Rasilamlo - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Rasilamlo 150 mg/5 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 150 mg Aliskiren (als Hemifumarat) und 5 mg Amlodipin (als Besylat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette

Hellgelbe, konvexe, ovale Tablette mit abgeschrägter Kante und der Prägung „T2“ auf der einen und „NVR“ auf der anderen Seite.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Rasilamlo ist angezeigt zur Behandlung der essenziellen Hypertonie bei erwachsenen Patienten, deren Blutdruck mit Aliskiren oder Amlodipin allein nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

4.2 dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Rasilamlo beträgt täglich eine Tablette.

Der blutdrucksenkende Effekt zeigt sich innerhalb von 1 Woche. Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird nach etwa 4 Wochen beobachtet. Wenn der Blutdruck nach einer Behandlungsdauer von 4 bis 6 Wochen nicht kontrolliert ist, kann die Dosis bis zu einem Maximum von 300 mg Aliskiren/10 mg Amlodipin erhöht werden. Die Dosis sollte je nach Ansprechen des Patienten angepasst und individualisiert werden.

Rasilamlo kann zusammen mit anderen antihypertensiven Arzneimitteln gegeben werden. Ausgenommen ist die Anwendung in Kombination mit Inhibitoren des Angiotensin konvertierenden Enzyms (ACEI) oder mit Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern (ARB) bei Patienten mit Diabetes mellitus oder einer Nierenfunktion­sstörung (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] <60 ml/min/1,73 m2) (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Dosierung bei Patienten, deren Blutdruck mit Aliskiren oder Amlodipin allein nicht ausreichend kontrolliert werden kann

Rasilamlo 150 mg/5 mg kann bei Patienten, deren Blutdruck mit 150 mg Aliskiren oder 5 mg Amlodipin allein nicht ausreichend kontrolliert werden kann, gegeben werden.

Ein Patient, der dosislimitierende Nebenwirkungen auf einen der beiden Wirkstoffe zeigt, kann zur Erreichung einer vergleichbaren Blutdrucksenkung auf eine Stärke von Rasilamlo, die eine geringere Menge dieses Wirkstoffes enthält, umgestellt werden.

Vor dem Wechsel auf die fixe Kombination wird gegebenenfalls eine individuelle Dosistitration mit jedem der beiden Wirkstoffe empfohlen. Ein direkter Wechsel von einer Monotherapie zur fixen Kombination kann in Betracht gezogen werden, sofern es klinisch angebracht ist und mit der oben genannten Dosierungsanleitung übereinstimmt.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (GFR 89–60 ml/min/1,73 m2 bzw. 59–30 ml/min/1,73 m2) ist keine Anpassung der Initialdosis erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Rasilamlo wird bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <30 ml/min/1,73 m2) nicht empfohlen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Für Patienten mit leichten bis mäßigen Leberfunktion­sstörungen liegen keine

Dosierungsempfeh­lungen für Amlodipin vor. Die Pharmakokinetik von Amlodipin bei schwerer Leberfunktion­sstörung wurde nicht untersucht; daher ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Vorsicht bei der Gabe von Rasilamlo angezeigt.

Ältere Personen (über 65 Jahre)

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit Rasilamlo, insbesondere bei Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter. Daher ist bei diesen Patienten besondere Vorsicht angezeigt. Die empfohlene Anfangsdosierung von Aliskiren bei älteren Patienten beträgt 150 mg. Bei der Mehrzahl der älteren Patienten werden keine klinisch bedeutsamen zusätzlichen Blutdrucksenkungen beobachtet, wenn die Dosierung auf 300 mg erhöht wird.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rasilamlo bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Rasilamlo ist bei Kindern ab Geburt bis unter 2 Jahren kontraindiziert und sollte bei Kindern im Alter zwischen 2 und unter 6 Jahren wegen Sicherheitsbedenken aufgrund einer potentiellen Aliskiren-Überexposition nicht eingesetzt (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 5.2 und 5.3).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen. Die Tabletten sollten unzerkaut mit etwas Wasser geschluckt werden. Rasilamlo sollte einmal täglich mit einer leichten Mahlzeit und vorzugsweise jeden Tag zur selben Zeit eingenommen werden. Die gleichzeitige Einnahme von Fruchtsäften und/oder Getränken, die Pflanzenextrakte enthalten (einschließlich Kräutertees), sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

4.3 gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen andere Dihydropyridin­derivate.

– Angioödem unter Aliskiren in der Vorgeschichte.

– Hereditäres oder idiopathisches Angioödem.

– Zweites und drittes Schwangerschaf­tstrimester (siehe Abschnitt 4.6).

– Die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren mit Ciclosporin und Itraconazol, zwei hochpotenten P-Glykoprotein-(P-gp-)Inhibitoren, und anderen potenten P-gp-Inhibitoren (z. B. Chinidin) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

– Die gleichzeitige Anwendung von Rasilamlo und ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

– Schwere Hypotonie.

– Schock (einschließlich kardiogener Schock).

– Verengung des linksventrikulären Ausflusstraktes (z. B. hochgradige Aortenstenose). – Hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt.

– Kinder ab Geburt bis unter 2 Jahren (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Allgemein

Bei schwerer und anhaltender Diarrhö sollte Rasilamlo abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Wie bei jedem antihypertensiven Arzneimittel kann eine übermäßige Blutdrucksenkung bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder ischämischer kardiovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin bei einer hypertensiven Krise konnten noch nicht bestätigt werden.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Bei Patienten mit entsprechender Prädisposition wurde über Hypotonie, Synkope, Schlaganfall, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) berichtet, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen (siehe Abschnitt 5.1). Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die duale Blockade für die Therapie als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

Herzinsuffizi enz

Kalziumkanal-Blocker, einschließlich Amlodipin, sollten mit Vorsicht bei Patienten mit Herzinsuffizienz angewendet werden, da sie das Risiko späterer kardiovaskulärer Ereignisse und der kardiovaskulären Mortalität erhöhen können.

Für Aliskiren liegen keine Daten zur kardiovaskulären Mortalität und Morbidität bei Patienten mit Herzinsuffizienz vor (siehe Abschnitt 5.1).

Aliskiren sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die mit Furosemid oder Torasemid behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Risiko einer symptomatischen Hypotonie

Nach Einleitung der Behandlung mit Rasilamlo könnte in den folgenden Fällen eine symptomatische Hypotonie auftreten:

Patienten, die hohe Diuretika-Dosen erhalten) oder

Substanzen.

Der Volumen- oder Salzmangel ist vor der Verabreichung von Rasilamlo auszugleichen, andernfalls sollte die Behandlung unter engmaschiger medizinischer Überwachung begonnen werden. Bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie, die in kontrollierten Kurzzeitstudien mit Rasilamlo behandelt wurden, war die Inzidenz der Hypotonie gering (0,2%).

Eingeschränkte Nierenfunktion

In klinischen Studien wurde Aliskiren nicht bei Patienten mit Hypertonie und schwerer Niereninsuffizienz (Serum-Kreatinin >150 gmol/l oder 1,70 mg/dl bei Frauen und >177 gmol/l oder 2,00 mg/dl bei Männern und/oder geschätzte GFR <30 ml/min/1,73 m2), Dialyse, nephrotischem Syndrom oder renovaskulärer Hypertonie in der Anamnese untersucht. Rasilamlo wird bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <30 ml/min/1,73 m2) nicht empfohlen.

Wie andere Arzneimittel, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System einwirken, sollte auch Rasilamlo bei Zuständen, die das Entstehen von Nierenfunktion­sstörungen begünstigen, wie Volumenmangel (z. B. wegen Blutverlusts, schwerer oder anhaltender Diarrhö, anhaltendem Erbrechen usw.), Herz-, Leber- oder Nierenerkrankungen oder Diabetes mellitus, mit Vorsicht angewendet werden. Ein nach Beendigung der Behandlung reversibles akutes Nierenversagen wurde nach Markteinführung bei Risikopatienten beobachtet, die Aliskiren erhielten. Für den Fall, dass irgendwelche Anzeichen eines Nierenversagens auftreten, sollte Aliskiren unverzüglich abgesetzt werden.

Nach Markteinführung wurden unter Aliskiren Anstiege des Serumkaliumspiegels beobachtet. Diese können bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen auf das RAAS wirkenden Substanzen oder nichtsteroidalen Entzündungshemmern (NSAIDs) noch verstärkt werden. Übereinstimmend mit der üblichen medizinischen Praxis wird eine regelmäßige Bestimmung der Nierenfunktion einschließlich der Serumelektrolyte empfohlen, wenn eine gleichzeitige Anwendung für notwendig erachtet wird.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind die Halbwertzeit von Amlodipin verlängert und die AUC-Werte erhöht; Dosisempfehlungen bestehen nicht. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte Rasilamlo mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Aorten- und Mitralklappen­stenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

Wie bei allen anderen gefäßerweiternden Wirkstoffen sollte Rasilamlo bei Patienten mit Aortenoder Mitralklappen­stenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden.

Nierenarterien­stenose

Für die Anwendung von Rasilamlo bei Patienten mit unilateraler oder bilateraler Nierenarterien­stenose oder Stenose bei einer Einzelniere liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien vor. Wie bei anderen Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System einwirken, besteht jedoch ein erhöhtes Risiko für eine Niereninsuffizienz, einschließlich eines akuten Nierenversagens, wenn Patienten mit einer Nierenarterien­stenose mit Aliskiren behandelt werden. Deshalb ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten. Wenn ein Nierenversagen auftritt, sollte die Behandlung beendet werden.

Anaphylaktische Reaktionen und Angioödeme

Anaphylaktische Reaktionen unter der Behandlung mit Aliskiren wurden nach Markteinführung beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Wie bei anderen Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, wurde auch bei Patienten, die mit Aliskiren behandelt wurden, über Angioödeme oder Symptome, die auf Angioödeme hindeuten (Schwellungen des Gesichts, der Lippen, des Rachens und/oder der Zunge), berichtet.

Einige dieser Patienten hatten in der Vorgeschichte Angioödeme oder Symptome, die auf Angioödeme hinwiesen, in einigen Fällen nach Anwendung anderer Arzneimittel, die Angioödeme verursachen können, einschließlich RAAS-Inhibitoren (Inhibitoren des Angiotensin konvertierenden Enzyms oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker) (siehe Abschnitt 4.8).

