Removab - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Removab 10 Mikrogramm Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Eine Fertigspritze enthält 10 Mikrogramm Catumaxomab* in 0,1 ml Lösung, entsprechend 0,1 mg/ml.

*Monoklonaler Ratte-Maus-Hybridantikörper (IgG2), gewonnen aus einer Ratte-Maus-Hybrid-Hybridom-Zelllinie.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Durchsichtige, farblose Lösung.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Removab ist indiziert zur intraperitonealen Behandlung des malignen Aszites bei Erwachsenen mit EpCAM-positiven Karzinomen, für die keine Standardtherapie zur Verfügung steht oder bei denen diese nicht mehr anwendbar ist.

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Verabreichung von Removab ist durch einen Arzt zu überwachen, der in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln erfahren ist.

Dosierung

Vor jeder intraperitonealen Infusion wird die Prämedikation mit

Analgetika/An­tipyretika/nichtste­roidalen Antiphlogistika empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Das Dosierungsschema von Removab umfasst die folgenden vier intraperitonealen Infusionen:

4. Dosis 150 Mikrogramm an Tag 10

Removab muss als intraperitoneale Infusion mit konstanter Infusionsgeschwin­digkeit über einen Zeitraum von mindestens 3 Stunden verabreicht werden. In klinischen Studien wurde eine Infusionsdauer von 3 Stunden und 6 Stunden untersucht. Bei der ersten der vier Dosen kann abhängig vom Gesundheitszustand des Patienten eine Infusionsdauer von 6 Stunden in Betracht gezogen werden.

Zwischen den Infusionstagen ist ein Intervall von mindestens zwei infusionsfreien Kalendertagen einzuhalten. Im Falle relevanter Nebenwirkungen kann der Abstand zwischen den Infusionen verlängert werden. Insgesamt sollte die Behandlungsdauer jedoch 20 Tage nicht überschreiten.

Nachbeobachtung

Eine angemessene Nachbeobachtung des Patienten nach dem Ende der Removab-Infusion wird empfohlen. In der Zulassungsstudie wurden die Patienten nach jeder Infusion für 24 Stunden nachbeobachtet.

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Zu Patienten mit einer Leberfunktion­sstörung von höherem Schweregrad als „mittelgradig“ und/oder mit mindestens 70-prozentiger Lebermetastasierung und/oder Pfortaderthrombose/-obstruktion liegen keine Studiendaten vor. Die Behandlung dieser Patienten mit Removab ist nur nach eingehender Abwägung von Nutzen und Risiken in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Zu Patienten mit einer Nierenfunktion­sstörung mit einem höheren Schweregrad als „geringgradig“ liegen keine Studiendaten vor. Die Behandlung dieser Patienten mit Removab ist nur nach eingehender Abwägung von Nutzen und Risiken in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Es gibt im zugelassenen Anwendungsgebiet keinen relevanten Nutzen von Removab bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Removab ist ausschließlich als intraperitoneale Infusion zu verabreichen.

Removab darf nicht als intraperitonealer Bolus und auch nicht über irgendeine andere Applikationsart als intraperitoneal verabreicht werden.

els

Hinweise zum anzuwendenden Infusionssystem entneh ie bitte Abschnitt 4.4.

Vorsichtsmaßnahmen vor der Anwendung des Ar

Vor der Applikation von Removab wird das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml, 0,9 %) verdünnt. Die verdünnte Removab-Infusionslösung wird mit konstanter Infusionsgeschwin­digkeit über ein geeignetes Pumpensystem intraperitoneal infundiert.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Überempfindlichkeit gegen murine Proteine (von Ratte und/oder Maus).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Removab darf nicht als Bolus oder auf eine andere Applikationsart als intraperitoneal appliziert werden.

Mit der Zytokinausschüttung assoziierte Symptome

Da durch die Bindung von Catumaxomab an Immunzellen und Tumorzellen die Freisetzung von proinflammato­rischen und zytotoxischen Zytokinen ausgelöst wird, sind während und nach der Verabreichung von Removab sehr häufig zytokin-assoziierte klinische Symptome beobachtet worden, z. B. Fieber, Übelkeit, Erbrechen und Schüttelfrost (siehe Abschnitt 4.8). Häufig treten Dyspnoe und Hypo-/Hypertonie auf. In den klinischen Studien an Patienten mit malignem Aszites wurden routinemäßig vor der Removab-Infusion 1.000 mg Paracetamol zur Schmerz- und Fieberkontrolle intravenös verabreicht. Trotz der Prämedikation erreichten die genannten Nebenwirkungen einen CTCAE-Schweregrad von bis zu 3 (CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events des US National Cancer Institute) (Version 3.0). Andere oder zusätzliche Standard-Prämedikation mit Analgetika/An­tipyretika/nichtste­roidalen Antiphlogistika wird empfohlen.

