Removab - Beipackzettel, Nebenwirkungen, Wirkung, Anwendungsgebiete

1. bezeichnung des arzneimittels

Removab 10 Mikrogramm Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

• 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Fertigspritze enthält 10 Mikrogramm Catumaxomab* in 0,1 ml Lösung, entsprechend 0,1 mg/ml.

*Monoklonaler Ratte-Maus-Hybridantikörper (IgG2), gewonnen aus einer Ratte-Maus-Hybrid-Hybridom-Zelllinie.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

• 3. DARREICHUN­GSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Durchsichtige, farblose Lösung.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Removab ist indiziert zur intraperitonealen Behandlung des malignen Aszites bei Erwachsenen mit EpCAM-positiven Karzinomen, für die keine Standardtherapie zur Verfügung steht oder bei denen diese nicht mehr anwendbar ist.

• 4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Verabreichung von Removab ist durch einen Arzt zu überwachen, der in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln erfahren ist.

Dosierung

Vor jeder intraperitonealen Infusion wird die Prämedikation mit

Analgetika/An­tipyretika/nichtste­roidalen Antiphlogistika empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Das Dosierungsschema von Removab umfasst die folgenden vier intraperitonealen Infusionen:

• 4. Dosis 150 Mikrogramm an Tag 10

Removab muss als intraperitoneale Infusion mit konstanter Infusionsgeschwin­digkeit über einen Zeitraum von mindestens 3 Stunden verabreicht werden. In klinischen Studien wurde eine Infusionsdauer von 3 Stunden und 6 Stunden untersucht. Bei der ersten der vier Dosen kann abhängig vom Gesundheitszustand des Patienten eine Infusionsdauer von 6 Stunden in Betracht gezogen werden.

Zwischen den Infusionstagen ist ein Intervall von mindestens zwei infusionsfreien Kalendertagen einzuhalten. Im Falle relevanter Nebenwirkungen kann der Abstand zwischen den Infusionen verlängert werden. Insgesamt sollte die Behandlungsdauer jedoch 20 Tage nicht überschreiten.

Nachbeobachtung

Eine angemessene Nachbeobachtung des Patienten nach dem Ende der Removab-Infusion wird empfohlen. In der Zulassungsstudie wurden die Patienten nach jeder Infusion für 24 Stunden nachbeobachtet.

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Zu Patienten mit einer Leberfunktion­sstörung von höherem Schweregrad als „mittelgradig“ und/oder mit mindestens 70-prozentiger Lebermetastasierung und/oder Pfortaderthrombose/-obstruktion liegen keine Studiendaten vor. Die Behandlung dieser Patienten mit Removab ist nur nach eingehender Abwägung von Nutzen und Risiken in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Zu Patienten mit einer Nierenfunktion­sstörung mit einem höheren Schweregrad als „geringgradig“ liegen keine Studiendaten vor. Die Behandlung dieser Patienten mit Removab ist nur nach eingehender Abwägung von Nutzen und Risiken in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Es gibt im zugelassenen Anwendungsgebiet keinen relevanten Nutzen von Removab bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Removab ist ausschließlich als intraperitoneale Infusion zu verabreichen.

Removab darf nicht als intraperitonealer Bolus und auch nicht über irgendeine andere Applikationsart als intraperitoneal verabreicht werden.

Hinweise zum anzuwendenden Infusionssystem entneh ie bitte Abschnitt 4.4.

Vorsichtsmaßnahmen vor der Anwendung des Ar

Vor der Applikation von Removab wird das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml, 0,9 %) verdünnt. Die verdünnte Removab-Infusionslösung wird mit konstanter Infusionsgeschwin­digkeit über ein geeignetes Pumpensystem intraperitoneal infundiert.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Überempfindlichkeit gegen murine Proteine (von Ratte und/oder Maus).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Removab darf nicht als Bolus oder auf eine andere Applikationsart als intraperitoneal appliziert werden.

Mit der Zytokinausschüttung assoziierte Symptome

Da durch die Bindung von Catumaxomab an Immunzellen und Tumorzellen die Freisetzung von proinflammato­rischen und zytotoxischen Zytokinen ausgelöst wird, sind während und nach der Verabreichung von Removab sehr häufig zytokin-assoziierte klinische Symptome beobachtet worden, z. B. Fieber, Übelkeit, Erbrechen und Schüttelfrost (siehe Abschnitt 4.8). Häufig treten Dyspnoe und Hypo-/Hypertonie auf. In den klinischen Studien an Patienten mit malignem Aszites wurden routinemäßig vor der Removab-Infusion 1.000 mg Paracetamol zur Schmerz- und Fieberkontrolle intravenös verabreicht. Trotz der Prämedikation erreichten die genannten Nebenwirkungen einen CTCAE-Schweregrad von bis zu 3 (CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events des US National Cancer Institute) (Version 3.0). Andere oder zusätzliche Standard-Prämedikation mit Analgetika/An­tipyretika/nichtste­roidalen Antiphlogistika wird empfohlen.

Das systemische Entzündungssyndrom SIRS, das durch den Wirkmechanismus von Catumaxomab bedingt ebenfalls häufig auftreten kann, entwickelt sich in der Regel innerhalb von 24 Stunden nach der Removab-Infusion mit Symptomen wie Fieber, Tachykardie, Tachypnoe und Leukozytose (siehe Abschnitt 4.8). Hier sind Standardtherapie oder Prämedikation z. B. mit Analgetika/An­tipyretika/nichtste­roidalen Antiphlogistika zur Begrenzung des Risikos angezeigt.

Bauchschmerzen

Bauchschmerzen wurden häufig als Nebenwirkung gemeldet. Diese vorübergehende Wirkung wird zum Teil als Auswirkung der intraperitonealen Arzneimittelap­plikation gewertet.

Leistungsstatus und BMI

Vor Beginn der Removab-Therapie ist ein stabiler Allgemeinzustand mit einem Body-Mass-Index (BMI) von >17 (Bestimmung nach Aszitesdrainage) und einem Karnofsky-Index von >60 erforderlich.

Akute Infektionen

Bei Vorliegen von Faktoren, die mit dem Immunsystem interferieren, insb Infektionen, wird die Anwendung von Removab nicht empfohlen.

Aszitesdrainage

Ein angemessenes medizinisches Vorgehen zur Aszitesdraina

Therapie, um eine stabile Kreislauf- und Nierenfunktion sicherzustellen. Die Behandlung muss mindestens die Aszitesdrainage bis zum Versiegen des spontanen Abflusses oder bis zur Symptombesserung umfassen, außerdem bei Bedarf unterstützende Substitutionsthe­rapie mit Kristalloiden und/oder Kolloiden.

Patienten mit hämodynamischer Insuffizienz, Ödemen oder Hypoproteinämie

Vor jeder Removab-Infusion sollten Blutvolumen, Proteingehalt des Blutes, Blutdruck, Herzfrequenz ustände wie Hypovolämie, Hypoproteinämie, Hypotonie,

inschränkungen der Nierenfunktion müssen vor jeder

;r Pfortaderthrombose/-obstruktion

Zu Patienten mit einer Leberfunktion­sstörung von höherem Schweregrad als „mittelgradig“ und/oder mit mindestens 70-prozentiger Lebermetastasierung und/oder Pfortaderthrombose/-obstruktion liegen keine Studiendaten vor. Die Behandlung dieser Patienten mit Removab ist nur nach eingehender Abwägung von Nutzen und Risiken in Betracht zu ziehen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Zu Patienten mit einer Nierenfunktion­sstörung von höherem Schweregrad als „geringgradig“ liegen keine Studiendaten vor. Die Behandlung dieser Patienten mit Removab ist nur nach eingehender Abwägung von Nutzen und Risiken in Betracht zu ziehen.

• 4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

• 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Catumaxomab bei Schwangeren vor.

Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionsto­xizität vor (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Removab während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Catumaxomab / Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Removab verzichtet werden soll / die Behandlung mit Removab zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Catumaxomab auf die Fertilität vor.

• 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Removab hat geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Patienten, bei denen infusionsasso­ziierte Symptome auftreten, sind anzuweisen, bis zum Abklingen der Symptome nicht aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen.

