Qtrilmet - Beipackzettel, Nebenwirkungen, Wirkung, Anwendungsgebiete

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

3. DARREICHUNGSFORM

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Jede Tablette enthält eine fixe Dosis von Metformin, Saxagliptin und Dapagliflozin (si­ehe

Abschnitt 2). Falls keine angemessene Stärke von Qtrilmet erhältlich ist, sollten die Einzelsubstanzen anstelle der Kombination mit veränderter Wirkstofffrei­setzung angewendet werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis < 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Die Qtrilmet-Dosis wird einmal täglich zur gleichen Tageszeit zu einer Mahlzeit eingenommen, um die mit Metformin verbundenen gastrointestinalen Nebenwirkungen zu vermindern. Jede Tablette muss als Ganzes geschluckt werden.

Gelegentlich werden die nicht wirksamen Bestandteile dieses Arzneimittels als weiche wasserhaltige Masse, die der Originaltablette ähneln kann, über die Faeces ausgeschieden.

4.3 Gegenanzeigen

Qtrilmet ist kontraindiziert bei Patienten mit:

– Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 gen

Bestandteile, einer schweren Überempfindlichke­itsreaktion in der Vorgeschi anaphylaktischer Reaktion, anaphylaktischen Schocks und Angioödem, Dipeptidylpeptidase-4-(DPP-4)-Inhibitor oder gegen irgendeinen Inhibi

Natrium-Glucose-Cotransporters 2 (SGLT-2) (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 6.1);

jeder Art von akuter metabolischer Azidose (z. B. Laktatazidose, diabetische Ketoazidose) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8);

diabetischem Präkoma) (siehe Abschnitt 4.4);

schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min) (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2);

akuten Erkrankungen, die potenziell die Nierenfunktion beeinflussen können, wie:

Dehydratation, schwerer Infektion, Schock;

iner Gewebehypoxie führen kann, wie:

Herz- oder Lungeninsuffizien kürzlich erlittenem Myokardi Schock;

Leberfunktion­sstörung (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2);

akuter Alkoholvergiftung, Alkoholismus (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhi

nd Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Laktatazidose

Laktatazidose, eine sehr seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation, tritt am häufigsten bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion oder kardiorespira­torischer Erkrankung oder Sepsis auf. Beerschlechterung der Nierenfunktion kommt es zur Kumulation von Metformin, die das Risiko tatazidose erhöht.

In Fällen von Dehydratation (schwerer Diarrhö oder Erbrechen, Fieber oder verminderter

Flüssigkeitsau­fnahme) sollte Qtrilmet vorübergehend abgesetzt und möglichst Kontakt mit einem Arzt aufgenommen werden.

Eine Behandlung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion akut beeinträchtigen können (wie z. B. Antihypertonika, Diuretika und nichtsteroidale Antirheumatika [NSARs]), sollte bei mit Metformin behandelten Patienten mit Vorsicht eingeleitet werden. Weitere Risikofaktoren für eine Laktatazidose sind übermäßiger Alkoholkonsum, Leberfunktion­sstörung, schlecht eingestellter Diabetes, Ketose, langes Fasten und alle mit Hypoxie assoziierten Erkrankungen sowie die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die eine Laktatazidose verursachen können (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Patienten und/oder ihre Betreuer sollten auf das Risiko einer Laktatazidose hingewiesen werden. Eine Laktatazidose ist gekennzeichnet durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Muskelkrämpfe, Asthenie und Hypothermie, gefolgt von Koma. Bei vermuteten Symptomen muss der Patient die Einnahme von Qtrilmet beenden und umgehend einen Arzt aufsuchen. Diagnostische Laborwerte sind ein verringerter pH-Wert des Blutes (< 7,35), erhöhte Laktatplasmaspiegel (> 5 mmol/l) sowie eine Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat/Pyruvat-Quotienten.

Diabetische Ketoazidose

Seltene Fälle von diabetischer Ketoazidose (DKA), einschließlich lebensbedrohlicher und tödlicher Fälle, wurden bei Patienten berichtet, die eine Behandlung mit Inhibitoren des Natrium-Glucose-Cotransporters 2 (SGLT-2) einschließlich Dapagliflozin erhielten. In einer Reihe von Fällen zeigte sich ein untypisches Krankheitsbild mit nur mäßig erhöhtem Blutzuckerspiegel unter 14 mmol/l. Ob eine DKA mit größerer Wahrscheinlichkeit bei höheren Dosen von Dapagliflozin auftritt, ist nicht bekannt.

Das Risiko einer diabetischen Ketoazidose muss beim Auftreten von unspezifischen

Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Bauchschmerzen, übermäßigem Durst, Schwieri Verwirrtheit, ungewöhnlicher Müdigkeit oder Schläfrigkeit in Betracht gezoge vom Blutzuckerspiegel sollten Patienten beim Auftreten dieser Symptome u Ketoazidose hin untersucht werden.

Bei Patienten, bei denen ein Verdacht auf eine DKA besteht oder ein die Behandlung mit Qtrilmet sofort abzusetzen.

aufnahme der Behandlung mit einem SGLT-2-Inhibitor wird bei Patienten nicht empfohlen, die unter der Behandlung mit einem SGLT-2-Inhibitor zuvor eine DKA entwickelt hatten, es sei denn, es wurde ein anderer eindeutiger auslösender Faktor ermittelt und beseitigt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit Typ-1-Diabetes ist bisher nicht belegt und Qtrilmet sollte nicht für die Behandlung von Patienten mit Typ-1-Diabetes eingesetzt werden. In Studien zu Typ-1-Diabetes mellitus mit Dapagliflozin wurde eine DKA häufig berichtet.

Überwachung der Nierenfunktion

Die Wirksamkeit von Dapagliflozin ist von der Nierenfunktion abhängig. Die Wirksamkeit ist bei Patienten mit moderater Nierenfunktion­sstörung reduziert und bleibt wahrscheinlich bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung aus (siehe Abschnitt 4.2). Bei Personen mit moderater bis schwerer Nierenfunktion­sstörung (Patienten mit einer GFR < 60 ml/min) hatte ein höherer Anteil an mit Dapagliflozin behandelten Personen Nebenwirkungen im Sinne eines Anstiegs von Kreatinin, Phosphor, Parathormon (PTH) und Hypotonie im Vergleich zu Placebo. Daher sollte Qtrilmet bei Patienten mit moderater bis schwerer Nierenfunktion­sstörung nicht angewendet werden (Patienten mit einer GFR < 60 ml/min). Die Anwendung dieses Arzneimittels wurde bei schwerer Nierenfunktion­sstörung (GFR < 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) nicht untersucht.

Metformin wird über die Nieren ausgeschieden, und eine moderate bis schwere Niereninsuffizienz erhöht das Risiko für eine Laktatazidose (siehe Abschnitt 4.4).

Die Nierenfunktion sollte überprüft werden:

• – vor Beginn der Therapie mit diesem Arzneimittel und danach in regelmäßigen Abständen (sie Abschnitte 4.2, 4.8, 5.1 und 5.2);

• – vor Beginn einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, und danach in regelmäßigen Abständen (siehe Abschnitt 4.5);

• – mindestens 2– bis 4-mal pro Jahr, wenn sich der GFR-Wert einer moderaten

Nierenfunktion­sstörung nähert und bei älteren Patienten. Wenn die Nierenfunktion unter eine GFR < 60 ml/min fällt, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Metformin darf bei Patienten mit einer GFR < 30 ml/min nicht angew die die Nierenfunktion verändern, vorübergehend abgesetzt werden (s

Bei älteren Patienten ist eine verminderte Nierenfunktion häufig undmptomatisch. Besondere Vorsicht ist in Situationen geboten, in denen die Nierenfunktion beeinträchtigt werden kann, z. B. bei Beginn einer antihypertensiven oder diuretischen Therapie oder zu Beginn einer Behandlung mit einem NSAR.

Anwendung bei Patienten mit Risiko für das Auftreten eines Volumenmangels, Hypotonie und/oder Störungen des Elektrolythau­shalts

Aufgrund des Wirkmechanismus von Dapagliflozin steigert Qtrilmet die Diurese, verbunden mit einer mäßigen Blutdrucksenkung (siehe Abschnitt 5.1), die bei Patienten mit sehr hohem Blutzuckerspiegel ausgeprägter sein kann.

Anwendung bei Patienten empfohlen, bei denen ein Risiko für einen h die Einnahme von Schleifendiuretika) (siehe Abschnitt 4.5) oder

ben, z. B. aufgrund einer akuten Erkrankung (wie einer Erkrankung des lkeit, Erbrechen oder Durchfall).

bei Patienten vorgegangen werden, für die ein Dapagliflozin-induzierter Risiko darstellen könnte, wie zum Beispiel bei Patienten mit bekannter rkrankung, Patienten, die eine antihypertensive Behandlung erhalten mit einer er Vorgeschichte, oder ältere Patienten.

Bei Patienten, die Qtrilmet erhalten, wird im Falle interkurrenter Erkrankungen, die zu einem Volumenmangel führen können, eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z. B. körperliche Untersuchung, Messungen des Blutdrucks, Labortests einschließlich Hämatokrit) und der Elektrolyte empfohlen. Bei Patienten, die einen Volumenmangel entwickeln, wird ein zeitweiliges Absetzen der Behandlung mit diesem Arzneimittel empfohlen, bis der Volumenmangel korrigiert worden ist (siehe Abschnitt 4.8).

Akute Pankreatitis

Die Anwendung von DPP-4-Inhibitoren wurde mit dem Risiko für das Auftreten einer akuten Pankreatitis in Zusammenhang gebracht. Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: persistierende, starke Abdominalschmerzen. Besteht

Verdacht auf eine Pankreatitis, muss dieses Arzneimittel abgesetzt werden. Wenn eine akute Pankreatitis bestätigt wird, darf die Behandlung mit diesem Arzneimittel nicht wiederaufgenommen werden. Bei Patienten mit einer Pankreatitis in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

Im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung von Saxagliptin sind Nebenwirkungen von akuter Pankreatitis spontan berichtet worden.

Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän)

Nach dem Inverkehrbringen wurden Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (auch als Fournier-Gangrän bezeichnet) bei weiblichen und männlichen Patienten gemeldet, die SGLT2-Hemmer einnahmen (siehe Abschnitt 4.8). Hierbei handelt es sich um ein seltenes, aber schwerwiegendes und potenziell lebensbedrohliches Ereignis, das einen dringenden chirurgische Eingriff und eine Behandlung mit Antibiotika erfordert.

Den Patienten sollte empfohlen werden, sich an einen Arzt zu wenden, wenn bei ihnen d

Schmerzen, Berührungsempfin­dlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Bereich de des Perineums gleichzeitig mit Fieber oder Unwohlsein auftreten. Beachten Sie, nekrotisierenden Fasziitis Infektionen des Urogenitaltrakts oder Perinealabszess Verdacht auf Fournier-Gangrän ist Qtrilmet abzusetzen und unverzüglich eine B Gabe von Antibiotika und chirurgisches Debridement) einzuleiten.

Überempfindlichke­itsreaktionen

Im Rahmen der Erfahrungen mit Saxagliptin seit Markteinführung, einschließlich Spontanberichten und klinischen Studien, wurden folgende Nebenwirkungen während der Anwendung von Saxagliptin

gemeldet: schwerwiegende Überempfindlichke­itsreakti Reaktion, anaphylaktischem Schock und Angioödem Überempfindlichke­itsreaktion vermutet wird, mus

Ursachen für das Ereignis sind zu bewerten und ee alternative Diabetes-Behandlung ist einzuleiten (siehe Abschnitt 4.8).

erhöht das Risiko für Harnwegsinfektionen (siehe

und Symptomen von Harnwegsinfektionen sollten untersucht , sofern indiziert.

Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die Dapagliflozin und andere SGLT-2-Inhibitoren erhielten, schwerewegsin­fektionen, einschließlich Urosepsis und Pyelonephritis berichtet, die eine Hospitalisierur­forderlich machten. Eine zeitweise Unterbrechung der Therapie sollte während der Behandln Pyelonephritis oder Urosepsis in Erwägung gezogen werden.

Bei älteren Patienten ist eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion wahrscheinlicher und das Risiko für einen Volumenmangel kann erhöht sein. Zudem ist bei älteren Patienten eine Behandlung mit Antihypertensiva [wie angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACE-I) und Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptorblocker (ARB)], die einen Volumenmangel und/oder Veränderungen der Nierenfunktion bewirken können, wahrscheinlicher. Daher sollten die Nierenfunktion und das Risiko für einen Volumenmangel vor Behandlungsbeginn mit Qtrilmet berücksichtigt werden. Hinsichtlich der Überwachung der Nierenfunktion gelten für ältere Patienten die gleichen Empfehlungen wie für alle Patienten (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 4.8 und 5.1).

Bei den > 65-jährigen Personen war der Anteil an mit Dapagliflozin behandelten Personen, bei denen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Volumenmangel und einer Nierenfunktion­sstörung oder einem Nierenversagen auftraten, höher verglichen mit Placebo (siehe Abschnitt 4.8).

Hauterkrankungen

In nichtklinischen toxikologischen Studien mit Saxagliptin wurden ulzerative und nekrotisierende Hautläsionen an Extremitäten von Affen berichtet (siehe Abschnitt 5.3). In klinischen Studien mit Saxagliptin wurde keine erhöhte Inzidenz von Hautläsionen beobachtet. Nach Markteinführung wurde Hautausschlag in der DPP-4-Inhibitor-Klasse beschrieben. Hautausschlag ist zudem als Nebenwirkung dieses Arzneimittels bekannt (siehe Abschnitt 4.8). Daher wird eine Überwachung von Hauterkrankungen hinsichtlich Blasenbildung, Ulzera und Hautausschlag empfohlen, wie es bei der Betreuung diabetischer Patienten Routine ist.