Nach Markteinführung wurden Angioödeme oder Angioödem-ähnliche Reaktionen berichtet, wenn Aliskiren zusammen mit ACEIs und/oder ARBs angewendet wurde (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit einer Prädisposition für Überempfindlichkeit ist besondere Vorsicht erforderlich.

Patienten mit Angioödemen in der Vorgeschichte haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko, während der Behandlung mit Aliskiren ein Angioödem zu entwickeln (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8). Daher ist bei Verschreibung von Aliskiren für Patienten mit Angioödemen in der Vorgeschichte Vorsicht angezeigt. Diese Patienten sollten während der Behandlung, besonders zu Behandlungsbeginn, engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn anaphylaktische Reaktionen oder ein Angioödem auftreten, muss Rasilamlo unverzüglich abgesetzt und eine angemessene Therapie und Überwachung durchgeführt werden, bis diese Anzeichen und Symptome vollständig und nachhaltig verschwunden sind. Die Patienten sollten angewiesen werden, dem Arzt jedes Anzeichen, das auf allergische Reaktionen hinweist, insbesondere Atem- oder Schluckbeschwerden sowie Schwellungen des Gesichts, der Extremitäten, Augen, Lippen oder Zunge, zu berichten. Wenn Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind, sollte Adrenalin verabreicht werden. Darüber hinaus sind Maßnahmen zu ergreifen, um die Atemwege offenzuhalten.

Kinder und Jugendliche

Aliskiren ist ein P-Glykoprotein-(P-gp-)Substrat und daher besteht die Möglichkeit einer Aliskiren-Überexposition bei Kindern mit einem unreifen P-gp-Transportsystem für Arzneimittel. Ab welchem Alter das Transportsystem voll entwickelt ist, kann nicht bestimmt werden (siehe Abschnitte 5.2 und 5.3). Daher ist Rasilez bei Kindern ab Geburt bis unter 2 Jahren kontraindiziert und sollte bei Kindern im Alter zwischen 2 und unter 6 Jahren nicht eingesetzt werden.

Begrenzte Sicherheitsdaten aus einer pharmakokinetischen Studie mit Aliskiren bei 39 hypertensiven Kindern im Alter zwischen 6 und unter 18 Jahren sind vorhanden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2.).

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Informationen zu den Wechselwirkungen mit Rasilamlo

Mit Rasilamlo wurden keine Studien zur Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln durchgeführt. Daher sind in diesem Abschnitt Informationen zu den Wechselwirkungen, die für die einzelnen Wirkstoffe bekannt sind, aufgeführt.

Die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren und Amlodipin bewirkt bei gesunden Probanden keine wesentliche Änderung in der pharmakokinetischen Exposition (AUC) im Steady State und in der Maximalkonzen­tration (Cmax) beider Wirkstoffe.

Informationen zu den Aliskiren-Wechselwirkungen

Kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

- Potente P-gp-Inhibitoren

Eine Interaktionsstudie mit Einzelgabe an gesunden Freiwilligen zeigte, dass Ciclosporin (200 und 600 mg) die Cmax von Aliskiren 75 mg ungefähr um das ca. 2,5-Fache und die AUC ungefähr um das ca. 5-Fache erhöht. Die Zunahme könnte bei höheren Dosierungen von Aliskiren größer sein. Bei gesunden Probanden erhöhte Itraconazol (100 mg) die AUC und die Cmax von Aliskiren (150 mg) um das 6,5– bzw. 5,8-Fache. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren und potenten P-gp-Inhibitoren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2)

- Fruchtsäfte und Getränke, die Pflanzenextrakte enthalten

Die Gabe von Fruchtsäften zusammen mit Aliskiren führte zu einer Abnahme der AUC und der Cmax von Aliskiren. Die gleichzeitige Gabe von Grapefruitsaft mit Aliskiren 150 mg führte zu einer 61%igen Abnahme der AUC von Aliskiren und die gleichzeitige Gabe von Aliskiren 300 mg zu einer 38%igen Abnahme der AUC von Aliskiren. Die gleichzeitige Gabe von Orangen- bzw. Apfelsaft mit Aliskiren 150 mg führte zu einer 62%igen bzw. 63%igen Abnahme der AUC von Aliskiren. Diese Abnahme ist wahrscheinlich auf eine durch die Fruchtsaftbes­tandteile verursachte Hemmung der Aufnahme von Aliskiren aus dem Gastrointesti­naltrakt, die durch einen Polypeptidver­mittelten Transport von organischen Anionen erfolgt, zurückzuführen. Daher sollte Rasilamlo wegen des Risikos eines Therapieversagens nicht zusammen mit Fruchtsäften eingenommen werden. Die Wirkung von Getränken, die Pflanzenextrakte enthalten (einschließlich Kräutertees), auf die Resorption von Aliskiren wurde nicht untersucht. Jedoch sind Verbindungen, die möglicherweise die organische Anionen transportierende Polypeptid-vermittelte Aufnahme von Aliskiren hemmen, in Früchten, Gemüse und vielen anderen pflanzlichen Produkten weit verbreitet. Daher sollten Getränke, die Pflanzenextrakte enthalten, einschließlich Kräutertees, nicht zusammen mit Rasilamlo eingenommen werden.

Duale Blockade des RAAS mit Aliskiren, ARBs oder ACEIs

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des RAAS durch gleichzeitige Anwendung von ACEIs, ARBs oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Schlaganfall, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Vorsicht erforderlich bei gleichzeitiger Anwendung – Wechselwirkungen mit P-gp

In präklinischen Studien erwies sich MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) als das wichtigste an der intestinalen Aufnahme und biliären Ausscheidung von Aliskiren beteiligte Efflux-System (siehe Abschnitt 5.2). In einer klinischen Studie verringerte Rifampizin, ein Induktor von P-gp, die Bioverfügbarkeit von Aliskiren um ungefähr 50%. Andere Induktoren von P-gp (Johanniskraut) könnten die Bioverfügbarkeit von Aliskiren verringern. Obwohl nicht für Aliskiren untersucht, ist bekannt, dass P-gp auch die Aufnahme verschiedenster Substanzen in das Gewebe kontrolliert und dass P-gp-Inhibitoren das Gewebe-zu-Plasma-Konzentration­sverhältnis erhöhen können. Deshalb könnten P-gp-Inhibitoren die Gewebespiegel mehr als die Plasmaspiegel erhöhen. Das Potenzial von Arzneimittelwechsel­wirkungen über P-gp hängt wahrscheinlich vom Ausmaß der Hemmung dieses Transporters ab.

- Moderate P-gp-Inhibitoren

Die gleichzeitige Gabe von Ketoconazol (200 mg) bzw. Verapamil (240 mg) und Aliskiren (300 mg) führte zu einer Zunahme der AUC von Aliskiren um 76% bzw. 97%. Die Veränderung der Aliskiren-Plasmaspiegel bei Anwesenheit von Ketoconazol oder Verapamil liegt schätzungsweise in dem Bereich, der bei Verdoppelung der Aliskiren-Dosis erreicht würde. Aliskiren-Dosen von bis zu 600 mg, also das Doppelte der höchsten empfohlenen therapeutischen Dosis, erwiesen sich in kontrollierten klinischen Studien als gut verträglich. Präklinische Studien weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe von Aliskiren und Ketoconazol die gastrointestinale Resorption von Aliskiren fördert und die biliäre Exkretion vermindert. Deshalb ist Vorsicht angebracht, wenn Aliskiren zusammen mit Ketoconazol, Verapamil oder anderen moderaten P-gp-Inhibitoren (Clarithromycin, Telithromycin, Erythromycin, Amiodaron) angewendet wird.

- Arzneimittel, die den Serumkaliumspiegel beeinflussen

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Substanzen, die das RAAS beeinflussen, NSAIDs oder Substanzen, die den Serumkaliumspiegel erhöhen (z. B. kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, kaliumhaltige Salzersatzmittel, Heparin), kann zu einem Anstieg des Serumkaliums führen. Sollte eine Co-Medikation mit einer Substanz, die den Serumkaliumspiegel beeinflusst, für notwendig erachtet werden, ist Vorsicht geboten.

- Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs)

Wie bei anderen Arzneistoffen, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, könnten NSAIDs auch die blutdrucksenkende Wirkung von Aliskiren verringern. Bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (dehydrierte oder ältere Patienten) könnte die gleichzeitige Gabe von Aliskiren und NSAIDs zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens, das üblicherweise reversibel ist, führen. Deshalb ist vor allem bei älteren Patienten bei gleichzeitiger Gabe von Aliskiren und NSAIDs Vorsicht geboten.

- Furosemid und Torasemid

Die gleichzeitige orale Gabe von Aliskiren und Furosemid hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Aliskiren, reduzierte aber die Exposition gegenüber Furosemid um 20–30% (die Auswirkung von Aliskiren auf intramuskulär oder intravenös verabreichtes Furosemid wurde nicht untersucht). Mehrfache Gabe von Furosemid (60 mg/Tag) gemeinsam mit Aliskiren (300 mg/Tag) bei Patienten mit Herzinsuffizienz führte während der ersten 4 Stunden zu einer Reduktion der Natriumausscheidung über den Harn und des Harnvolumens um 31% bzw. 24% im Vergleich zu der alleinigen Gabe von Furosemid. Das durchschnittliche Körpergewicht von Patienten, die gleichzeitig mit Furosemid und 300 mg Aliskiren behandelt wurden (84,6 kg), war höher als das Gewicht der Patienten, die nur mit Furosemid behandelt wurden (83,4 kg). Kleinere Veränderungen der Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Furosemid wurde mit Aliskiren 150 mg/Tag beobachtet.

Die verfügbaren klinischen Daten zeigten nicht, dass nach gleichzeitiger Gabe mit Aliskiren höhere Dosen von Torasemid verwendet wurden. Es ist bekannt, dass die renale Ausscheidung von Torasemid durch organische Anionen-Transporter (OATs) vermittelt wird. Die Aliskiren-Ausscheidung über die Nieren ist minimal. Nach oraler Gabe wurden nur 0,6 % der Aliskiren-Dosis im Urin gefunden (siehe Abschnitt 5.2). Da jedoch gezeigt wurde, dass Aliskiren ein Substrat des organische Anionen transportierenden Polypeptids 1A2 (OATP1A2) ist (siehe Wechselwirkungen mit Inhibitoren von organische Anionen transportierenden Polypeptiden (OATP)), reduziert Aliskiren möglicherweise die Plasma-Exposition von Torasemid durch eine Beeinflussung des Resorptionspro­zesses.

