Regkirona - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Regkirona 60 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält 960 mg Regdanvimab*.

Jeder ml des Konzentrats enthält 60 mg Regdanvimab.

* Regdanvimab ist ein rekombinanter humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-Technologie in einer Säugetierzelllinie (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) hergestellt wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat)

Klare bis opaleszierende, farblose bis leicht gelbe Lösung mit einem pH-Wert von 5,7 – 6,3 und einer Osmolalität von 250 – 300 mosmol/kg.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Regdanvimab wird angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit bestätigter Coronavirus-2019-Erkrankung (COVID-19), die keine Sauerstoffsub­stitution benötigen und ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf der COVID-19-Erkrankung haben (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 dosierung und art der anwendung

Regdanvimab darf nur von qualifiziertem medizinischem Fachpersonal verabreicht werden und nur dort, wo die Behandlung einer schweren Infusionsreaktion, einschließlich Anaphylaxie, sowie die Einleitung wiederbelebender Maßnahmen sicher gestellt sind. Patienten sind während der Verabreichung klinisch zu überwachen und nach Abschluss der Infusion mindestens 1 Stunde lang zu beobachten (s. Abschnitt 4.4).

Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Regdanvimab bei Erwachsenen beträgt 40 mg/kg, die einmalig als intravenöse (i.v.) Infusion zu verabreichen ist. Regdanvimab ist innerhalb von 7 Tagen nach Einsetzen der COVID-19-Symptome zu verabreichen (siehe Abschnitt 5.1).

Das zu verabreichende Volumen von Regkirona ist wie folgt zu berechnen.

Berechnung des zu verabreichenden Gesamtvolumens von Regkirona:

Körpergewicht des Patienten in kg x Regkironadosis (40 mg/kg) = zu verabreichendes Volumen Konzentration von Regkirona (60 mg/ml) von Regkirona (ml)

Berechnung der Anzahl benötigter Durchstechflas­chen:

zu verabreichendes Volumen von Regkirona (ml)

Gesamtvolumen einer Durchstechflasche = Anzahl benötigter Durchstechflaschen

(16 ml/Durchstechflas­che)

Tabelle 1: Beispiele für benötigte Volumina bzw. die Anzahl benötigter

Durchstechflaschen für die empfohlene Regkirona-Dosierung von 40 mg/kg

Körpergewicht _____________­________________________­______________

Körpergewicht (kg)	Gesamtdosis (mg)	Volumen (ml)	Durchstechflaschen (n)
40	1,600	27	2
60	2,400	40	3
80	3,200	53	4
100	4,000	67	5
120	4,800	80	5

Hinweis: Wenn das Gewicht eines Patienten mehr als 200 kg beträgt, sollte die Dosisberechnung mit 200 kg erfolgen. Die empfohlene Höchstdosis beträgt 8.000 mg.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Regdanvimab erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktion­sstörung

Es werden keine Dosisanpassungen empfohlen.

Leberfunktion­sstörung

Es werden keine Dosisanpassungen empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Regdanvimab bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Nur zur intravenösen Anwendung.

Regkirona ist zu verdünnen und anschließend intravenös über einen Zeitraum von 60 Minuten zu verabreichen.

Die Infusionsrate kann reduziert bzw. die Infusion kann unterbrochen werden, wenn Anzeichen für Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion oder andere unerwünschte Ereignisse auftreten; eine angemessene Behandlung ist, wenn indiziert, zu beginnen (siehe Abschnitt 4.4).

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Ü berempfindlichkeit gegen den (die) Wirkstoff(e) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Rückverfolgbar­keit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Überempfindlichke­it einschließlich infusionsbedingter Reaktionen und Anaphylaxie

Schwerwiegende Ü berempfindlichke­itsreaktionen, einschließlich infusionsbedingter Reaktionen und Anaphylaxie, wurden während und nach der Verabreichung von Regdanvimab beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten sind während der Verabreichung klinisch zu überwachen und nach Abschluss der Infusion mindestens 1 Stunde lang zu beobachten.