Das systemische Entzündungssyndrom SIRS, das durch den Wirkmechanismus von Catumaxomab bedingt ebenfalls häufig auftreten kann, entwickelt sich in der Regel innerhalb von 24 Stunden nach der Removab-Infusion mit Symptomen wie Fieber, Tachykardie, Tachypnoe und Leukozytose (siehe Abschnitt 4.8). Hier sind Standardtherapie oder Prämedikation z. B. mit Analgetika/An­tipyretika/nichtste­roidalen Antiphlogistika zur Begrenzung des Risikos angezeigt.

Bauchschmerzen

Bauchschmerzen wurden häufig als Nebenwirkung gemeldet. Diese vorübergehende Wirkung wird zum Teil als Auswirkung der intraperitonealen Arzneimittelap­plikation gewertet.

Leistungsstatus und BMI

Vor Beginn der Removab-Therapie ist ein stabiler Allgemeinzustand mit einem Body-Mass-Index (BMI) von >17 (Bestimmung nach Aszitesdrainage) und einem Karnofsky-Index von >60 erforderlich.

Akute Infektionen

ere akuten

Bei Vorliegen von Faktoren, die mit dem Immunsystem interferieren, insb Infektionen, wird die Anwendung von Removab nicht empfohlen.

Aszitesdrainage

oraussetzung für die Removab-

Ein angemessenes medizinisches Vorgehen zur Aszitesdraina

Therapie, um eine stabile Kreislauf- und Nierenfunktion sicherzustellen. Die Behandlung muss mindestens die Aszitesdrainage bis zum Versiegen des spontanen Abflusses oder bis zur Symptombesserung umfassen, außerdem bei Bedarf unterstützende Substitutionsthe­rapie mit Kristalloiden und/oder Kolloiden.

Patienten mit hämodynamischer Insuffizienz, Ödemen oder Hypoproteinämie

Vor jeder Removab-Infusion sollten Blutvolumen, Proteingehalt des Blutes, Blutdruck, Herzfrequenz ustände wie Hypovolämie, Hypoproteinämie, Hypotonie,

und Nierenfunktion bestimmt werden.

Kreislaufdekom­pensation oder akut Removab-Infusion behoben werden

inschränkungen der Nierenfunktion müssen vor jeder

Eingeschränkte Leberfunkti

;r Pfortaderthrombose/-obstruktion

Zu Patienten mit einer Leberfunktion­sstörung von höherem Schweregrad als „mittelgradig“ und/oder mit mindestens 70-prozentiger Lebermetastasierung und/oder Pfortaderthrombose/-obstruktion liegen keine Studiendaten vor. Die Behandlung dieser Patienten mit Removab ist nur nach eingehender Abwägung von Nutzen und Risiken in Betracht zu ziehen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Zu Patienten mit einer Nierenfunktion­sstörung von höherem Schweregrad als „geringgradig“ liegen keine Studiendaten vor. Die Behandlung dieser Patienten mit Removab ist nur nach eingehender Abwägung von Nutzen und Risiken in Betracht zu ziehen.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Catumaxomab bei Schwangeren vor.

Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionsto­xizität vor (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Removab während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Catumaxomab / Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Removab verzichtet werden soll / die Behandlung mit Removab zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Catumaxomab auf die Fertilität vor.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Removab hat geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Patienten, bei denen infusionsasso­ziierte Symptome auftreten, sind anzuweisen, bis zum Abklingen der Symptome nicht aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Jo

Die unerwünschten Wirkungen stammen aus einer integrierten Sicherheitsanalyse zu 12 klinischen Studien. 728 Patienten erhielten intraperitoneal Catumaxomab, 293 Patienten als 6-stündige Infusionen und 435 Patienten als 3-stündige Infusionen.

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Removab ist durch Symptome im Zusammenhang mit einer Zytokin-Freisetzung und gastrointestinale Reaktionen gekennzeichnet.

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Zytokin-Freisetzung: SIRS, eine Kombination aus Tachykardie, Fieber und/oder Dyspnoe von potenziell lebensbedrohlicher Intensität, kann sich innerhalb von 24 Stunden nach Infusion von Catumaxomab entwickeln und klingt unter symptomatischer Therapie ab. Weitere Reaktionen im Zusammenhang mit einer Zytokin-Freisetzung wie Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit und Erbrechen werden mit einer Intensität vom CTCAE-Grad 1 und 2 (US National Cancer Institute, Version 4.0) sehr häufig genannt. Diese Symptome sind Ausdruck des Wirkmechanismus von Catumaxomab und im Allgemeinen vollständig reversibel. Gastrointestinale Reaktionen wie Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö sind sehr häufig und treten meist mit einem CTCAE-Grad von 1 oder 2 auf, wurden aber auch mit höherem Grad beobachtet und sprechen auf eine adäquate symptomatische Therapie an.

Das Sicherheitsprofil von Catumaxomab ist bei 3-stündiger und 6-stündiger Infusionsdauer im Hinblick auf Art, Häufigkeit und Schweregrad im Allgemeinen vergleichbar. Bei 3-stündiger Verabreichung wurden einige Nebenwirkungen wie Schüttelfrost und Hypotonie (Grad 1/2), Diarrhö (alle Grade) und Müdigkeit (Grad 1/2) häufiger beobachtet.

Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen

In Tabelle 1 sind die unerwünschten Wirkungen nach Organklasse aufgeführt. Hierbei gelten folgende Häufigkeitsbe­zeichnungen: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1.000, <1/100).

Tabelle 1 Bei mit Catumaxomab behandelten Patienten beschriebene unerwünschte

Wirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig	Infektionen.

Gelegentlich	Erythema induratum*, katheterassoziierte Infektionen*.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig	Anämie*, Lymphopenie, Leukozytose, Neutrophilie.
Gelegentlich	Thrombozytopenie*, Koagulopathie*.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig	Zytokin-Freisetzungs-Syndrom , Überempfindlichke­it.
Stoffwechsel- und	Ernährungsstörun­gen
Häufig	Appetitminderung* / Anorexie, Dehydrierung*, Hypokaliämie, Hypoalbuminämie, Hyponatriämie*, Hypokalzämie*, Hypoproteinämie.
Psychiatrische Er	krankungen
Häufig	Angst, Schlaflosigkeit.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig	Kopfschmerzen, Benommenheit.
Gelegentlich	Krampfanfälle*.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig	Vertigo.
Herzerkrankungen
Häufig	Tachykardie*, einschließlich Sinustachykardie.
Gefäßerkrankungen
Häufig	Hypotonie , Hypertonie , Hautröte.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums'
Häufig	Dyspnoe , Pleuraerguss, Husten.
Gelegentlich	Lungenembolie, Hypoxie. K
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts
Sehr häufig	Bauchschmerzen , Übelkeit , Erbrechen , Diarrhö.
Häufig	Obstipation, Dyspepsie, Bauchfaufblähung, Subileus, Flatulenz, Magenerkrankung, Ileus*, gastroösophageale Refluxkrankheit, Mundtrockenheit.
Gelegentlich	Gastrointestinale Blutungen*, Darmobstruktion*.
Leber- und Gallenerkrankungen >
Häufig	Cholangitis*, Hyperbilirubinämie.
Erkrankungen der Haut und des^nterhautze­llgewebes
Häufig	Hautausschag*, Erythem*, Hyperhidrose, Pruritus.
Gelegentlich	Hautreaktionen*, allergische Dermatitis*.
Skelettmuskulatur-, Bndegewebs- und Knochenerkran­kungen
Häufig	Rckenschmerzen, Myalgie, Arthralgie.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig	Proteinurie.
Gelegentlich	Akute Niereninsuffi­zienz*.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig	Fieber*, Müdigkeit*, Schüttelfrost*.
Häufig	Schmerzen, Asthenie*, Systemisches Entzündungssyndrom , Ödeme, einschließlich periphere Ödeme, Verschlechterung des allgemeinen körperlichen Gesundheitszus­tands*, Schmerzen im Brustraum, grippeähnliches Syndrom, Unwohlsein*, Erythem an der Kathetereintrit­tsstelle.
Gelegentlich	Extravasation*, Entzündung an der Applikationsste­lle.

wurden auch als schwerwiegende unerwünschte Wirkungen gemeldet

Unterstrichen : siehe Abschnitt „Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen“

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Es gelten die folgenden Definitionen der Schweregrade nach CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events des US National Cancer Institute) (Version 4.0):

CTCAE-Schweregrad 1 = geringgradig, CTCAE-Schweregrad 2 = mittelgradig, CTCAE-

Schweregrad 3 = hochgradig, CTCAE-Schweregrad 4 = lebensbedrohlich

Mit der Zytokinausschüttung assoziierte Symptome höherer Intensitäten

Bei 5,1 % der Patienten erreichte Fieber einen CTCAE-Grad von 3. Gleiches gilt für das ZytokinFreisetzungs-Syndrom (1,0 %), Schüttelfrost (0,8 %), Übelkeit (3,4 %), Erbrechen (4,4 %), Dyspnoe (1,6 %) und Hypo-/Hypertonie (2,1 % / 0,8 %). Bei einem Patienten (0,1 %) wurde eine Dyspnoe und bei 3 Patienten (0,4 %) eine Hypotonie vom CTCAE-Grad 4 beschrieben. Schmerzen und Fieber lassen sich durch Prämedikation abmildern oder verhindern (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Systemisches Entzündungssyndrom (SIRS)

Bei 3,8 % der Patienten traten innerhalb von 24 Stunden nach Catumaxomab-Infusion Symptome eines SIRS auf. Bei drei Patienten (0,4 %) wurde eine Intensität vom CTCAE-Grad 4 beobachtet. Diese Reaktionen klangen unter symptomatischer Behandlung ab.