Bullöses Pemphigoid

Für die Anwendung von DPP-4-Inhibitoren, einschließlich Saxagliptin, wurden nach Marktein Fälle von bullösem Pemphigoid berichtet, die eine Hospitalisierung erforderlich machten. In d berichteten Fällen sprachen die Patienten typischerweise auf eine topische oder systemisc immunsuppressive Behandlung sowie das Absetzen des DPP-4-Inhibitors an. Wenn ein P

Amputationen der unteren Gliedmaßen

Eine erhöhte Anzahl von Amputationen der unteren Gliedmaßen (in erster Linie von Zehen) ist in laufenden klinischen Langzeitstudien mit einem anderen SGLT-2-Inhibitor beobachtet worden. Ob es sich hierbei um einen Klasseneffekt handelt, ist nicht bekannt. Wie bei allen Diabetes-Patienten üblich, ist es wichtig, die Patienten hinsichtlich der regelmäßigen präventiven Fußpflege zu beraten.

Anwendung mit Insulin oder Insulinsekretagoga, die bekanntermaßen Hypoglykämien auslösen

Sowohl Saxagliptin als auch Dapagliflozin können individuell das Risiko von Hypoglykämien erhöhen, wenn sie mit einem Insulin oder Insulinsekretagogum (Sulfonylharnstoff) kombiniert werden. Eine Hypoglykämie tritt nicht bei Patienten auf, die Metformin allein unter den üblichen Bedingungen einnehmen, könnte aber während der gleichzeitigen Behandlung mit anderen Blutzucker-senkenden Arzneimitteln auftreten. Daher kann eine niedrigere Dosis eines Insulins oder eines insulinotropen Wirkstoffes erforderlich sein, um das Risiko für eine Hypoglykämie zu verringern, wenn Arzneimittel zusammen mit Qtrilmet angewendet werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Chirurgische Eingriffe

Qtrilmet muss zur Zeit einer Operation unter Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Therapie darf nicht früher als 48 Stunden nach der Operation oder nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und nur dann wiederaufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat.

Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel

Die intravaskuläre Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel kann zu einer kontrastmitte­linduzierten Nephropathie führen. Dies kann eine Metformin-Kumulation zur Folge haben und das Risiko einer Laktatazidose erhöhen. Die Behandlung mit Qtrilmet muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dann

wiederaufgenommen werden, wenn die N erwiesen hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.

Bei der Behandlung mit Dapagliflozin wurde ein Anstieg des Hämatokrits beobachtet (siehe Abschnitt 4.8); daher ist bei Patienten mit bereits erhöhtem Hämatokrit Vorsicht geboten.

Urin-Laborauswertun!

anismus fällt der Test auf Glucose im Harn bei Patienten, die Dapagliflozin s.

'atienten, die mit Pioglitazon behandelt werden

Obwohl ein kausaler Zusammenhang zwischen Dapagliflozin und Blasenkrebs unwahrscheinlich ist (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3), wird die Anwendung von Qtrilmet bei Patienten, die gleichzeitig mit Pioglitazon behandelt werden, vorsichtshalber nicht empfohlen. Vorhandene epidemiologische Daten für Pioglitazon deuten auf ein geringfügig erhöhtes Risiko für Blasenkrebs bei mit Pioglitazon behandelten Diabetes-Patienten hin.

Anwendung mit starken CYP3A4-Induktoren

Die Anwendung von CYP3A4-Induktoren wie Glukokortikoiden, Beta-2-Agonisten, Diuretika, Carbamazepin, Dexamethason, Phenobarbital, Phenytoin und Rifampicin kann die blutzuckersenkende Wirkung von Qtrilmet reduzieren. Die Blutzuckerkontrolle sollte insbesondere anfangs bewertet werden, wenn es gleichzeitig mit starken CYP3A4/5-Induktoren angewendet wird (siehe Abschnitt 4.5).

Störung des 1,5-Anhydroglucitol-(1,5-AG)-Assays

Die Überwachung der glykämischen Kontrolle mit einem 1,5-AG-Assay wird nicht empfohlen, da 1,5-AG-Messungen bei Patienten, die SGLT-2-Inhibtoren einnehmen, für die Bewertung der glykämischen Kontrolle nicht zuverlässig sind. Es wird geraten, andere Methoden zur Überwachung der glykämischen Kontrolle zu verwenden.

Lactose

Die Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige W

Wechselwirkun­gsstudien wurden mit den Einzelwirkstoffen von Qtrilmet durchgeführt.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Alkohol

Alkoholvergiftung ist durch den Wirkstoff Metfo Risiko für eine Laktatazidose assoziiert, insbeson oder Leberfunktion­sstörung (siehe Abschnitt 4.4). Der Konsum von Alkohol und alkoholhaltigen

Arzneimitteln sollte vermieden werden.

Jodhaltige Kontrastmittel

Die intravaskuläre Anwendung von jodierten Kontrastmitteln kann zu kontrastmitte­linduzierter

Nephropathie führen, aus der sic Laktatazidose ergeben können. bildgebenden Verfahrens unterb wiederaufgenommen werden, w erwiesen hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Kombinationen, bei deren Anwendung Vorsicht geboten ist

Glukokortikoide (systemisch und lokal angewendet), Beta-2-Agonisten und Diuretika besitzen eine intrinsische hyperglykämische Aktivität. Der Patient sollte darüber informiert, und häufigere

essungen sollten vorgenommen werden, vor allem zu Beginn der Behandlung mit solchen

Arzneimitteln, und der Patient sollte im Hinblick auf einen Verlust der Blutzuckerkontrolle bzw. auf eine Hypoglykämie beobachtet werden. Falls erforderlich, sollte die Dosis des blutzuckersenkenden Arzneimittels während der Therapie mit dem anderen Arzneimittel sowie nach dessen Absetzen angepasst werden.

Einige Arzneimittel können die Nierenfunktion ungünstig beeinflussen und dadurch das Risiko einer Laktatazidose erhöhen, wie z. B. NSARs einschließlich selektiver Cyclooxygenase(COX)-2-Hemmer, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorantago­nisten und Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika. Zu Beginn der Behandlung mit solchen Arzneimitteln oder bei ihrer Anwendung in Kombination mit Metformin ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Diuretika

Dapagliflozin kann den diuretischen Effekt von Thiazid- und Schleifendiuretika verstärken und das Risiko für eine Dehydrierung und eine Hypotonie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen Hypoglykämien auslösen

Sowohl Saxagliptin als auch Dapagliflozin können individuell das Risiko von Hypoglykämien erhöhen, wenn sie mit einem Insulin oder einem insulinotropen Wirkstoff kombiniert werden. Hypoglykämie tritt nicht bei Patienten auf, die Metformin allein unter den üblichen Bedingung einnehmen, könnte aber während der gleichzeitigen Behandlung mit anderen Blutzucker-senkenden Arzneimitteln auftreten. Daher kann eine niedrigere Dosis eines Insulins oder eines iinotropen Wirkstoffes erforderlich sein, um das Risiko für eine Hypoglykämie zu verringe diese

Arzneimittel zusammen mit Qtrilmet angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Metformin

Metformin wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Bisher wurden keine Metabolite beim Menschen identifiziert.

Saxagliptin

Die Metabolisierung von Saxagliptin erfolgt hauptsä

Dapagliflozin

Die Metabolisierung von Dapagliflozin e über die UDP-Glucuronosyltran­sferase 1

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Metformin, Saxagliptin oder Dapagliflozin

vante Wechselwirkung identifiziert.

Saxagliptin

Die gleichzeitige Anwendung von Saxagliptin und CYP3A4/5-Induktoren wurde mit Ausnahme von Rifampicin (wie Carbamazepin, Dexamethason, Phenobarbital und Phenytoin) nicht untersucht und kann zu verringerten Plasmakonzentra­tionen von Saxagliptin und einer erhöhten Konzentration seines Hauptmetaboliten führen. Die Blutzuckerkontrolle sollte sorgfältig bewertet werden, wenn Saxagliptin gleichzeitig mit starken CYP3A4/5-Induktoren angewendet wird.

Die gleichzeitige Anwendung von Saxagliptin mit dem starken CYP3A4/5-Induktor Rifampicin reduzierte die Cmax von Saxagliptin um 53 % bzw. die AUC um 76 %. Der Anteil des aktiven Metaboliten und die Hemmung der Plasma-DPP-4-Aktivität wurden innerhalb des Dosierungsinter­valls durch Rifampicin nicht beeinflusst (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Saxagliptin mit dem mäßigen CYP3A4/5-Inhibitor Diltiazem erhöhte die Cmax von Saxagliptin um 63 % bzw. die AUC um das 2,1-Fache. Die entsprechenden Werte für den aktiven Metaboliten wurden dabei um 44 % bzw. 34 % gesenkt. Diese pharmakokinetischen Effekte sind nicht klinisch relevant und bedürfen keiner Dosisanpassung.

Die gleichzeitige Anwendung von Saxagliptin und dem starken CYP3A4/5-Inhibitor Ketoconazol erhöhte die Cmax von Saxagliptin um 62 % bzw. die AUC um das 2,5-Fache. Die entsprechenden Werte für den aktiven Metaboliten wurden dabei um 95 % bzw. 88 % gesenkt. Diese pharmakokinetischen Effekte sind nicht klinisch relevant und bedürfen keiner Dosisanpassung.

In Studien mit gesunden Probanden wurde weder die Pharmakokinetik von Saxagliptin noch die seines Hauptmetaboliten durch Dapagliflozin, Metformin, Glibenclamid, Pioglitazon, Digoxin, Diltiazem, Simvastatin, Omeprazol, Antazida oder Famotidin signifikant verändert.

Dapagliflozin

Nach gleichzeitiger Anwendung von Dapagliflozin und Rifampicin (einem Induktor der

Uridin-5’-Diphospho-glucuronosyl-Transferase [UGT]) und CYP3A4/5) wurde eine 22%ige Abnahme der systemischen Exposition (AUC) gegenüber Dapagliflozin beobachtet, jedoch ohne klinisch bedeutsame Auswirkungen auf die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen. Ein klinisch relevanter Effekt mit anderen Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) ist nicht zu erwarten.

Nach gleichzeitiger Anwendung von Dapagliflozin und Mefenaminsäure (einem UGT1A9-Inhibitor) wurde eine 55%ige Zunahme der systemischen Exposition gegenüber Dapagliflozin beobachtet, jedoch ohne klinisch bedeutsame Auswirkungen auf die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden.

Die Pharmakokinetik von Dapagliflozin wurde durch Saxagliptin, Metfo Glimepirid, Voglibose, Hydrochlorothiazid, Bumetanid, Valsartan oder S verändert.

Auswirkungen von Metformin, Saxagliptin oder Dapagliflozin

Metformin

Organische Kationentransporter (OCT)

Metformin ist ein Substrat der beiden Transporter OCT1 und OCT2.

Die gleichzeitige Anwendung von Metformin mit:

• – OCT1-Inhibitoren (z. B. Verapamil) kann die Wirksamkeit von Metformin reduzieren;

• – OCT1-Induktoren (z. B. Rifampicin) kann die gastrointestinale Resorption und Wirksamkeit von

Metformin erhöhen;

• – OCT2-Inhibitoren (z. B. Cimetidin, Dolutegravir, Ranolazin, Trimethoprim, Vandetanib,

Isavuconazol) kann die renale Elimination von Metformin verringern und so zu einer Erhöhung onzentration führen;

OCT1– als auch OCT2 (z. B. Crizotinib, Olaparib) können die nale Elimination von Metformin verändern.

Daher ist Vorsicht geboten, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig mit Metformin angewendet werden, da die Metformin-Plasmakonzentration ansteigen (siehe Abschnitt 4.4).

Sax

Saxagliptin veränderte die Pharmakokinetik von Dapagliflozin, Metformin, Glibenclamid (einem CYP2C9-Substrat), Pioglitazon (einem [Haupt-] CYP2C8– und einem [Neben-] CYP3A4-Substrat), Digoxin (einem P-gp-Substrat), Simvastatin (einem CYP3A4-Substrat), wirksamen Bestandteilen eines kombinierten oralen Kontrazeptivums (Ethinylestradiol und Norgestimat), Diltiazem oder Ketoconazol nicht bedeutsam.

Dapagliflozin

In Wechselwirkun­gsstudien mit gesunden Probanden, in denen hauptsächlich ein Einzeldosis-Design angewendet wurde, veränderte Dapagliflozin nicht die Pharmakokinetik von Saxagliptin, Metformin, Pioglitazon (einem [Haupt-] CYP2C8– und einem [Neben-] CYP3A4-Substrat), Sitagliptin, Glimepirid (einem CYP2C9-Substrat), Hydrochlorothiazid, Bumetanid, Valsartan, Digoxin (einem P-gp-Substrat) oder Warfarin (S-Warfarin, einem CYP2C9-Substrat) oder die blutgerinnungshem­menden Wirkungen von Warfarin gemäß INR-Messung. Die Kombination einer Dapagliflozin-Einzeldosis von 20 mg und Simvastatin (einem CYP3A4-Substrat) führte zu einem 19%igen Anstieg der AUC von Simvastatin und zu einem 31%igen Anstieg der AUC von Simvastatinsäure. Die Erhöhung der Expositionen gegenüber Simvastatin und Simvastatinsäure wird nicht als klinisch relevant erachtet.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung dieses Arzneimittels oder seiner Bestandteile (Metforminhydrochlo­rid, Saxagliptin und Dapagliflozin) wurde bei Schwangeren nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien mit Saxagliptin haben bei hohen Dosen Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Studien an Ratten, die mit Dapagliflozin behandelt wurden, haben eine Toxizität bezüglich der Nierenausbildung während des Zeitraums gezeigt, der dem zweiten und dritten Schwangerschaf­tsdrittel beim Menschen entspricht (siehe Abschnitt 5.3). Eine begrenzte Datenmenge deutet nicht darauf hin, dass die Anwendung von Metformin bei schwangeren Frauen mit einem erhöhten Risiko für angeborene Missbildungen verbunden ist. Tierstudien mit Metformin weisen nicht auf schädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale oder fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung hin (siehe Abschnitt 5.3).