Anzeichen und Symptome infusionsbedingter Reaktionen können unter anderem sein: Fieber, Schwierigkeiten beim Atmen, verminderte Sauerstoffsätti­gung, Schüttelfrost, Erschöpfung/Fa­tigue, Arrhythmie (z. B. Vorhofflimmern, Tachykardie, Bradykardie, Palpitationen), Brustkorbschmerz oder -beschwerden, Schwäche, Bewusstseinsverände­rung, Ü belkeit, Kopfschmerzen, Bronchospasmus, Hypotonie, Hypertonie, Angioödem, Rachenreizung, Ausschlag einschließlich Urtikaria, Pruritus, Myalgie, vasovagale Reaktionen (z. B. Präsynkope, Synkope), Schwindelgefühl und Diaphorese (Schweißausbrüche).

Falls eine infusionsbedingte Reaktion auftritt, ist die Infusion zu verlangsamen oder zu stoppen und eine geeignete Therapie einzuleiten.

Antivirale Resistenz

Die klinischen Studien mit Regdanvimab wurden an Probanden durchgeführt, die überwiegend mit dem Wildtyp-Virus und der Alpha-Variante (Herkunft Großbritannien /B.1.1.7 Abstam­mung) infiziert waren. Daten zur klinischen Wirksamkeit von Regdanvimab gegen einige zirkulierende SARS-CoV-2(severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2 )-Varianten mit verringerter in vitro Empfindlichkeit sind derzeit begrenzt (siehe Abschnitt 5.1).

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Regdanvimab durchgeführt.

Regdanvimab ist ein monoklonaler Antikörper, der weder über die Nieren ausgeschieden noch durch Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert wird; daher werden Wechselwirkungen mit gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die über die Nieren ausgeschieden werden oder Substrate, Induktoren oder Inhibitoren von Cytochrom-P450-Enzymen sind, als unwahrscheinlich angesehen.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es wurden keine Reproduktions- oder Entwicklungsstudien mit Regdanvimab durchgeführt.

Es wurden keine nichtklinischen Studien zur Reproduktionsto­xizität mit Regdanvimab durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3). In Studien zur Gewebekreuzre­aktivität (Tissue Cross-Reactivity , TCR) mit Regdanvimab an fetalem und neonatalem Gewebe humanen Ursprungs wurde in den fetalen Geweben keine klinisch bedenkliche Bindung nachgewiesen. Humane Immunglobulin-G1(IgG1)-Antikörper sind bekanntermaßen plazentagängig; daher kann Regdanvimab von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übertragen werden. Es ist nicht bekannt, ob der potenzielle Ü bergang von Regdanvimab einen Behandlungsnutzen oder ein Behandlungsrisiko für den sich entwickelnden Fötus darstellt.

Regdanvimab sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Regdanvimab in die Muttermilch übergeht oder nach Einnahme systemisch resorbiert wird. Die Anwendung von Regdanvimab während der Stillzeit kann bei klinischer Indikation erwogen werden.

Fertilität

Es wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Regkirona hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In klinischen Studien erhielten insgesamt 906 Probanden Regdanvimab, und zwar sowohl gesunde Probanden als auch nicht hospitalisierte Patienten. Das Sicherheitsprofil von Regdanvimab basiert auf der Exposition von ambulanten (nicht hospitalisierten) Patienten mit COVID-19.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die im Zusammenhang mit Regdanvimab berichteten Nebenwirkungen basierend auf den Erfahrungen aus klinischen Prüfungen an gesunden Probanden und Patienten mit leichter bis mittelschwerer COVID-19-Erkrankung sowie die nach der Markteinführung gemeldeten Nebenwirkungen sind in Tabelle 2 nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2: _______

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit	Nebenwirkung
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Gelegentlich	Infusionsbedingte Reaktionen1

1 Infusionsbedingte Reaktionen (infusion-related reaction , IRR) umfassen Ü berempfindlichkeit und Anaphylaxie, und als IRR gemeldete Symptome sind nachstehend unter „Infusionsbedingte Reaktionen“ beschrieben. Anaphylaxie wurde im Rahmen der Erfahrung nach Markteinführung festgestellt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infusionsbedingte Reaktionen

Unmittelbar auftretende Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion wurden bei 0,6 % der mit Regdanvimab und 1,2 % der mit Placebo behandelten Patienten festgestellt. Bei den mit Regdanvimab behandelten Patienten wurden folgende Ereignisse berichtet: Fieber, Pruritus, Hypertonie und Dyspnoe waren leicht, wobei zwei Fälle von Fieber mittelschwer waren und ein Fall von Hypertonie schwer war, sowie Palpitationen, Präsynkope und Urtikaria, welche mittelschwer waren. Alle Patienten in der mit Regdanvimab behandelten Gruppe erholten sich von den Ereignissen.