Bauchschmerzen

Bei 43,7 % der Patienten wurden Bauchschmerzen als unerwünschte Wirkung gemeldet, die bei 8,2 % der Patienten Schweregrad 3 erreichten, unter symptomatischer Behandlung jedoch abklangen.

c?'

Leberenzyme

Nach Verabreichung von Removab wurden häufig vorübergehende Anstiege von Leberenzymwerten beobachtet. Die Veränderungen der Laborparameter besaßen im Allgemeinen keine klinische Relevanz, und in den meisten Fällen wurden nach Beendigung der Behandlung die Ausgangswerte wieder erreicht.

Weitere diagnostische oder therapeutische Maßnahmen sind nur im Fall eines klinisch relevanten oder persistierenden Anstiegs in Betracht zu ziehen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Bei Patienten, die mit einer höheren Dosis Catumaxomab als empfohlen behandelt wurden, stieg die Anzahl an schweren unerwünschten Wirkungen (Schweregrad 3).

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel; monoklonale Antikörper, ATC- Code: L01XC09

Wirkmechanismus

Catumaxomab ist ein trifunktionaler, monoklonaler Ratte-Maus-Hybridantikörper, der spezifisch gegen das epitheliale Zelladhäsionsmo­lekül (EpCAM) und das CD3-Antigen gerichtet ist.

Das EpCAM-Antigen ist auf den meisten Karzinomzellen überexprimiert (Tabelle 2). CD3 ist auf reifen T-Lymphozyten als Bestandteil des T-Zell-Rezeptors exprimiert. Eine dritte funktionelle Bindungsstelle in der Fc-Region von Catumaxomab ermöglicht die Interaktion mit akzessorischen Immunzellen über die FcY-Rezeptoren.

Infolge der Bindungseigen­schaften von Catumaxomab werden Tumorzellen, T-Lymphozyten und akzessorische Immunzellen in unmittelbare Nähe zueinander gebracht. Dadurch wird eine koordinierte Immunreaktion gegen die Tumorzellen induziert, die verschiedene Mechanismen umfasst wie z. B. Aktivierung von T-Lymphozyten, antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC), komplementabhängige Zytotoxizität (CDC) und Phagozytose. Dies führt zur Zerstörung der Tumorzellen.

Tabelle 2 EpCAM-Expression bei den aszitesbildenden Krebsarten mit der höchsten Relevanz

	Literaturdaten		Retrospektive Daten aus Studie IP-CAT-AC-03
Krebsart	Prozentualer Anteil der EpCAM-exprimierenden Tumoren	Prozentualer Anteil EpCAM-positiver Ergüsse	Prozentualer Anteil EpCAM-positiver Ergüsse
Ovarialkarzinom	90–92	79–100	98
Magenkarzinom	96	75–100	100
Kolonkarzinom	100	87–100	100
Pankreaskarzinom	98	83–100	80
Mammakarzinom	45*-81	71–100	86
Endometriumkarzinom	94	100	100

*= lobuläres Mammakarzinom

Pharmakodynamische Wirkungen

Die antitumorale Aktivität von Catumaxomab ist in vitro und in vivo nachgewiesen worden. Die wirksame Catumaxomab-vermittelte Abtötung von Tumorzellen wurde in vitro sowohl für Zielzellen mit hoher als auch mit geringer Expression des EpCAM-Antigens und unabhängig von der Art des Primärtumors beobachtet. In vivo wurde die antitumorale Wirksamkeit von Catumaxomab am Ovarialkarzinom­modell bei Mäusen mit herabgesetztem Immunstatus bestätigt. Hier wurde die Tumorentwicklung durch die intraperitoneale Behandlung mit Catumaxomab und humanen mononukleären Zellen aus peripherem Blut verzögert.

Klinische Wirksamkeit

Der Nachweis der Wirksamkeit von Catumaxomab erfolgte in zwei klinischen Phase-III-Studien. Patienten nicht-kaukasischen Ursprungs wurden in diese klinischen Studien nicht eingeschlossen.

IP-REM-AC-01

Eine zweiarmige, nicht verblindete randomisierte klinische Zulassungsstudie der Phase II/III mit 258 Patienten mit symptomatischem malignem Aszites infolge eines EpCAM-positiven Karzinoms. 170 dieser Patienten wurden per Randomisierung der Behandlung mit Catumaxomab zugeteilt. In der Studie wurde Parazentese plus Catumaxomab mit Parazentese allein (Kontrolle) verglichen.

Die Behandlung mit Catumaxomab erfolgte bei Patienten, für die keine Standardtherapie zur Verfügung stand oder bei denen diese nicht mehr anwendbar war und die einen Karnofsky-Index von mindestens 60 aufwiesen. Catumaxomab wurde in vier intraperitonealen Infusionen mit steigender Dosierung von 10, 20, 50 und 150 Mikrogramm an Tag 0, 3, 7 und 10 verabreicht (siehe Abschnitt 4.2). In der Zulassungsstudie IP-REM-AC-01 wurden 98,1 % der Patienten stationär behandelt (mediane Aufenthaltsdauer: 11 Tage).

