10 % der gesamten zirkulierenden Radioaktivität beobachtet.

Elimination

Nach oraler Verabreichung von Pemigatinib 13,5 mg einmal täglich bei Patienten mit Krebs betrug die geometrische mittlere Eliminationshal­bwertszeit (t'/z) 15,4 (51,6 % CV) Stunden und die geometrische mittlere scheinbare Clearance (CL/F) 10,6 l/h (54 % CV).

Ausscheidung

Nach einer oralen Einzeldosis von radioaktiv-markiertem Pemigatinib wurden 82,4 % der Dosis in den Fäzes (1,4 % in unveränderter Form) und 12,6 % im Urin (1 % in unveränderter Form) wiedergefunden.

Nierenfunktion­sstörung

Die Auswirkung einer Nierenfunktion­sstörung auf die Pharmakokinetik von Pemigatinib wurde in einer Studie zur Niereninsuffizienz bei Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion (GFR > 90 ml/min), schwerer Nierenfunktion­sstörung (GFR < 30 ml/min, keine Hämodialyse) und terminaler Nierenerkrankung (end stage renal disease, ESRD) (GFR < 30 ml/min, Hämodialyse) untersucht. Bei Teilnehmern mit schwerer Nierenfunktion­sstörung betrugen die geometrischen Mittelwerte (90 %-KI) im Vergleich zu normalen Kontrollpatienten 64,6 % (44,1 %; 94,4 %) für Cmax und 159 % (95,4 %; 264 %) für AUCo v. Bei den Patienten mit ESRD vor Hämodialyse betrugen die geometrischen Mittelwerte (90 %-KI) 77,5 % (51,2 %; 118 %) für Cmax und 76,8 % (54,0 %; 109 %) für AUCo v. Außerdem betrugen bei Teilnehmern mit ESRD nach Hämodialyse die geometrischen Mittelwerte (90 %-KI) 90,0 % (59,3 %; 137 %) für Cmax und 91,3 % (64,1 %, 130 %) für AUC ,. Aufgrund dieser Ergebnisse sollte die Dosis von Pemigatinib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Leberfunktion­sstörung

Die Auswirkung einer Leberfunktion­sstörung auf die Pharmakokinetik von Pemigatinib wurde in einer Studie zur Leberfunktion­sstörung bei Teilnehmern mit normaler Leberfunktion, mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) und schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktion­sstörung untersucht. Bei Teilnehmern mit mittelschwerer Leberfunktion­sstörung betrugen die geometrischen Mittelwerte (90 %-KI) im Vergleich zu normalen Kontrollen 96,7 % (59,4 %; 157 %) für Cmax und 146 % (100 %, 212 %) für AUC0 v. Bei Teilnehmern mit schwerer Leberfunktion­sstörung betrugen die geometrischen Mittelwerte (geometric mean ratios, GMR)

(90 %-KI) 94,2 % (68,9 %; 129 %) für Cmax und 174 % (116 %, 261 %) für AUC ,. Basierend auf diesen Ergebnissen wird keine Dosisanpassung für Patienten mit leichter und mittelschwerer

Leberfunktion­sstörung empfohlen. Die Dosis von Pemigatinib sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung dennoch reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Wechselwirkungen

CYP-Substrate

Pemigatinib ist in klinisch relevanten Konzentrationen weder ein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4 noch ein Induktor von CYP1A2 und CYP3A4.

Transporter

Pemigatinib ist ein Substrat von P-gp und BCRP. Es wird nicht erwartet, dass P-gp- oder BCRP-Inhibitoren die Exposition von Pemigatinib bei klinisch relevanten Konzentrationen beeinflussen.

In vitro ist Pemigatinib ein Inhibitor von OATP1B3, OCT2 und MATE1. Die Hemmung von OCT2 kann das Kreatinin im Serum erhöhen.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Systemische Toxizität

Die auffälligsten Befunde nach wiederholter Verabreichung von Pemigatinib sowohl bei Ratten als auch bei Affen wurden der vorgesehenen Pharmakologie von Pemigatinib (FGFR1-, FGFR2– und FGFR3-Hemmung) zugeschrieben, einschließlich Hyperphosphatämie, physärer Dysplasie und Weichteilmine­ralisation; einige dieser Befunde wurden bei Expositionen (AUC) unterhalb der therapeutischen Dosis beobachtet. Eine Mineralisation wurde in zahlreichen Geweben beobachtet, einschließlich Nieren, Magen, Arterien, Ovarien (nur bei Affen) und Augen (Hornhaut, nur bei Ratten). Die Weichteilmine­ralisation war nicht reversibel, während die physären Befunde und Knorpelbefunde reversibel waren. Darüber hinaus wurden Veränderungen des Knochenmarks (Ratten) und Nierenläsionen beobachtet.

Genotoxizität

Pemigatinib war weder mutagen in einem bakteriellen Mutagenitätstest noch klastogen in einem In-vitro -Chromosomenabe­rrationstest und führte in einem In-vivo -Mikronukleustest bei Ratten nicht zur Induktion von Knochenmark-Mikronuklei.

Karzinogenität

Mit Pemigatinib wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt.

Beeinträchtigung der Fertilität

Es wurden keine speziellen tierexperimentellen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen von Pemigatinib auf die Fertilität durchgeführt. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe führte die orale Verabreichung von Pemigatinib zu keinen dosisabhängigen unerwünschten Wirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsor­gane.

Toxische Wirkung auf die Entwicklung

Bei Ratten führte die Verabreichung von Pemigatinib in einer Dosierung von > 0,3 mg/kg/Tag im Zeitraum der Organogenese zu einem 100%igen Verlust nach Implantation. Bei einer Dosierung von 0,1 mg/kg/Tag wurde eine Zunahme von fetalen Skelettfehlbil­dungen und Veränderungen der großen Blutgefäße, eine verminderte Verknöcherung und eine Abnahme des fetalen Körpergewichts beobachtet. Die Exposition bei dieser Dosis entspricht etwa 20 % der klinischen Exposition bei der maximal empfohlenen menschlichen Dosis von 13,5 mg, basierend auf der AUC.

Sicherheitsphar­makologie

In-vitro zeigte Pemigatinib eine IC50 für die hERG-Hemmung > 8 gM (die höchste machbare Konzentration basierend auf der Löslichkeit), die > 360-fach höher ist als die klinische ungebundene Cmax im Steady-State bei einer Dosis von 13,5 mg. In-vivo gab es keine unerwünschten Befunde in den sicherheitsphar­makologischen Untersuchungen von Pemigatinib, einschließlich In-vivo -Studien zur

Funktion der Atemwege und des Zentralnerven­systems bei Ratten und kardiovaskulärer Studien bei Affen.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Mikrokristalline Cellulose (E-460)

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Magnesiumstearat (E-572)

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 art und inhalt des behältnisses

PVC/Al-Blisterpackung mit 14 Tabletten. Faltschachtel mit 14 oder 28 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7. inhaber der zulassung

Incyte Biosciences Distribution B.V.

Paasheuvelweg 25

1105 BP Amsterdam

Niederlande

8. zulassungsnummer(n)

Pemazyre 4,5 mg Tabletten

EU/1/21/1535/001

EU/1/21/1535/002

Pemazyre 9 mg Tabletten

EU/1/21/1535/003

EU/1/21/1535/004

Pemazyre 13,5 mg Tabletten

EU/1/21/1535/005

EU/1/21/1535/006

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. März 2021