Im Rahmen der Erfahrung nach der Markteinführung wurde ein Fall von Anaphylaxie während der Infusion von Regdanvimab mit den Symptomen Dyspnoe, Brustkorbbeschwer­den und Husten berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ü berwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Ü berdosierung

In klinischen Studien wurden Einzeldosen von bis zu 8.000 mg verabreicht, ohne dass eine dosislimitierende Toxizität aufgetreten ist. Die Behandlung einer Ü berdosierung sollte allgemeine unterstützende Maßnahmen umfassen, einschließlich Ü berwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Bei einer Ü berdosierung mit Regdanvimab gibt es kein spezifisches Antidot.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, ATC-Code: noch nicht zugewiesen

Wirkmechanismus

Regdanvimab ist ein rekombinanter humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, der an die Rezeptorbindende Domäne (Receptor Binding Domain , RBD) des Spike-Proteins von SARS-CoV-2 bindet, wodurch der Eintritt in die Zelle und somit eine SARS-CoV-2-Infektion verhindert werden.

Antivirale Aktivität

Die In-vitro -Neutralisation­saktivität von Regdanvimab gegen SARS-CoV-2 (BetaCoV/Kore­a/KCDC03/2020) wurde mittels Plaque-Reduktions-Neutralisationstest (PRNT) unter Verwendung von VeroE6-Zellen untersucht. Regdanvimab neutralisierte diesen SARS-CoV-2-Stamm mit einem IC50-Wert von 9,70 ng/ml und einem IC90-Wert von 25,09 ng/ml.

Der Plaque-Reduktions-Neutralisationstest (PRNT) unter Verwendung existierender SARS-CoV-2-Virusvarianten zeigte, dass Regdanvimab seine Aktivität gegen die Varianten Alpha (Ursprung Großbritannien/Li­nie B.1.1.7), Zeta (Ursprung Brasilien/P.2), Iota (Ursprung New York/B.1.526) und Eta (Ursprung Nigeria/B.1.525) beibehielt. Es wurde eine reduzierte neutralisierende Aktivität gegen die Varianten Gamma (Ursprung Brasilien/P.1), Beta (Ursprung Südafrika/B1.351), Epsilon (Ursprung Kalifornien/B­.1.427 und B.1.429), Kappa (Ursprung Indien/B.1.617.1) und Delta (Ursprung Indien/B.1.617.2) beobachtet (Tabelle 3). Daten zur Mikroneutralisation unter Verwendung existierender SARS-CoV-2-Virusvarianten zeigen, dass Regdanvimab die Aktivität gegen die Variante Alpha beibehält und eine reduzierte Aktivität gegen die Beta- und Gamma-Varianten aufweist (Tabelle 3).

Tabelle 3: Neutralisation­sdaten für Regdanvimab bei existierenden SARS-CoV-2-Viren

und Pseudoviren

Linie mit Substitution des Spike-Proteins	Wichtigste getestete Substitutionen11	Faktor für die Reduktion der Empfindlichkeit (existierendes Vi­rus)	Faktor für die Reduktion der Empfindlichkeit (Pseudovirus)f
B.1.1.7 (Alpha, Großbritannien)	N501Y/P681H	Keine Veränderung13, d, e	Keine Veränderung13
P.1 (Gamma,Brasilien)	K417T/E484K/N501Y	137,88e/167,90d	61,42
P.2 (Zeta,Brasilien)	E484K	Keine Veränderung3, d	8,66
B.1.351 (Beta, Südafrika)	K417N/E484K/N501Y	19,75e/310,06d	184,29
B.1.427 (Epsiolon, Kalifornien)	L452R	73,89d	34,97
B.1.429 (Epsilon, Kalifornien)	L452R	54,08d	34,97
B.1.526 (Iota, New York)c	E484K/A701V	Keine Veränderung3, d	6.84
B.1.525 (Eta, Nigeria)	E484K/Q677H	Keine Veränderung3, d	7,22
B.1.617.1 (Kappa, Indien)	L452R/E484Q/P681R	23,89d	44,14
B.1.617.2 (Delta, Indien)	L452R/T478K/P681R	182,99d	27,70
AY. 1 (Delta plus, Indien)	K417N/L452R/T478K	Nicht bestimmt	63,65
C.37 (Lambda, Peru)	L452Q/F490S	Nicht bestimmt	15,50
B.1.621 (Mu,Kolumbien)	R346K/E484K/N­501Y/P681H	Nicht bestimmt	38,65