Der primäre Wirksamkeits-Endpunkt der Studie war die punktionsfreie Überlebenszeit, ein kombinierter Endpunkt aus der Zeit bis zur ersten therapeutischen Aszitespunktion oder der Zeit bis zum Tod des Patienten, je nachdem, was zuerst eintrat. Die Ergebnisse hinsichtlich punktionsfreier Überlebenszeit und Zeit bis zur ersten therapeutischen Aszitespunktion sind in Tabelle 3 unter Angabe von Median und Hazard Ratio aufgeführt. Kaplan-Meier-Schätzer für die Zeit bis zur ersten therapeutischen Aszitespunktion sind in Abbildung 1 dargestellt.

Tabelle 3 Daten zur Wirksamkeit (punktionsfreie Überlebenszeit und Zeit bis zur ersten therapeutischen Aszitespunktion) in der Studie IP-REM-AC-01

Variable	Parazentese + Catumaxomab (N=170)	Parazentese (Kontrolle) (N=88)
Punktionsfreie Überlebenszeit
Mediane punktionsfreie Überlebenszeit (Tage)	44	11
95-%-KI für den Median (Tage)	[31; 49]	[9; 16]
p-Wert (Log-Rank-Test)	<0,0001
Hazard Ratio (HR)	0,310
95-%-KI für die HR	[0,228; 0,423]
Zeit bis zur ersten therapeutischen Aszitespunktion
Mediane Zeit bis zur ersten therapeutischen Aszitespunkti­on (Tage)	77	13
95-%-KI für den Median (Tage)	[62; 104]	[9; 17]
p-Wert (Log-Rank-Test)	<0,0001
Hazard Ratio (HR)	0,169
95-%-KI für die HR	[0,114; 0,25jjE

Abbildung 1

Kaplan-Meier-Schätzer für die Zeit bis zur

Aszitespunktion in Studie IP-REM-AC-01

Geschätzte Wahrscheinlichkeit, noch punktionsfrei zu sein (%)

100:

90:

80–

70:

60:

50:

40:

30:

20–

10^

0–

0 10 20 30

60 70 80 90 100 110 12­0 130 140 150 160 170 18­0 190 200 210

Behandlung:

Zeit (Tage) bis zum Ereignis

Catumaxomab (N=170)

Kontrolle (N=88)

N: Anzahl Patienten in der jeweiligen Behandlungsgruppe

Die Wirksamkeit der Behandlung des durch ein EpCAM-positives Karzinom bedingten malignen Aszites mit Parazentese und Catumaxomab war der alleinigen Parazentese sowohl bezogen auf die punktionsfreie Überlebenszeit als auch auf die Zeit bis zur ersten therapeutischen Aszitespunktion statistisch signifikant überlegen.

Nach Abschluss der Studie wurden die Patienten bis zum Ende ihres Lebens weiter beobachtet, um die Gesamtüberleben­szeit zu beurteilen (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4 Gesamtüberle­benszeit in der Nachbeobachtun­gsphase der Studie IP-REM-AC-01

	Parazentese + Catumaxomab (N=170)	Parazentese (Kontrolle) (N=88)
Hazard Ratio (HR)	0,798
95-%-KI für die HR	[0,606; 1,051]
6-Monats-Überlebensrate	27,5 %	17,1 %
1 -Jahres-Überlebensrate	11,4 %	2,6 %
Mediane Gesamtüberleben­szeit (Tage)	72	71
95-%-KI für den Median (Tage)	[61; 98]	[54; 89]
p-Wert (Log-Rank-Test)	0,1064

Insgesamt wechselten 45 von 88 Patienten (51 %) der Kontrollgruppe zu einer aktiven Behandlung mit Catumaxomab.

IP-CAT-AC-03

In dieser konfirmatorischen zweiarmigen, randomisierten, nicht verblindeten Phase-IIIb-Studie mit 219 Patienten mit epithelialen Karzinomen und symptomatischem malignem Aszites, bei denen eine therapeutische Aszitespunktion durchgeführt werden musste, wurde die Behandlung mit Catumaxomab plus 25 mg Prednisolon als Prämedikation vs. Catumaxomab als Monotherapie untersucht. Catumaxomab wurde in beiden Gruppen in Form von vier 3-stündigen i.p.-Infusionen mit konstanter Infusionsgeschwin­digkeit in Dosen von 10, 20, 50 und 150 Mikrogramm an den Tagen 0, 3, 7 und 10 verabreicht. Die Patientenpopulation war vergleichbar mit derjenigen in der Zulassungsstudie.

Um den Einfluss der Prämedikation mit Prednisolon auf die Sicherheit und Wirksamkeit beurteilen zu können, wurden der primäre Sicherheitsendpunkt „zusammengesetzter Sicherheitsscore“ und der ko-primäre Wirksamkeitsen­dpunkt „punktionsfreie Überlebenszeit“ untersucht.