4.8 nebenwirkungen

1. bezeichnung des arzneimittels

Removab 50 Mikrogramm Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

• 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Fertigspritze enthält 50 Mikrogramm Catumaxomab* in 0,5 ml Lösung, entsprechend 0,1 mg/ml.

*Monoklonaler Ratte-Maus-Hybridantikörper (IgG2), gewonnen aus einer Ratte-Maus-Hybrid-Hybridom-Zelllinie.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

• 3. DARREICHUN­GSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Durchsichtige, farblose Lösung.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Removab ist indiziert zur intraperitonealen Behandlung des malignen Aszites bei Erwachsenen mit EpCAM-positiven Karzinomen, für die keine Standardtherapie zur Verfügung steht oder bei denen diese nicht mehr anwendbar ist.

• 4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Verabreichung von Removab ist durch einen Arzt zu überwachen, der in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln erfahren ist.

Dosierung

Vor jeder intraperitonealen Infusion wird die Prämedikation mit

Analgetika/An­tipyretika/nichtste­roidalen Antiphlogistika empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Das Dosierungsschema von Removab umfasst die folgenden vier intraperitonealen Infusionen:

• 4. Dosis 150 Mikrogramm an Tag 10

Removab muss als intraperitoneale Infusion mit konstanter Infusionsgeschwin­digkeit über einen Zeitraum von mindestens 3 Stunden verabreicht werden. In klinischen Studien wurde eine Infusionsdauer von 3 Stunden und 6 Stunden untersucht. Bei der ersten der vier Dosen kann abhängig vom Gesundheitszustand des Patienten eine Infusionsdauer von 6 Stunden in Betracht gezogen werden.

Zwischen den Infusionstagen ist ein Intervall von mindestens zwei infusionsfreien Kalendertagen einzuhalten. Im Falle relevanter Nebenwirkungen kann der Abstand zwischen den Infusionen verlängert werden. Insgesamt sollte die Behandlungsdauer jedoch 20 Tage nicht überschreiten.

Nachbeobachtung

Eine angemessene Nachbeobachtung des Patienten nach dem Ende der Removab-Infusion wird empfohlen. In der Zulassungsstudie wurden die Patienten nach jeder Infusion für 24 Stunden nachbeobachtet.

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Zu Patienten mit einer Leberfunktion­sstörung von höherem Schweregrad als „mittelgradig“ und/oder mit mindestens 70-prozentiger Lebermetastasierung und/oder Pfortaderthrombose/-obstruktion liegen keine Studiendaten vor. Die Behandlung dieser Patienten mit Removab ist nur nach eingehender Abwägung von Nutzen und Risiken in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Zu Patienten mit einer Nierenfunktion­sstörung mit einem höheren Schweregrad als „geringgradig“ liegen keine Studiendaten vor. Die Behandlung dieser Patienten mit Removab ist nur nach eingehender Abwägung von Nutzen und Risiken in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Es gibt im zugelassenen Anwendungsgebiet keinen relevanten Nutzen von Removab bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Removab ist ausschließlich als intraperitoneale Infusion zu verabreichen.

Removab darf nicht als intraperitonealer Bolus und auch nicht über irgendeine andere Applikationsart als intraperitoneal verabreicht werden.

Hinweise zum anzuwendenden Infusionssystem entneh ie bitte Abschnitt 4.4.

Vorsichtsmaßnahmen vor der Anwendung des Ar

Vor der Applikation von Removab wird das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml, 0,9 %) verdünnt. Die verdünnte Removab-Infusionslösung wird mit konstanter Infusionsgeschwin­digkeit über ein geeignetes Pumpensystem intraperitoneal infundiert.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Überempfindlichkeit gegen murine Proteine (von Ratte und/oder Maus).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Removab darf nicht als Bolus oder auf eine andere Applikationsart als intraperitoneal appliziert werden.

Mit der Zytokinausschüttung assoziierte Symptome

Da durch die Bindung von Catumaxomab an Immunzellen und Tumorzellen die Freisetzung von proinflammato­rischen und zytotoxischen Zytokinen ausgelöst wird, sind während und nach der Verabreichung von Removab sehr häufig zytokin-assoziierte klinische Symptome beobachtet worden, z. B. Fieber, Übelkeit, Erbrechen und Schüttelfrost (siehe Abschnitt 4.8). Häufig treten Dyspnoe und Hypo-/Hypertonie auf. In den klinischen Studien an Patienten mit malignem Aszites wurden routinemäßig vor der Removab-Infusion 1.000 mg Paracetamol zur Schmerz- und Fieberkontrolle intravenös verabreicht. Trotz der Prämedikation erreichten die genannten Nebenwirkungen einen CTCAE-Schweregrad von bis zu 3 (CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events des US National Cancer Institute) (Version 3.0). Andere oder zusätzliche Standard-Prämedikation mit Analgetika/An­tipyretika/nichtste­roidalen Antiphlogistika wird empfohlen.

Das systemische Entzündungssyndrom SIRS, das durch den Wirkmechanismus von Catumaxomab bedingt ebenfalls häufig auftreten kann, entwickelt sich in der Regel innerhalb von 24 Stunden nach der Removab-Infusion mit Symptomen wie Fieber, Tachykardie, Tachypnoe und Leukozytose (siehe Abschnitt 4.8). Hier sind Standardtherapie oder Prämedikation z. B. mit Analgetika/An­tipyretika/nichtste­roidalen Antiphlogistika zur Begrenzung des Risikos angezeigt.

Bauchschmerzen

Bauchschmerzen wurden häufig als Nebenwirkung gemeldet. Diese vorübergehende Wirkung wird zum Teil als Auswirkung der intraperitonealen Arzneimittelap­plikation gewertet.

Leistungsstatus und BMI

Vor Beginn der Removab-Therapie ist ein stabiler Allgemeinzustand mit einem Body-Mass-Index (BMI) von >17 (Bestimmung nach Aszitesdrainage) und einem Karnofsky-Index von >60 erforderlich.

Akute Infektionen

Bei Vorliegen von Faktoren, die mit dem Immunsystem interferieren, insb Infektionen, wird die Anwendung von Removab nicht empfohlen.

Aszitesdrainage

Ein angemessenes medizinisches Vorgehen zur Aszitesdraina

Therapie, um eine stabile Kreislauf- und Nierenfunktion sicherzustellen. Die Behandlung muss mindestens die Aszitesdrainage bis zum Versiegen des spontanen Abflusses oder bis zur Symptombesserung umfassen, außerdem bei Bedarf unterstützende Substitutionsthe­rapie mit Kristalloiden und/oder Kolloiden.

Patienten mit hämodynamischer Insuffizienz, Ödemen oder Hypoproteinämie

Vor jeder Removab-Infusion sollten Blutvolumen, Proteingehalt des Blutes, Blutdruck, Herzfrequenz ustände wie Hypovolämie, Hypoproteinämie, Hypotonie,

inschränkungen der Nierenfunktion müssen vor jeder

;r Pfortaderthrombose/-obstruktion

Zu Patienten mit einer Leberfunktion­sstörung von höherem Schweregrad als „mittelgradig“ und/oder mit mindestens 70-prozentiger Lebermetastasierung und/oder Pfortaderthrombose/-obstruktion liegen keine Studiendaten vor. Die Behandlung dieser Patienten mit Removab ist nur nach eingehender Abwägung von Nutzen und Risiken in Betracht zu ziehen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Zu Patienten mit einer Nierenfunktion­sstörung von höherem Schweregrad als „geringgradig“ liegen keine Studiendaten vor. Die Behandlung dieser Patienten mit Removab ist nur nach eingehender Abwägung von Nutzen und Risiken in Betracht zu ziehen.

• 4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

• 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Catumaxomab bei Schwangeren vor.

Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionsto­xizität vor (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Removab während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Catumaxomab / Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Removab verzichtet werden soll / die Behandlung mit Removab zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Catumaxomab auf die Fertilität vor.

• 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Removab hat geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Patienten, bei denen infusionsasso­ziierte Symptome auftreten, sind anzuweisen, bis zum Abklingen der Symptome nicht aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Jo

Die unerwünschten Wirkungen stammen aus einer integrierten Sicherheitsanalyse zu 12 klinischen Studien. 728 Patienten erhielten intraperitoneal Catumaxomab, 293 Patienten als 6-stündige Infusionen und 435 Patienten als 3-stündige Infusionen.