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Aliskiren und oralem Furosemid oder Torasemid behandelt werden, wird daher empfohlen, bei Einleitung und Anpassung einer Therapie mit Furosemid, Torasemid oder Aliskiren die Wirkung von Furosemid oder Torasemid zu überwachen, um Veränderungen des extrazellulären Flüssigkeitsvo­lumens und mögliche Zustände von Volumenüberlastung zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

- Warfarin

Die Auswirkungen von Aliskiren auf die Pharmakokinetik von Warfarin wurden nicht untersucht.

Es wurde gezeigt, dass Nahrungsmittel (fettarm oder fettreich) die Aufnahme von Aliskiren deutlich verringern (siehe Abschnitt 4.2). Die verfügbaren klinischen Daten deuten nicht auf eine additive Wirkung verschiedener Arten von Nahrungsmitteln und/oder Getränken hin, jedoch wurde die Möglichkeit einer verringerten Aliskiren-Bioverfügbarkeit aufgrund dieser additiven Wirkung nicht untersucht und kann daher nicht ausgeschlossen werden. Die gleichzeitige Gabe von Aliskiren mit Fruchtsäften oder Getränken, die Pflanzenextrakte enthalten, einschließlich Kräutertees, sollte vermieden werden.

Keine Wechselwirkungen

– Die in klinischen Pharmakokinetik­studien mit Aliskiren untersuchten Arzneistoffe umfassten

Acenocoumarol, Atenolol, Celecoxib, Pioglitazon, Allopurinol, Isosorbid-5-mononitrat und Hydrochlorothiazid. Es wurden keine Wechselwirkungen festgestellt.

– Bei gleichzeitiger Verabreichung von Aliskiren mit Metformin (¿28%), Amlodipin (¿29%)

oder Cimetidin (¿19%) änderte sich die Cmax oder AUC von Aliskiren um 20% bis 30%. Bei Verabreichung mit Atorvastatin stiegen AUC und Cmax von Aliskiren im Steady-State um 50%. Die gleichzeitige Gabe von Aliskiren hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Metformin oder Amlodipin. Daher ist weder für Aliskiren noch für diese gleichzeitig verabreichten Arzneimittel eine Dosisanpassung erforderlich.

– Die Bioverfügbarkeit von Digoxin und Verapamil kann durch Aliskiren leicht verringert

werden.

Aliskiren hemmt nicht die CYP450-Isoenzyme (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A).

Aliskiren führt nicht zur Induktion von CYP3A4. Deshalb kann angenommen werden, dass Aliskiren die systemische Exposition von Substanzen, die diese Enzyme hemmen, induzieren oder von ihnen abgebaut werden, nicht beeinflusst. Aliskiren wird nur geringfügig über Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert. Deshalb sind Wechselwirkungen aufgrund einer Hemmung oder Induktion von CYP450-Isoenzymen nicht zu erwarten. Allerdings beeinflussen CYP3A4-Inhibitoren häufig auch Pgp. Deshalb kann eine erhöhte Exposition gegenüber Aliskiren erwartet werden, wenn gleichzeitig CYP3A4-Inhibitoren gegeben werden, die auch P-gp hemmen (siehe andere P-gp-Hinweise im Abschnitt 4.5).

- Substrate oder schwache Inhibitoren von P-gp

Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Atenolol, Digoxin oder Cimetidin beobachtet. Bei gleichzeitiger Gabe mit Atorvastatin (80 mg) erhöhten sich für Aliskiren (300 mg) im Steady State AUC und Cmax um 50%. In Tierversuchen wurde gezeigt, dass P-gp eine wesentliche Einflussgröße für die Bioverfügbarkeit von Aliskiren ist. Substanzen, die P-gp induzieren (Johanniskraut, Rifampicin), könnten daher die Bioverfügbarkeit von Aliskiren erniedrigen.

- Inhibitoren von organische Anionen transportierenden Polypeptide (OATP)

Präklinische Studien zeigen, dass Aliskiren ein Substrat von organischen Anionen transportierenden Polypeptiden sein könnte. Deshalb besteht bei gleichzeitiger Verabreichung die Möglichkeit von Interaktionen zwischen OATP-Inhibitoren und Aliskiren (siehe Wechselwirkung mit Fruchtsäften).

Informationen zu den Amlodipin-Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Amlodipin

Vorsicht ist erforderlich bei gleichzeitiger Anwendung von – CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit starken oder mäßigen CYP3A4-Inhibitoren (Proteaseinhi­bitoren, Azol-Antimykotika, Makroliden wie z. B. Erythromycin oder Clarithromycin, Verapamil oder Diltiazem) kann zu einer signifikanten Erhöhung der Amlodipin-Exposition führen. Die klinischen Konsequenzen dieser geänderten Pharmakokinetik können bei Älteren ausgeprägter sein. Daher können eine klinische Kontrolle sowie eine Dosisanpassung notwendig werden.

- CYP3A4-Induktoren

Es liegen keine Daten zur Wirkung von CYP3A4-Induktoren auf Amlodipin vor. Die gemeinsame Anwendung von CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum )) könnte zu verminderten Plasmaspiegeln von Amlodipin führen. Amlodipin sollte gemeinsam mit CYP3A4-Induktoren mit Vorsicht angewendet werden.

- Grapefruitsaft

Die Anwendung von Amlodipin mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird nicht empfohlen, da die Bioverfügbarkeit bei einigen Patienten erhöht sein kann, was zu erhöhten blutdrucksenkenden Effekten führt.

- Dantrolen (Infusion)

Im Tiermodell wird nach Verabreichung von Verapamil und intravenösem Dantrolen letales Kammerflimmern und Kreislaufkollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie beobachtet. Aufgrund des Hyperkaliämie-Risikos wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von Kalziumkanalbloc­kern wie Amlodipin bei den Patienten zu vermeiden, die empfänglich für eine maligne Hyperthermie sind oder wegen einer malignen Hyperthermie behandelt werden.

Wirkungen von Amlodipin auf andere Arzneimittel

– Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin addiert sich zu den blutdrucksenkenden

Wirkungen anderer Antihypertensiva.

– Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosierungen von 10 mg Amlodipin mit 80 mg

Simvastatin resultierte in einer 77%igen Erhöhung der Exposition von Simvastatin im Vergleich zu Simvastatin allein. Es wird empfohlen die Dosis von Simvastatin auf 20 mg täglich bei Patienten, die Amlodipin erhalten, zu reduzieren.

Keine Wechselwirkungen

– In klinischen Interaktionsstudien beeinflusste Amlodipin die Pharmakokinetik von

Atorvastatin, Digoxin, Warfarin oder Ciclosporin nicht.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen

Ärzte, die Rasilamlo verschreiben, sollten Frauen im gebärfähigen Alter über das potenzielle Risiko während der Schwangerschaft aufklären. Vor einer geplanten Schwangerschaft sollte auf eine geeignete antihypertensive Behandlung gewechselt werden, da Rasilamlo bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, nicht angewendet werden sollte.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Aliskiren bei Schwangeren vor. Aliskiren war bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Andere Substanzen mit direkter Wirkung auf das RAAS wurden mit schweren fetalen Missbildungen und neonatalen Todesfällen in Verbindung gebracht. Wie andere Arzneimittel mit direkter Wirkung auf das RAAS, sollte Aliskiren nicht während des ersten Schwangerschaf­tstrimesters angewendet werden und ist während des zweiten und dritten Schwangerschaf­tstrimesters kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Sicherheit von Amlodipin bei der menschlichen Schwangerschaft ist nicht belegt. Reproduktionsstu­dien an Ratten zeigten keine Toxizität, abgesehen von einer Verzögerung des Geburtstermins und einer Verlängerung der Dauer der Wehen bei Dosen, die 50-mal höher als die maximal empfohlene Dosis beim Menschen waren (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung während der Schwangerschaft wird nur empfohlen, wenn es keine sicherere Alternative gibt und die Krankheit selbst ein größeres Risiko für die Mutter und den Fetus darstellt.

Rasilamlo sollte während des ersten Trimesters der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Während des zweiten und dritten Trimesters ist Rasilamlo kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Wenn während der Behandlung eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte Rasilamlo dementsprechend so schnell wie möglich abgesetzt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Aliskiren und/oder Amlodipin in die Muttermilch übergehen. Aliskiren wird in die Milch von säugenden Ratten abgegeben.

Da nur ungenügende/be­grenzte Informationen über die Ausscheidung von Aliskiren und Amlodipin in die Muttermilch bei Mensch und Tier vorliegen, kann ein Risiko für das Neugeborene/Kle­inkind nicht ausgeschlossen werden. Daher wird die Anwendung von Rasilamlo bei stillenden Frauen nicht empfohlen.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen abzubrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Rasilamlo verzichtet werden soll/die Behandlung mit Rasilamlo zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zur Fertilität bei der Anwendung von Rasilamlo vor.

Bei einigen Patienten, die mit Kalziumkanalbloc­kern behandelt worden waren, wurden reversible biochemische Veränderungen im Kopfteil der Spermatozoen beobachtet. Die klinischen Daten in Hinblick auf einen möglichen Einfluss von Amlodipin auf die Fertilität sind noch ungenügend. In einer Studie an Ratten zeigten sich Auswirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere (siehe Abschnitt 5.3). Die Fertilität von Ratten war bei Dosen von bis zu 250 mg/kg/Tag Aliskiren nicht beeinträchtigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Beim Lenken von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen sollte beachtet werden, dass bei Anwendung von Rasilamlo gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.