Der zusammengesetzte Sicherheitsscore spiegelte die Häufigkeit und den Schweregrad der wichtigsten bekannten unerwünschten Wirkungen, nämlich Pyrexie, Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen, in beiden Behandlungsgruppen wider. Die Gabe von Prednisolon als Prämedikation führte zu keiner Verminderung dieser unerwünschten Wirkungen.

Beim primären Wirksamkeits-Endpunkt, der punktionsfreien Überlebenszeit, handelte es sich um einen kombinierten Endpunkt aus der Zeit bis zur ersten therapeutischen Aszitespunktion oder der Zeit bis zum Tod des Patienten, je nachdem, was zuerst eintrat (identisch mit der Zulassungsstudie).

Tabelle 5 Daten zur Wirksamkeit (punktionsfreie Überlebenszeit und Zeit bis zur ersten therapeutischen Aszitespunktion) in der Studie IP-CAT-AC-03

Variable	Catumaxomab + Prednisolon (N=111)	Catumaxomab (N=108)	Gepoolte Population (N=219)
Punktionsfreie Überlebenszeit
Mediane punktionsfreie Überlebenszeit (Tage)	30	37	35
95-%-KI für den Median (Tage)	[23; 67]	[24; 61]	[26; 59]
p-Wert (Log-Rank-Test)	0,402
Hazard Ratio (HR) (Catumaxomab versus Catumaxomab + Prednisolon)	1,130
95-%-KI für die HR	[0,845; 1,511]
Zeit bis zur ersten therapeutischen Aszitespunktion
Mediane Zeit bis zur ersten therapeutischen Aszitespunkti­on (Tage)	78	102	97
95-%-KI für den Median (Tage)	[30; 223]	[69; 159]	[67; 155]
p-Wert (Log-Rank-Test)	0,599 cP
Hazard Ratio (HR) (Catumaxomab versus Catumaxomab + Prednisolon)	0,901
95-%-KI für die HR	[0,608; 1,335]

Als sekundärer Wirksamkeitsen­dpunkt wurde die Gesamtüberleben­szeit (Tabelle 6) untersucht.

der Studie IP-CAT-AC-03

n

Tabelle 6 Gesamtüberle­benszeit in der Nachbeo

	Catumaxomab + y Prednisolon 5t/ (N=imX,	C Catumaxomab (N=108)	Gepoolte Population (N=219)
Mediane Überlebenszeit (Tage)	124	86	103
95-%-KI für den Median (Tage)	[97,00]	[72,0; 126,0]	[82; 133]
p-Wert (Log-Rank-Test)	0,186
Hazard Ratio (HR) (Catumaxomab versus Catumaxomab + Prednisolon).	1,221
95-%-KI für die HR	[0,907; 1,645]

Die Induktion humaner Anti-Maus-/Anti-Ratte-Antikörper (HAMA/HARA) ist ein intrinsischer Effekt der Behandlung mit monoklonalen Antikörpern murinen Ursprungs. Aktuelle Daten zu Catumaxomab aus der Zulassungsstudie belegen, dass vor der vierten Infusion nur 5,6 % der Patienten (7 von 124 Patienten) HAMA-positiv waren. Einen Monat nach der letzten Infusion lagen bei 94 % der Patienten HAMA vor. Überempfindlichke­itsreaktionen wurden nicht beobachtet.

Patienten, die 8 Tage nach der Behandlung mit Catumaxomab HAMA ausbildeten, zeigten in Bezug auf das punktionsfreie Überleben, die Zeit bis zur nächsten Punktion und die Gesamtüberleben­szeit einen besseren klinischen Verlauf als HAMA-negative Patienten.

In einer Machbarkeitsstudie zur Beurteilung eines zweiten i.p.-Infusionszyklus, bestehend aus 10, 20, 50 und 150 Mikrogramm Catumaxomab, an 8 Patienten mit malignem Aszites infolge eines Karzinoms (IP-CAT-AC-04) waren zum Zeitpunkt des Screenings in allen verfügbaren Aszites- und Plasmaproben ADA nachweisbar. Die Patienten blieben über die Behandlungs- und Beobachtungsphase hinweg ADA-positiv. Trotz Vorhandenseins von ADA erhielten alle Patienten alle 4 Catumaxomab-Infusionen. Die mediane punktionsfreie Überlebenszeit betrug 47,5 Tage, die mediane Zeit bis zur ersten therapeutischen Punktion 60,0 Tage und die mediane Gesamtüberleben­szeit 406,5 Tage. Bei allen Patienten traten Symptome auf, die mit dem

Wirkmechanismus von Catumaxomab in Zusammenhang standen, wobei das Sicherheitsprofil hinsichtlich der Art der unerwünschten Wirkungen mit dem im ersten i.p.-Behandlungszyklus vergleichbar war. Es wurden keine Überempfindlichke­itsreaktionen beobachtet.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Catumaxomab während und nach vier intraperitonealen Infusionen von 10, 20, 50 und 150 Mikrogramm Catumaxomab wurden an 13 Patienten mit durch ein EpCAM-positives Karzinom bedingtem, symptomatischem malignem Aszites untersucht.