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Removab ist durch Symptome im Zusammenhang mit einer Zytokin-Freisetzung und gastrointestinale Reaktionen gekennzeichnet.

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Zytokin-Freisetzung: SIRS, eine Kombination aus Tachykardie, Fieber und/oder Dyspnoe von potenziell lebensbedrohlicher Intensität, kann sich innerhalb von 24 Stunden nach Infusion von Catumaxomab entwickeln und klingt unter symptomatischer Therapie ab. Weitere Reaktionen im Zusammenhang mit einer Zytokin-Freisetzung wie Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit und Erbrechen werden mit einer Intensität vom CTCAE-Grad 1 und 2 (US National Cancer Institute, Version 4.0) sehr häufig genannt. Diese Symptome sind Ausdruck des Wirkmechanismus von Catumaxomab und im Allgemeinen vollständig reversibel. Gastrointestinale Reaktionen wie Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö sind sehr häufig und treten meist mit einem CTCAE-Grad von 1 oder 2 auf, wurden aber auch mit höherem Grad beobachtet und sprechen auf eine adäquate symptomatische Therapie an.

Das Sicherheitsprofil von Catumaxomab ist bei 3-stündiger und 6-stündiger Infusionsdauer im Hinblick auf Art, Häufigkeit und Schweregrad im Allgemeinen vergleichbar. Bei 3-stündiger Verabreichung wurden einige Nebenwirkungen wie Schüttelfrost und Hypotonie (Grad 1/2), Diarrhö (alle Grade) und Müdigkeit (Grad 1/2) häufiger beobachtet.

Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen

In Tabelle 1 sind die unerwünschten Wirkungen nach Organklasse aufgeführt. Hierbei gelten folgende Häufigkeitsbe­zeichnungen: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1.000, <1/100).

Tabelle 1 Bei mit Catumaxomab behandelten Patienten beschriebene unerwünschte

Wirkungen

wurden auch als schwerwiegende unerwünschte Wirkungen gemeldet

Unterstrichen : siehe Abschnitt „Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen“

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Es gelten die folgenden Definitionen der Schweregrade nach CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events des US National Cancer Institute) (Version 4.0):

CTCAE-Schweregrad 1 = geringgradig, CTCAE-Schweregrad 2 = mittelgradig, CTCAE-

Schweregrad 3 = hochgradig, CTCAE-Schweregrad 4 = lebensbedrohlich

Mit der Zytokinausschüttung assoziierte Symptome höherer Intensitäten

Bei 5,1 % der Patienten erreichte Fieber einen CTCAE-Grad von 3. Gleiches gilt für das ZytokinFreisetzungs-Syndrom (1,0 %), Schüttelfrost (0,8 %), Übelkeit (3,4 %), Erbrechen (4,4 %), Dyspnoe (1,6 %) und Hypo-/Hypertonie (2,1 % / 0,8 %). Bei einem Patienten (0,1 %) wurde eine Dyspnoe und bei 3 Patienten (0,4 %) eine Hypotonie vom CTCAE-Grad 4 beschrieben. Schmerzen und Fieber lassen sich durch Prämedikation abmildern oder verhindern (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Systemisches Entzündungssyndrom (SIRS)

Bei 3,8 % der Patienten traten innerhalb von 24 Stunden nach Catumaxomab-Infusion Symptome eines SIRS auf. Bei drei Patienten (0,4 %) wurde eine Intensität vom CTCAE-Grad 4 beobachtet. Diese Reaktionen klangen unter symptomatischer Behandlung ab.

Bauchschmerzen

Bei 43,7 % der Patienten wurden Bauchschmerzen als unerwünschte Wirkung gemeldet, die bei 8,2 % der Patienten Schweregrad 3 erreichten, unter symptomatischer Behandlung jedoch abklangen.

c?'

Leberenzyme

Nach Verabreichung von Removab wurden häufig vorübergehende Anstiege von Leberenzymwerten beobachtet. Die Veränderungen der Laborparameter besaßen im Allgemeinen keine klinische Relevanz, und in den meisten Fällen wurden nach Beendigung der Behandlung die Ausgangswerte wieder erreicht.

Weitere diagnostische oder therapeutische Maßnahmen sind nur im Fall eines klinisch relevanten oder persistierenden Anstiegs in Betracht zu ziehen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

• 4.9 Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Bei Patienten, die mit einer höheren Dosis Catumaxomab als empfohlen behandelt wurden, stieg die Anzahl an schweren unerwünschten Wirkungen (Schweregrad 3).

• 5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

  • 5.1 Pharmakody­namische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel; monoklonale Antikörper, ATC- Code: L01XC09

Wirkmechanismus

Catumaxomab ist ein trifunktionaler, monoklonaler Ratte-Maus-Hybridantikörper, der spezifisch gegen das epitheliale Zelladhäsionsmo­lekül (EpCAM) und das CD3-Antigen gerichtet ist.

Das EpCAM-Antigen ist auf den meisten Karzinomzellen überexprimiert (Tabelle 2). CD3 ist auf reifen T-Lymphozyten als Bestandteil des T-Zell-Rezeptors exprimiert. Eine dritte funktionelle Bindungsstelle in der Fc-Region von Catumaxomab ermöglicht die Interaktion mit akzessorischen Immunzellen über die FcY-Rezeptoren.

Infolge der Bindungseigen­schaften von Catumaxomab werden Tumorzellen, T-Lymphozyten und akzessorische Immunzellen in unmittelbare Nähe zueinander gebracht. Dadurch wird eine koordinierte Immunreaktion gegen die Tumorzellen induziert, die verschiedene Mechanismen umfasst wie z. B. Aktivierung von T-Lymphozyten, antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC), komplementabhängige Zytotoxizität (CDC) und Phagozytose. Dies führt zur Zerstörung der Tumorzellen.

Tabelle 2 EpCAM-Expression bei den aszitesbildenden Krebsarten mit der höchsten Relevanz

= lobuläres Mammakarzinom

Pharmakodynamische Wirkungen

Die antitumorale Aktivität von Catumaxomab ist in vitro und in vivo nachgewiesen worden. Die wirksame Catumaxomab-vermittelte Abtötung von Tumorzellen wurde in vitro sowohl für Zielzellen mit hoher als auch mit geringer Expression des EpCAM-Antigens und unabhängig von der Art des Primärtumors beobachtet. In vivo wurde die antitumorale Wirksamkeit von Catumaxomab am Ovarialkarzinom­modell bei Mäusen mit herabgesetztem Immunstatus bestätigt. Hier wurde die Tumorentwicklung durch die intraperitoneale Behandlung mit Catumaxomab und humanen mononukleären Zellen aus peripherem Blut verzögert.

Klinische Wirksamkeit

Der Nachweis der Wirksamkeit von Catumaxomab erfolgte in zwei klinischen Phase-III-Studien. Patienten nicht-kaukasischen Ursprungs wurden in diese klinischen Studien nicht eingeschlossen.

IP-REM-AC-01

Eine zweiarmige, nicht verblindete randomisierte klinische Zulassungsstudie der Phase II/III mit 258 Patienten mit symptomatischem malignem Aszites infolge eines EpCAM-positiven Karzinoms. 170 dieser Patienten wurden per Randomisierung der Behandlung mit Catumaxomab zugeteilt. In der Studie wurde Parazentese plus Catumaxomab mit Parazentese allein (Kontrolle) verglichen.

Die Behandlung mit Catumaxomab erfolgte bei Patienten, für die keine Standardtherapie zur Verfügung stand oder bei denen diese nicht mehr anwendbar war und die einen Karnofsky-Index von mindestens 60 aufwiesen. Catumaxomab wurde in vier intraperitonealen Infusionen mit steigender Dosierung von 10, 20, 50 und 150 Mikrogramm an Tag 0, 3, 7 und 10 verabreicht (siehe Abschnitt 4.2). In der Zulassungsstudie IP-REM-AC-01 wurden 98,1 % der Patienten stationär behandelt (mediane Aufenthaltsdauer: 11 Tage).