Qtrilmet sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. festgestellt wird, sollte die Behandlung mit diesem Arzneimittel abgebro

Wenn eine Patientin eine Schwangerschaft plant sowie während der Schwangerschaft, wird empfohlen, den Diabetes nicht mit diesem Arzneimittel zu behandeln, sondern Insulin anzuwenden, um den

Blutzuckerspiegel so nah wie möglich am Normalwert zu Fötus im Zusammenhang mit abnormen Blutzuckerspiege

Stillzeit

Metformin geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Ein Risiko für die Neugeborenen/Säu­glinge kann nicht ausgeschlossen werden. Ob Saxagliptin und Dapagliflozin und/oder ihre Metaboliten in die Muttermilch übertreten, ist nicht bekannt. Tierexperimentelle Studien haben eine Ausscheidung von Saxagliptin und/oder Metabolit in die Milch gezeigt. Vorhandene pharmakodynamis­che/toxikologis­che Daten aus tierexperimentellen Studien haben eine Ausscheidung von Dapagliflozin/Me­taboliten in die Milch gezeigt, ebenso wie pharmakologisch vermittelte

kommen (siehe Abschnitt 5.3).

Dieses Arzneimittel sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Die Wirkung dieses Arzneimittels oder seiner Bestandteile (Metformin, Saxagliptin und Dapagliflozin) auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. Wirkungen auf die Fertilität wurden an

und weiblichen Ratten bei Anwendung hoher Saxagliptin-Dosen, die zu offensichtlichen

Anzeichen von Toxizität führten, beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Bei männlichen und weiblichen Ratten zeigte Dapagliflozin bei keiner der untersuchten Dosen Auswirkungen auf die Fertilität.

In Bezug auf Metformin haben tierexperimentelle Studien keine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Qtrilmet hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Beim Fahren oder beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass in Studien mit Saxagliptin über Schwindel berichtet wurde. Bei Anwendung in Kombination mit anderen Antidiabetika, die bekanntermaßen eine Hypoglykämie verursachen können (z. B. Insulin und Sulfonylharns­toffe), sollten Patienten darüber hinaus auf das Risiko einer Hypoglykämie aufmerksam gemacht werden.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Qtrilmet sind Infektionen der oberen Atemwege (sehr häufig), Hypoglykämie bei Anwendung mit SU (sehr häufig), gastrointestinale

Symptome (sehr häufig) und Harnwegsinfektionen (häufig). Diabetische Ketoazidose kann selten auftreten und Laktatazidose kann sehr selten auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Das Sicherheitsprofil der kombinierten Anwendung von Metformin, Saxagliptin und Dapagliflozin ist vergleichbar mit den Nebenwirkungen, die bei den jeweiligen Einzelkomponenten identifiziert wurden.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Das Sicherheitsprofil basiert auf der gepoolten Analyse von drei Placebo-kontrollierten, klinischen Phase-3-Studien über bis zu 52 Wochen mit 1.169 Patienten, von denen 492 Patienten eine Kombination aus Saxagliptin 5 mg, Dapagliflozin 10 mg plus Metformin erhielten (siehe Abschnitt 5.1). Zusätzliche Sicherheitsdaten schließen klinische Studien, nichtinterven­tionelle Unbedenklichke­itsprüfungen nach der Zulassung und Erfahrungen nach Markteinführung der Einzelkomponenten ein. Die Nebenwirkungen in Zusammenhang mit Qtrilmet sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse (SOC) und Häufigkeit aufgelistet. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (> 1/100.000, < 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1. Zusammenstellung der berichteten Nebenwirkungen für Qtrilmet

# Nebenwirkung berichtet für Dapagliflozin.

1 Nebenwirkung berichtet für Saxagliptin.

§ Nebenwirkung berichtetfür Metformin.

Q Nebenwirkung berichtet für Saxagliptin in Kombination mit Metformin.

A Nebenwirkungen, außer Geschmacksstörun­gen, die bei > 2 % der mit der Kombination aus Saxagliptin +

Dapagliflozin + Metformin behandelten Patienten in der gepoolten Sicherheitsanalyse berichtet wurden, oder

falls diese in der gepoolten Sicherheitsanalyse bei < 2 % angegeben wurden, beruhen auf den Daten für die

jeweiligen Einzelkomponenten.

Die Häufigkeitsangaben für alle gelegentlichen Nebenwirkungen beruhen auf den Daten für die jeweiligen Einzelkomponenten.

Die Nebenwirkung stammt aus den Daten von Saxagliptin bzw. Dapagliflozin im Rahmen der nach Markteinführung.

Die Nebenwirkungen wurden für eine der Einzelkomponenten bei >2 % der Patienten häufiger als unter Placebo, aber nicht in der gepoolten Analyse.

Hämatokrit-Werte > 55 % wurden bei 1,3 % der mit Dapagliflozin 10 mg behande versus 0,4 % der Personen, die Placebo erhielten.

Gastrointestinale Symptome (zusammengefasste Begriffe beinhalteten Übelkei Bauchschmerzen und Appetitlosigkeit) treten meist zu Therapiebeginn auf un Fällen spontan zurück.

Die Langzeittherapie mit Metformin wurde mit einer verminderten Resorption von Vitamin B12 in Verbindung gebracht, die in sehr seltenen Fällen zu einem klinisch signifikanten Vitamin-B12-Mangel führen kann. Es wird empfohlen, eine derartige Ätiologie in Betracht zu ziehen, wenn sich ein Patient mit megaloblastärer Anämie vorstellt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hypoglykämie

In der gepoolten Sicherheitsanalyse betrug die Gesamthäufigkeit der Hypoglykämiefälle (alle gemeldeten Ereignisse einschließlich derer mit einem Nüchternblutzucker (fasting plasma glucose, FPG) von < 3,9 mmol/l aus dem Zentrallabor) 2,0 % bei den mit 10 mg Dapagliflozin und 5 mg Saxagliptin plus Metformin (Kombinationsthe­rapie) behandelten Patienten, 0,6 % in der Saxagliptin-plus-Metformin-Gruppe und 2,3 % in der Dapagliflozin-plus-Metformin-Gruppe.

In einer 24-wöchigen Studie, in der die Kombination von Saxagliptin und Dapagliflozin plus Metformin mit oder ohne SU mit Insulin plus Metformin mit oder ohne SU verglichen wurde, betrug die Gesamthäufigkeit der Hypoglykämiefälle bei Patienten ohne eine Hintergrundtherapie mit SU 12,7 % für die Kombinationsthe­rapie im Vergleich zu 33,1 % für Insulin. Die Gesamthäufigkeit der Hypoglykämiefälle in zwei Studien über jeweils 52 Wochen, in der die Kombinationsthe­rapie mit Glimepirid (SU) verglichen wurde, betrug: in der ersten Studie 4,2 % für die Kombinationsthe­rapie im Vergleich zu 27,9 % für Glimepirid plus Metformin im Vergleich zu 2,9 % für Dapagliflozin plus Metformin; in der zweiten Studie betrug die Gesamthäufigkeit der Hypoglykämiefälle 18,5 % für die Kombinationsthe­rapie im Vergleich zu 43,1 % für Glimepirid plus Metformin.

Volumenmangel

Dapagliflozin: Für die Einzelsubstanz Dapagliflozin sind Nebenwirkungen im Zusammenhang mit erhöhtem Kreatinin berichtet worden. Die Kreatininanstiege waren in der Regel während der Dauer der Behandlung vorübergehend oder nach Behandlungsabbruch reversibel.

’andte Infektionen des Genitalbereichs

Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän)

Nach dem Inverkehrbringen wurden Fälle einer Fournier-Gangrän bei Patienten gemeldet, die SGLT-2-Hemmer einschließlich Dapagliflozin einnahmen (siehe Abschnitt 4.4).

In der kardiovaskulären Outcome -Studie mit Dapagliflozin mit 17.160 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und einer medianen Expositionszeit von 48 Monaten wurden insgesamt 6 Fälle einer Fournier-Gangrän berichtet, einer in der Dapagliflozin-Behandlungsgruppe und 5 in der Placebogruppe.

Diabetische Ketoazidose

In der kardiovaskulären Outcome -Studie mit Dapagliflozin mit einer medianen Expositionszeit von 48 Monaten wurden DKA-Ereignisse bei 27 Patienten in der Dapagliflozin-10-mg-Gruppe und bei 12 Patienten in der Placebogruppe berichtet. Die Fälle traten über den Studienzeitraum gleichmäßig verteilt auf. Von den 27 Patienten mit DKA-Ereignis in der Dapagliflozingruppe erhielten 22 zum Zeitpunkt des Ereignisses gleichzeitig eine Behandlung mit Insulin. Auslösende Faktoren für die DKA waren so, wie für eine Population mit Typ-2-Diabetes erwartet wird (siehe Abschnitt 4.4).

Harnwegsinfek­tionen

In der gepoolten Sicherheitsanalyse waren Harnwegsinfektionen (HI) über die 3 Behandlungsgrup­pen hinweg ausgewogen: 5,7 % in der Saxagliptin-plus-Dapagliflozin-plus-Metformin-Gruppe, 7,4 % in der Saxagliptin-plus-Metformin-Gruppe und 5,6 % in der Dapagliflozin-plus-Metformin-Gruppe. Ein

Patient in der Saxagliptin-plus-Dapagliflozin-plus-Metformin-Gruppe hatte ein SUE, Pyel und brach die Behandlung ab. Die Mehrzahl der durch eine Harnwegsinfektion bedingten Frauen auf (81 % der Patienten mit HI), waren von leichter oder mäßiger Intensität, und die meisten Patienten setzten die Therapie fort.

Malignität

Saxagliptin/Da­pagliflozin-Kombination: Maligne und unspezifische Ne 3 Patienten berichtet, die in die gepoolten Sicherheitsdaten eingeschlos

unerwünschten Ereignisse gastrisches Neoplasma, Pankreaskarzi invasives duktales Mammakarzinom in der Saxagliptin-plus-D Anbetracht der kurzen Latenzzeit zwischen der ersten Wir wird ein Kausalzusammenhang mit einer spezifischen T

Dapagliflozin: In dem Pool aus 21 aktiv- und Placeb trollierten Studien war der Gesamtanteil an

Personen mit malignen oder unklassifizierten Tumoren bei jenen, die mit Dapagliflozin (1,50 %) behandelt wurden, und jenen, die mit Placebo/Komparator (1,50 %) behandelt wurden, ähnlich. Aus den tierexperimentellen Daten ergab sich kein Hinweis auf Karzinogenität oder Mutagenität (siehe Abschnitt 5.3). Bei Betrachtung der Tumorfälle in den verschiedenen Organsystemen war das bei Dapagliflozin beobachtete relative Risiko für einige Tumore größer als 1 (Blase, Prostata, Brust) und für andere kleiner als 1 (z. B. Blut- und Lymphsystem, Eierstock, Nieren), ohne dass sich ein insgesamt erhöhtes Tumorrisiko im Zusammenhang mit Dapagliflozin ergab. Das erhöhte/verringerte Risiko war für keines der Organsysteme statistisch signifikant. Unter Berücksichtigung der fehlenden Tumorbefunde in den nichtklinischen Studien und der kurzen Latenzzeit zwischen Wirkstoff-Exposition und Tumordiagnose wird ein Kausalzusammenhang als unwahrscheinlich erachtet. Das numerische Ungleichgewicht von Brust-, Blasen- und Prostatatumoren muss mit Vorsicht betrachtet werden; es wird in Studien nach Markteinführung weiter untersucht werden.

Abnahme der Lymphozytenzahl

Saxagliptin: Über die klinischen Studien im Saxagliptin-Programm hinweg wurde gegenüber Placebo eine leichte Abnahme der absoluten Lymphozytenzahl beobachtet, ca. 100 Zellen/Mi­kroliter. Die mittlere absolute Lymphozytenzahl blieb bei einer täglichen Dosierung über einen Zeitraum von 102 Wochen stabil. Dieser Rückgang in der mittleren absoluten Lymphozytenzahl wurde nicht mit klinisch relevanten unerwünschten Ereignissen in Zusammenhang gebracht.

Lipide

Daten aus den Behandlungsarmen mit Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin in der gepoolten Analyse der drei einzelnen Studien zeigten Tendenzen einer mittleren prozentualen Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert (auf das nächste Zehntel gerundet) bei Gesamtcholesterin (Total C) (zwischen 0,4 % und 3,8 %), LDL-C (zwischen 2,1 % und 6.9 %) und HDL-C (zwischen 2,3 % und 5,2 %), einhergehend mit einer mittleren prozentualen Verringerung gegenüber dem Ausgangswert bei den Triglyceriden (zwischen –3,0 % und –10,8 %).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Von den 1.169 Patienten, die in den gepoolten Sicherheitsdaten aus den 3 klinischen Prüfungen behandelt wurden, waren 1.007 Patienten (86,1 %) im Alter von < 65 Jahren, 162 Patienten (13,9 %) waren > 65 Jahre alt und 9 Patienten (0,8 %) waren > 75 Jahre alt. Im Allgemeinen ähnelten die am häufigsten vorkommenden unerwünschten Ereignisse, die für Patienten > 65 Jahre berichtet wurden, denen der Patienten < 65 Jahre. Die therapeutische Erfahrung ist begrenzt bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter und sehr begrenzt bei Patienten im Alter von 75 Jahren und älter.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung sollte in Abhängigkeit vom klinischen Zustand des Patienten eine angemessene supportive Behandlung erfolgen. Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit werden mittels Hämodialyse abgebaut (23 % der Dosis über vier Stunden). Die Elimination von Dapagliflozin mittels Hämodialyse wurde nicht untersucht. Eine starke Überdosierung oder die begleitenden Risiken von Metformin können zu einer Laktatazidose führen. Eine Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall und muss im Krankenhaus behandelt werden. Die wirksamste Methode zur Entfernung von Metformin und Laktat ist die Hämodialyse.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antidiabetika, Kombinationen oraler Antidiabetika, ATC-Code: A10BD25.