Innerhalb der Patientenpopulation bestand ein hohes Maß an Variabilität. Das geometrische Mittel der Cmax im Plasma betrug rund 0,5 ng/ml (im Bereich von 0–2,3), das geometrische Mittel der Plasma-AUC betrug rund 1,7 Tage*ng/ml (im Bereich von unterhalb der unteren Bestimmungsgrenze (LLOQ) bis 13,5). Das geometrische Mittel der scheinbaren terminalen Plasma-Eliminationshal­bwertszeit (t1/2) betrug rund 2,5 Tage (im Bereich von 0,7–17).

Catumaxomab war in der Aszitesflüssigkeit und im Plasma nachweisbar. Die Konzentration stieg bei den meisten Patienten mit der Anzahl der Infusionen und mit der applizierten Dosis. Nach

Überschreiten eines Spitzenwertes nach jeder Dosis nahm die Plasmakonzen ab.

tendenziell wieder

Spezielle Patientengruppen

Hierzu wurden keine Studien durchgeführt.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Die Anwendung von Catumaxomab im Tiermodell ergab keine Anzeichen von anomaler oder arzneimittelbe­dingter akuter Toxizität oder Anzeichen für lokale Unverträglichkeit an der Injektions-/Infusionsstelle. Aufgrund der hohen Spezies-Spezifität von Catumaxomab sind diese Ergebnisse jedoch von begrenzter Aussagekraft.

Studien zur Toxizität bei wie zur Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität wurden nicht durchgeführt.

zur Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial sowie

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonsandteile

Natriumcitrat

Citronensäure-Monohydrat

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit 2 jahre

Nach der Verdünnung

Die fertig zubereitete Infusionslösung ist für 48 Stunden physikalisch und chemisch stabil, wenn sie bei 2–8 °C gelagert wird, und für 24 Stunden, wenn sie bei Temperaturen bis 25 °C gelagert wird. Aus mikrobiologischen Gründen sollte das Präparat möglichst sofort verwendet werden. Falls es nicht sofort verwendet wird, liegen die Dauer der Lagerung während des Gebrauchs sowie die Bedingungen bis zum Gebrauch in der Verantwortung des Anwenders, sollten jedoch in der Regel 24 Stunden bei 2–8 °C nicht übersteigen, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten, validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C). Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

0,1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer Fertigspritze (Glas, Typ I, silikonisiert) mit Kolbenstopfen (Brombutylkau­tschuk) und Luer-Lock-System (Polypropylen, silikonisiert, und Polycarbonat) mit Spitzen-Schnappdeckel (Styrolbutadi­enkautschuk) und Kanüle; Packungsgröße: 1.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

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Benötigte Materialien und Ausrüstung : /x-'

Für die Verdünnung und Verabreichung von Removab dürfen ausschließlich folgende Materialien eingesetzt werden, da Removab ausschließlich hiermit kompatibel ist:

50-ml-Polypropylen-Spritzen Polyethylen-Infusionsschläuche von 1 mm Innendurchmesser und 150 cm Länge Polycarbonat-Infusionsventile/-Dreiwegehähne

Polyurethan-Katheter, Polyurethan-Katheter mit Silikonbeschichtung

Außerdem werden benötigt:

Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml, 0,9 %) Präzisions-Infusionspumpe

Anleitung zur Verdünnung vor der Applikation

Removab ist ausschließlich durch medizinisches Fachpersonal unter angemessenen aseptischen Bedingungen zuzubereiten.

Die Außenfläche der Fertigspritze ist nicht steril.

Je nach Dosis wird die benötigte Menge Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml, 0,9 %) in eine 50-ml-Spritze aufgezogen (siehe Tabelle 7). Mindestens 3 ml zusätzlicher Luftpuffer werden in die 50-ml-Spritze eingeschlossen. Der Schnappdeckel wird von der Spitze der Removab-Fertigspritze abgenommen; Die Spritze wird dabei mit der Spitze nach oben gehalten. Die zugehörige Kanüle wird auf die Removab-Fertigspritze aufgesetzt. Für jede Spritze wird eine frische Kanüle verwendet. Die Kanüle der Fertigspritze wird durch die Öffnung der 50-ml-Spritze geführt, sodass die Kanüle in die Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml, 0,9 %) eintaucht (Abbildung 2). Der gesamte Inhalt der Spritze (Removab-Konzentrat plus Luftpuffer) wird aus der Fertigspritze direkt in die Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml, 0,9 %) injiziert.

Der Kolben der Fertigspritze darf NICHT zum Durchspülen zurückgezogen werden, um Kontaminierung zu verhindern und sicherzustellen, dass die korrekte Menge abgegeben wird. Die 50-ml-Spritze wird mit einem Schnappdeckel verschlossen und behutsam geschwenkt, um die Lösung zu mischen. Eventuelle Luftblasen werden aus der 50-ml-Spritze entfernt.