Der primäre Wirksamkeits-Endpunkt der Studie war die punktionsfreie Überlebenszeit, ein kombinierter Endpunkt aus der Zeit bis zur ersten therapeutischen Aszitespunktion oder der Zeit bis zum Tod des Patienten, je nachdem, was zuerst eintrat. Die Ergebnisse hinsichtlich punktionsfreier Überlebenszeit und Zeit bis zur ersten therapeutischen Aszitespunktion sind in Tabelle 3 unter Angabe von Median und Hazard Ratio aufgeführt. Kaplan-Meier-Schätzer für die Zeit bis zur ersten therapeutischen Aszitespunktion sind in Abbildung 1 dargestellt.

Tabelle 3 Daten zur Wirksamkeit (punktionsfreie Überlebenszeit und Zeit bis zur ersten therapeutischen Aszitespunktion) in der Studie IP-REM-AC-01

Abbildung 1

Kaplan-Meier-Schätzer für die Zeit bis zur

Zeit (Tage) bis zum Ereignis

Catumaxomab (N=170)

Kontrolle (N=88)

N: Anzahl Patienten in der jeweiligen Behandlungsgruppe

Die Wirksamkeit der Behandlung des durch ein EpCAM-positives Karzinom bedingten malignen Aszites mit Parazentese und Catumaxomab war der alleinigen Parazentese sowohl bezogen auf die punktionsfreie Überlebenszeit als auch auf die Zeit bis zur ersten therapeutischen Aszitespunktion statistisch signifikant überlegen.

Nach Abschluss der Studie wurden die Patienten bis zum Ende ihres Lebens weiter beobachtet, um die Gesamtüberleben­szeit zu beurteilen (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4 Gesamtüberle­benszeit in der Nachbeobachtun­gsphase der Studie IP-REM-AC-01

Insgesamt wechselten 45 von 88 Patienten (51 %) der Kontrollgruppe zu einer aktiven Behandlung mit Catumaxomab.

IP-CAT-AC-03

In dieser konfirmatorischen zweiarmigen, randomisierten, nicht verblindeten Phase-IIIb-Studie mit 219 Patienten mit epithelialen Karzinomen und symptomatischem malignem Aszites, bei denen eine therapeutische Aszitespunktion durchgeführt werden musste, wurde die Behandlung mit Catumaxomab plus 25 mg Prednisolon als Prämedikation vs. Catumaxomab als Monotherapie untersucht. Catumaxomab wurde in beiden Gruppen in Form von vier 3-stündigen i.p.-Infusionen mit konstanter Infusionsgeschwin­digkeit in Dosen von 10, 20, 50 und 150 Mikrogramm an den Tagen 0, 3, 7 und 10 verabreicht. Die Patientenpopulation war vergleichbar mit derjenigen in der Zulassungsstudie.

Um den Einfluss der Prämedikation mit Prednisolon auf die Sicherheit und Wirksamkeit beurteilen zu können, wurden der primäre Sicherheitsendpunkt „zusammengesetzter Sicherheitsscore“ und der ko-primäre Wirksamkeitsen­dpunkt „punktionsfreie Überlebenszeit“ untersucht.

Der zusammengesetzte Sicherheitsscore spiegelte die Häufigkeit und den Schweregrad der wichtigsten bekannten unerwünschten Wirkungen, nämlich Pyrexie, Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen, in beiden Behandlungsgruppen wider. Die Gabe von Prednisolon als Prämedikation führte zu keiner Verminderung dieser unerwünschten Wirkungen.

Beim primären Wirksamkeits-Endpunkt, der punktionsfreien Überlebenszeit, handelte es sich um einen kombinierten Endpunkt aus der Zeit bis zur ersten therapeutischen Aszitespunktion oder der Zeit bis zum Tod des Patienten, je nachdem, was zuerst eintrat (identisch mit der Zulassungsstudie).

Tabelle 5 Daten zur Wirksamkeit (punktionsfreie Überlebenszeit und Zeit bis zur ersten therapeutischen Aszitespunktion) in der Studie IP-CAT-AC-03

Als sekundärer Wirksamkeitsen­dpunkt wurde die Gesamtüberleben­szeit (Tabelle 6) untersucht.

der Studie IP-CAT-AC-03

n

Tabelle 6 Gesamtüberle­benszeit in der Nachbeo

Die Induktion humaner Anti-Maus-/Anti-Ratte-Antikörper (HAMA/HARA) ist ein intrinsischer Effekt der Behandlung mit monoklonalen Antikörpern murinen Ursprungs. Aktuelle Daten zu Catumaxomab aus der Zulassungsstudie belegen, dass vor der vierten Infusion nur 5,6 % der Patienten (7 von 124 Patienten) HAMA-positiv waren. Einen Monat nach der letzten Infusion lagen bei 94 % der Patienten HAMA vor. Überempfindlichke­itsreaktionen wurden nicht beobachtet.

Patienten, die 8 Tage nach der Behandlung mit Catumaxomab HAMA ausbildeten, zeigten in Bezug auf das punktionsfreie Überleben, die Zeit bis zur nächsten Punktion und die Gesamtüberleben­szeit einen besseren klinischen Verlauf als HAMA-negative Patienten.

In einer Machbarkeitsstudie zur Beurteilung eines zweiten i.p.-Infusionszyklus, bestehend aus 10, 20, 50 und 150 Mikrogramm Catumaxomab, an 8 Patienten mit malignem Aszites infolge eines Karzinoms (IP-CAT-AC-04) waren zum Zeitpunkt des Screenings in allen verfügbaren Aszites- und Plasmaproben ADA nachweisbar. Die Patienten blieben über die Behandlungs- und Beobachtungsphase hinweg ADA-positiv. Trotz Vorhandenseins von ADA erhielten alle Patienten alle 4 Catumaxomab-Infusionen. Die mediane punktionsfreie Überlebenszeit betrug 47,5 Tage, die mediane Zeit bis zur ersten therapeutischen Punktion 60,0 Tage und die mediane Gesamtüberleben­szeit 406,5 Tage. Bei allen Patienten traten Symptome auf, die mit dem

Wirkmechanismus von Catumaxomab in Zusammenhang standen, wobei das Sicherheitsprofil hinsichtlich der Art der unerwünschten Wirkungen mit dem im ersten i.p.-Behandlungszyklus vergleichbar war. Es wurden keine Überempfindlichke­itsreaktionen beobachtet.

• 5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Catumaxomab während und nach vier intraperitonealen Infusionen von 10, 20, 50 und 150 Mikrogramm Catumaxomab wurden an 13 Patienten mit durch ein EpCAM-positives Karzinom bedingtem, symptomatischem malignem Aszites untersucht.

Innerhalb der Patientenpopulation bestand ein hohes Maß an Variabilität. Das geometrische Mittel der Cmax im Plasma betrug rund 0,5 ng/ml (im Bereich von 0–2,3), das geometrische Mittel der Plasma-AUC betrug rund 1,7 Tage*ng/ml (im Bereich von unterhalb der unteren Bestimmungsgrenze (LLOQ) bis 13,5). Das geometrische Mittel der scheinbaren terminalen Plasma-Eliminationshal­bwertszeit (t1/2) betrug rund 2,5 Tage (im Bereich von 0,7–17).

Catumaxomab war in der Aszitesflüssigkeit und im Plasma nachweisbar. Die Konzentration stieg bei den meisten Patienten mit der Anzahl der Infusionen und mit der applizierten Dosis. Nach

Überschreiten eines Spitzenwertes nach jeder Dosis nahm die Plasmakonzen ab.

Spezielle Patientengruppen

Hierzu wurden keine Studien durchgeführt.

• 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Anwendung von Catumaxomab im Tiermodell ergab keine Anzeichen von anomaler oder arzneimittelbe­dingter akuter Toxizität oder Anzeichen für lokale Unverträglichkeit an der Injektions-/Infusionsstelle. Aufgrund der hohen Spezies-Spezifität von Catumaxomab sind diese Ergebnisse jedoch von begrenzter Aussagekraft.

Studien zur Toxizität bei wie zur Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität wurden nicht durchgeführt.