a Für Varianten mit mehr als einer besorgniserregenden Substitution wird/werden nur jene mit der größten Auswirkung auf die Aktivität aufgeführt

b Keine Veränderung: < 5-fache Reduzierung der Empfindlichkeit

c Nicht alle Isolate der New-York-Linie enthalten die E484K-Substitution (Stand Februar 2021)

d Die Studie wurde mithilfe eines Plaque-Reduktions-Neutralisation­stests durchgeführt

e Die Studie wurde mithilfe eines Mikroneutrali­sationstests durchgeführt

f Wichtige Substitutionen für globale Varianten wurden mit einem Pseudovirus-Assay getestet

Antivirale Resistenz

Als in vitro bei Vorhandensein/Nichtvor­handensein von Regdanvimab existierende SARS-CoV-2-Viren in VeroE6-Zellen eingebracht wurden, wurde eine Substitution der Aminosäure S494P in der RBD des Spike-Proteins festgestellt. Ergebnisse von Pseudovirus-Assays mit Q493K, Q493R, S494L und S494P zeigten eine IC50 von mehr als 500 ng/ml.

Klinische Wirksamkeit

Eine Phase III der Studie CT-P59 3.2 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontro­llierte klinische Phase-III-Studie zur Untersuchung von Regdanvimab zur Behandlung ungeimpfter erwachsener Patienten mit leichter bis mittelschwerer COVID-19-Erkrankung und wurde in mehreren Ländern, einschließlich der Europäischen Union (79,5 %), den Vereinigten Staaten (7,6 %) und Asien (0,9 %), durchgeführt. In diese Studie wurden erwachsene Patienten eingeschlossen, die nicht hospitalisiert waren, mindestens ein COVID-19-Symptom seit < 7 Tagen hatten, eine Sauerstoffsättigung von > 94 % bei Raumluft aufwiesen und keine unterstützende Sauerstofftherapie benötigten; die Patienten wurden ab dem 18. Januar 2021 eingeschlos­sen, und die klinischen Wirksamkeitsen­dpunkte wurden basierend auf Daten bis zum 21. Mai 2021 (Stichtag des Datenschnitts, cut-off date ) analysiert. Die Behandlung wurde begonnen, nachdem der Patient positiv auf eine SARS-CoV-2-Virusinfektion getestet wurde.

1315 Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten eine Infusion von entweder Regdanvimab in einer Dosis von 40 mg/kg (n = 656) oder Placebo (n = 659) über einen Zeitraum von 60 Minuten.

Der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt war der Anteil der Patienten mit klinischen Symptomen, die bis Tag 28 aufgrund der SARS-CoV-2-Infektion hospitalisiert werden mussten, eine Sauerstofftherapie benötigten oder starben. Ausgewertet wurden alle Patienten, die randomisiert einer Behandlung mit dem Prüfpräparat zugewiesen wurden und ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf der COVID-19-Erkrankung und/oder für eine Hospitalisierung aufwiesen (definiert als mindestens einer der folgenden Risikofaktoren für eine schwere COVID-19-Erkrankung: Alter > 50 Jahre; BMI > 30 kg/m2; kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich Hypertonie; chronische Lungenerkrankung, einschließlich Asthma; Diabetes mellitus Typ 1 oder Typ 2; chronische Nierenerkrankung, einschließlich Dialysepflichtig­keit; chronische Lebererkrankung; und Immunsuppression nach Beurteilung durch den Prüfarzt).