Wirkmechanismus

Qtrilmet kombiniert drei Antidiabetika mit unterschiedlichen und sich ergänzenden Wirkmechanismen, um die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu verbessern: Metforminhydrochlo­rid, einen Vertreter der Klasse der Biguanide, Saxagliptin, einen DPP-4-Inhibitor, und Dapagliflozin, einen SGLT-2-Inhibitor.

Metformin ist ein Biguanid mit antihyperglykämis­chen Effekten, das sowohl den basalen als auch den postprandialen Blutzuckerspiegel senkt. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion und erzeugt daher keine Hypoglykämie. Metformin kann über drei Mechanismen wirken; durch Verminderung der hepatischen Glucoseproduktion mittels Hemmung der Gluconeogenese und der Glycogenolyse, durch maßvolle Erhöhung der Insulinsensiti­vität, Verbesserung der peripheren Glucoseaufnahme und -verwertung in der Muskulatur und durch Verzögerung der intestinalen Glucoseresorption. Metformin stimuliert die intrazelluläre Glycogensynthese durch seine Wirkung auf die Glycogensynthase. Metformin erhöht die Transportkapazität von spezifischen Arten membranständiger Glucosetransporter (GLUT-1 und GLUT-4).

Saxagliptin plus Metformin 0,07 % (95 % KI: –0,13; 0,27). Zwischen den Behandlungsgruppen betrug die Differenz der adjustierten mittleren Veränderung vom Ausgangswert bis

Woche 52 –0,81 % (95 %KI: –1,06; –0,55).

Add-on-Therapie mit Saxagliptin bei Patienten , die mit Dapagliflozin plus Metformin unzureichend kontrolliert sind

Eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontro­llierte Studie, durchgeführt mit Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und einer unzureichenden Blutzuckerkontrolle (HbAic > 7 % und < 10,5 %) unter Metformin und Dapagliflozin allein verglich die sequenzielle Anwendung von 5 mg Saxagliptin in Ergänzung zu 10 mg Dapagliflozin und Metformin mit der Anwendung von Placebo in Ergänzung zu 10 mg Dapagliflozin und Metformin. 153 Patienten wurden in die Saxagliptin als Add-on zu Dapagliflozin plus Metformin-Behandlungsgruppe randomisiert und 162 Patienten wurden in die Placebo als Add-on zu Dapagliflozin plus Metformin-Behandlungsgruppe randomisiert. Die Behandlungsgruppen waren proportional gut ausgewogen im Hinblick auf demographische Daten, Patienteneigen­schaften, Merkmale der Erkrankung und medizinische Vorgeschichte. Das mittlere Alter betrug 54,6 Jahre und 52,7 % der Patienten waren weiblich. Die mittlere Dauer des Typ-2-Diabetes mellitus bei Studieneintritt betrug 7,7 Jahre und der mittlere HbA1c-Ausgangswert betrug 7,9 %. Die Patienten wurden vor dem Screening-Termin mindestens 8 Wochen lang mit einer stabilen Metformindosis behandelt (1.500 mg oder mehr pro Tag) und wurden dann vor Studienstart 10 Wochen lang mit Metformin und 10 mg Dapagliflozin behandelt.

,wh,4 h,dr d s s ,.f

In Woche 24 erreichte die Gruppe, die 5 mg Saxagliptin sequenziell in Ergänzung zu 10 mg Dapagliflozin und Metformin erhielt, statistisch signifikant größere HbA1c-Reduktionen (p-Wert < 0,0001) gegenüber der Gruppe, die Placebo sequenziell in Ergänzung zu Dapagliflozin plus Metformin erhielt (siehe Tabelle 2). Die in Woche 24 beobachtete Wirkung auf den HbA1c-Wert blieb in Woche 52 erhalten. In Woche 52 betrug die adjustierten mittlere Veränderung des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert in der Gruppe mit Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin –0,38 % (95 % KI: –0,53; –0,22) und in der Gruppe mit Placebo und Dapagliflozin plus Metformin 0,05 % (95 % KI: –0,11; 0,20). Die Differenz der adjustierten mittleren Veränderung gegenüber dem Ausgangswert betrug bis Woche 52 –0,42 % [95 % KI: –0,64; –0,20] zwischen den Behandlungsgruppen.

Tabelle 2. HbA 1c -Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24, unter Ausschluss von Daten nach Rescue für randomisierte Patienten – Studien MB102129 und CV181168

Tabelle 3. HbA 1c in Woche 24 in einer aktiv-kontrollierten Studie, in der die Kombination aus 5 mg Saxagliptin und 10 mg Dapagliflozin bei gleichzeitiger Ergänzung zu Metformin mit der Ergänzung von entweder 5 mg Saxagliptin oder 10 mg Dapagliflozin zu Metformin verglichen wird

*LRM = Longitudinal repeated measures , Longitudinale Analyse wiederholter Messungen (unter Verwendung der Werte

vor Rescue -Therapie).

1 Randomisierte und behandelte Patienten.

i Least-Squares -Mittelwert, um den Ausgangswert adjustiert.

§p-Wert < 0,0001.

Ip-Wert = 0,0166. *

Die Mehrheit der Patienten in dieser Studie hatte einen HbA1c-Ausgangswert von > 8 % (siehe Tabelle 4). Unabhängig vom HbA1c-Ausgangswert zeigte die Kombination von 5 mg Saxagliptin und 10 mg Dapagliflozin in Ergänzung zu Metformin durchgehend größere Reduktionen des HbA1c-Wertes im Vergleich zu 5 mg Saxagliptin oder 10 mg Dapagliflozin allein in Ergänzung zu Metformin. In einer separaten präspezifizierten Subgruppenanalyse waren die mittleren Reduktionen des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert generell größer bei Patienten mit höheren HbA1c-Ausgangswerten.

Tabelle 4. HbA 1c -Subgruppenanalysen nach HbA 1c -Ausgangswert in Woche 24 bei randomisierten Personen

n = Anzahl von Personen mit nichtfehlendem Ausgangswert und einem Wert in Woche 24.

Anteil an Patienten, der einen HbA1c-Wert < 7 % erreicht

41,4% (95% KI [34,5; 48,2]) der Patienten in der Kombinationsgruppe mit 5 mg Saxagliptin und

10 mg Dapagliflozin erreichten in Woche 24 HbA1c-Werte von weniger als 7 % im Vergleich zu 18,3 % (95 % KI [13,0; 23,5]) der Patienten in der 5-mg-Saxagliptin-Gruppe und 22,2 % (95 % KI [16,1; 28,3]) der Patienten in der 10-mg-Dapagliflozin-Gruppe.

Behandlung mit 5 mg Saxagliptin und 10 mg Dapagliflozin und im Vergleich zu Glimepirid bei Patienten, die mit Metformin unzureichend eingestellt sind

In einer 52-wöchigen randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie mit parallelen Gruppen und einer verblindeten Verlängerungsphase über 104 Wochen wurde Saxagliptin 5 mg und Dapagliflozin 10 mg plus Metformin einmal täglich verglichen mit Glimepirid (einem

Sulfonylharnstoff) auftitriert von 1–6 mg plus Placebo mit Metformin bei Typ-2-Diabetes-Patienten, deren Blutzucker durch Metformin allein unzureichend kontrolliert war (HbAic > 7,5 % und < 10,5 %). Patienten, die Glimepirid/Placebo erhielten, wurden auftitiert, beginnend mit 1 mg pro Tag über 12 Wochen bis zur optimalen glykämischen Wirkung (FPG < 6,1 mmol/l) oder der höchsten verträglichen Dosis. Danach wurde die Glimepirid/Placebo-Dosis konstant gehalten mit Ausnahme von Herabtitrationen zur Vermeidung einer Hypoglykämie.

In Woche 52 betrug die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c gegenüber dem

Ausgangswert –1,35 % für die Gruppe mit 5 mg Saxagliptin und 10 mg Dapagliflozin plus Metformin (N=218) im Vergleich zu –0,98 % für die Gruppe mit Glimepirid plus Metformin (N=212) (Differenz –0,37 %, 95 % KI [-0,57; –0,18], p < 0,001).

Behandlung mit Saxagliptin 5 mg und Dapagliflozin 10 mg im Vergleich zu Insulin glargin bei Patienten mit unzureichend kontrolliertem Blutzucker unter Metformin mit oder ohne einen Sulfonylharnstoff

Eine 24-wöchige randomisierte, offene, aktiv-kontrollierte Studie mit parallelen Gruppen und einer 28-wöchigen Verlängerungsphase verglich einmal täglich eingenommenes 5 mg Saxagliptin und Dapagliflozin 10 mg plus Metformin mit oder ohne einen Sulfonylharnstoff mit titriertem subkutan angewendetem Insulin glargin plus Metformin mit oder ohne einen Sulfonylharnstoff bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbAic > 8,0 % und < 12,0 %).

In Woche 24 betrug die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert –1,67 % für die Gruppe mit 5 mg Saxagliptin und 10 mg Dapagliflozin plus Metformin mit oder ohne SU (N=319), was gegenüber der Änderung von –1,54 % in der Gruppe mit Insulin glargin plus Metformin mit oder ohne SU (N=312) nicht-unterlegen war (Differenz –0,13 %, 95 % KI [-0,30; –0,03]).

Körpergewicht

Im Vergleich zu Glimepirid führte die Kombinationsbe­handlung mit Saxagliptin 5 mg und Dapagliflozin 10 mg bei Typ-2-Diabetes-Patienten mit unzureichend kontrolliertem Blutzucker unter

Metformin allein zu einem signifikanten Unterschied der mittleren Veränderung des Körpergewichts in Woche 52. Die adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert betrug –3,11 kg (95 % KI [-3,65; –2,57]) in der Gruppe mit Saxagliptin 5 mg und Dapagliflozin 10 mg plus Metformin und 0,95 kg (95 % KI [0,38; 1,51]) in der Gruppe mit Glimepirid plus Metformin. Zwischen den Behandlungsgruppen betrug die Differenz des mittleren Körpergewichts in Woche 52 –4,06 kg (95 %KI [-4,84; –3,28] p < 0,001).

Im Vergleich zu einer Behandlung mit Insulin glargin plus Metformin, mit oder ohne einen SU, führte die Kombination von Saxagliptin 5 mg und Dapagliflozin 10 mg plus Metformin, mit oder ohne einen Sulfonylharnstoff, in Woche 24 zu einem signifikanten Unterschied bei der Veränderung des Körpergewichts. Die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert betrug in der Gruppe mit Saxagliptin 5 mg und Dapagliflozin 10 mg plus Metformin –1,50 kg (95 % KI [-1,89; –1,11]), im Vergleich zu 2,14 kg (95 % KI [1,75; 2,54]) in der Gruppe mit Insulin glargin plus Metformin. Zwischen den Behandlungsgruppen betrug die Differenz des mittleren Körpergewichts –3,64 kg (95 % KI [-4,20; –3,09] p < 0,001).

In der Studie zur gleichzeitigen Behandlung mit Saxagliptin und Dapagliflozin betrug die adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert beim Körpergewicht –2,05 kg (95 % KI [-2,52; –1,58]) in Woche 24 (unter Ausschluss von Daten nach rescue ) in der 5-mg-Saxagliptin-und-10-mg-Dapagliflozin-plus-Metformin-Gruppe und –2,39 kg (95 % KI [-2,87; –1,91]) in der

10-mg-Dapagliflozin-plus-Metformin-Gruppe, während in der 5-mg-Saxagliptin-plus-Metformin-

Gruppe keine Veränderung auftrat (0,00 kg) (95 % KI [-0,48; 0,49]).

Blutdruck

In Studie MB102129 und Studie CV181168 führte die Beh gegenüber dem Ausgangswert, die beim systolischen Blutd beim diastolischen Blutdruck zwischen –0,5 und –1,2 mmHg, bedingt durch die leicht diuretische

Wirkung von Qtrilmet. Die geringe blutdrucksenkende Wirkung war über die Zeit konstant und eine ähnliche Anzahl an Personen hatte in Woche 24 einen systolischen Blutdruck < 130 mmHg oder einen diastolischen Blutdruck < 80 mmHg über die Behandlungsgruppen hinweg.

it Saxagliptin und Dapagliflozin im Vergleich zu

Glimepirid bei Patienten, deren Blutzucker durch Metformin allein unzureichend kontrolliert war, war die Abnahme des systolischen Blutdrucks in Woche 52 in der Gruppe mit Saxagliptin 5 mg und Dapagliflozin 10 mg plus Metformin (-2,6 mmHg 95 % KI [-4,4; –0,8]) größer als in der Gruppe mit

Glimepirid plus Metformin (1,0 mmHg 95 % KI [-0,9; 2,9]). Zwischen den Behandlungsgruppen betrug die Differenz des mittleren systolischen Blutdrucks –3,6 mmHg (95 % KI [-6,3; –1,0] p = 0,007).

Kardiovaskuläre Sicherheit

Kardiovaskuläre (CV-) Ereignisse, die adjudiziert und als CV-Ereignisse bestätigt wurden, wurden in der gepoolten Sicherheitsanalyse bei insgesamt 1,0 % der Patienten in der Saxagliptin-plus-Dapagliflozin-plus-Metformin-Gruppe berichtet, bei 0,6 % in der Saxagliptin-plus-Metformin-Gruppe

% in der Dapagliflozin-plus-Metformin-Gruppe.