• 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

  6.1 Liste der sons

  
  

  andteile

  
  

Natriumcitrat

Citronensäure-Monohydrat

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

• 6.2 Inkompati­bilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

• 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre

Nach der Verdünnung

Die fertig zubereitete Infusionslösung ist für 48 Stunden physikalisch und chemisch stabil, wenn sie bei 2–8 °C gelagert wird, und für 24 Stunden, wenn sie bei Temperaturen bis 25 °C gelagert wird. Aus mikrobiologischen Gründen sollte das Präparat möglichst sofort verwendet werden. Falls es nicht sofort verwendet wird, liegen die Dauer der Lagerung während des Gebrauchs sowie die Bedingungen bis zum Gebrauch in der Verantwortung des Anwenders, sollten jedoch in der Regel 24 Stunden bei 2–8 °C nicht übersteigen, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten, validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

• 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C). Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

• 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

0,5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer Fertigspritze (Glas, Typ I, silikonisiert) mit Kolbenstopfen (Brombutylkau­tschuk) und Luer-Lock-System (Polypropylen, silikonisiert, und Polycarbonat) mit Spitzen-Schnappdeckel (Styrolbutadi­enkautschuk) und Kanüle; Packungsgröße: 1.

• 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

čř

Benötigte Materialien und Ausrüstung : /x-'

Für die Verdünnung und Verabreichung von Removab dürfen ausschließlich folgende Materialien eingesetzt werden, da Removab ausschließlich hiermit kompatibel ist:

• 50-ml-Polypropylen-Spritzen
• Polyethylen-Infusionsschläuche von 1 mm Innendurchmesser und 150 cm Länge
• Polycarbonat-Infusionsventile/-Dreiwegehähne

Polyurethan-Katheter, Polyurethan-Katheter mit Silikonbeschichtung

Außerdem werden benötigt:

• Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml, 0,9 %)
• Präzisions-Infusionspumpe

Anleitung zur Verdünnung vor der Applikation

Removab ist ausschließlich durch medizinisches Fachpersonal unter angemessenen aseptischen Bedingungen zuzubereiten.

Die Außenfläche der Fertigspritze ist nicht steril.

• Je nach Dosis wird die benötigte Menge Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml, 0,9 %) in eine 50-ml-Spritze aufgezogen (siehe Tabelle 7).
• Mindestens 3 ml zusätzlicher Luftpuffer werden in die 50-ml-Spritze eingeschlossen.
• Der Schnappdeckel wird von der Spitze der Removab-Fertigspritze abgenommen; Die Spritze wird dabei mit der Spitze nach oben gehalten.
• Die zugehörige Kanüle wird auf die Removab-Fertigspritze aufgesetzt. Für jede Spritze wird eine frische Kanüle verwendet.
• Die Kanüle der Fertigspritze wird durch die Öffnung der 50-ml-Spritze geführt, sodass die Kanüle in die Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml, 0,9 %) eintaucht (Abbildung 2).
• Der gesamte Inhalt der Spritze (Removab-Konzentrat plus Luftpuffer) wird aus der Fertigspritze direkt in die Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml, 0,9 %) injiziert.

Der Kolben der Fertigspritze darf NICHT zum Durchspülen zurückgezogen werden, um Kontaminierung zu verhindern und sicherzustellen, dass die korrekte Menge abgegeben wird. Die 50-ml-Spritze wird mit einem Schnappdeckel verschlossen und behutsam geschwenkt, um die Lösung zu mischen. Eventuelle Luftblasen werden aus der 50-ml-Spritze entfernt.

Das abziehbare Klebeetikett, das von der Innenseite des Removab-Umkartons abziehbar ist und mit der Warnung „Verdünntes Removab. Nur zur intraperitonealen Anwendung“ beschriftet ist, muss an die 50 ml Spritze für die intraperitoneale Infusion der verdünnten Removab-Lösung geheftet werden. Diese Vorsichtsmaßnahme soll gewährleisten, dass Removab ausschließlich intraperitoneal verabreicht werden darf.

Die 50-ml-Spritze wird in die Infusionspumpe eingesetzt.

Tabelle 7 Zubereitung der Removab-Lösung zur intraperitonealen Infusion

Abbildung 2 Umfüllen der Removab-Lösung aus der Fertigspritze in die 50-ml-Spritze

Fertigspritze V>S "

Luftpuffer

Removab-Lösung

Luftpuffer

Natriumchlorid (9 mg/ml, 0,9 %)

Art der Anwendung

Der Katheter für die intraperitoneale Infusion ist unter Ultraschallkon­trolle durch einen Arzt zu legen, der Erfahrung mit intraperitonealen Verabreichungsver­fahren besitzt. Der Katheter dient sowohl dazu, Aszitesflüssigkeit abzuleiten, als auch dazu, Removab und Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml, 0,9 %) zu infundieren. Es wird empfohlen, den Katheter während des gesamten

Behandlungsze­itraums in der Bauchhöhle zu belassen. Nach der letzten Infusion kann er entfernt werden.

Vor jeder Verabreichung von Removab muss Aszitesflüssigkeit abgeleitet werden, bis der spontane Abfluss versiegt oder bis zur Symptombesserung (siehe Abschnitt 4.4). Anschließend sind 500 ml Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml, 0,9 %) zu infundieren, um die Verteilung der Antikörper in der Bauchhöhle zu unterstützen.

Removab ist über ein Pumpensystem mit konstanter Infusionsgeschwin­digkeit intraperitoneal über einen Zeitraum von mindestens 3 Stunden zu verabreichen wie nachfolgend beschrieben:

• Die 50-ml-Spritze mit der verdünnten Removab-Infusionslösung wird in die Präzisionspumpe

eingesetzt.

• Die an die Präzisionspumpe angeschlossene Infusionsleitung wird mit der verdünnten Removab-Infusionslösung gefüllt. Hierbei ist obligat ein Infusionsschlauch mit einem Innendurchmesser von 1 mm und einer Länge von 150 cm zu verwenden.
• Der Infusionsschlauch wird an den Dreiwegehahn angeschlossen.
• Parallel zu jeder Verabreichung von Removab werden 250 ml Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml, 0,9 %) durch ein Infusionsventil/e­inen Dreiwegehahn in die Infusionsleitung des Katheters infundiert.
• Die Pumpgeschwindigkeit wird an das zu verabreichende Volumen und die geplante Infusionsdauer angepasst.
• Wenn die 50-ml-Spritze mit der verdünnten Removab-Infusionslösung leer ist, wird sie bis zum

Ende der geplanten Infusionsdauer durch eine 50-ml-Spritze ersetzt, die 20 ml Natriumchlori­dInjektionslösung (9 mg/ml, 0,9 %) enthält, um das Totvolumen in der Infusionsleitung (etwa 2 ml) unter unveränderten Bedingungen auszuspülen. Die verbleibende Natriumchlori­dInjektionslösung (9 mg/ml, 0,9 %) kann verworfen werden.

• Der Katheter wird bis zur nächsten Infusion geschlossen gehalten.
• Am Tag nach der letzten Infusion wird eine Aszitesdrainage bis zum Versiegen des spontanen Abflusses durchgeführt. Danach kann der Katheter entfernt werden.

Abbildung 3 Schematische Darstellung des Infusionssystems

• 1 250 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %)

• 2 Removab-Lösung zur i. p. Infusion

• 3 Infusionsschlau­ch (1 mm Innendurchmesser, 150 cm Länge)

• 4 Infusionsventil

• 5 Infusionsle­itung

• 6 Katheter

• 7. INHABER DER ZULASSUNG

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6–7

82166 Graefelfing

Deutschland

• 8. ZULASSUNGSNUM­MER(N)

EU/1/09/512/002

• 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VER­LÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. April 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. Dezember 2013

• 10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur verfügbar.

A. HERSTELLER DES WIRKSTOFFS BIOLOGISCHEN URSPRUNGS UND

Name und Anschrift des Herstellers des Wirkstoffs biologischen Ursprungs

Trion Pharma GmbH

Frankfurter Ring 193a

DE-80807 München

Deutschland

Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist

Neovii Biotech GmbH Am Haag 6–7 82166 Graefelfing Deutschland

B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH

Jo"

Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der

Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).

• C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFL INVERKEHRBRINGEN

• Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichke­itsberichte

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen legt regelmäßig aktualisierte

Unbedenklichke­itsberichte für dieses Arzneimittel gemäß den Anforderungen der – nach Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen Internetportal für Arzneimittel veröffentlichten – Liste der in der Union festgelegten Stichtage (EURD-Liste) vor.