Der Anteil der Patienten mit einem erhöhten Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 und/oder Hospitalisierung betrug unter allen randomisierten Patienten 66.9 %.Unter den Patienten mit erhöhtem Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 und/oder Hospitalisierung betrug das mediane Alter bei Ausgangswert 54 Jahre (Spanne: 18 bis 87); 19,4 % der Patienten waren 65 Jahre oder älter und 4,0 % der Patienten waren 75 Jahre oder älter; 53,6 % der Patienten waren männlich; 88,6 % der Patienten waren Weiße, 19,9 % waren Hispanoamerikaner oder Lateinamerikaner, 0,8 % waren Asiaten und 0,8 % waren Schwarze oder Afroamerikaner. Die mediane Zeit seit Beginn des ersten Symptoms betrug 4 Tage; die mittlere Viruslast bei Baseline betrug 5,8 log10 Kopien/ml in der Regdanvimab-Behandlungsgruppe und 5,9 log10 Kopien/ml in der Placebo-Gruppe. Siebenundvierzig Prozent bzw. 52,4% der Patienten hatten leichtes bzw. mittelschweres COVID-19. Die häufigsten Risikofaktoren waren fortgeschrittenes Alter (Alter > 50 Jahre) (66,1 %), Herz-KreislaufErkran­kungen einschließlich Bluthochdruck (50,3 %) und Fettleibigkeit (BMI > 30 kg/m2) (47,2 %).

Anteil der Patienten mit klinischen Symptomen, die bis Tag 28 aufgrund der SARS-CoV-2-Infektion hospitalisiert werden mussten, eine Sauerstofftherapie benötigten oder starben

Tabelle 4: _______ Ergebnis des primären Endpunkts der Phase 3– Studie CT-P59 3.2

		Regdanvimab (40 mg/kg i.v. Infusion)	Placebo
Anteil der Patienten mit klinischen Symptomen, die bis Tag 28 aufgrund der SARS-CoV-2-Infektion hospitalisiert werden mussten, eine Sauerstofftherapie benötigten oder starben	Anteil (n, %)	14/446 (3,1 %)	48/434 (11,1 %)
	Differenz (95-%-KI)a	–8,0 (-11,7, –4,5)
	p-Wertb	< 0,0001

Hinweis: Klinische Symptome aufgrund einer SARS CoV-2-Infektion bis Tag 28, die eine Hospitalisierung oder Sauerstofftherapie erforderten oder zum Tod führten sind enthalten. Das Kriterium für eine Hospitalisierung ist eine akute Behandlung über einen Zeitraum von > 24 Stunden. Die Kriterien für eine Sauerstofftherapie sind eine Sauerstoffsub­stitution für mindestens 24 Stunden und SpO2 < 94 % bei Raumluft vor Sauerstoffsub­stitution.

a Es werden die Differenz der Anteile zwischen zwei Behandlungsgruppen, geschätzt mithilfe von Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)-Gewichtungen, und das stratifizierte 95-%-Konfidenzintervall (KI) nach Newcombe mit CMH-Gewichtungen dargestellt. Die Analyse wurde nach Alter (> 60 Jahre vs. < 60 Jahre), Begleiterkrankungen zum Ausgangszeitpunkt (Ja vs. Nein) und Region (Vereinigte Staaten vs. Europäische Union vs. Sonstige) stratifiziert.

b Es wird der p-Wert aus dem stratifizierten CMH-Test dargestellt. Der CMH-Test ist nach Alter (> 60 Jahre vs.

< 60 Jahre), Begleiterkrankungen zum Ausgangszeitpunkt (Ja vs. Nein) und Region (Vereinigte Staaten vs. Europäische

Union vs. Sonstige) stratifiziert.

Darüber hinaus starben insgesamt 3 Patienten (1 mit Regdanvimab behandelter Patient und 2 mit Placebo behandelte Patienten) aufgrund einer Verschlechterung von COVID-19.

Zeit bis zur klinischen Erholung bis Tag 14

Die Zeit bis zur klinischen Erholung war definiert als die Zeit von der Anwendung des Prüfpräparats bis zur Bewertung von zum Ausgangszeitpunkt als „mittelschwer“ oder „schwer“ gewerteten Symptomen als „leicht“ oder „nicht vorhanden“ sowie bis zur Bewertung von zum Ausgangszeitpunkt als „leicht“ oder „nicht vorhanden“ gewerteten Symptomen als „nicht vorhanden“. Symptome, deren Intensität zum Ausgangszeitpunkt „nicht vorhanden“ lautete, mussten mindestens 48 Stunden lang auf dem Niveau „nicht vorhanden“ bleiben. Symptome, die zum Ausgangszeitpunkt nicht vorhanden waren, aber während der Studie zur Intensität „schwer“, „mittelschwer“ oder „leicht“ fortschritten, galten als klinisch abgeklungen, wenn sie wieder das Niveau „nicht vorhanden“ erreichten und dieses über einen Zeitraum von mindestens 48 Stunden beibehielten. Zum Ausgangszeitpunkt fehlende Symptome galten als klinisch abgeklungen, wenn sie mindestens 48 Stunden lang „nicht vorhanden“ waren. Die beurteilen Symptome waren Fiebergefühl, Husten, Kurzatmigkeit oder Atembeschwerden, Halsschmerzen, Körperschmerzen oder Muskelschmerzen, Ermüdung und Kopfschmerzen.