Amlodipin kann einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Wenn Patienten, die Amlodipin nehmen, an Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit oder Übelkeit leiden, kann die Reaktionsfähigkeit beeinträchtig­t sein.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das im Folgenden beschriebene Sicherheitsprofil von Rasilamlo beruht auf den klinischen Prüfungen, die mit Rasilamlo durchgeführt wurden, und dem bekannten Sicherheitsprofil der Einzelbestandteile Aliskiren und Amlodipin. Die Informationen zur Sicherheit von Rasilamlo bei Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter sind begrenzt.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Rasilamlo sind Hypotonie und periphere Ödeme. Nebenwirkungen, die bereits früher für einen der einzelnen Bestandteile von Rasilamlo (Aliskiren und Amlodipin) berichtet wurden und in der tabellarischen Auflistung der Nebenwirkungen enthalten sind, können auch unter Rasilamlo auftreten.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen:

Die Nebenwirkungen sind nach ihrer Häufigkeit geordnet, wobei die häufigsten zuerst genannt werden. Die folgende Beschreibung wird dabei verwendet: Sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1.000, <1/100); selten (>1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die unter Rasilamlo oder der Monotherapie mit einem oder beiden der zwei Bestandteile beobachteten Nebenwirkungen sind in nachstehender Tabelle aufgeführt. Bei Nebenwirkungen, die bei mehr als einem Wirkstoff in einer festen Dosiskombination beobachtet wurden, wird in der nachfolgenden Tabelle die höchste Häufigkeit aufgeführt.

c Unter Rasilamlo beobachtete Nebenwirkung;

a Unter der Monotherapie mit Aliskiren beobachtete Nebenwirkung;

am Unter der Monotherapie mit Amlodipin beobachtete Nebenwirkung;* Periphere Ödeme sind eine bekannte, dosisabhängige Nebenwirkung von Amlodipin und wurden in der Spontanerfassung auch bei der Behandlung mit Aliskiren berichtet. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen für Rasilamlo in klinischen Studien waren periphere Ödeme, die in einer geringeren oder in einer mit der entsprechenden Amlodipin-Dosis vergleichbaren Inzidenz auftraten, aber häufiger als bei Aliskiren;

* * Einzelfälle von Lebererkrankungen mit klinischen Symptomen und Labornachweisen einer ausgeprägteren Leberfunktion­sstörung;

* ** Einschließlich einem Fall von „fulminantem Leberversagen“, der nach der Markteinführung berichtet wurde und bei dem ein kausaler Zusammenhang mit Aliskiren nicht ausgeschlossen werden kann.

Zusätzliche Informationen zu den einzelnen Bestandteilen

Nebenwirkungen, die bereits früher für einen der einzelnen Bestandteile berichtet wurden, können auch unter Rasilamlo auftreten, selbst wenn sie in klinischen Studien nicht beobachtet wurden.

Aliskiren

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen:

Während der Behandlung mit Aliskiren sind Überempfindlichke­itsreaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen und Angioödeme aufgetreten.

In kontrollierten klinischen Studien traten während der Behandlung mit Aliskiren selten Angioödeme und Überempfindlichke­itsreaktionen auf, wobei die Rate vergleichbar mit derjenigen unter Placebo oder Vergleichspräpa­rat war.

Fälle von Angioödemen oder Symptomen, die auf Angioödeme hindeuten (Schwellungen des Gesichts, der Lippen, des Rachens und/oder der Zunge), wurden auch nach Markteinführung berichtet. Einige dieser Patienten hatten Angioödeme oder auf Angioödeme hinweisende Symptome in der Vorgeschichte, in manchen Fällen nach Anwendung anderer Arzneimittel, die Angioödeme verursachen können, einschließlich RAAS-Blockern (ACEIs oder ARBs).

Nach Markteinführung wurden Fälle von Angioödemen oder Angioödem-ähnlichen Reaktionen berichtet, wenn Aliskiren zusammen mit ACEIs und/oder ARBs angewendet wurde.

Überempfindlichke­itsreaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen wurden auch nach Markteinführung berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Falls Anzeichen auftreten, die auf eine allergische Reaktion/Angioödeme hinweisen (insbesondere Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken, Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria, Schwellungen des Gesichts, der Extremitäten, Augen, Lippen und/oder Zunge, Schwindel), sollten die Patienten die Behandlung abbrechen und den Arzt kontaktieren (siehe Abschnitt 4.4).

Arthralgien wurden nach Markteinführung beobachtet. In einigen Fällen traten sie als Teil einer Überempfindlichke­itsreaktion au­f.

Bei Risikopatienten wurde nach Markteinführung über Nierenfunktion­sstörungen und über akutes Nierenversagen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Laboruntersuchun­gen

In kontrollierten klinischen Studien waren klinisch relevante Veränderungen von

Standardlabor­parametern gelegentlich mit der Verabreichung von Aliskiren assoziiert. In klinischen Studien an Patienten mit Hypertonie hatte Aliskiren keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf Gesamtcholesterin, High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C), Nüchterntrigly­zeride, Nüchternglukose oder Harnsäure.

Hämoglobin und Hämatokrit: Es wurde ein geringgradiger Abfall von Hämoglobin und Hämatokrit (mittlerer Abfall um etwa 0,05 mmol/l bzw. 0,16 Volumenpro­zent) beobachtet. Bei keinem Patienten wurde die Therapie aufgrund einer Anämie abgebrochen. Dieser Effekt wird auch bei anderen Arzneimitteln beobachtet, die auf das RAAS wirken, zum Beispiel bei ACEIs und ARBs.

Serumkalium: Unter Aliskiren wurden Anstiege des Serumkaliums beobachtet. Diese können bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Substanzen, die auf das RAAS wirken, oder von NSAIDs verstärkt werden Übereinstimmend mit der üblichen medizinischen Praxis wird eine regelmäßige Bestimmung der Nierenfunktion einschließlich der Serumelektrolyte empfohlen, wenn eine gleichzeitige Anwendung für notwendig erachtet wird.

Kinder und Jugendliche

Basierend auf einer begrenzten Menge an vorhandenen Sicherheitsdaten aus einer pharmakokinetischen Studie mit Aliskiren bei 39 hypertensiven Kindern zwischen 6–17 Jahren, ist zu erwarten, dass die Frequenz, Art und Schwere von Nebenwirkungen bei Kindern ähnlich wie bei hypertensiven Erwachsenen sind. Wie bei anderen RAAS-Hemmern sind Kopfschmerzen eine häufige Nebenwirkung bei Kindern, die mit Aliskiren behandelt wurden.

Amlodipin

In Ausnahmefällen wurde ein extrapyramidales Syndrom berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Symptome

Es liegen keine Erfahrungen zur Überdosierung von Rasilamlo vor. Das wahrscheinlichste Anzeichen einer Überdosierung von Rasilamlo wäre ein Blutdruckabfall, bedingt durch den antihypertensiven Effekt von Aliskiren und Amlodipin.

Für Aliskiren wäre das wahrscheinlichste Anzeichen einer Überdosierung ein Blutdruckabfall, bedingt durch den antihypertensiven Effekt von Aliskiren.

Bei Amlodipin deuten die vorhandenen Daten darauf hin, dass eine starke Überdosierung zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicherweise zu reflektorischer Tachykardie führen kann. Eine ausgeprägte und möglicherweise persistierende systemische Hypotonie bis hin zum Schock mit tödlichem Ausgang wurde bei Amlodipin beschrieben.

Behandlung

Sollte eine symptomatische Hypotonie mit Rasilamlo auftreten, ist eine supportive Behandlung einzuleiten.

Eine klinisch signifikante Hypotonie aufgrund einer Amlodipin-Überdosierung erfordert eine aktive kardiovaskuläre Unterstützung einschließlich häufigen Monitorings der kardialen und respiratorischen Funktionen, Hochlage der Extremitäten sowie Beobachtung des zirkulierenden Flüssigkeitsvo­lumens und der Urinausscheidung.

Ein Vasokonstriktor kann zur Wiederherstellung des Gefäßtonus und des Blutdrucks hilfreich sein, vorausgesetzt, dass keine Kontraindikation für seine Anwendung besteht. Intravenös verabreichtes Calciumgluconat kann zur Umkehr der Effekte der Kalziumkanal-Blockade von Nutzen sein.

Eine Magenspülung kann in manchen Fällen hilfreich sein. Es wurde gezeigt, dass bei gesunden Freiwilligen die Gabe von Aktivkohle bis zu zwei Stunden nach der Einnahme von 10 mg Amlodipin die Resorption von Amlodipin verringert.

Da Amlodipin stark an Proteine gebunden ist, ist eine Hämodialyse wahrscheinlich nicht von Nutzen.

In einer Studie an hämodialysepflichti­gen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD = End Stage Renal Disease) war die Clearance von Aliskiren gering (<2% der oralen Clearance). Daher ist die Dialyse nicht zur Behandlung einer Aliskiren-Überdosierung geeignet.

5.  pharmakologische eigenschaften

5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Stoffe, die auf das Renin-Angiotensin-System einwirken, Renininhibitoren, ATC-Code: C09XA53

Rasilamlo vereinigt zwei antihypertensive Substanzen mit komplementären Wirkmechanismen, um den Blutdruck bei Patienten mit essenzieller Hypertonie zu kontrollieren: Aliskiren gehört zur Klasse der direkten Renin-Inhibitoren und Amlodipin gehört zur Klasse der Calcium-Antagonisten.

Rasilamlo

Die Kombinationsbe­handlung mit Aliskiren und Amlodipin bietet sich auf Grund der Wirkungen dieser beiden Arzneistoffe auf verschiedene, aber komplementäre Systeme, die den Blutdruck kontrollieren, an. Kalziumkanalblocker wirken, indem sie den Einstrom von Kalziumionen in die glatten Gefäßmuskelzellen der Gefäßwand hemmen. Dadurch werden die Kontraktion der glatten Muskelzellen und eine Vasokonstriktion verhindert. Renin-Inhibitoren unterdrücken die enzymatische Aktivität des Renins und blockieren dadurch die Bildung von Angiotensin II, dem hauptsächlich wirksamen Molekül des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS). Angiotensin II löst Vasokonstriktion sowie die Wiederaufnahme von Natrium und Wasser aus. Somit hemmt Amlodipin direkt die Vasokonstriktion und senkt den Gefäßwiderstand, während Aliskiren durch die Kontrolle der Angiotensin-II-Produktion ebenfalls die Vasokonstriktion verringern kann, aber zusätzlich die Wasser- und Natriumbilanz hin zu Werten verschiebt, die für normotensive Bedingungen notwendig sind. Die kombinierte Wirkung von Aliskiren und Amlodipin auf diese beiden zentralen blutdrucksenkenden Faktoren (Vasokonstriktion und RAAS-vermittelte hypertensive Wirkungen) resultiert in einer stärkeren antihypertensiven Wirkung als sie bei einer Monotherapie gesehen werden.

Rasilamlo wurde in einer Anzahl von aktiv- und placebokontro­llierten Studien sowie Langzeitstudien, in die insgesamt 5.570 Bluthochdruck-Patienten mit leichter bis mittlerer Hypertonie (diastolischer Blutdruck zwischen 90 mmHg und 109 mmHg) eingeschlossen waren, untersucht.