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

1. bezeichnung des arzneimittels

1. bezeichnung des arzneimittels

Removab 10 Mikrogramm Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Catumaxomab

• 2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Neovii Biotech GmbH

MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

Fertigspritze: Removab 10 Mikrogramm

1. bezeichnung des arzneimittels sowie art(en) der anwendung

1. bezeichnung des arzneimittels

1. bezeichnung des arzneimittels

Removab 50 Mikrogramm Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Catumaxomab

• 2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Neovii Biotech GmbH

MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

Fertigspritze: Removab 50 Mikrogramm

1. bezeichnung des arzneimittels sowie art(en) der anwendung

Removab 50 Mikrogramm Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Catumaxomab

Nur zur intraperitonealen Anwendung nach Verdünnung.

• 2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

WARNUNG AUF DEM ABZIEHBAREN KLEBEETIKETT, MIT DEM DIE 50 ML SPRITZE MIT DER VERDÜNNTEN REMOVAB-INFUSIONSLÖSUNG GEKENNZEICHNET WERDEN MUSS

(Teil des Umkartons)

Verdünntes Removab.

Nur zur intraperitonealen Anwendung.

Gebrauchsinfor­mation: Information für Patienten

Removab 10 Mikrogramm Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Catumaxomab

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

– Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

– Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal.

– Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

– Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Removab enthält den Wirkstoff Catumaxomab, einen monoklonalen Antikörper. Dieser erkennt eine charakteristische Eiweißstruktur auf der Zelloberfläche von Krebszellen und aktiviert Immunzellen , die die Krebszellen zerstören.

Removab wird bei Patienten mit malignem Aszites angewendet, wenn keine Standardtherapie zur Verfügung steht oder diese nicht angewendet werden kann.

Maligner Aszites ist eine krankhafte Flüssigkeitsan­sammlung in der Bauchhöhle (Peritonealhöhle), die durch bestimmte Formen von Krebs verursacht wird.

or der Anwendung von Removab beachten?

Removab darf nicht angewendet werden,

– wenn Sie allergisch gegen Catumaxomab oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

– wenn Sie allergisch gegen Eiweiß von Maus und / oder Ratte (murine Proteine) sind.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie Removab anwenden. Es ist sehr wichtig, dass Sie Ihren Arzt informieren, wenn Sie eine der folgenden Beschwerden haben:

– Flüssigkeitsan­sammlung in der Bauchhöhle, die noch nicht abgelassen worden ist

– kalte Hände und Füße, Benommenheit, Schwierigkeiten beim Wasserlassen, beschleunigter Herzschlag, Schwächegefühl (Anzeichen für ein zu niedriges Blutvolumen)

– Gewichtszunahme, Kraftlosigkeit, Atemnot, Wassereinlagerungen (Anzeichen für Eiweißmangel im Blut)

– Schwindel und Benommenheit (Anzeichen für zu niedrigen Blutdruck)

– Herz-Kreislauf-Beschwerden

Nieren- oder Leberprobleme Infektionen

Vor dem Behandlungsbeginn mit Removab untersucht der Arzt bei Ihnen folgende Werte:

• – Body-Mass-Index (BMI); eine Kennzahl, die aus Körpergröße und -gewicht berechnet wird

• – Karnofsky-Index; ein Maß für Ihre allgemeine Leistungsfähigkeit

Ihr BMI muss (nach Ableitung der Aszitesflüssigkeit) über 17 und Ihr Karnofsky-Index über 60 liegen, damit Sie mit Removab behandelt werden können.

Infusionsbedingte Nebenwirkungen und Bauchschmerzen kommen sehr häufig vor (siehe

Abschnitt 4). Sie erhalten weitere Arzneimittel gegen Fieber, Schmerzen oder Entzündungen, die von

Removab hervorgerufen werden (siehe Abschnitt 3).

Kinder und Jugendliche

Removab sollte nicht bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden.

Anwendung von Removab zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/an­gewendet haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen/an­zuwenden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat. Während der Schwangerschaft sollte Removab nicht angewendet werden es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Verkehrstüchtig­keit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Wenn Sie während oder nach der Removab-Behandlung Nebenwirkungen wie Schwindel oder Schüttelfrost bemerken, sollten Sie erst wieder am Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen, wenn die Symptome abgeklungen sind.

• 3. Wie ist Removab anzuwe

  Removab wird Ihnen un Krebspatienten hat. Nac

  
  

sicht eines Arztes gegeben, der Erfahrung in der Behandlung von emovab-Infusion entscheidet Ihr Arzt über Ihre Nachbeobachtung.

Vor und während der Behandlung werden Ihnen noch andere Arzneimittel gegeben, um die von Removab hervorgerufenen Fieber-, Schmerz- und Entzündungsre­aktionen zu verringern.

Sie erhalten vier Infusionen Removab mit steigender Wirkstoffmenge (10, 20, 50 und

• 150 Mikrogramm) in den Bauchraum. Zwischen zwei Infusionen liegen jeweils mindestens zwei infusionsfreie Kalendertage (Sie erhalten die Infusionen beispielsweise an Tag 0, 3, 7, 10). Die Infusion muss mit gleichbleibender Geschwindigkeit über mindestens 3 Stunden verabreicht werden. Der gesamte Behandlungszeitraum sollte 20 Tage nicht überschreiten.

Für die gesamte Dauer der Therapie, bis zum Tag nach der letzten Infusion, wird Ihnen ein Katheter in den Bauchraum (intraperitoneal) gelegt.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt.

4. welche nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen von Removab bestehen in infusionsbedingten Nebenwirkungen sowie in Nebenwirkungen, die den Verdauungstrakt (Magen und Darm) betreffen.

Infusionsbedingte Nebenwirkungen

Während und nach der Infusion von Removab treten wahrscheinlich bei mehr als 1 von 10 Patienten (sehr häufig) infusionsbedingte Nebenwirkungen auf. Die häufigsten infusionsbedingten Nebenwirkungen, die größtenteils leicht bis mittelschwer ausgeprägt sind, bestehen in Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit und Erbrechen.

Wenn derartige Beschwerden auftreten, benachrichtigen Sie bitte so bald wie möglich Ihren Arzt. Ihr Arzt kann die Infusionsgeschwin­digkeit von Removab herabsetzen oder Ihnen eine zusätzliche Behandlung zur Linderung dieser Beschwerden verabreichen.

Bei bis zu 4 von 100 Patienten kann es zur Entwicklung eines Beschwerdekomplexes aus stark beschleunigtem Herzschlag, Fieber und Atemnot kommen. Diese Beschwerden treten hauptsächlich innerhalb von 24 Stunden nach einer Removab-Infusion auf und können lebensbedrohlich werden, lassen sich jedoch mit zusätzlichen therapeutischen Maßnahmen gut behandeln.

Wenn derartige Beschwerden auftreten, sprechen Sie unverzüglich mit einem Arzt , da diese

Nebenwirkungen sofortiger Aufmerksamkeit und Behandlung bedürfen.

Den Verdauungstrakt betreffende Nebenwirkungen

Reaktionen des Verdauungstrakts wie Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall treten bei mehr als 1 von 10 Patienten (sehr häufig) auf, sind jedoch größtenteils leicht bis mittelschwer ausgeprägt und sprechen gut auf eine zusätzliche Behandlung an.

Wenn derartige Beschwerden auftreten, benachri

Arzt. Ihr Arzt kann die Infusionsgeschwin­digkeit von Removab herabsetzen oder Ihnen eine zusätzliche Behandlung zur Linderung dieser Beschwerden verabreichen.