Metformin

In einer prospektiven randomisierten Studie (UKPDS) wurde der langfristige Nutzen einer intensiven Blutzuckerkontrolle bei Typ-2-Diabetikern nachgewiesen. Die Auswertung der Ergebnisse für übergewichtige Patienten, die nach Versagen einer diätetischen Maßnahme allein mit Metformin behandelt wurden, ergab:

– eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos einer jeglichen Diabetes-bedingten

Komplikation in der Metformin-Gruppe (29,8 Ereignis­se/1.000 Pati­entenjahre) gegenüber einer Diät allein (43,3 Ereignis­se/1.000 Pati­entenjahre), p=0,0023, und gegenüber den kombinierten Gruppen mit Sulfonylharnstoff- und Insulin-Monotherapie (40,1 Ereignis­se/1.000 Pati­entenjahre), p=0,0034;

eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos einer jeglichen Diabetes-bedingten Mortalität: Metformin 7,5 Ereignisse/1­.000 Patienten­jahre, Diät allein 12,7 Ereignis­se/1.000 Pati­entenjahre, p=0,017;

eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos der Gesamtmortalität: Metformin

13,5 Ereignis­se/1.000 Pati­entenjahre gegenüber einer Diät allein

20,6 Ereignis­se/1.000 Pati­entenjahre, (p=0,011) und gegenüber den kombinierten Gruppen mit Sulfonylharnstoff- und Insulin-Monotherapie 18,9 Ereignis­se/1.000 Pati­entenjahre (p=0,021);

eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos für Myokardinfarkt: Metformin

11 Ereignisse/1­.000 Patienten­jahre, Diät allein 18 Ereignisse/1­.000 Patienten­jahre (p=0,01).

Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes

Mellitus – Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR) Studie

SAVOR war eine CV-Endpunktstudie mit 16.492 Patienten mit einem HbAic-Wert > 6,5 % und < 12 % (12.959 mit einer bestehenden CV-Erkrankung; 3.533 lediglich mit multiplen Risikofaktoren), die auf Saxagliptin (n=8.280) oder Placebo (n=8.212) als Ergänzung zu regionalen

Standardbehan­dlungen von HbA1c- und CV-Risikofaktoren randomisiert wurden. Die

Studienpopulation schloss Patienten > 65 Jahre (n=8.561) und > 75 Jahre (n= leicht eingeschränkter Nierenfunktion (n=13.916) ein sowie Patienten mit m schwer (n=336) eingeschränkter Nierenfunktion.

Der primäre Sicherheitsendpunkt (Nicht-Unterlegenheit) und Wirksamkeits war ein kombinierter Endpunkt aus der Zeit bis zum ersten Auftreten eines unerwünschten kardiovaskulären Ereignisse (MACE): kardiovaskulärer To Myokardinfarkt oder nichttödlicher ischämischer Schlaganfall.

Nach einer mittleren Nachbeobachtun­gszeit von 2 Jahren erre

Sicherheitsendpunkt und zeigte, dass Saxagliptin das k Typ-2-Diabetes im Vergleich zu Placebo nicht erh ergänzt wird.

In Bezug auf MACE oder Gesamtmortalitä

Eine Komponente des sekundären kombinn Endpunkts, Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, trat häufiger in der Saxagliptin-Gruppe (3,5 %) als in der Placebo-Gruppe (2,8 %) auf, mit einer nominal statistischen Signifikanz zugunsten von Placebo [HR=1,27; (95 % KI: 1,07;

Faktoren zur Vorhersage eines erhöhten relativen Risikos bei nten nicht endgültig identifiziert werden. Personen mit einem italisierung aufgrund von Herzinsuffizienz konnten, ungeachtet der , durch bekannte Risikofaktoren für Herzinsuffizienz, wie z. B.

Ein weiterer sekundärer Endpunkt, Gesamtmortalität, trat mit einer Häufigkeit von 5,1 % in der Saxagliptin-Gruppe und mit 4,6 % in der Placebo-Gruppe auf. Kardiovaskuläre Todesfälle waren über die Behandlungsgruppen hinweg ausgewogen. In Bezug auf nichtkardiovas­kuläre Todesfälle gab es ein numerisches Ungleichgewicht mit mehr Ereignissen unter Saxagliptin (1,8 %) als unter Placebo (1,4 %) [HR= 1,27; (95 %KI 1,00; 1,62); p = 0,051].

Dapagliflozin

Es wurde eine Metaanalyse kardiovaskulärer Ereignisse im klinischen Programm durchgeführt. Im klinischen Programm hatten 34,4 % der Personen eine kardiovaskuläre Erkrankung in der Vorgeschichte (mit Ausnahme von Hypertonie) zu Studienbeginn und 67,9 % hatten eine Hypertonie. Die hazard ratio von Dapagliflozin im Vergleich zu einem Komparator betrug 0,79 (95 % KI: 0,58; 1,07) und deutet darauf hin, dass Dapagliflozin in dieser Analyse nicht mit einer Erhöhung des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus assoziiert ist. Kardiovaskulärer Tod, MI und Schlaganfall wurden mit einer hazard ratio von 0,77 (95 % KI: 0,54; 1,10) beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Qtrilmet eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für die Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus gewährt (Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen siehe Abschnitt 4.2).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Zwischen den Qtrilmet-Tabletten und den einzelnen Bestandteilen (Metformin mit veränderter Wirkstofffrei­setzung, Saxagliptin und Dapagliflozin) wurde Bioäquivalenz bei gesunden Perso nach Einnahme einer Mahlzeit festgestellt.

Resorption

Metformin: Nach einer oralen Einzeldosis einer Metformin-Tablette mit verän Wirkstofffrei­setzung wird die Cmax innerhalb eines Medianwertes von 7 Stund

• 4 bis 8 Stunden erreicht. Das Ausmaß der Metformin-Resorption (gemess Metformin-Tablette mit veränderter Wirkstofffrei­setzung erhöhte sich bei um ungefähr 50 %. Die Mahlzeit hatte keinen Effekt auf die Cmax und tmax

  on Metformin.

  
  

Saxagliptin: Nach oraler Gabe im nüchternen Zustand wurde maximalen Plasmakonzentra­tionen (Cmax) von Saxagliptin bz

von 2 bzw. 4 Stunden (tmax) erreicht wurden. Die Cmax- b Hauptmetaboliten erhöhten sich proportional zur Erhöhu Dosisproporti­onalität wurde in Dosen bis zu 400 mg beo

• 5 mg Saxagliptin an gesunde Probanden betrug die mittlere Plasma-AUC von Saxagliptin bzw. seines Hauptmetaboliten 78 ng h/ml bzw. 214 ng h/ml. Die entsprechenden Plasma-Cmax-Werte betrugen 24 ng/ml bzw. 47 ng/ml. Die intraindividn Varianzkoeffi­zienten für die Cmax und die AUC von Saxagliptin betrugen weniger als 12 %.

  
  

  Dapagliflozin: Nach oraler Gabe Plasmakonzentra­tionen (Cmax) Gabe im nüchternen Zust

  
  
  
  

e Dapagliflozin schnell und gut resorbiert. Die maximalen pagliflozin wurden üblicherweise innerhalb von 2 Stunden nach icht. Nach einmal täglicher Gabe von Dosen von 10 mg Dapagliflozin betrugen die geometrischittel der Cmax- und AUCT-Werte von Dapagliflozin im steady state 158 ng/ml bzw. 628 ng h/ml. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Dapagliflozin nach Gabe einer 10-mg-Dosis beträgt 78 %. Nahrung hat bei gesunden Probanden einen relativ kleinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dapagliflozin. Die Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit verringert die Dapagliflozin-Cmax um bis zu50 % und verlängert Tmax um ungefähr 1 Stunde, verändert jedoch die AUC im Vergleich zum Nüchternzustand nicht. Diese Veränderungen werden als klinisch nicht bedeutsam erachtet.

Verteilung

Metformin: Die Plasmaprotein­bindung ist vernachlässigbar. Metformin geht in die Erythrozyten über. Der Maximalwert im Blut ist niedriger als im Plasma und stellt sich ungefähr zur gleichen Zeit ein. Die roten Blutkörperchen stellen wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskom­partiment dar. Der mittlere Vd-Wert lag zwischen 63 und 276 l.

Saxagliptin: Die in-vitro- Proteinbindung von Saxagliptin und dessen Hauptmetaboliten in menschlichem Serum ist vernachlässigbar. Daher ist nicht zu erwarten, dass sich die Disposition von Saxagliptin durch Veränderungen der Blut-Proteinwerte bei verschiedenen Erkrankungen (z. B. Nieren- oder Leberinsuffizienz) verändert. Das Verteilungsvolumen von Saxagliptin betrug 205 l.

Dapagliflozin: Die mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) im Plasma betrug für Dapagliflozin 12,9 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von Dapagliflozin 10 mg an gesunde Probanden. Die mittlere systemische Gesamt-Clearance von intravenös angewendetem Dapagliflozin betrug 207 ml/min. Dapagliflozin und dazugehörige Metaboliten werden hauptsächlich über den Harn eliminiert, wobei weniger als 2 % als unverändertes Dapagliflozin ausgeschieden werden.

Linearität

Metformin: Im steady state sind AUC und Cmax von Metformin mit veränderter Wirkstofffrei­setzung weniger als dosisproportional innerhalb eines Dosisbereichs von 500 bis 2.000 mg bei einmal täglicher Gabe.

Saxagliptin: Die Cmax- und AUC-Werte von Saxagliptin und dessen Hauptmetaboliten erhöhten sich proportional zur Saxagliptin-Dosis. Bei keiner Dosierung wurde bei wiederholter einmal täglicher Gabe eine merkliche Akkumulation von Saxagliptin oder dessen Hauptmetaboliten beobachtet. Bei einer einmal täglichen Dosierung von Saxagliptin in Dosen von 2,5 mg bis 400 mg über 14 Tage wurde weder eine Dosierungs- noch eine Zeitabhängigkeit der Clearance von Saxagliptin und dessen Hauptmetaboliten festgestellt.

Dapagliflozin: Die Dapagliflozin-Exposition erhöhte sich proportional zur Steigerung der Dapagliflozin-Dosis im Bereich von 0,1 bis 500 mg, und die Pharmakokinetik veränderte sich nicht im Laufe der Zeit bei wiederholter täglicher Dosierung über einen Zeitraum von bis zu 24 Wochen.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktion­sstörungen

Metformin: Die verfügbaren Daten zu Personen mit moderater Niereninsuffizienz sind rar, u konnte keine verlässliche Abschätzung der systemischen Metformin-Exposition in dieser Subgruppe im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion vorgenommen werden. Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion ist die Halbwertszeit von Metformin im Plasma und Blut verlängert und die renale Clearance ist herabgesetzt. Dies führt zu erhöhten Metforminkonzen­trationen im Plasma (siehe Abschnitt 4.2, 4.3 und 4.4).

Saxagliptin: Nach einer Einzeldosis Saxagliptin bei Personen mit milder, moderater oder schwerer Nierenfunktion­sstörung (oder ESRD), klassifiziert anhand der Kreatinin-Clearance, waren die mittleren AUC-Werte von Saxagliptin 1,2– bzw. bis zu 2,1– und 4,5-fach höher als die AUC-Werte bei Personen mit normaler Nierenfunktion. Auch die AUC-Werte von 5-OH-Saxagliptin waren erhöht. Der Grad der Nierenfunktion­sstörung beeinflusste die Cmax-Werte von Saxagliptin und dessen Hauptmetaboli­ten nicht.

Dapagliflozin: Im steady state (1-mal täglich 20 mg Dapagliflozin für 7 Tage) hatten Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktion­sstörung (bestimmt über die Iohexol-Plasma-Clearance) mittlere systemische Dapagliflozin-Expositionen, die um 32 %, 60 % bzw. 87 % höher waren als die von PatientTyp-2-Diabetes mellitus und normaler

Nierenfunktion. Im steady state war die -Ausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden in

hohem Maße von der Nierenfunktion ab

: Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Metformin bei Patienten ngen durchgeführt.

Saxagliptin: Bei Personen mit leichter (Child-Pugh-Klasse A), moderater (Child-Pugh-Klasse B) oder schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberinsuffizienz war die Saxagliptin-Exposition um das 1,1-, 1,4– bzw. 1,8-Fache erhöht, und die BMS-510849-Exposition (Saxagliptin-Metabolit) war um 22 %, 7 % bzw. 33 % niedriger als die entsprechenden Expositionen bei gesunden Probanden.

Dapagliflozin: Bei Personen mit leichter oder moderater Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klassen A und B) waren die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Dapagliflozin bis zu 12 % bzw. 36 % höher als die der entsprechenden gesunden Kontrollpersonen. Diese Unterschiede wurden nicht als klinisch relevant erachtet. Bei Personen mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse C) waren die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Dapagliflozin 40 % bzw. 67 % höher als die der entsprechenden gesunden Kontrollpersonen.

Ältere Patienten

Metforminhydrochlo­rid: Begrenzte Daten aus kontrollierten pharmakokinetischen Studien mit Metformin bei gesunden älteren Personen deuten darauf hin, dass die Gesamt-Plasmaclearance von Metformin im Vergleich zu jungen, gesunden Probanden verringert, die Halbwertzeit verlängert und Cmax erhöht ist. Auf Basis dieser Daten scheint die Veränderung der Pharmakokinetik von Metformin mit dem Alter primär durch eine Veränderung der Nierenfunktion bedingt zu sein (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Saxagliptin: Ältere Patienten (65–80 Jahre) hatten etwa 60 % höhere Saxagliptin-AUC-Werte als junge Patienten (18–40 Jahre). Dies wird als klinisch nicht bedeutsam erachtet.

Dapagliflozin: Bei Personen bis zu einem Alter von 70 Jahren gibt es keinen klinisch bedeutsamen Anstieg der Exposition, der allein auf dem Alter beruht. Jedoch kann eine erhöhte Exposition aufgrund der altersbedingten Abnahme der Nierenfunktion erwartet werden. Es gibt keine ausreichenden Daten, um Schlussfolgerungen in Bezug auf die Exposition bei Patienten > 70 Jahre zu ziehen.