Das abziehbare Klebeetikett, das von der Innenseite des Removab-Umkartons abziehbar ist und mit der Warnung „Verdünntes Removab. Nur zur intraperitonealen Anwendung“ beschriftet ist, muss an die 50 ml Spritze für die intraperitoneale Infusion der verdünnten Removab-Lösung geheftet werden. Diese Vorsichtsmaßnahme soll gewährleisten, dass Removab ausschließlich intraperitoneal verabreicht werden darf.

Die 50-ml-Spritze wird in die Infusionspumpe eingesetzt.

Tabelle 7 Zubereitung der Removab-Lösung zur intraperitonealen Infusion

Infusion Nr./ Dosis	Anzahl benötigter Removab-F ertigspritzen		Gesamtvolumen Removab Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung	Natriumchlori­dInjektionslösung (9 mg/ml, 0,9 %)	Endvolumen zur Verabreichung
	10– Mikrogramm-Fertigspritze	50-Mikrogramm-Fertigspritze
1. Infusion/ 10 Mikrogramm	1		0,1 ml	,/m?	10,1 ml
2. Infusion/ 20 Mikrogramm	2		0,2 ml	20 ml	20,2 ml
3. Infusion/ 50 Mikrogramm		1	0,5 ml	49,5 ml	50 ml
4. Infusion/ 150 Mikrogramm		3	< m	48,5 ml	50 ml

Abbildung 2 Umfüllen der Removab-Lösung aus der Fertigspritze in die 50-ml-Spritze

Fertigspritze V>S* "

50 ml Spritze

Luftpuffer

Removab-Lösung

Luftpuffer

Natriumchlorid (9 mg/ml, 0,9 %)

Art der Anwendung

Der Katheter für die intraperitoneale Infusion ist unter Ultraschallkon­trolle durch einen Arzt zu legen, der Erfahrung mit intraperitonealen Verabreichungsver­fahren besitzt. Der Katheter dient sowohl dazu, Aszitesflüssigkeit abzuleiten, als auch dazu, Removab und Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml, 0,9 %) zu infundieren. Es wird empfohlen, den Katheter während des gesamten

Behandlungsze­itraums in der Bauchhöhle zu belassen. Nach der letzten Infusion kann er entfernt werden.

Vor jeder Verabreichung von Removab muss Aszitesflüssigkeit abgeleitet werden, bis der spontane Abfluss versiegt oder bis zur Symptombesserung (siehe Abschnitt 4.4). Anschließend sind 500 ml Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml, 0,9 %) zu infundieren, um die Verteilung der Antikörper in der Bauchhöhle zu unterstützen.

Removab ist über ein Pumpensystem mit konstanter Infusionsgeschwin­digkeit intraperitoneal über einen Zeitraum von mindestens 3 Stunden zu verabreichen wie nachfolgend beschrieben:

Die 50-ml-Spritze mit der verdünnten Removab-Infusionslösung wird in die Präzisionspumpe

eingesetzt.

Die an die Präzisionspumpe angeschlossene Infusionsleitung wird mit der verdünnten Removab-Infusionslösung gefüllt. Hierbei ist obligat ein Infusionsschlauch mit einem Innendurchmesser von 1 mm und einer Länge von 150 cm zu verwenden. Der Infusionsschlauch wird an den Dreiwegehahn angeschlossen. Parallel zu jeder Verabreichung von Removab werden 250 ml Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml, 0,9 %) durch ein Infusionsventil/e­inen Dreiwegehahn in die Infusionsleitung des Katheters infundiert. Die Pumpgeschwindigkeit wird an das zu verabreichende Volumen und die geplante Infusionsdauer angepasst. Wenn die 50-ml-Spritze mit der verdünnten Removab-Infusionslösung leer ist, wird sie bis zum

Ende der geplanten Infusionsdauer durch eine 50-ml-Spritze ersetzt, die 20 ml Natriumchlorid-

en.

Injektionslösung (9 mg/ml, 0,9 %) enthält, um das Totvolumen in der Infusionsleitung (etwa 2 ml) unter unveränderten Bedingungen auszuspülen. Die verbleibende Natriumchlori­dInjektionslösung (9 mg/ml, 0,9 %) kann verworfe Der Katheter wird bis zur nächsten Infusion ge Am Tag nach der letzten Infusion wird ein

en gehalten.

esdrainage bis zum Versiegen des spontanen

Abflusses durchgeführt. Danach kann der Katheter entfernt werden.

Abbildung 3 Schematische Darstellung des Infusionssystems

1 250 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %)

2 Removab-Lösung zur i. p. Infusion

3 Infusionsschlau­ch (1 mm Innendurchmesser, 150 cm Länge)

4 Infusionsventil

5 Infusionsle­itung

6 Katheter

7. inhaber der zulassung

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6–7

82166 Graefelfing

Deutschland

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/09/512/001

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. April 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. Dezember 2013