Sonstige schwerwiegende Nebenwirkung

Sehr häufige schwerwiegende NebenwWirkungen (können bei mehr als 1 von 10 Behandelten auftreten):

– Müdigkeit

Häufige schwerwiegende Nebenwirkungen (können bei bis zu 1 von 10 Behandelten auftreten): – Appetitmangel

• – Austrocknung (Dehydrierung)

• – Rückgang der Anzahl roter Blutkörperchen (Anämie)

• – Verminderte Konzentration von Calcium und Natrium im Blut

• – Sehr schneller Herzschlag

• – Hoher oder niedriger Blutdruck

• – Bauchschmerzen verbunden mit Schwierigkeiten beim Stuhlgang oder Darmverschluss, Verstopfung

• – Atemnot

• – Ansammlung von Flüssigkeit um die Lungen herum, die zu Schmerzen im Brustbereich und Atemnot führt

• – Entzündung der Gallenwege

• – Hautrötung, Hautausschlag

• – Sehr schneller Herzschlag, Fieber, Atemnot, Schwäche- oder Schwindelgefühl

• – Komplexe Reaktionen, die auf der Freisetzung von Entzündungsme­diatoren beruhen

• – Verschlechterung des allgemeinen Gesundheitszus­tands, allgemeines Krankheitsgefühl und Schwäche

• – Flüssigkeitsverhalt

• – Überempfindlichkeit

Gelegentlich auftretende schwerwiegende Nebenwirkungen (können bei bis zu 1 von 100 Behandelten auftreten:

• – Beulen unter der Haut an der Rückseite der Beine, die eventuell zu Wunden werden und Narben hinterlassen

• – Entzündung und Schmerzen oder Brennen und Stechen im Bereich um den Katheter

• – Verringerte Zahl von Blutplättchen, Blutgerinnungsstörun­gen

• – Magen- oder Darmblutungen, zu erkennen durch Erbrechen von Blut oder rötlichen/sch­warzen Stuhl

• – Hautreaktionen, schwere allergische Hautreaktion (Dermatitis)

• – Krampfanfälle

• – Lungenbeschwerden, z. B. Blutgerinnsel in der Lunge

• – Niedriger Sauerstoffgehalt im Blut

• – Schwere Nierenprobleme

• – Extravasation (unbeabsichtigter Austritt des verabreichten Arzneimittels aus dem intraperitonealen Kathetersystem in das umliegende Gewebe)

Wenn derartige Beschwerden auftreten, benachrichtigen Sie bitte so bald wie möglich Ihren

Arzt. Einige dieser Nebenwirkungen bedürfen möglicherweise einer medizinischen Behandlung.

Sonstige Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen (können bei bis zu 1 von 10 Behandelten auftreten):

• – Schmerzen

• – Verringerte oder erhöhte Zahl weißer Blutzellen

• – Erniedrigter Kaliumgehalt im Blut

• – Erniedrigter Eiweißgehalt im Blut

• – Erhöhter Bilirubingehalt im Blut

• – Schwindel („Sich-Drehen“)

• – Verdauungsstörun­gen, Magenbeschwerden, Sodbrennen, Gefühl des Aufgeblähtseins, Blähungen, Mundtrockenheit

• – Grippeähnliche Beschwerden

• – Benommenheit oder Kopfschmerzen

• – Schmerzen in der Brust

• – Starkes Schwitzen

• – Infektionen

• – Erhöhter Eiweißgehalt im Urin

• – Rücken-, Muskel- und Gelenkschmerzen

• – Angstzustände und Schlafstörungen

• – Juckender Hautausschlag oder Quaddeln

• – Hautrötung im Bereich um den Katheter

• – Rotwerden

• – Husten

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. wie ist removab aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton nach „Verwendbar bis:“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C). Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die fertig zubereitete Infusionslösung sofort verwenden.

6. inhalt der packung und weitere informationen

Was Removab enthält

• – Der Wirkstoff ist: Catumaxomab (10 Mikrogramm in 0,1 ml; entspricht 0,1 mg/ml.).

• – Die sonstigen Bestandteile sind: Natriumcitrat, Citronensäure-Monohydrat, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke.

Wie Removab aussieht und Inhalt der Packung

Removab wird ausgeliefert als durchsichtiges, farbloses Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung in einer Fertigspritze mit dazugehöriger Kanüle. Packungsgröße: 1.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Neovii Biotech GmbH Xj)

Am Haag 6–7

82166 Graefelfing

Deutschland

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem pharmazeutischen Unternehmer in Verbindung.

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im {MM/JJJJ}.

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http ://w ww.ema.europa.eu verfügbar.

Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Angaben zur Verdünnung und Verabreichung von Removab entnehmen Sie bitte dem Abschnitt 6.6 der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation), die jeder Packung Removab 10 Mikrogramm und Removab 50 Mikrogramm beiliegt.

Gebrauchsinfor­mation: Information für Patienten

Removab 50 Mikrogramm Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Catumaxomab

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

– Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

• – Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal.

• – Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

• – Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

  Was in dieser Packungsbeilage steht

  
  

  • 1.

  • 2.

  • 3.

  • 4.

  • 5.

  • 6.

Removab enthält den Wirkstoff Catumaxomab, einen monoklonalen Antikörper. Dieser erkennt eine charakteristische Eiweißstruktur auf der Zelloberfläche von Krebszellen und aktiviert Immunzellen , die die Krebszellen zerstören.

Removab wird bei Patienten mit malignem Aszites angewendet, wenn keine Standardtherapie zur Verfügung steht oder diese nicht angewendet werden kann.

Maligner Aszites ist eine krankhafte Flüssigkeitsan­sammlung in der Bauchhöhle (Peritonealhöhle), die durch bestimmte Formen von Krebs verursacht wird.

or der Anwendung von Removab beachten?

Removab darf nicht angewendet werden,

• – wenn Sie allergisch gegen Catumaxomab oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

• – wenn Sie allergisch gegen Eiweiß von Maus und / oder Ratte (murine Proteine) sind.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie Removab anwenden. Es ist sehr wichtig, dass Sie Ihren Arzt informieren, wenn Sie eine der folgenden Beschwerden haben:

• – Flüssigkeitsan­sammlung in der Bauchhöhle, die noch nicht abgelassen worden ist

• – kalte Hände und Füße, Benommenheit, Schwierigkeiten beim Wasserlassen, beschleunigter Herzschlag, Schwächegefühl (Anzeichen für ein zu niedriges Blutvolumen)

• – Gewichtszunahme, Kraftlosigkeit, Atemnot, Wassereinlagerungen (Anzeichen für

Eiweißmangel im Blut)

• – Schwindel und Benommenheit (Anzeichen für zu niedrigen Blutdruck)

• – Herz-Kreislauf-Beschwerden

Nieren- oder Leberprobleme Infektionen

Vor dem Behandlungsbeginn mit Removab untersucht der Arzt bei Ihnen folgende Werte:

• – Body-Mass-Index (BMI); eine Kennzahl, die aus Körpergröße und -gewicht berechnet wird

• – Karnofsky-Index; ein Maß für Ihre allgemeine Leistungsfähigkeit

Ihr BMI muss (nach Ableitung der Aszitesflüssigkeit) über 17 und Ihr Karnofsky-Index über 60 liegen, damit Sie mit Removab behandelt werden können.

Infusionsbedingte Nebenwirkungen und Bauchschmerzen kommen sehr häufig vor (siehe

Abschnitt 4). Sie erhalten weitere Arzneimittel gegen Fieber, Schmerzen oder Entzündungen, die von

Removab hervorgerufen werden (siehe Abschnitt 3).

Kinder und Jugendliche

Removab sollte nicht bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden.

Anwendung von Removab zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/an­gewendet haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen/an­zuwenden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat. Während der Schwangerschaft sollte Removab nicht angewendet werden es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Verkehrstüchtig­keit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Wenn Sie während oder nach der Removab-Behandlung Nebenwirkungen wie Schwindel oder Schüttelfrost bemerken, sollten Sie erst wieder am Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen, wenn die Symptome abgeklungen sind.

• 3. Wie ist Removab anzuwe

  Removab wird Ihnen un Krebspatienten hat. Nac

  
  

sicht eines Arztes gegeben, der Erfahrung in der Behandlung von emovab-Infusion entscheidet Ihr Arzt über Ihre Nachbeobachtung.

Vor und während der Behandlung werden Ihnen noch andere Arzneimittel gegeben, um die von Removab hervorgerufenen Fieber-, Schmerz- und Entzündungsre­aktionen zu verringern.

Sie erhalten vier Infusionen Removab mit steigender Wirkstoffmenge (10, 20, 50 und

• 150 Mikrogramm) in den Bauchraum. Zwischen zwei Infusionen liegen jeweils mindestens zwei infusionsfreie Kalendertage (Sie erhalten die Infusionen beispielsweise an Tag 0, 3, 7, 10). Die Infusion muss mit gleichbleibender Geschwindigkeit über mindestens 3 Stunden verabreicht werden. Der gesamte Behandlungszeitraum sollte 20 Tage nicht überschreiten.