Geschlecht

Metforminhydrochlo­rid: Die pharmakokinetischen Parameter für Metformin wiesen in der geschlechtsspe­zifischen Analyse (Männer=19, Frauen=16) keine signifikanten Unterschiede zwischen normalen Personen und Patienten mit Typ-2-Diabetes auf. Ebenso war die blutzuckersenkende Wirkung von Metformin in kontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit Typ-2-Diabetes bei Männern und Frauen vergleichbar.

Saxagliptin: Frauen hatten um etwa 25 % höhere systemische keine klinisch relevanten Unterschiede in der Saxagliptin-Frauen beobachtet.

Metforminhydrochlo­rid: Es wurden keine Studien zu den pharmakokinetischen Parametern von Metformin nach ethnischer Zugehörigkeit durchgeführt.

*

Saxagliptin: Die ethnische Zugehörigkeit wurde nicht als eine statistisch signifikante Kovariate auf die apparente Clearance von Saxagliptin und dessen Metaboliten identifiziert.

ab zwischen weißen, schwarzen oder asiatischen Bevölkerungsgruppen keine Unterschiede in Bezug auf die systemischen Expositionen.

Saxagliptin: Das Körpergewicht hatte einen geringen und klinisch nicht bedeutsamen Einfluss auf die Saxagliptin-Exposition. Die Werte für die systemische Exposition waren für Saxagliptin bei Frauen ca. 25 % höher, wobei dieser Unterschied nicht als klinisch relevant eingestuft wird.

Dapagliflozin: Es wurde festgestellt, dass die Dapagliflozin-Exposition mit steigendem Gewicht sinkt. Deshalb haben Patienten mit niedrigem Körpergewicht möglicherweise eine etwas erhöhte Exposition und Patienten mit hohem Körpergewicht eine etwas verringerte Exposition. Die Unterschiede in Bezug auf die Exposition wurden allerdings nicht als klinisch bedeutsam erachtet.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Genotoxizität oder zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Studien keine besonderen Gefahren für Metformin, Saxagliptin oder Dapagliflozin oder für den Menschen erkennen.

Saxagliptin: Bei Cynomolgus-Affen verursachte Saxagliptin reversible Hautläsionen (Schorf, Geschwürbildung sowie Nekrosen) an den Extremitäten (Schwanz, Fingern, Skrotum und/oder Nase). Der no effect level (NOEL) für Läsionen beträgt das 1– bzw. das 2-Fache der menschlichen Exposition für Saxagliptin bzw. des entsprechenden Hauptmetaboliten bei einer empfohlenen Dosis von 5 mg/Tag (recommended human dose , RHD). Die klinische Bedeutung der Hautläsionen ist nicht bekannt und es wurden keine Hautläsionen am Menschen beobachtet.

Über Immunsystem-bezogene Befunde von minimalen, nichtprogressiven lymphoiden Hype Milz, Lymphknoten und Knochenmark, ohne Spätkomplikationen, wurde bei allen Spezies b die, beginnend mit dem 7-Fachen der RHD, getestet wurden.

Saxagliptin führte zu gastrointestinaler Toxizität bei Hunden, einschließlich bluti Fäzes und Enteropathie bei höheren Dosen mit einem NOEL, der dem 4– bzw. 2menschlichen Exposition gegenüber Saxagliptin bzw. seinem Hauptmetaboli

entsprach. Die Auswirkungen auf das Körpergewicht wurden bei weiblic zum 92. Tag nach der Geburt und bei männlichen Nachkommen bis z beobachtet.

Es wurden keine präklinischen Studien mit der Kombination von Metformin/Saxa­gliptin/Dapagli­flozin durchgeführt.

Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität

Metformin: Tierstudien mit Metformin lassen Schwangerschaft, Entwicklung des Embry erkennen.

Saxagliptin: Saxagliptin hat Auswir auf die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten bei

hohen Dosen, die offenkundige Anzvon Toxizität hervorriefen. Saxagliptin zeigte bei Untersuchungen an Ratten und Kaninchen bei keiner Dosierung teratogene Effekte. Hohe Saxagliptin-Dosen führten bei Ratten zu einer Reduktion der Ossifikation (Entwicklungsver­zögerung) des fetalen Beckens und einer Abnahme des fetalen Körpergewichts (bei maternaler Toxizität) bei einem NOEL, der für Saxagliptin dem 303-Fachen bzw. für den Hauptmetaboliten dem 30-Fachen der menschlichen Expon bei RHD entsprach. Bei Kaninchen beschränkten sich die Wirkungen von Saxagliptin auf gerigige Veränderungen des Skelettes, die nur bei maternal toxischen Dosen beobachtet (NOEL: 158-fach bzw. 224-fach erhöht gegenüber der menschlichen Exposition

von Saxatin bzw. dessen Hauptmetaboliten bei RHD). In einer prä- und postnatalen Entwicstudie an Ratten führte Saxagliptin bei Rattenjungen zu einer Gewichtsabnahme bei maternal toxischen Dosen mit einem NOEL, der für Saxagliptin dem 488-Fachen bzw. für den Hauptmetaboliten dem 45-Fachen der menschlichen Exposition bei RHD betrug. Die Wirkung auf das

Körpergewicht der Nachkommen wurde bis zum postnatalen Tag 92 und 120 bei Weibchen bzw. Männchen festgestellt.

Dapagliflozin: Die direkte Gabe von Dapagliflozin an nicht mehr gesäugte Rattenjunge und die indirekte Exposition am Ende der Trächtigkeit (entsprechend dem zweiten und dritten Schwangerschaf­tstrimester in Bezug auf die menschliche renale Reifung) und Stillzeit sind jeweils mit einer erhöhten Inzidenz und/oder Schwere von Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuli bei den Nachkommen verbunden.

In einer Studie mit juvenilen Ratten, bei der Rattenjunge von Tag 21 nach der Geburt bis Tag 90 nach der Geburt Dapagliflozin direkt gegeben wurde, wurde eine Dilatation des Nierenbeckens und der

Tuben (mit dosisabhängigen Erhöhungen des Nierengewichts und makroskopischer Nierenvergrößerung) in allen Dosierungsbereichen berichtet; die Exposition der Nachkommen gegenüber der niedrigsten getesteten Dosierung entsprach >15 Mal der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen. Die Dilatation des Nierenbeckens und der Tuben, die bei Nachkommen beobachtet wurde, war innerhalb einer Erholungszeit von ca. 1 Monat nicht vollständig rückläufig.

Weibliche Ratten erhielten Dapagliflozin vom Gestationstag 6 bis Tag 21 nach der Geburt, und die Jungtiere wurden der Substanz indirekt in utero und während der Stillzeit ausgesetzt. Eine erhöhte Inzidenz oder Schwere einer Nierenbeckendi­latation wurde bei den erwachsenen Nachkommen von behandelten Muttertieren beobachtet, allerdings nur bei der höchsten getesteten Dosis (bei maternalen bzw. Jungtier-Expositionen gegenüber Dapagliflozin, entsprechend dem 1.415-Fachen bzw. 137-Fachen der Werte beim Menschen bei der maximalen empfohlenen Dosis für den Menschen [MRHD]). Eine zusätzliche Entwicklungsto­xizität beschränkte sich auf eine dosisabhängige Gewichtsabnahme der Jungen und wurde nur bei einer Dosis > 15 mg/kg/Tag beobachtet (Rattenjungen-Exposition > 29-Fache der Werte beim Menschen bei MRHD). Eine maternale Toxizität war nur bei der getesteten Höchstdosis evident und war auf eine vorübergehene Reduktion des Körpergewichts und der Nahrungsaufnahme beschränkt. Der no observed adverse effect level (NOAEL) für Entwicklungsto­xizität ist mit einer maternalen systemischen Exposition assoziiert, die dem 19-Fachen der Werte beim Menschen bei MRHD entspricht.

In embryofetalen Entwicklungsstudien mit Kaninchen löste Dapagliflozin bei keiner der getesteten Dosen eine maternale oder eine Entwicklungsto­xizität aus; die getestete Höchstdosis entsprach einer systemischen Exposition, die dem 1.191-Fachen der MRHD entspricht. Bei Ratten wirkte Dapagliflozin weder embryo-letal noch teratogen bei Expositionen bis zum 1.441-Fachen der Werte beim Menschen bei MRHD.

• 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Carmellose-Natrium (Ph.Eur.) (E466)

Crospovidon Typ B (E1202)

Hypromellose (E464)

Lactose

Magnesiumstearat (E470b)

Mikrokristalline Cellulose (E460i)

Siliciumdioxid zur dentalen Anwendung (E551)

Filmüberzug

Qtrilmet 850 mg/2, 5 mg/5 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

Macrogol 3350 (E1521)

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Titandioxid (E171)

Talkum (E553b)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Qtrilmet 1.000 mg/2,5 mg/5 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

Macrogol 3350 (E1521)

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Titandioxid (E171)

Talkum (E553b)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

PVC/PCTFE/Alu-Blisterpackung

Haltbarkeit: 2 Jahre

PA/Alu/PVC/Alu-Blisterpackung

Haltbarkeit: 30 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

PVC/PCTFE/Alu-Blisterpackung Nicht über 30 °C lagern.

PA/Alu/PVC/Alu-Blisterpackung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PCTFE/Alu-Blisterpackung

Packungsgrößen mit 14, 28, 56 und 196 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung in Kalender Blisterpackungen.

Packungsgrößen mit 14, 28, 56, 60 und 196 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung in

Blisterpackungen.

PA/Alu/PVC/Alu-Blisterpackung

Packungsgrößen mit 14, 28, 56, 60 und 196 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung in Blisterpackungen.

Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsic

nahmen für die Beseitigung

7. INH

ER ZULASSUNG

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Schweden

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Qtrilmet 850 mg/2,5 mg/5 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

PVC/PCTFE/Alu-Blisterpackung

EU/1/19/1401/001 14 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

EU/1/19/1401/002 28 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

EU/1/19/1401/003 56 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

EU/1/19/1401/004 60 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

EU/1/19/1401/­005 196 Tablet­ten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

EU/1/19/1401/006 14 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung (Kalender Blisterpackung)

EU/1/19/1401/007 28 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung (Kalender Blisterpackung)

EU/1/19/1401/008 56 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung (Kalender Blisterpackung)

EU/1/19/1401/­009 196 Tablet­ten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung (Kalender Blisterpackung)

PA/Alu/PVC/Alu-Blisterpackung

EU/1/19/1401/010 14 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

EU/1/19/1401/011 28 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

EU/1/19/1401/012 56 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

EU/1/19/1401/013 60 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

EU/1/19/1401/­014 196 Tablet­ten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

Qtrilmet 1.000 mg/2,5 mg/5 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

PVC/PCTFE/Alu-Blisterpackung

EU/1/19/1401/015 14 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

EU/1/19/1401/016 28 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

EU/1/19/1401/017 56 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

EU/1/19/1401/018 60 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

EU/1/19/1401/­019 196 Tablet­ten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

EU/1/19/1401/020 14 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung (Kalender Blisterpackung)

EU/1/19/1401/021 28 Tabletten mit veränderter Wirkstofffreiset

EU/1/19/1401/022 56 Tabletten mit veränderter Wirkstofffreis

EU/1/19/1401/­023 196 Tablet­ten mit veränderter Wirkstof

PA/Alu/PVC/Alu-Blisterpackung

EU/1/19/1401/024 14 Tabletten mit verändertertof­ffreisetzung

EU/1/19/1401/025 28 Tabletten mit verändertertof­ffreisetzung

EU/1/19/1401/026 56 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

EU/1/19/1401/027 60 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

EU/1/19/1401/­028 196 Tablet­ten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

ER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

N ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE WIRKSAME ANWENDUNG DES

ELS

A. HERSTELLER, DIE FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH SIND

Name und Anschrift der Hersteller, die für die Chargenfreigabe verantwortlich sind

AstraZeneca AB

Gärtunavägen

SE-151 85 Södertälje

Schweden

AstraZeneca GmbH

Tinsdaler Weg 183

22880 Wedel

Deutschland

In der Druckversion der Packungsbeilage des Arzneimittels müssen Name und Anschrift d

Herstellers, der für die Freigabe der betreffenden Charge verantwortlich ist, angegeben we

B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGA GEBRAUCH

Arzneimittel, das der Verschreibungspflicht unterliegt.

C.

NEHMIGUNG FÜR DAS

INVERKEHRBRINGEN

Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte [Periodic Safety Update Reports

Die Anforderungen an die Einreichung vo Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001 Internetportal für Arzneimittel veröffentlic (EURD-Liste) – und allen künftigen Aktua PSURs für dieses Arzneimittel sind in der nach 83/EG vorgesehenen und im europäischen hten Liste der in der Union festgelegten Stichtage isierungen – festgelegt.

BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

Risikomana

t-Plan (RMP)

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) führt die notwendigen, im vereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten Pharmakovigilan­zaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vereinbarten Aktualisierungen des RMP durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:

• nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
• jedes Mal, wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-RisikoVerhältnisses führen können, oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).

UMKARTON

Qtrilmet 850 mg/2,5 mg/5 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

Metforminhydrochlo­rid/Saxagliptin/Da­pagliflozin

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

PVC/PCTFE/Alu-Blisterpackung:

Nicht über 30 °C lagern.