Bei hypertensiven Patienten, deren Blutdruck durch eine Monotherapie mit einem der Wirkstoffe nicht ausreichend kontrolliert war, führte die einmal tägliche Gabe von Rasilamlo dosisabhängig zu klinisch bedeutsamen Senkungen sowohl des systolischen als auch des diastolischen Blutdrucks.

Die Gabe von Rasilamlo bei Patienten, deren Blutdruck durch Aliskiren oder Amlodipin nicht ausreichend kontrolliert war, führte nach einer Behandlungswoche zu einer stärkeren Blutdrucksenkung als unter den Monotherapien mit diesen beiden Wirkstoffen. Eine beinahe maximale Wirkung wird nach vierwöchiger Therapie erzielt.

In einer Studie an 820 randomisierten Patienten, die nicht ausreichend auf eine Behandlung mit 300 mg Aliskiren angesprochen hatten, bewirkte die Kombination von Aliskiren/Amlodipin 300 mg/10 mg eine durchschnittliche Senkung des systolischen/di­astolischen Blutdrucks von 18,0/13,1 mmHg, was statistisch signifikant größer war als unter Monotherapie mit 300 mg Aliskiren. Die Kombination bei einer Dosis von 300 mg/5 mg zeigte ebenfalls eine statistisch signifikant größere Blutdrucksenkung als die Monotherapie mit 300 mg Aliskiren. In einer Subgruppe von 584 Patienten führte die Kombination von Aliskiren/Amlodipin in den Stärken 300 mg/5 mg und 300 mg/10 mg zu einer zusätzlichen Senkung des mittleren systolischen/di­astolischen Blutdrucks von 7,9/4,8 mmHg bzw. 11,7/7,7 mmHg, verglichen mit 300 mg Aliskiren (die Subgruppe besteht aus den Patienten ohne Ausreißer, definiert als systolischer Blutdruck (SBD) >10 mmHg zum Ausgangswert oder zum Endpunkt).

In einer Studie an 847 randomisierten Patienten, die nicht ausreichend auf die Behandlung mit 10 mg Amlodipin angesprochen hatten, reduzierte die Kombination Aliskiren/Amlodipin 150 mg/10 mg bzw. 300 mg/10 mg den durchschnittlichen systolischen/di­astolischen Blutdruck um 11,0/9,0 mmHg bzw. 14,4/11,0 mmHg, was statistisch größer als bei der Monotherapie mit 10 mg Amlodipin war. In einer Subgruppe von 549 Patienten führte die Kombination von Aliskiren/Amlodipin in den Sträken 150 mg/10 mg und 300 mg/10 mg zu einer zusätzlichen Senkung des mittleren systolischen/di­astolischen Blutdrucks von 4,0/2,2 mmHg bzw. 7,6/4,7 mmHg, verglichen mit 10 mg Amlodipin (die Subgruppe besteht aus den Patienten ohne Ausreißer, definiert als systolischer Blutdruck (SBD) >10 mmHg zum Ausgangswert oder zum Endpunkt).

In einer Studie an 545 randomisierten Patienten, die nicht ausreichend auf 5 mg Amlodipin angesprochen hatten, erzielte die Kombination von 150 mg Aliskiren/5 mg Amlodipin eine größere Blutdrucksenkung als bei den Patienten, die auf Amlodipin 5 mg geblieben waren.

In einer 8-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten Parallelgruppen­studie mit faktoriellem Design an 1.688 Patienten mit leichter bis mäßiger Hypertonie führte die Behandlung mit Rasilamlo in Dosierungen von 150 mg/5 mg bis 300 mg/10 mg bei einer Patientenpopulation mit einem mittleren Blutdruckausgan­gswert von 157,3/99,7 mmHg dosisabhängig zu klinisch bedeutenden Blutdrucksenkungen (systolisch/di­astolisch) zwischen 20,6/14,0 mmHg und 23,9/16,5 mmHg, verglichen mit 15,4/10,2 mmHg unter Aliskiren 300 mg, 21,0/13,8 mmHg unter Amlodipin 10 mg und 6,8/5,4 mmHg unter Placebo. Diese Werte waren versus Placebo und Aliskiren bei allen Dosierungen statistisch signifikant. Die Blutdrucksenkung hielt unter der Kombination über das gesamte 24-Stunden-Dosierungsintervall an. In einer Subgruppe von 1.069 Patienten führte Rasilamlo zu mittleren Blutdrucksenkungen (systolisch/di­astolisch) zwischen 20,6/13,6 mmHg und 24,2/17,3 mmHg (Subgruppe aus den Patienten ohne Ausreißer, definiert als systolischer Blutdruck (SBD) >10 mmHg zum Ausgangswert oder zum Endpunkt).

Die Sicherheit von Rasilamlo wurde in Studien mit bis zu einem Jahr Dauer bewertet.

Die Wirkungen von Rasilamlo auf die kardiovaskuläre Mortalität und Morbidität und die Gesamtmortalität sowie auf Endorganschäden sind derzeit nicht bekannt.

Rasilamlo wurde an mehr als 2.800 Patienten in abgeschlossenen klinischen Studien verabreicht, darunter an 372 Patienten über ein Jahr oder länger. Bei der Behandlung mit Rasilamlo bei Dosierungen bis zu 300 mg/10 mg war die Gesamtinzidenz unerwünschter Erfahrungen vergleichbar zu den Monotherapien mit den beiden Einzelbestandte­ilen. Die Inzidenz der unerwünschten Ereignisse zeigte keine Assoziation mit Geschlecht, Alter, Body-Mass-Index, Rasse oder ethnischer Zugehörigkeit. Es gab keine neuen Nebenwirkungen, die speziell bei Rasilamlo auftraten, zusätzlich zu denen, die für die jeweiligen Monotherapien bekannt sind. In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontro­llierten Studie an 1.688 Patienten mit leichter oder mittlerer Hypertonie wurde die Therapie wegen klinisch unerwünschter Ereignisse bei 1,7% der mit Rasilamlo behandelten Patienten abgebrochen versus 1,5% der Placebo-Patienten.

Aliskiren e /* ty'

Aliskiren ist ein oral wirksamer, nicht peptidischer, potenter und selektiver direkter Inhibitor des humanen Renins.

Durch Hemmung des Enzyms Renin blockiert Aliskiren das RAAS am Aktivierungspunkt. Dadurch wird die Umwandlung von Angiotensinogen in Angiotensin I blockiert und die Angiotensin-I- und Angiotensin-II-Spiegel gesenkt. Während andere RAAS-Hemmer (ACEI und Angiotensin-II-Rezeptorblocker [ARB]) einen kompensatorischen Anstieg der Plasmareninak­tivität (PRA) verursachen, nimmt die PRA bei Bluthochdruckpa­tienten durch die Behandlung mit Aliskiren um etwa 50 bis 80% ab. Bei der Kombination von Aliskiren mit anderen Antihypertensiva wurden ähnliche Reduktionen gefunden. Die klinischen Implikationen der unterschiedlichen Wirkung auf die PRA sind derzeit nicht bekannt.

Hypertonie

Bei Bluthochdruckpa­tienten senkte Aliskiren bei einmal täglicher Gabe in Dosierungen von 150 mg und 300 mg den systolischen und diastolischen Blutdruck. Diese Wirkung hielt über das gesamte Dosierungsintervall von 24 Stunden an (die Wirkung bleibt am frühen Morgen erhalten). Bei einer Dosierung von 300 mg betrug das durchschnittliche „Peak-Trough“-Verhältnis für das diastolische Ansprechen bis zu 98%. 85 bis 90% des maximalen blutdrucksenkenden Effekts wurden nach 2 Wochen beobachtet. Die Blutdrucksenkung wurde während der Langzeitbehandlung aufrechterhalten und war unabhängig von Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index und ethnischer Zugehörigkeit. Aliskiren wurde an 1.864 Patienten ab 65 Jahren und an 426 Patienten ab 75 Jahren untersucht.

In Monotherapiestudien mit Aliskiren zeigte sich, dass der blutdrucksenkende Effekt mit dem anderer Klassen von Antihypertensiva einschließlich ACEI und ARB vergleichbar war. Im Vergleich mit einem Diuretikum (Hydrochlorot­hiazid – HCTZ) senkte 300 mg Aliskiren nach einer 12wöchigen Behandlung den systolischen/di­astolischen Blutdruck um 17,0/12,3 mmHg gegenüber 14,4/10,5 mmHg unter 25 mg HCTZ.

Es liegen Studien zur Kombinationsthe­rapie vor, bei denen Aliskiren zusätzlich mit dem Diuretikum Hydrochlorothiazid und dem Beta-Blocker Atenolol gegeben wurde. Diese Kombinationen wurden gut vertragen. Aliskiren bewirkte einen additiven blutdrucksenkenden Effekt, wenn es zusammen mit Hydrochlorothiazid gegeben wurde.

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Aliskiren-basierten Therapie wurde mit einer Ramipril-basierten Therapie in einer 9-monatigen Nicht-Unterlegenheit­sstudie an 901 älteren Patienten (>65 Jahre) mit essenzieller systolischer Hypertonie verglichen. Über 36 Wochen wurden 150 mg oder 300 mg Aliskiren pro Tag bzw. 5 mg oder 10 mg Ramipril pro Tag verabreicht mit einer optionalen add-on-Therapie mit Hydrochlorothiazid (12,5 mg oder 25 mg) in Woche 12, und Amlodipin (5 mg oder 10 mg) in Woche 22. Über einen Zeitraum von 12 Wochen senkte die Aliskiren-Monotherapie den systolischen/di­astolischen Blutdruck um 14,0/5,1 mmHg, verglichen mit 11,6/3,6 mmHg für Ramipril. Dies bestätigt, dass Aliskiren bei den gewählten Dosierungen Ramipril nicht unterlegen ist. Die Unterschiede beim systolischen und diastolischen Blutdruck waren statistisch signifikant. Die Verträglichkeit war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar, jedoch wurde Husten unter der Ramipril-Behandlung häufiger berichtet als unter der Aliskiren-Behandlung (14,2% vs. 4,4%), während Diarrhö häufiger unter Aliskiren- als unter Ramipril-Behandlung berichtet wurde (6,6% vs. 5,0%).