Die mediane Zeit bis zur klinischen Erholung (mindestens 48 Stunden) unter allen randomisierten Patienten mit erhöhtem Risiko für einen schweren Verlauf der COVID-19-Erkrankung und/oder für eine Hospitalisierung (wie oben definiert) bei mit Regdanvimab behandelten Patienten signifikant kürzer als bei mit Placebo behandelten Patienten (Median von 9,27 Tagen vs. nicht berechnet). Da weniger als 50 % der Patienten in der Placebo-Gruppe bis Tag 14 eine klinische Erholung erreichten, war es nicht möglich, die mediane Zeit bis zur klinischen Erholung bis Tag 14 zu berechnen. Es kann jedoch davon ausgegangen werden, dass die Patienten in der mit Regdanvimab behandelten Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe eine um mindestens 4,73 Tage kürzere Zeit bis zur klinischen Erholung aufwiesen, wenn davon ausgegangen wird, dass die mediane Zeit bis zur klinischen Erholung bei mit Placebo behandelten Patienten mindestens 14 Tage beträgt. Die Differenz bei der Zeit bis zur klinischen Erholung zwischen den Behandlungsgruppen war statistisch signifikant (p < 0,0001 [stratifizierter Log-Rank-Test]; Verhältnis der klinischen Erholung [95-%-KI] = 1,58 [1,31, 1,90]).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Regkirona eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen über die Behandlung von COVID-19 in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 5.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption und Verteilung

Nach der Anwendung des empfohlenen Dosisschemas (eine Einzeldosis von 40 mg/kg) bei Patienten mit COVID-19-Erkrankung betrug die mittlere (VK%) Cmax 1.017 pg/ml (27 %).

Das mittlere (VK%) apparente Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) nach intravenöser Anwendung von 40 mg/kg Regdanvimab betrug bei Patienten mit COVID-19-Erkrankung 83 ml/kg (26 %).

Elimination

Es wird davon ausgegangen, dass Regdanvimab über katabole Stoffwechselwege, auf dieselbe Weise wie endogenes IgG, zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird. Bei Patienten mit

COVID-19-Erkrankung wurden keine größeren alters- oder körpergewichtsbe­dingten Unterschiede hinsichtlich Clearance oder Verteilungsvolumen beobachtet.

In Studien bei Patienten mit COVID-19-Erkrankung betrug die mittlere (VK%) Clearance von

40 mg/kg Regdanvimab 0,20 ml/h/kg (24%).

Bei Patienten mit COVID-19-Erkrankung betrug die mittlere (VK%) terminale Halbwertszeit für

40 mg/kg Regdanvimab 17 Tage (37%).

Linearität

Basierend auf der pharmakokinetischen Analyse bei gesunden Probanden verhielt sich Regdanvimab hinsichtlich der maximalen und systemischen Exposition (Cmax, AUC0-last und AUC0-inf) über den Dosisbereich von 10 mg/kg bis 80 mg/kg hinweg in etwa dosisproportional.

Andere besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Basierend auf pharmakokinetischen Subgruppenanalysen bestehen hinsichtlich der Pharmakokinetik von Regdanvimab bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten keine Unterschiede.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Regdanvimab bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.

Leber- und Nierenfunktion­sstörung

Die Pharmakokinetik von Regdanvimab wurde bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktion­sstörung nicht untersucht. Regdanvimab wird nicht in unveränderter Form über den Urin ausgeschieden, weshalb nicht davon ausgegangen wird, dass eine Nierenfunktion­sstörung Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Regdanvimab hat.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Gewebekreuzre­aktivität und Toxizität bei wiederholter Gabe ließen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In einer 3-wöchigen Toxizitätsstudie mit wiederholter Gabe führte die Anwendung von Regdanvimab bei Javaneraffen bei 20% der Tiere zu vorübergehender mäßiger bis starker Abnahmen der neutrophilen Granulozyten und Veränderungen der hämatologischen Parameter; dies bei einer Dosis, die etwa dem 9-fachen der klinischen Exposition beim Menschen entspricht.