• 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje Schweden

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

PVC/PCTFE/Alu-Blisterpackung:

EU/1/19/1401/001 14 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

EU/1/19/1401/002 28 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

EU/1/19/1401/003 56 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

EU/1/19/1401/004 60 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

EU/1/19/1401/­005 196 Tablet­ten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

EU/1/19/1401/006 14 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung (Kalender Blisterpackung) EU/1/19/1401/007 28 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung (Kalender Blisterpackung) EU/1/19/1401/008 56 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung (Kalender Blisterpackung) EU/1/19/1401/­009 196 Tablet­ten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung (Kalender Blisterpackung)

PA/Alu/PVC/Alu-Blisterpackung:

EU/1/19/1401/010 14 Tabletten mit verände:

EU/1/19/1401/011 28 Tabletten mit verände:

EU/1/19/1401/012 56 Tabletten mit verände:

EU/1/19/1401/013 60 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

EU/1/19/1401/­014 196 Tablet­te

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Qtrilmet 850 mg/2,5 mg/5 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL - 2D-BARCODE

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Qtrilmet 850 mg/2,5 mg/5 mg Tabletten

Metformin-HCl/Saxagliptin/Da­pagliflozin

UMKARTON

Qtrilmet 1.000 mg/2,5 mg/5 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

Metforminhydrochlo­rid/Saxagliptin/Da­pagliflozin

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

PVC/PCTFE/Alu-Blisterpackung:

Nicht über 30 °C lagern.

• 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje Schweden

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

PVC/PCTFE/Alu-Blisterpackung:

EU/1/19/1401/015 14 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung _A ,X.

EU/1/19/1401/016 28 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

EU/1/19/1401/017 56 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

EU/1/19/1401/018 60 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

EU/1/19/1401/­019 196 Tablet­ten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

EU/1/19/1401/020 14 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung (Kalender Blisterpackung) EU/1/19/1401/021 28 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung (Kalender Blisterpackung) EU/1/19/1401/022 56 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung (Kalender Blisterpackung) EU/1/19/1401/­023 196 Tablet­ten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung (Kalender Blisterpackung)

PA/Alu/PVC/Alu-Blisterpackung:

EU/1/19/1401/024 14 Tabletten mit verände:

EU/1/19/1401/025 28 Tabletten mit verände:

EU/1/19/1401/026 56 Tabletten mit verände:

EU/1/19/1401/027 60 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

EU/1/19/1401/­028 196 Tablet­te

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Qtrilmet 1.000 mg/2,5 mg/5 mg

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL - 2D-BARCODE

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Qtrilmet 1.000 mg/2,5 mg/5 mg Tabletten

Metformin-HCl/Saxagliptin/Da­pagliflozin

Gebrauchsinfor­mation: Information für Patienten

Qtrilmet 850 mg/2,5 mg/5 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

Qtrilmet 1.000 mg/2,5 mg/5 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

Metforminhydrochlo­rid/Saxagliptin/Da­pagliflozin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

– Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

• – Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal.

• – Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

- wenn sie nebenwirkungen bemerken, wenden sie sich an ihren arzt oder apotheker. dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht:

1.

Was ist Qtrilmet und wofür wird es

Qtrilmet enthält die Wirkstoffe Metformin, Saxagliptin und Dapagliflozin. Jeder gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die man „orale Antidiabetika“ nennt. Dieses Arzneimittel wird eingenommen, um Diabetes zu behandeln, und jeder der Wirkstoffe wirkt auf eine andere Weise, um die Erkrankung zu behandeln.

Dieses Arzneimittel ist für eine Art von Diabetes, die man „Typ-2-Diabetes“ nennt. Wenn Sie Typ-2-Diabetes haben, produziert Ihre Bauchspeicheldrüse nicht genug Insulin oder Ihr Körper kann das von ihr produzierte Insulin nicht richtig einsetzen. Dies führt zu einem hohen Gehalt an Zucker (Glucose) in Ihrem Blut. Die drei Arzneimittel in Qtrilmet senken die Menge an Zucker im Blut, indem sie bewirken, dass der Zucker in Zellen aufgenommen oder über den Urin aus dem Körper ausgeschieden wird.

achsene im Alter von 18 Jahren und älter. Es wird angewendet, wenn andere imittel zum Einnehmen Ihren Diabetes zusammen mit Diät und Bewegung nicht gut rollieren. Qtrilmet kann allein eingenommen werden oder zusammen mit einer anderen Art rzneimittel, die man Sulfonylharns­toff nennt.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Qtrilmet beachten?

– wenn Sie allergisch gegen Metformin, Saxagliptin, Dapagliflozin oder einen der in Abschnitt 6.

genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind;

• – wenn Sie eine schwerwiegende allergische Reaktion gegen irgendwelche anderen Arzneimittel

hatten, die man zur Kontrolle des Blutzuckers einnimmt, nämlich:

o „Gliptine“ (oder DPP-4-Inhibitoren) – wie Alogliptin, Linagliptin und Sitagliptin oder

o „Gliflozine“ (oder SGLT-2-Inhibitoren) – wie Canagliflozin und Empagliflozin;

• – wenn Sie unkontrollierten Diabetes haben mit:

o schwerer Hyperglykämie (sehr hohem Blutzucker),

o Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, schnellem Gewichtsverlust,

o Laktatazidose (siehe unten „Risiko einer Laktatazidose“),

o Ketoazidose, bei der sich „Ketonkörper“ genannte Substanzen im Blut ansammeln, und

die zu einem diabetischen Präkoma führen kann. Zu den Symptomen gehören Bauchschmerzen, schnelle und tiefe Atmung, Schläfrigkeit oder die Entwicklung eines ungewöhnlich fruchtigen Geruchs des Atems;

wenn Sie jemals ein diabetisches Koma hatten;

wenn Sie eine schwere Einschränkung der Nierenfunktion ha­ben;

wenn Sie eine schwere Infektion haben;

wenn Sie viel Körperflüssigkeit verloren haben (Dehydratation), z. B. aufgrund eines langanhaltenden oder starken Durchfalls oder falls Sie sich mehrfach hintereinander übergeben mussten (siehe unten „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnah­men“);

wenn Sie kürzlich einen Herzinfarkt hatten oder wenn Sie eine Herzleistungsschwäche oder schwerwiegende Probleme mit Ihrem Blutkreislauf oder Atembeschwerden ha­ben;

wenn Sie Probleme mit Ihrer Leber haben;

wenn Sie viel Alkohol trinken, entweder jeden Tag oder nur von Zeit zu „Einnahme von Qtrilmet zusammen mit Alkohol“).

Nehmen Sie Qtrilmet nicht ein, wenn einer der oben beschriebenen Umstände Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, wen

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie Qtrilmet einnehmen und während der Behandlung:

wenn Sie Symptome wahrnehmen wie Erbrechen, B

allgemeines Unwohlsein mit starker Müdigkeit, Körpertemperatur oder verlangsamten Herzs aber sehr schwerwiegende Nebenwirkung sein, auftreten kann, insbesondere wenn Ihre Niere

stellten Diabetes, schwere Infektionen, längeres

Fasten oder Alkoholkonsum, Dehydratation (weitere Informationen siehe unten), Leberprobleme und Erkrankungen erhöht, bei denen ein Teil des Körpers nicht mit genügend Sauerstoff versorgt wird (zum Beispiel bei akuten schweren Herzerkrankungen). Nehmen Sie Qtrilmet nicht weiter ein und wenden Sie sich sofort an einen Arzt oder das nächstgelegene Krankenhaus, wenn Sie Symptome einer Laktatazidose bemerken, da diese ein medizinischer Notfall ist, der zum Koma führen kann;

wenn Sie Folgendes an sich wahrnehmen: rascher Gewichtsverlust, Übelkeit oder Erbrechen, Bauchschmerzen, übermäßiger Durst, schnelle und tiefe Atmung, Verwirrung, ungewöhnliche Schläfrigkeit oder Müdigkeit, süßlicher Geruch des Atems, süßlicher oder metallischer Geschmack im Mund oder veränderter Geruch des Urins oder Schweißes. Dies können Anzeichen einer anderen seltenen, aber sehr schwerwiegenden, manchmal lebensbedrohlichen Komplikation sein, die man diabetische Ketoazidose nennt. Bei dieser Komplikation erhöht sich die Konzentration von Stoffen, die man „Ketonkörper“ nennt, in Ihrem Urin oder Blut, und das kann in Laboruntersuchungen festgestellt werden. Das Risiko für das Auftreten einer diabetischen Ketoazidose kann erhöht sein bei längerem Fasten, übermäßigem Alkoholkonsum, Dehydratation, plötzlichen Verringerungen der Insulindosis oder einer größeren Operation oder einer schweren Erkrankung (wodurch sich der Insulinbedarf des Körpers erhöht). Nehmen Sie Qtrilmet nicht weiter ein und wenden Sie sich sofort an einen Arzt oder das nächstgelegene Krankenhaus, wenn Sie Symptome einer diabetischen Ketoazidose bemerken, da diese ein medizinischer Notfall ist;

wenn Sie erhebliche Mengen an Körperflüssigkeit verlieren, z. B. durch starkes Erbrechen, Durchfall, Fieber, Übelkeit, vermehrtes Schwitzen bei Hitze oder wenn Sie nicht essen oder trinken können. Unterbrechen Sie die Einnahme von Qtrilmet für kurze Zeit, wenn Sie eine Erkrankung haben, die zu Dehydratation führen kann und fragen Sie Ihren Arzt, was zu tun ist, und wann Qtrilmet wiedereingenommen werden kann;

wenn Sie „Typ-1-Diabetes“ haben. Qtrilmet darf nicht zur Behandlung dieser Erkrankung angewendet werden;

wenn Sie eine Erkrankung der Bauchspeicheldrüse haben oder hatten;

wenn Sie eine eingeschränkte Nierenfunktion oder Leberprobleme ha­ben;

wenn die Abwehrfähigkeit Ihres Körpers gegenüber Infektionen (Immunität) herabgesetzt ist, z. B. durch eine Krankheit wie AIDS oder durch Arzneimittel, die man nach einer Organtransplan­tation einnimmt;

wenn Sie jemals eine schwere (allergische) Überempfindlichke­itsreaktion hatten oder Ihre Ärzte Ihnen gesagt haben, dass sie möglicherweise einmal eine gehabt haben;

wenn Sie eine schwere Herzerkrankung haben oder hatten;

wenn Sie Risikofaktoren haben, durch die Sie eine Herzschwäche bekommen können, wie zum Beispiel Nierenprobleme. Ihr Arzt wird Sie über die Anzeichen und Symptome einer Herzschwäche informieren. Zu den Symptomen können zunehmende Kurzatmigkeit, rasche Gewichtszunahme und geschwollene Knöchel oder Füße (Fußödem) gehören. Achten Sie auf diese Symptome und wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wenn eines bei Ihnen auftritt;

wenn Sie einen niedrigen Blutdruck (Hypotonie) haben oder hatten;

wenn Sie sehr hohe Blutzuckerspiegel haben, die bei Ihnen zu einer Dehydratation (Verlust von zu viel Körperflüssigkeit) führen können. Mögliche Anzeichen einer Dehydratation in Abschnitt 4 aufgeführt. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eines dieser Anzeichen bemerken, bevor Sie mit der Einnahme von Qtrilmet beginnen;

wenn Sie oft Harnwegsinfektionen bekommen oder eine schwere Harnwegsinfektion haben, einschließlich Urosepsis oder Pyelonephritis. Diese können Fieber, Schüttelfrost, Brennen beim Wasserlassen (Urinieren), Blut im Urin und Rücken- oder Seitenschmerzen verursachen.

Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wenn bei Ihnen eines dieser Symptome auftritt;

wenn Sie starke Gelenkschmerzen haben;

wenn Sie Pioglitazon zur Blutzuckersenkung einnehmen, wird die Einnahme von Qtrilmet möglicherweise nicht empfohlen;

wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen: Glukokortikoide, Beta-2-Agonisten, Diuretika, Carbamazepin, Dexamethason, Phenobarbital, Phenytoin und Rifampicin, da sie die Wirkung von Qtrilmet verringern können (siehe „Einnahme/Anwendung von Qtrilmet zusammen mit anderen Arzneimitteln“);

wenn Sie 75 Jahre oder älter sind;

wenn Blutuntersuchungen ergeben, dass die Anzahl roter Blutkörperchen in Ihrem Blut zu hoch benen Umstände auf Sie zutrifft (oder Sie sich nicht sicher sind), e von Qtrilmet mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen

Falls bei Ihnen eine größere Operation geplant ist, müssen Sie die Einnahme von Qtrilmet während der Operation und für einige Zeit danach unterbrechen. Ihr Arzt wird entscheiden, wann Sie Ihre

mit Qtrilmet beenden müssen und wann Sie sie wiederbeginnen können.

Diabetesbedingte Haut- und Fußprobleme

Hautschäden, wie wunde Stellen oder Geschwüre, sind eine häufige Komplikation bei Diabetes. Hautausschlag kann sowohl mit Saxagliptin als auch mit Dapaglifloxin auftreten (siehe Abschnitt 4). Folgen Sie bei der Hautpflege den Empfehlungen Ihres Arztes oder des medizinischen Fachpersonals. Wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn Sie auf der Haut eine Blasenbildung wahrnehmen, da dies ein Anzeichen für eine Erkrankung sein kann, die man bullöses Pemphigoid nennt. Möglicherweise wird Ihr Arzt Sie bitten, Qtrilmet nicht weiter einzunehmen.

Es ist wichtig, dass Sie Ihre Füße regelmäßig anschauen und die Hinweise zur Fußpflege befolgen, die Sie vom medizinischen Fachpersonal erhalten haben.

Bitte sprechen Sie sofort mit Ihrem Arzt, wenn bei Ihnen Symptome wie Schmerzen, Empfindlichkeit, Rötung oder Schwellungen der Genitalien bzw. im Bereich zwischen Genitalien und Anus (Darmausgang) zusammen mit Fieber oder allgemeinem Unwohlsein auftreten. Diese Symptome können auf eine seltene, aber schwerwiegende oder sogar lebensbedrohliche Infektion hindeuten. Bei dieser sogenannten nekrotisierenden Fasziitis des Perineums, auch als Fournier-Gangrän bezeichnet, wird das Unterhautgewebe zerstört. Eine Fournier-Gangrän muss unverzüglich behandelt werden.