In einer 8-wöchigen Studie an 754 hypertensiven älteren (>65 Jahre) und sehr alten (30% >75 Jahre) Patienten ergab die Behandlung mit Aliskiren in Dosierungen von 75 mg, 150 mg und 300 mg eine statistisch signifikant überlegene Blutdrucksenkung (sowohl systolisch als auch diastolisch) im Vergleich zu Placebo. Mit 300 mg Aliskiren wurden im Vergleich zu 150 mg Aliskiren keine zusätzlichen blutdrucksenkenden Wirkungen beobachtet. Alle drei Dosierungen wurden sowohl von den älteren als auch den sehr alten Patienten gut vertragen.

Bei den Patienten, die in kontrollierten klinischen Studien behandelt wurden, gab es keine Hinweise auf eine „First-Dose“-Hypotonie oder einen Einfluss auf die Pulsfrequenz. Übermäßige Blutdrucksenkung trat gelegentlich (0,1%) bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie auf, die mit Aliskiren allein behandelt wurden. Hypotonie wurde auch gelegentlich (<1%) während einer Kombinationsthe­rapie mit anderen Antihypertensiva beobachtet. Nach Absetzen der Behandlung kehrte der Blutdruck in einem Zeitraum von einigen Wochen schrittweise zum Ausgangswert zurück. Es gab keine Hinweise auf einen Rebound-Effekt für Blutdruck oder PRA.

In einer 36-wöchigen Studie, in die 820 Patienten mit ischämischer linksventrikulärer Dysfunktion eingeschlossen waren, führte die zusätzliche Gabe von Aliskiren zur Standardtherapie verglichen mit Placebo zu keinen Änderungen hinsichtlich des ventrikulären Remodellings, bewertet mittels des linksventrikulären Volumens.

Die kombinierte Rate an kardiovaskulären Todesfällen, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz, erneut auftretenden Herzinfarkten, Schlaganfällen und Wiederbelebung nach plötzlichem Tod war in der Aliskiren- und Placebogruppe vergleichbar. Jedoch war die Gabe von Aliskiren mit einer signifikant erhöhten Inzidenz einer Hyperkaliämie, Hypotonie und renalen Dysfunktion im Vergleich zur Placebogruppe verbunden.

In einer doppelblinden, placebokontro­llierten, randomisierten Studie mit 8.606 Patienten mit Typ-2-Diabetes und chronischer Nierenerkrankung (nachgewiesen durch Proteinurie und/oder GFR <60 ml/min/1,73 m2) mit kardiovaskulärer oder ohne kardiovaskuläre Erkrankung wurde Aliskiren hinsichtlich seines kardiovaskulären und/oder renalen Nutzens untersucht. Bei den meisten Patienten war der arterielle Blutdruck bei Studienbeginn gut kontrolliert. Der primäre Endpunkt war ein zusammengesetzter Endpunkt aus kardiovaskulären und renalen Komplikationen.

In dieser Studie wurde die Gabe von Aliskiren 300 mg verglichen mit der Gabe von Placebo zusätzlich zur Standardtherapie, die entweder einen Hemmer des Angiotensin konvertierenden Enzyms oder einen Angiotensin-Rezeptor-Blocker beinhaltete. Die Studie wurde vorzeitig beendet, da es unwahrscheinlich war, dass die Studienpatienten von der Behandlung mit Aliskiren profitieren. Die finalen Studienergebnisse zeigten für den primären Endpunkt eine Hazard-Ratio von 1,097 zugunsten des Placebos (95,4% Konfidenzintervall: 0,987, 1,218, zweiseitiges p=0,0787). Zusätzlich wurde im Vergleich zu Placebo unter Aliskiren eine erhöhte Inzidenz von unerwünschten Ereignissen beobachtet (38,2% versus 30,3%). Insbesondere gabe es eine erhöhte Inzidenz von Nierenfunktion­sstörungen (14,5% versus 12,4%), Hyperkaliämien (39,1% versus 29,0%), Hypotoniebedingten Ereignissen (19,9% versus 16,3%) und adjudizierten Schlaganfall-Endpunkten (3,4% versus 2,7%). Die erhöhte Inzidenz von Schlaganfällen war größer bei Patienten mit Niereninsuffizienz.

Aliskiren 150 mg (Erhöhung auf 300 mg, falls verträglich) wurde als Zusatz zu einer konventionellen Therapie in einer doppelblinden, placebokontro­llierten, randomisierten Studie an 1.639 Patienten mit reduzierter Ejektionsfraktion untersucht, die wegen einer Episode einer akuten Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III-IV) hospitalisiert wurden und zu Studienbeginn hämodynamisch stabil waren. Primärer Endpunkt war kardiovaskulärer Tod oder erneute Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz innerhalb von 6 Monaten; sekundäre Endpunkte wurden innerhalb von 12 Monaten beurteilt.

In der Studie zeigte sich kein Nutzen von Aliskiren bei zusätzlicher Gabe zur Standardtherapie der akuten Herzinsuffizienz, und bei Patienten mit Diabetes mellitus war das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse erhöht. Die Studienergebnisse erbrachten einen nicht-signifikanten Effekt von Aliskiren mit einer Hazard Ratio von 0,92 (95%-Konfidenzintervall: 0,76–1,12; p=0,41, Aliskiren vs. Placebo). Andere Behandlungseffekte von Aliskiren zeigten sich hinsichtlich der Gesamtmortalität innerhalb von 12 Monaten in Abhängigkeit vom Diabetes-mellitus-Status. In der Subgruppe von Patienten mit Diabetes mellitus lag die Hazard Ratio bei 1,64 zugunsten von Placebo (95%-Konfidenzintervall: 1,15–2,33), während die Hazard Ratio in der Subgruppe von Patienten ohne Diabetes 0,69 zugunsten von Aliskiren betrug (95%-Konfidenzintervall: 0,50–0,94); p-Wert für Interaktion = 0,0003. In der Aliskiren-Gruppe wurde eine höhere Inzidenz von Hyperkaliämie (20,9% versus 17,5%), Nierenfunktion­sstörung/Nieren­versagen (16,6% versus 12,1%) und Hypotonie (17,1% versus 12,6%) gegenüber Placebo verzeichnet, wobei die Inzidenz bei Patienten mit Diabetes höher ausfiel.

Eine Wirkung von Aliskiren auf Mortalität und kardiovaskuläre Morbidität ist derzeit nicht bekannt.

Derzeit sind keine Langzeitdaten zur Wirksamkeit von Aliskiren bei Patienten mit Herzinsuffizienz vorhanden.

Elektrokardio­graphie

In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo- und aktiv kontrollierten Studie mit Standard- und Holter-EKG wurden keine Effekte auf das QT-Intervall beobachtet.

Amlodipin

Die Amlodipin-Komponente von Rasilamlo hemmt den transmembranösen Einstrom von Kalziumionen in Herzmuskelzellen und glatte Gefäßmuskelzellen. Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin beruht auf einem direkt relaxierenden Effekt auf die glatte Gefäßmuskulatur, der zu einer Erniedrigung des peripheren Gefäßwiderstands und damit des Blutdrucks führt. Experimentelle Daten deuten darauf hin, dass Amlodipin sowohl an Dihydropyridin- als auch an NichtDihydropyridin-Bindungsstellen bindet.

Die Kontraktilität des Herzmuskels und der glatten Gefäßmuskulatur ist abhängig vom Einstrom extrazellulärer Kalziumionen in diese Zellen, der über spezifische Ionenkanäle erfolgt.

Nach Gabe therapeutischer Dosen an Patienten mit Hypertonie verursacht Amlodipin eine Vasodilatation, die zu einer Reduktion des Blutdrucks im Liegen und im Stehen führt. Diese Senkung des Blutdrucks führt bei chronischer Anwendung weder zu einer signifikanten Veränderung der Herzfrequenz noch der Plasma-Katecholamin-Spiegel.

Sowohl bei älteren als auch bei jüngeren Patienten korrelieren die Plasmakonzentra­tionen mit der Wirkung.

Bei Patienten mit Hypertonie und normaler Nierenfunktion bewirken therapeutische Dosen von Amlodipin eine Verringerung des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate und des effektiven renalen Plasmaflusses, ohne die Filtrationsfraktion zu verändern oder Proteinurie auszulösen.

Wie bei anderen Kalziumkanalbloc­kern haben hämodynamische Messungen der Herzfunktion in Ruhe und während Belastung (oder Training) bei Amlodipin-behandelten Patienten mit normaler ventikulärer Funktion im Allgemeinen einen geringfügigen Anstieg des Herzindex ohne signifikante Beeinflussung von dP/dt oder des linksventrikulären enddiastolische Drucks oder Volumens gezeigt. In hämodynamischen Studien zeigte Amlodipin im therapeutischen Dosisbereich keine negativ inotropen Effekte bei gesunden Tieren und Menschen, auch wenn bei Menschen gleichzeitig ein Beta-Blocker gegeben wurde.

Amlodipin verändert bei gesunden Tieren oder Menschen weder die Sinusknotenfunktion noch die atrioventrikuläre Überleitung. In klinischen Studien, in denen Amlodipin zusammen mit BetaBlockern bei Patienten mit Bluthochdruck oder Angina pectoris gegeben wurde, wurden keine nachteiligen Wirkungen auf elektrokardio­graphische Parameter beobachtet.

Amlodipin hat vorteilhafte klinische Wirkungen bei Patienten mit chronischer stabiler Angina, vasospastischer Angina und angiographisch dokumentierter koronarer Herzkrankheit gezeigt.

Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffizienz

Kalziumkanal-Blocker, einschließlich Amlodipin, sollten mit Vorsicht bei Patienten mit Herzinsuffizienz angewendet werden, da sie das Risiko späterer kardiovaskulärer Ereignisse und der kardiovaskulären Mortalität erhöhen können.

Anwendung bei Patienten mit Hypertonie

Es wurde eine „Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)“ genannte randomisierte, doppelblinde Morbiditäts-Mortalitäts-Studie zum Vergleich neuerer Therapieregime durchgeführt: Amlodipin 2,5–10 mg/Tag (Kalziumkanal­blocker) oder Lisinopril 10–40 mg/Tag (ACE-Inhibitor) als First-Line-Therapien im Vergleich zum Regime mit dem Thiazid-Diuretikum Chlorthalidon 12,5–25 mg/Tag bei leichter bis mittlerer Hypertonie.