Für die gesamte Dauer der Therapie, bis zum Tag nach der letzten Infusion, wird Ihnen ein Katheter in den Bauchraum (intraperitoneal) gelegt.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt.

4. welche nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen von Removab bestehen in infusionsbedingten Nebenwirkungen sowie in Nebenwirkungen, die den Verdauungstrakt (Magen und Darm) betreffen.

Infusionsbedingte Nebenwirkungen

Während und nach der Infusion von Removab treten wahrscheinlich bei mehr als 1 von 10 Patienten (sehr häufig) infusionsbedingte Nebenwirkungen auf. Die häufigsten infusionsbedingten Nebenwirkungen, die größtenteils leicht bis mittelschwer ausgeprägt sind, bestehen in Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit und Erbrechen.

Wenn derartige Beschwerden auftreten, benachrichtigen Sie bitte so bald wie möglich Ihren Arzt. Ihr Arzt kann die Infusionsgeschwin­digkeit von Removab herabsetzen oder Ihnen eine zusätzliche Behandlung zur Linderung dieser Beschwerden verabreichen.

Bei bis zu 4 von 100 Patienten kann es zur Entwicklung eines Beschwerdekomplexes aus stark beschleunigtem Herzschlag, Fieber und Atemnot kommen. Diese Beschwerden treten hauptsächlich innerhalb von 24 Stunden nach einer Removab-Infusion auf und können lebensbedrohlich werden, lassen sich jedoch mit zusätzlichen therapeutischen Maßnahmen gut behandeln.

Wenn derartige Beschwerden auftreten, sprechen Sie unverzüglich mit einem Arzt , da diese Nebenwirkungen sofortiger Aufmerksamkeit und Behandlung bedürfen.

Den Verdauungstrakt betreffende Nebenwirkungen

Reaktionen des Verdauungstrakts wie Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall treten bei mehr als 1 von 10 Patienten (sehr häufig) auf, sind jedoch größtenteils leicht bis mittelschwer ausgeprägt und sprechen gut auf eine zusätzliche Behandlung an.

Wenn derartige Beschwerden auftreten, benachri

Arzt. Ihr Arzt kann die Infusionsgeschwin­digkeit von Removab herabsetzen oder Ihnen eine zusätzliche Behandlung zur Linderung dieser Beschwerden verabreichen.

Sonstige schwerwiegende Nebenwirkung

Sehr häufige schwerwiegende NebenwWirkungen (können bei mehr als 1 von 10 Behandelten auftreten):

– Müdigkeit

Häufige schwerwiegende Nebenwirkungen (können bei bis zu 1 von 10 Behandelten auftreten): – Appetitmangel

• – Austrocknung (Dehydrierung)

• – Rückgang der Anzahl roter Blutkörperchen (Anämie)

• – Verminderte Konzentration von Calcium und Natrium im Blut

• – Sehr schneller Herzschlag

• – Hoher oder niedriger Blutdruck

• – Bauchschmerzen verbunden mit Schwierigkeiten beim Stuhlgang oder Darmverschluss, Verstopfung

• – Atemnot

• – Ansammlung von Flüssigkeit um die Lungen herum, die zu Schmerzen im Brustbereich und Atemnot führt

• – Entzündung der Gallenwege

• – Hautrötung, Hautausschlag

• – Sehr schneller Herzschlag, Fieber, Atemnot, Schwäche- oder Schwindelgefühl

• – Komplexe Reaktionen, die auf der Freisetzung von Entzündungsme­diatoren beruhen

• – Verschlechterung des allgemeinen Gesundheitszus­tands, allgemeines Krankheitsgefühl und Schwäche

• – Flüssigkeitsverhalt

• – Überempfindlichkeit

Gelegentlich auftretende schwerwiegende Nebenwirkungen (können bei bis zu 1 von 100 Behandelten auftreten:

• – Beulen unter der Haut an der Rückseite der Beine, die eventuell zu Wunden werden und Narben hinterlassen

• – Entzündung und Schmerzen oder Brennen und Stechen im Bereich um den Katheter

• – Verringerte Zahl von Blutplättchen, Blutgerinnungsstörun­gen

• – Magen- oder Darmblutungen, zu erkennen durch Erbrechen von Blut oder rötlichen/sch­warzen Stuhl

• – Hautreaktionen, schwere allergische Hautreaktion (Dermatitis)

• – Krampfanfälle

• – Lungenbeschwerden, z. B. Blutgerinnsel in der Lunge

• – Niedriger Sauerstoffgehalt im Blut

• – Schwere Nierenprobleme

• – Extravasation (unbeabsichtigter Austritt des verabreichten Arzneimittels aus dem intraperitonealen Kathetersystem in das umliegende Gewebe)

Wenn derartige Beschwerden auftreten, benachrichtigen Sie bitte so bald wie möglich Ihren

Arzt. Einige dieser Nebenwirkungen bedürfen möglicherweise einer medizinischen Behandlung.

Sonstige Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen (können bei bis zu 1 von 10 Behandelten auftreten):

• – Schmerzen

• – Verringerte oder erhöhte Zahl weißer Blutzellen

• – Erniedrigter Kaliumgehalt im Blut

• – Erniedrigter Eiweißgehalt im Blut

• – Erhöhter Bilirubingehalt im Blut

• – Schwindel („Sich-Drehen“)

• – Verdauungsstörun­gen, Magenbeschwerden, Sodbrennen, Gefühl des Aufgeblähtseins, Blähungen, Mundtrockenheit

• – Grippeähnliche Beschwerden

• – Benommenheit oder Kopfschmerzen

• – Schmerzen in der Brust

• – Starkes Schwitzen

• – Infektionen

• – Erhöhter Eiweißgehalt im Urin

• – Rücken-, Muskel- und Gelenkschmerzen

• – Angstzustände und Schlafstörungen

• – Juckender Hautausschlag oder Quaddeln

• – Hautrötung im Bereich um den Katheter

• – Rotwerden

• – Husten

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. wie ist removab aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton nach „Verwendbar bis:“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C). Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die fertig zubereitete Infusionslösung sofort verwenden.

6. inhalt der packung und weitere informationen

Was Removab enthält

• – Der Wirkstoff ist: Catumaxomab (50 Mikrogramm in 0,5 ml; entspricht 0,1 mg/ml.).

• – Die sonstigen Bestandteile sind: Natriumcitrat, Citronensäure-Monohydrat, Polysorbat 80 und

Wasser für Injektionszwecke.

Wie Removab aussieht und Inhalt der Packung

Removab wird ausgeliefert als durchsichtiges, farbloses Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung in einer Fertigspritze mit dazugehöriger Kanüle. Packungsgröße: 1.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Neovii Biotech GmbH Xj)

Am Haag 6–7

82166 Graefelfing

Deutschland

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem pharmazeutischen Unternehmer in Verbindung.

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im {MM/JJJJ}.

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur ww.ema.europa.eu verfügbar.

Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Angaben zur Verdünnung und Verabreichung von Removab entnehmen Sie bitte dem Abschnitt 6.6 der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation), die jeder Packung Removab 10 Mikrogramm und Removab 50 Mikrogramm beiliegt.

ANHANG IV

BEGRÜNDUNG FÜR EINE WEITERE VERLÄNGERUNG

• Begründung für eine weitere Verlängerung

Auf der Grundlage der seit der erstmaligen Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen gewonnenen Erkenntnisse vertritt der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) die Auffassung, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Removab weiterhin als günstig einzustufen ist, sieht es jedoch als geboten an, das Sicherheitsprofil des Arzneimittels aus folgenden Gründen engmaschig zu überwachen:

• Unsicherheit hinsichtlich des Erkenntnisstands zu den seltenen ungünstigen Wirkungen, da die Datenlage zur Sicherheit aufgrund der geringen Anzahl an Patienten, die mit Removab behandelt worden sind, noch sehr begrenzt ist.

Daher kommt der CHMP auf der Grundlage des Sicherheitsprofils von Removab, welches die jährliche PSUR-Vorlage erfordert, zu dem Schluss, dass der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen in 5 Jahren einen weiteren Antrag auf Verlängerung zu stellen hat.

57