Nierenfunktion

Bevor und während Sie dieses Arzneimittel einnehmen, sollte bei Ihnen eine Blutuntersuchung gemacht werden, um zu prüfen, wie gut Ihre Nieren arbeiten. Ihr Arzt wird mindestens einmal jährlich Ihre Nierenfunktion kontrollieren oder auch häufiger, falls Sie älter sind oder sich Ihre Nierenfunktion verschlechtert.

Urinuntersuchung

Wegen der Wirkungsweise von Qtrilmet fallen Tests auf Zucker in Ihrem Urin positiv aus, während Sie dieses Arzneimittel einnehmen.

Kinder und Jugendliche

Qtrilmet wird bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen, Patienten nicht untersucht wurde.

Wenn einer der oben beschriebenen Punkte auf Sie zutrifft (oder Sie sich nicht sicher sind), sprechen Sie vor der Einnahme von Qtrilmet mit Ihrem Arzt.

Falls Ihnen ein jodhaltiges Kontrastmittel in Ihr Blut gespritzt werden muss, zum Beispiel in Zusammenhang mit einer Röntgenaufnahme oder einer Computertomografie, müssen Sie die Einnahme von Qtrilmet vor bzw. zum Zeitpunkt der Injektion unterbrechen. Ihr Arzt wird entscheiden, wann Sie Ihre Behandlung mit Qtrilmet beenden müssen und wann die Behandlung wiederbegonnen werden kann.

Einnahme von Qtrilmet zusammen mit Alkohol

Meiden Sie während der Einnahme von Qtrilmet übermäßigen Alkoholkonsum, da dieser das Risiko einer Laktatazidose erhöhen kann (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“ und „Qtrilmet darf nicht eingenommen werden, wenn Sie“).

Schwangerschaft und Stillzeit

Qtrilmet wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen und Ihr Arzt wird Sie auffordern, dieses Arzneimittel abzusetzen, wenn Sie schwanger werden oder schwanger werden möchten. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt darüber, auf welche Weise Ihr Blutzucker während Ihrer Schwangerschaft am besten kontrolliert werden kann.

Sie sollten Qtrilmet nicht einnehmen, wenn Sie stillen oder beabsichtigen zu stillen. Metformin geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Saxagliptin und Dapagliflozin in die Muttermilch übergehen. Sprechen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels mim Arzt, wenn Sie stillen oder stillen möchten.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist nicht davon auszugehen, dass Qtrilmet Auswirkungen auf Ihre Verkehrstüchtigkeit oder Ihre Fähigkeit zum Bedienen von Geräten oder Maschinen hat. Sollten Sie sich jedoch während der Behandlung mit Qtrilmet schwindlig fühlen, führen Sie kein Fahrzeug und bedienen Sie keine Geräte oder Maschinen. Außerdem kann das Fahren und Bedienen voschinen gefährlich sein, wenn Ihr Blutzuckerspiegel zu stark abfällt (Hypoglykämie), was zu , Schwitzen, Herzrasen,

Sehstörungen, Kopfschmerzen und Verwirrtheit führen

Qtrilmet enthält Lactose

Qtrilmet enthält Lactose (Milchzucker). Bitte neh dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache

mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichke­it leiden.

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

3. Wie ist Qtrilmet einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Wie viel eingenommen werden soll

In Abhängigkeit von Ihrem Blutzuckerspiegel und den Diabetes-Arzneimitteln, die Sie zuvor eingenommen haben, wird Ihr Arzt Ihnen eine passende Dosis von Qtrilmet verordnen. Die empfohlene Dosis beträgt zwei Tabletten einmal täglich.

Die empfohlene tägliche Maximaldosis von Qtrilmet beträgt 2.000 mg Metformin, 5 mg Saxagliptin und 10 mg Dapagliflozin.

Umstellung auf Qtrilmet

Wenn Sie bereits Metformin, Saxagliptin und Dapagliflozin als Einzeltabletten einnehmen oder Saxagliptin und Dapagliflozin als Kombinationspräpa­rat zusammen mit Metformin, möchte Ihr Arzt Sie eventuell auf dieses Arzneimittel umstellen, damit Sie nur eine Tablette einnehmen müssen. Um eine Überdosierung zu vermeiden, nehmen Sie die Einzeltabletten dieser Arzneimittel nicht weiter ein, wenn Sie Qtrilmet einnehmen.

Wie dieses Arzneimittel eingenommen werden soll

• – Schlucken Sie die Tabletten im Ganzen mit einem halben Glas Wasser.

• – Nehmen Sie die Tabletten mit einer Mahlzeit ein. Damit wird das Risiko für Nebenwirkungen im

Magen verringert.

• – Nehmen Sie die Tabletten jeden Tag etwa zur gleichen Zeit ein.

Ernährung und Bewegung

Um Ihre Diabetes-Erkrankung zu kontrollieren, müssen Sie auch während der Einnahme dieses Arzneimittels den Empfehlungen Ihres Arztes bezüglich Ernährung und Bewegung folgen.

Insbesondere sollten Sie, wenn Sie eine Diabetesdiät zur Gewichtskontrolle einhaltse auch während der Einnahme von Qtrilmet weiterhin fortsetzen.

Wenn Sie eine größere Menge von Qtrilmet eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie mehr Qtrilmet-Tabletten eingenommen haben, als Sie sollten, wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt oder begeben Sie sich in ein Krankenhaus. Nehmen Sie die Arzneimittelpackung mit. Eine starke Überdosierung kann eine Laktatazidose verursachen (siehe Abschnitte 2 und 4).

Wenn Sie die Einnahme von

Brechen Sie die Einnahm Arzneimittel kann Ihr Blu

et abbrechen

lmet nicht ab, ohne zuerst mit Ihrem Arzt zu sprechen. Ohne dieses er ansteigen.

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Einige Symptome benötigen eine umgehende ärztliche Betreuung:

-     

1 von 1.000 Behandelten betreffen)

Symptome einer schwerwiegenden allergischen Reaktion:

o Hautausschlag,

o erhabene, rote Flecken auf Ihrer Haut (Nesselsucht),

o Anschwellen von Gesicht, Lippen, Zunge und Rachen, das Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken verursachen kann.

Ihr Arzt wird Ihnen möglicherweise ein Arzneimittel zur Behandlung der allergischen Reaktion verschreiben und Ihr Diabetes-Arzneimittel ändern.

Laktatazidose, sehr selten beobachtet (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen) Qtrilmet kann eine sehr seltene, aber sehr schwerwiegende Nebenwirkung, die sogenannte Laktatazidose, hervorrufen.

Zu den Anzeichen einer Laktatazidose zählen:

o Erbrechen,

o Bauchschmerzen,

o Muskelkrämpfe,

allgemeines Unwohlsein mit starker Müdigkeit, Schwierigkeiten beim Atmen,

verringerte Körpertemperatur und verlangsamter Herzschlag.

Wenn dies bei Ihnen auftritt, müssen Sie Qtrilmet absetzen und sich sofort an ei oder das nächstgelegene Krankenhaus wenden, da eine Laktatazidose zum Koma führen kann.

Pankreatitis, gelegentlich beobachtet (kann bis zu 1 von 100 Behandelt Anzeichen einer Pankreatitis:

starke und anhaltende Schmerzen im Bauch (Oberbauchberei in den Rücken ausstrahlen, Übelkeit und Erbrechen.

Dies kann unabhängig vom Blutzuckerspiegel auftreten. Ihr Arzt entscheidet möglicherweise, die Behandlung mit Qtrilmet zeitweise oder ganz zu beenden.

Nehmen Sie Qtrilmet nicht weiter ein und wenden Sie sich umgehend an einen Arzt, falls Sie eine der oben genannten schweren Nebenwirkungen bemerken

Wenden Sie sich umgehend an einen Arzt oder das nächstgelegene Krankenhaus, wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen bemerken:

• - Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän), eine schwerwiegende

Weichteilinfektion der Geschlechtsorgane (Genitalien) oder des Bereichs zwischen Genitalien und Anus (Darmausgang), sehr selten beobachtet (siehe Abschnitt 2 „Diabetesbedingte Haut-und Fußprobleme“).

Wenden Sie sich schnellstmöglich an Ihren Arzt, wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen bemerken:

Andere Nebenwirkungen bei Einnahme von Qtrilmet: Sehr häufig

• – Übelkeit, Erbrechen

• – Durchfall oder Bauchschmerzen

• – Appetitverlust

• – Infektion der oberen Atemwege einschli

Häufig

• – Genitalinfektion © des Penis oder der Vagina (zu den Anzeichen können Reizung,

Juckreiz, ungewöhnlicher Ausfluss oder Geruch gehören)

• – Rückenschmerzen

n mehr Wasser (Urin) als üblich oder häufigeres Wasserlassen

Bauchschmerzen und Verdauungsstörungen (Dyspepsie)

Erbrechen, Magenschleimhau­tentzündung (Gastritis)

Entzündung im Magen oder Darm, meist hervorgerufen durch eine Infektion (Gastroenteritis)

Kopfschmerzen, Muskelschmerzen (Myalgie)

Veränderungen in Bluttests (Veränderungen der Cholesterin- oder Fettmengen im Blut, Anstieg der Menge der roten Blutkörperchen im Blut oder Abnahme der Kreatinin-Clearance der Niere) Hautausschlag

Geschmacksverände­rungen

Schwellungen an Händen, Knöcheln oder Füßen (periphere Ödeme)

Gelegentlich

• – Durst

– Verstopfung

Aufwachen in der Nacht wegen Harndrangs

Mundtrockenheit

Gewichtsabnahme

Abnahme der Nierenfunktion, Anstiege von Kreatinin oder Harnstoff (durch Bluttests festgestellt)

Hautausschlag, möglicherweise einschließlich erhabener Knötchen, Hautreizung oder Juckreiz Schwierigkeiten beim Erlangen oder Aufrechterhalten einer Erektion (erektile Dysfunktion) Pilzinfektion

leichte allergische (Überempfindlichke­its-)Reaktion (Hautausschlag)

Jucken im Genitalbereich (genitaler Pruritus oder vulvovaginaler Pruritus) oder Beschwerden beim Wasserlassen

Sehr selten

• – verminderte Vitamin-B12-Blutspiegel

• – Auffälligkeiten bei Leberfunktion­stests, Leberentzündung (Hepatitis)

• – Rötung der Haut (Erythem), Juckreiz oder juckender Ausschlag (Nesselsucht)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

• – Blasenbildung auf der Haut (bullöses Pemphigoid)

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. wie ist qtrilmet aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Blisterpackung nach „EXP” und auf dem Umkarton nach „verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

PVC/PCTFE/Alu-Blisterpackung')

Nicht über 30 °C aufbewahren.

PA/Alu/PVC/Alu-Blisterpackung:

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Aufbewahrungsbe­dingungen erforderlich.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. inhalt der packung und weitere informationen-     die wirkstoffe sind metformin, saxagliptin und dapagliflozin.

Qtrilmet 850 mg/2,5 mg/5 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung :

o Jede Tablette enthält 850 mg Metforminhydrochlo­rid, Saxagliptinhy­drochlorid, entsprechend 2,5 mg Saxagliptin, und Dapagliflozin-(2S)-Propan-1,2-diol (1:1) 1 H2O, entsprechend 5 mg Dapagliflozin.

Qtrilmet 1.000 mg/2,5 mg/5 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung:

o Jede Tablette enthält 1.000 mg Metforminhydrochlo­rid, Saxagliptinhy­drochlorid, entsprechend 2,5 mg Saxagliptin, und Dapagliflozin-(2S)-Propan-1,2-diol (1:1) 1 H2O, entsprechend 5 mg Dapagliflozin.

– Die sonstigen Bestandteile sind:

o Tablettenkern: Carmellose-Natrium (Ph.Eur.) (E466) (siehe Abschnitt 2 „Natriumgehalt“);

mikrokristalline Cellulose (E460i); Crospovidon Typ B (E1202); Hypromellose (E464); Lactose (siehe Abschnitt 2 „Qtrilmet enthält Lactose“); Magnesiumstearat (E470b);

Siliciumdioxid zur dentalen Anwendung (E551).

o Filmüberzug:

Qtrilmet 850 mg/2,5 mg/5 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung :

Macrogol 3350 (E1521); Poly(vinylalkohol) (E1203); Titandioxid (E171); Talkum (E553b); Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172); Eisen(III)-oxid (E172);

Eisen(II,III)-oxid (E172).

Qtrilmet 1.000 mg/2,5 mg/5 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung: Macrogol 3350 (E1521); Poly(vinylalkohol) (E1203); Titandioxid (E171); Talkum (E553b); Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172); Eisen(II,III)-oxid (E172).

Wie Qtrilmet aussieht und Inhalt der Packung

Qtrilmet 850 mg/2,5 mg/5 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung sind beige, bikonvexe, 11 × 21 mm ovale Tabletten mit der Prägung 3005 auf einer Seite.

Qtrilmet 1.000 mg/2,5 mg/5 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung sind grüne, bikonvexe, 11 × 21 mm ovale Tabletten mit der Prägung 3002 auf einer Seite.

Qtrilmet 850 mg/2,5 mg/5 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung und Qtrilmet

1.000 mg/2,5 mg/5 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung sind in Blisterpackungen erhältlich. Die Packungsgrößen sind 14, 28, 56 und 196 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung in Kalender Blisterpackungen und 14, 28, 56, 60 und 196 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung in Blisterpackungen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Ihrem Land in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Schweden

Hersteller

AstraZeneca AB

Gärtunavägen

SE-151 85 Södertälje

Schweden

AstraZeneca GmbH

Tinsdaler Weg 183

22880 Wedel

Deutschland

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