Insgesamt 33.375 hypertensive Patienten im Alter von 55 Jahren oder älter wurden randomisiert und wurden über durchschnittlich 4,9 Jahre nachverfolgt. Die Patienten hatten mindestens einen zusätzlichen Risikofaktor für eine koronare Herzkrankheit, einschließlich Myokardinfarkt oder Schlaganfall in der Anamnese (>6 Monate vor Einschluss in die Studie) oder Dokumentation anderer atherosklerotischer Herzerkrankungen (insgesamt 51,5%), Typ-2-Diabetes (36.1%), HDL-Cholesterin <35 mg/dl oder <0,906 mmol/l (11,6%), mittels Elektrokardiogramm oder Elektrokardio­graphie diagnostizierte Linksherzhyper­trophie (20,9%) oder waren aktive Zigarettenraucher (21,9%).

Primärer Endpunkt waren tödlich verlaufende koronare Herzkrankheit oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt als gemeinsamer Endpunkt. Es gab keinen signifikanten Unterschied beim primären Endpunkt zwischen der Amlodipin- und der Chlorthalidon-basiertenTherapie: Risk Ratio (RR) 0,98, 95% KI (0,90–1,07) p=0,65. Bei den sekundären Endpunkten war die Inzidenz der Herzinsuffizienz (Bestandteil des kombinierten kardiovaskulären Endpunkts) in der Amlodipin-Gruppe signifikant höher als in der Chlorthalidon-Gruppe (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95% KI [1,25–1,52] p<0,001). Allerdings gab es keinen signifikanten Unterschied in der Gesamtmortalität zwischen der Amlodipin-und der Chlorthalidon-basierten Therapie RR 0,96, 95% KI [0,89–1,02] p=0,20.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Rasilamlo eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in essenzieller Hypertonie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Aliskiren

Resorption

Nach oraler Resorption von Aliskiren werden die Spitzenkonzen­trationen im Plasma nach

1–3 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Aliskiren beträgt etwa 2–3%. Sehr fettreiche Nahrung verringert die Cmax um 85% und die AUC um 70%. Im Steady-State verringert fettarme Nahrung bei hypertensiven Patienten die Cmax um 76% und die AUC0-tau um 67%. Steady-State-Plasmakonzentra­tionen werden bei einmal täglicher Verabreichung innerhalb von 5 bis 7 Tagen erreicht und sind etwa doppelt so hoch wie die Werte nach der Initialdosis.

Transporter

In präklinischen Studien erwies sich MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) als das wichtigste an der intestinalen Aufnahme und biliären Ausscheidung von Aliskiren beteiligte Efflux-System.

Verteilung

Nach intravenöser Verabreichung beträgt das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Steady State etwa 135 Liter, was darauf hindeutet, dass sich Aliskiren weitgehend im extravaskulären Raum verteilt. Die Bindung von Aliskiren an Plasmaproteine ist mittelstark (47–51%) und konzentration­sunabhängig.

Biotransformation und Elimination

Die mittlere Halbwertszeit beträgt etwa 40 Stunden (Bereich von 34–41 Stunden). Der größte Teil von Aliskiren wird unverändert in den Fäzes ausgeschieden (78%). Etwa 1,4% der oralen Gesamtdosis werden metabolisiert. Das für den Metabolismus verantwortliche Enzym ist CYP3A4. Etwa 0,6% der Dosis werden nach oraler Verabreichung im Urin gefunden. Die durchschnittliche Plasma-Clearance nach intravenöser Verabreichung beträgt etwa 9 l/h.

Linearität

Die Aliskiren-Exposition steigt mit zunehmender Dosis überproportional an. Nach Einmalgabe gilt im Dosisbereich von 75 bis 600 mg, dass eine Verdopplung der Dosis einen ca. 2,3– bzw. 2,6-fachen Anstieg der AUC und Cmax bewirkt. Im „Steady State“ kann die Nichtlinearität noch ausgeprägter sein. Mechanismen, die für die Abweichung von der Linearität verantwortlich sind, wurden nicht identifiziert. Ein möglicher Mechanismus ist die Sättigung von Transportern am Ort der Resorption oder der hepatobiliären Ausscheidung.

Kinder und Jugendliche

In einer pharmakokinetischen Studie von Aliskiren in 39 pädiatrischen hypertensiven Patienten zwischen 6–17 Jahren, bei der Aliskiren als tägliche Dosis von 2 mg/kg oder 6 mg/kg als Granulat (3,125 mg/Tablette) gegeben wurde, waren die pharmakokinetischen Paramter ähnlich zu denen von Erwachsenen. Die Ergebnisse dieser Studie wiesen nicht darauf hin, dass Alter, Körpergewicht oder Geschlecht einen signifikanten Effekt auf die systemische Exposition von Aliskiren haben (siehe Abschnitt 4.2).

Die Ergebnisse einer In-vitro -MDR1-Studie an menschlichem Gewebe deuten auf ein alters- und gewebeabhängiges Muster der MDR1-(P-gp-)Transporterreifung hin. Eine hohe interindividuelle Variabilität der mRNA-Expressionsspiegel wurde beobachtet (bis zu 600-fach). Die hepatische MDR1-mRNA-Expression war statistisch signifikant niedriger in Proben von Föten, Neugeborenen und Kleinkindern bis zu 23 Monaten.

Ab welchem Alter das Transportsystem voll entwickelt ist, kann nicht bestimmt werden. Es besteht die Möglichkeit einer Aliskiren-Überexposition bei Kindern mit einem unreifen MDR1-(P-gp-)System (siehe oben „Transporter“ und Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.3).

Amlodipin

Resorption

Nach oraler Einnahme therapeutischer Dosen von Amlodipin alleine werden Plasma-Spitzenspiegel nach 6–12 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde mit 64% bis 80% berechnet. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 21 l/kg. In-vitro -Studien haben gezeigt, dass etwa 97,5% des zirkulierenden Amlodipin an Plasma-Eiweiße gebunden sind.

Biotransformation und Elimination

Amlodipin wird in der Leber in hohem Maße (ca. 90%) zu inaktiven Metaboliten abgebaut, wobei 10% des ursprünglichen Amlodipin als unveränderte Substanz und 60% als Amlodipin-Metaboliten über den Urin ausgeschieden werden.

Die Elimination von Amlodipin erfolgt biphasisch mit einer terminalen Eliminationshal­bwertszeit von ca. 30 bis 50 Stunden. Steady-State-Plasmaspiegel werden nach kontinuierlicher Gabe über 7–8 Tage erreicht.

Linearität

Amlodipin zeigt innerhalb des therapeutischen Dosisbereichs von 5 mg bis 10 mg eine lineare Pharmakokinetik.

Aliskiren/Amlo­dipin

Nach oraler Einnahme von Rasilamlo werden die medianen Plasma-Spitzenkonzen­trationen für Aliskiren nach 3 Stunden und für Amlodipin nach 8 Stunden erreicht. Die Rate und das Ausmaß der Absorption von Rasilamlo sind im Nüchternzustand vergleichbar mit denen von Aliskiren und Amlodipin, wenn diese als getrennte Tabletten eingenommen werden. Eine Bioäquivalenzstudie unter den Bedingungen nach leichter Mahlzeit wurde mit Rasilamlo nicht durchgeführt.

Die Ergebnisse einer Studie zur Untersuchung des Nahrungsmitte­leinflusses nach standardisierter fettreicher Mahlzeit mit der Tablette 300 mg/10 mg als Fixkombination zeigten, dass Nahrung die Rate und das Ausmaß der Absorption von Aliskiren aus der Fixkombination in der gleichen Größenordnung verringert wie bei einer Aliskiren-Monotherapie. Wie beim Monopräparat hatte die Nahrung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Amlodipin aus der Fixkombination.

Patientencharak­teristika

Aliskiren

Aliskiren ist ein wirksames Antihypertensivum zur einmal täglichen Anwendung bei erwachsenen Patienten, unabhängig von Geschlecht, Alter, Body-Mass-Index und ethnischer Zugehörigkeit.

Bei älteren Personen (>65 Jahre) ist die AUC im Vergleich zu jüngeren um 50% erhöht. Geschlecht, Gewicht und ethnische Zugehörigkeit haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Aliskiren.

Die Pharmakokinetik von Aliskiren wurde bei Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden einer Niereninsuffizienz ermittelt. Nach einer Einzeldosis und im Steady State waren die relative AUC und Cmax für Aliskiren bei Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion zwischen 0,8– und 2-mal höher als bei gesunden Freiwilligen. Diese beobachteten Veränderungen korrelierten jedoch nicht mit dem Schweregrad der Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Initialdosis von Aliskiren erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Aliskiren wird bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] <30 ml/min/1,73 m2) nicht empfohlen.

Die Pharmakokinetik von Aliskiren wurde auch an hämodialysepflichti­gen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz untersucht. Die Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Aliskiren führte im Vergleich zu entsprechenden gesunden Probanden. zu sehr geringen Änderungen in der Pharmakokinetik von Aliskiren (Änderung der Cmax weniger als 1,2-fach; Anstieg der AUC um bis zu 1,6-fach). Der Zeitpunkt der Hämodialyse änderte die Pharmakokinetik von Aliskiren bei den Patienten mit ESRD nicht signifikant. Daher ist bei hämodialysepflichti­gen Patienten mit ESRD, bei denen eine Anwendung von Aliskiren als notwendig erachtet wird, keine Dosisanpassung erforderlich. Jedoch wird die Anwendung von Aliskiren bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Pharmakokinetik von Aliskiren war bei Patienten mit leichten bis schweren Lebererkrankungen nicht signifikant beeinflusst. Daher ist bei Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Leberfunktion keine Anpassung der Initialdosis von Aliskiren erforderlich.

Amlodipin

Die Zeit bis zum Erreichen der Plasma-Spitzenspiegel von Amlodipin ist bei älteren und jungen Patienten vergleichbar. Bei älteren Patienten scheint die Clearance von Amlodipin abzunehmen. Dies führt zu einer Zunahme der AUC und der Eliminationshal­bwertszeit. Die Zunahme der AUC und der Eliminationshal­bwertszeit bei Patienten mit Herzinsuffizienz war in dieser Studie wie für Patienten dieser Altersgruppe erwartet (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurde eine Studie zur Populationsphar­makokinetik durchgeführt bei 74 hypertensiven Kindern im Alter von 1 bis 17 Jahren (mit 34 Patienten im Alter von 6 bis 12 Jahren und 28 Patienten im Alter von 13 bis 17 Jahren), die ein- oder zweimal täglich Amlodipin in Dosen zwischen 1,25 und 20 mg erhielten. Bei den Kindern von 6 bis 12 Jahren und den Jugendlichen von 13 bis 17 Jahren betrug die typische orale Clearance (CL/F) 22,5 bzw. 27,4 l/h bei den männlichen Patienten und 16,4 bzw.