In TCR-Studien mit Regdanvimab an Geweben von erwachsenen und neugeborenen Menschen sowie Javaneraffen wurden spezifische positive Färbungen in den meningealen Deckzellen der Arachnoidea in den Hirn- und/oder Rückenmarksgeweben beobachtet. Diese Befunde gingen in der Toxizitätsstudie nicht mit neurologischen Symptomen und histopathologischen Befunden einher, was darauf hinweist, dass dieser TCR-Befund vermutlich keine klinische Relevanz hat.

Es wurden keine Studien zur Karzinogenität, Genotoxizität und Reproduktionsto­xizität mit Regdanvimab durchgeführt.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

L-Histidin

L-Histidin-Monohydrochlorid-Monohydrat

Polysorbat 80

L-Arginin-Monohydrochlorid

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflaschen

15 Monaten

Verdünnte Infusionslösung

Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde nach Verdünnung in 0,9%iger Natriumchlorid-Infusionslösung (9 mg/ml) für 72 Stunden bei 2 °C bis 8 °C oder für 4 Stunden bei < 30 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die vorbereitete Infusionslösung sofort verwendet werden. Falls sie nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für Lagerungsdauer und -bedingungen nach Anbruch vor Verwendung beim Anwender. Die Lagerungsdauer sollte normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C betragen, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank aufbewahren (2 °C bis 8 °C).

Nicht einfrieren. Das Arzneimittel im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Durchstechflasche aus Glas Typ I mit einem Stopfen aus Chlorbutylgummi.

Packungsgröße mit 1 Durchstechflas­che.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Zubereitung

Die Regkirona-Infusionslösung ist von qualifiziertem medizinischem Fachpersonal unter Anwendung aseptischer Verfahren zuzubereiten:

Die Regkirona-Durchstechflas­che(n) aus der Kühlung nehmen und vor der Zubereitung ca.

20 Minuten lang Raumtemperatur (maximal 30 °C) annehmen lassen. Keiner direkten Hitze aussetzen. Die Durchstechflas­che(n) nicht schütteln.

Regkirona ist eine klare bis opaleszierende, farblose bis blassgelbe Infusionslösun­g. Die

Regkirona-Durchstechflas­che(n) vor der Verdünnung visuell auf Partikel und Verfärbung untersuchen. Sollten Partikel oder Verfärbungen zu sehen sein, muss/müssen die Durchstechflas­che(n) verworfen und (eine) neue Durchstechflas­che(n) für die Zubereitung verwendet werden.

Berechnen Sie das anzuwendende Regkirona-Gesamtvolumen. Regkirona in einem Beutel mit 0,9%iger Natriumchlorid-Infusionslösung (9 mg/ml) verdünnen.

Das Gesamtvolumen aus dem Arzneimittel und Natriumchlorid sollte 250 ml betragen.

o Aus einem 250-ml-Infusionsbeutel mit Natriumchlorid das erforderliche Volumen (das mit dem berechneten Regkirona-Volumen identisch ist) an 0,9%iger Natriumchlori­dInfusionslösung (9 mg/ml) entnehmen und verwerfen.

o Das berechnete Regkirona-Volumen mithilfe einer sterilen Spritze aus der/den Durchstechflas­che(n) entnehmen.

o Regkirona in den Infusionsbeutel überführen.

Den Infusionsbeutel vorsichtig 10-mal von Hand umdrehen, um den Inhalt zu mischen. Nicht

schütteln.

Verabreichung

Die Regkirona Infusionslösung ist von qualifiziertem medizinischem Fachpersonal zu verabreichen.

Die empfohlenen Materialien für die Infusion bereitlegen: Infusionsset mit Inline-Filter (es wird

ein Polyethersulfon(PES)-Filter mit einer Porengröße von 1,2 gm oder weniger empfohlen).

Das Infusionsset am Infusionsbeutel anbringen. Das Infusionsset vorbereiten. Mithilfe einer Pumpe als i.v. Infusion über einen Zeitraum von 60 Minuten verabreichen. Die zubereitete Infusionslösung darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln verabreicht

werden.

Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Celltrion Healthcare Hungary Kft.

1062 Budapest

Vaci ut 1–3. WestEnd Office Building B torony

Ungarn

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/21/1597/001

9. datum der erteilung der zulassung/verlä ngerung der

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 12. November 2021