21,3 l/h bei den weiblichen Patientinnen. Bezüglich der Exposition wurde eine breite Variabilität zwischen den Individuen beobachtet. Die berichteten Daten zu Kindern unter 6 Jahren sind begrenzt.

Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird durch eine Nierenfunktion­sstörung nicht signifikant beeinflusst.

Zur Anwendung von Amlodipin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen sehr begrenzte klinische Daten vor. Bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen ist die Clearance von Amlodipin verringert. Dies führt zu einer um etwa 40–60% erhöhten AUC. Daher ist bei Patienten mit Lebererkrankungen Vorsicht geboten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Aliskiren

Das karzinogene Potenzial wurde in einer 2-jährigen Studie an Ratten und einer 6-monatigen Studie an transgenen Mäusen untersucht. Es wurde kein karzinogenes Potenzial festgestellt. Ein DickdarmAdenom und ein Adenokarzinom im Blinddarm, aufgetreten bei Ratten unter einer Dosis von 1.500 mg/kg/Tag, waren statistisch nicht signifikant. Obwohl Aliskiren bekanntermaßen ein Irritationspo­tenzial aufweist, wurde die Sicherheitsgrenze, die für den Menschen im Lauf einer Studie an gesunden Freiwilligen mit einer Dosis von 300 mg ermittelt wurde als ausreichend bewertet und zwar im Vergleich zu einer 9– bis 11-fach höheren Konzentration im Stuhl oder der 6-fach höheren Schleimhautkon­zentration, die bei einer Dosis von 250 mg/kg/Tag in der Kanzerogenitätsstu­die an Ratten ermittelt wurde.

In-vitro- und In-vivo- Studien zur Mutagenität von Aliskiren zeigten keinerlei mutagenes Potenzial. Die Untersuchungen beinhalteten In-vitro -Tests mit Zellen von Bakterien und Säugetieren und In-vivo- Beurteilungen an Ratten.

In Studien zur Reproduktionsto­xizität von Aliskiren traten unter einer Dosierung bis zu

600 mg/kg/Tag bei Ratten oder 100 mg/kg/Tag bei Kaninchen keine Hinweise auf eine embryofetale Toxizität oder Teratogenität auf. Die Fertilität sowie die prä- und postnatale Entwicklung wurden bei Ratten unter einer Dosierung bis zu 250 mg/kg/Tag nicht beeinträchtigt. Die Dosierung bei Ratten und Kaninchen führte zu systemischen Belastungen, die 1– bis 4– bzw. 5-mal höher waren als die maximale empfohlene Dosis für den Menschen (300 mg).

Sicherheitsphar­makologische Studien zeigten keine Nebenwirkungen auf zentralnervöse, respiratorische oder kardiale Funktionen. Befunde in den Tierstudien zur Toxikologie bei wiederholter Anwendung standen in Übereinstimmung mit dem bekannten lokalen Irritationspo­tenzial oder den erwarteten pharmakologischen Effekten von Aliskiren.

Studien mit Jungtieren

Ein Toxizitätsstudie mit wiederholter Verabreichung wurde bei jungen Ratten 8 Tage nach der Geburt über 4 Wochen mit Aliskiren-Dosen von 30, 100 oder 300 mg/kg/Tag durchgeführt. Eine hohe akute Mortalität (innerhalb von Stunden) und schwere Morbidität wurden bei 100 und 300 mg/kg/Tag (das 2,3– und 6,8-Fache der maximalen empfohlenen Humandosis (MRHD) auf mg/m2-Basis unter Annahme eines erwachsenen Patienten mit 60 kg) ohne identifizierbare Todesursache und ohne auftretende Anzeichen oder Prodromalsymptome beobachtet. Das Verhältnis der letalen Dosis von 100 mg/kg/Tag und der höchsten Dosis, die auch bei andauernder Aufnahme keine erkennbare und messbare Schädigung hinterlässt (NOAEL), von 30 mg/kg/Tag ist unerwartet niedrig.

Eine weitere Toxizitätsstudie mit wiederholter Verabreichung wurde bei jungen Ratten 14 Tage nach der Geburt für 8 Wochen mit Aliskiren-Dosen von 30, 100 oder 300 mg/kg/Tag durchgeführt. Eine verzögerte Mortalität wurde bei 300 mg/kg/Tag (8,5-fache MRHD auf mg/m2-Basis unter Annahme eines erwachsenen Patienten mit 60 kg) ohne identifizierbare Todesursache beobachtet.

Bei den überlebenden jungen Ratten wurden keine Auswirkungen auf das Verhalten oder die Fortpflanzungsfähig­keit beobachtet.

Die Plasma-Aliskiren-Exposition (AUC) bei Ratten im Alter von 8 Tagen war fast 4-fach höher als die bei Ratten im Alter von 14 Tagen bei 100 mg/kg/Tag. Die Plasmaexposition gegenüber Aliskiren bei Ratten im Alter von 14 Tagen war zwischen 85– und 387-fach höher als bei erwachsenen Ratten im Alter von 64 Tagen.

Eine Einzeldosisstudie wurde bei jungen Ratten im Alter von 14, 21, 24, 28, 31 oder 36 Tagen nach der Geburt durchgeführt. Es wurde keine Mortalität oder signifikante Toxizität beobachtet. Die Plasmaexposition war etwa 100-fach höher bei Ratten im Alter von 14 Tagen und 3-fach höher bei Ratten im Alter von 21 Tagen, verglichen mit erwachsenen Ratten.

Es wurde eine mechanistische Studie durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen Alter, Aliskiren-Exposition und Reifung der MDR1– und OATP2-Expression bei Ratten zu untersuchen. Die Ergebnisse zeigten, dass die entwicklungsbe­dingten Veränderungen der Exposition gegenüber Aliskiren mit der Ontogenese der Transporterreifung in Jejunum, Leber, Niere und Gehirn korreliert.

Die Pharmakokinetik von Aliskiren wurde bei Ratten im Alter von 8 bis 28 Tagen nach intravenöser Gabe von Aliskiren 3 mg/kg untersucht. Die Aliskiren-Clearance erhöhte sich altersabhängig. Die Clearance bei Ratten im Alter von 8 oder 14 Tagen war ähnlich, aber in diesem Alter betrug die Clearance nur etwa 23% der Clearance bei Ratten im Alter von 21 Tagen und 16% der Clearance bei Ratten im Alter von 28 Tagen.

Diese Studien zeigen, dass eine übermäßige Aliskiren-Exposition (> 400-fach höher bei 8 Tage alten Ratten im Vergleich zu erwachsenen Ratten) und eine hohe akute Toxizität bei jungen Ratten durch ein unreifes MDR1 verursacht werden, was darauf hindeutet, dass bei pädiatrischen Patienten mit unreifem MDR1 die Möglichkeit einer Aliskiren-Überexposition besteht (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Amlodipin

Die klinischen und nicht-klinischen Sicherheitsdaten für Amlodipin sind gut bekannt.

Reproduktionsto­xizität

In Studien zur Reproduktionsto­xizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Menschen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet.

Beeinträchtigung der Fertilität

Bei Dosierungen bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-Fache* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m2) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (Männchen: 64 Tage; Weibchen: 14 Tage vor der Paarung). In einer anderen Studie an Ratten, in der männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat in Dosen behandelt wurden, die, bezogen auf mg/kg, mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des follikelstimu­lierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen gefunden.

Kanzerogenität, Mutagenität

Bei Ratten und Mäusen, die über zwei Jahre Amlodipin in Tagesdosen von 0,5, 1,25 und

2,5 mg/kg im Futter erhielten, ergaben sich keine Hinweise auf eine Kanzerogenität. Die höchste Dosis (für Mäuse ebensoviel und für Ratten das Doppelte* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m2) lag nahe an der maximal von Mäusen tolerierten Dosis, jedoch nicht an der von Ratten.

Mutagenitätsstudien ergaben keine arzneimittelbe­dingten Wirkungen auf dem Gen- oder auf dem Chromosomen-Niveau.

* Ausgehend von einem 50 kg schweren Patienten

Rasilamlo

Präklinische Studien zur Sicherheit haben gezeigt, dass die Kombination von Aliskiren und Amlodipin von Ratten gut vertragen wurde. Die Befunde aus den 2– und 13-wöchigen oralen Toxizitätsstudien an Ratten stimmten mit den Studien zu Aliskiren und Amlodipin überein, bei denen beide Substanzen einzeln verabreicht wurden. Es traten keine neuen Toxizitäten oder höhere Schweregrade der Toxizitäten auf, die mit einer der beiden Substanzen in Verbindung standen.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon

Povidon

Magnesiumstearat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Filmüberzug

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol

Talkum

Eisenoxid gelb (E172)

Eisenoxid rot (E172)

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

PVC/PCTFE-Alu-Blister:

18 Monate

PA/Alu/PVC-Alu-Blister:

18 Monate

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Blisterpackungen (Polychlortri­fluorethylen (PCTFE)/PVC – Alu-Kalenderblister:

Die Packungen enthalten 14, 28, 56 oder 98 Tabletten.

Die Packungen mit 280 (20×14) Tabletten sind Bündelpackungen.

Blisterpackungen (Polychlortri­fluorethylen (PCTFE)/PVC – Alu-Blister):

Die Packungen enthalten 30 oder 90 Tabletten.

Die Packungen mit 56×1 Tablette sind perforierte Einzeldosenblister.

Die Packungen mit perforierten Einzeldosenblistern zu 98×1 (2 Packungen zu 49×1) Tablette sind Bündelpackungen.

Blisterpackungen (PA/Alu/PVC – Alu-Kalenderblister):

Die Packungen enthalten 14, 28 oder 56 Tabletten.

Die Packungen mit 98 (2×49) und 280 (20×14) Tabletten sind Bündelpackungen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen oder Stärken in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

United Kingdom

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/11/686/001–014

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung 14. April 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung