Roxithromycin 300 Heumann - Zusammengefasste Informationen

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Eine Filmtablette enthält 1,71 mg Lactose.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Eine Filmtablette enthält 3,42 mg Lactose.

3.    darreichungsform

Filmtablette

Roxithromycin 150 Heumann sind weiße, runde bikonvexe Filmtabletten.

Roxithromycin 300 Heumann sind weiße, oblonge Filmtabletten mit einseitiger Bruchkerbe.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.    klinische angaben

Zur Behandlung von Infektionen bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern (ab 6 Jahren und mit einem Körpergewicht über 40 kg) durch Roxithromycin-empfindliche Krankheitserreger, die einer oralen Therapie zugänglich sind (siehe Abschnitt 5.1).

– Infektionen im Hals-, Nasen- und Ohren-Bereich: Tonsillitis, Pharyngitis, Sinusitis, Otitis media

– Infektionen der Atemwege: Bronchitis, Pneumonie (auch durch Chlamydien, Mycoplasmen und Legionellen), Keuchhusten

– Infektionen der Haut: zum Beispiel Furunkulose, Pyodermien, Impetigo und Erysipel bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Betalaktam-Antibiotika oder wenn diese Behandlung aus anderen Gründen nicht geeignet ist

– Infektionen des Urogenitaltraktes: Urethritis, Zervizitis, Zervikovaginitis, verursacht durch Chlamydien und Mycoplasmen

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Roxithromycin Heumann zu berücksichtigen.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung und Art der Anwendung richten sich nach der Schwere der Infektion, der Empfindlichkeit des Erregers und dem Allgemeinzustand des Patienten.

Erwachsene

Die übliche Dosis beträgt 2-mal täglich (d. h. alle 12 Stunden) 150 mg Roxithromycin (d. h. 300 mg Roxithromycin/Tag).

Patienten mit Pneumonie können auch mit einer Dosierung von 300 mg Roxithromycin 1-mal täglich behandelt werden.

Kinder und Jugendliche

Kinder mit einem Körpergewicht über 40 kg sowie Jugendliche können die Erwachsenendosis von 300 mg Roxithromycin pro Tag erhalten (jeweils 150 mg morgens und abends).

Feste Arzneizuberei­tungen, die unzerkaut geschluckt werden müssen, wie z. B. Tabletten, sind für Kinder unter 6 Jahren ungeeignet. Hierfür sind andere geeignetere Darreichungsformen anzuwenden.

Erwachsene nehmen täglich morgens 1 Filmtablette ein.

Patienten mit Leberfunktion­sstörungen

Roxithromycin wird bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz nicht empfohlen. Falls aus klinischen Gründen die Behandlung mit Roxithromycin bei dieser Patientengruppe notwendig ist, kann die Hälfte der üblichen Tagesdosis (= 150 mg) verabreicht werden. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist die Serumkonzentration von Roxithromycin regelmäßig zu kontrollieren und ggf. eine Dosisanpassung vorzunehmen.

Bei leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz sollte Roxithromycin vorsichtig angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Patienten mit Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind nach den vorliegenden pharmakokinetischen Untersuchungen Dosisanpassungen in der Regel nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei schwerer Niereninsuffizienz ist jedoch eine Kontrolle der Serumkonzentra­tionen von Roxithromycin ratsam und ggf. eine Dosisreduktion oder Verlängerung des Dosierungsinter­valls vorzunehmen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Änderung der Dosierung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg

Roxithromycin Heumann sollte bei Kindern und Erwachsenen mit einem Körpergewicht unter 40 kg nicht angewendet werden.

Art und Dauer der Anwendung

Die Filmtablette ist unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (z. B. ein Glas Wasser) eine Viertelstunde vor den Mahlzeiten einzunehmen.

Die Anwendungsdauer richtet sich nach dem klinischen und bakteriologischen Befund. Nach Abklingen der Krankheitszeichen soll die Behandlung noch mindestens 2 Tage fortgesetzt werden.

Bei Streptokokken-Infektionen sollte die Therapiedauer mindestens 10 Tage betragen, um Rezidive bzw. Spätkomplikationen zu vermeiden. Auch eine Behandlung der Urethritis, der Zervizitis und der Zervikovaginitis sollte diesen Zeitraum nicht unterschreiten.

Bis zum Vorliegen weiterer klinischer Erfahrungen sollte Roxithromycin nicht länger als 4 Wochen eingenommen werden.

4.3    gegenanzeigen

Roxithromycin Heumann darf nicht eingenommen werden bei:

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Makrolid-Antibiotika oder einen der in Abschnitt

6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– gleichzeitiger Gabe von vasokonstriktiven Mutterkornalka­loiden (wie ergotamin- oder dihydroergota­minhaltigen Arzneimitteln) wegen der Gefahr verstärkter Vasokonstriktion (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5)

– gleichzeitiger Therapie mit Substanzen mit enger therapeutischer Breite, die Substrate von CYP3A4 sind. Das gilt insbesondere für Wirkstoffe wie z. B. Astemizol, Cisaprid, Pimozid und Terfenadin, die ventrikuläre Arrhythmien (Torsade de pointes) und/oder QT-Verlängerung verursachen können (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

– Patienten mit angeborenem bzw. familiär vorkommendem QT-Syndrom (falls nicht durch EKG ausgeschlossen) und Patienten mit bekannten erworbenen QT-Intervall-Verlängerungen (siehe Abschnitt 4.4).

Eine gleichzeitige Anwendung von Roxithromycin und Lomitapid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Schwere bullöse Reaktionen

Im Zusammenhang mit Roxithromycin wurden Fälle schwerer bullöser (blasenförmiger) Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) und akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) berichtet. Bei einem Auftreten von Symptomen oder Anzeichen von AGEP, SJS oder TEN (z. B. progredienter Hautausschlag, häufig mit Blasen oder Schleimhautläsi­onen) sollte die Behandlung mit Roxithromycin abgesetzt werden.

QT-Intervall-Verlängerung

Wie andere Makrolid-Antibiotika sollte Roxithromycin wegen des Risikos einer QT-Verlängerung mit Vorsicht angewendet werden bei:

– angeborenen oder erworbenen QT-Intervall-Verlängerungen

– Hypokaliämie, Hypomagnesiämie

– klinisch relevanter Bradykardie (< 50 Schläge/Minute)

– symptomatischer Herzinsuffizienz

– koronarer Herzkrankheit

– Herzrhythmusstörun­gen in der Vorgeschichte

– gleichzeitiger Behandlung mit QT-Intervall-verlängernden Arzneimitteln (siehe auch Abschnitt 4.5). Darunter fallen Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Chinidin, Procainamid, Disopyramid) und der Klasse III (z. B. Dofetilid, Amiodaron), Citalopram, trizyklische Antidepressiva, Methadon, einige Antipsychotika (z. B. Phenothiazine), Fluorchinolone (z. B. Moxifloxacin), einige Antimykotika (z. B. Fluconazol), Antiprotozoika (Pentamidin) und einige antivirale Arzneistoffe (z. B. Telaprevir).

– gleichzeitiger Behandlung mit wirksamen CYP3A4-Inhibitoren wie z. B. Proteaseinhibitoren und Ketoconazol.

Bei einigen Patienten verlängert Roxithromycin nachweislich das QT-Intervall auf dem EKG und verursacht eine ventrikuläre Tachykardie (z. B. Torsade de pointes). Bei Anzeichen von Herzrhythmusstörun­gen während der Behandlung mit Roxithromycin Heumann sollte die Behandlung abgebrochen und ein EKG durchgeführt werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Überempfindlichke­itsreaktionen

Bei Auftreten von schweren akuten Überempfindlichke­itsreaktionen (z. B. Gesichts-, Zungen- und Kehlkopfschwe­llungen mit Einengung der Atemwege, Anaphylaxie) muss die Therapie mit Roxithromycin sofort abgebrochen und entsprechende Notfallmaßnahmen eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Ergotismus

Schwere Vasokonstriktionen mit möglicher Nekrose der Extremitäten wurden bei gleichzeitiger Gabe von Makroliden mit gefäßverengend wirkenden Ergotamin- bzw. Dihydroergotamin-Derivaten berichtet. Vor der Verschreibung von Roxithromycin muss die gleichzeitige Anwendung von Mutterkornalka­loiden und ihren Derivaten ausgeschlossen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Clostridium-difficile -assoziierte Erkrankungen

Treten während oder innerhalb der ersten Wochen nach Behandlung mit Roxithromycin schwere, anhaltende und/oder blutige Durchfälle auf, so ist an eine pseudomembranöse Enterocolitis zu denken (siehe auch Abschnitt 4.8). Wenn eine pseudomembranöse Enterocolitis vermutet wird, ist die Behandlung mit Roxithromycin sofort abzubrechen. In diesem Fall sind Antiperistaltika kontraindiziert.

Myasthenia gravis

Wie andere Makrolid-Antibiotika kann Roxithromycin zu einer Exazerbation einer Myasthenia gravis führen. Patienten mit Myasthenia gravis sollten bei der Behandlung mit Roxithromycin Heumann angehalten werden, bei einer Verschlimmerung ihrer Symptome sofort einen Arzt aufzusuchen. Roxithromycin Heumann muss dann abgesetzt und unterstützende Maßnahmen entsprechend der medizinischen Notwendigkeit müssen eingeleitet werden.

Schwere Infektionen

Roxithromycin Heumann ist nicht zur Behandlung von schweren Infektionen geeignet, bei denen schnell hohe Blutkonzentrationen des Antibiotikums erreicht werden müssen.

Orale Antikoagulantien

Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Roxithromycin und direkten oralen Antikoagulantien wie z. B. Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban, insbesondere bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko (siehe Abschnitt 4.5).

Kontrollen

Bei der Anwendung von Roxithromycin, insbesondere bei längerer Anwendung (über zwei Wochen hinaus), sollten Blutbild, Leber- und Nierenfunktion überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Anwendung von Roxithromycin wird bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (z. B. Leberzirrhose mit Hepatitis und/oder Aszites) nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten, die Zeichen einer Leberfunktion­sstörung aufweisen oder bei denen während einer früheren Behandlung mit Roxithromycin Leberfunktion­sstörungen aufgetreten sind, müssen in regelmäßigen Abständen die Leberwerte kontrolliert werden. Bei schweren Leberfunktion­sstörungen ist die Dosis zu halbieren (siehe Abschnitt 4.2). Sollten sich die Parameter verschlechtern, d. h. Anstieg der Leberenzyme und/oder Bilirubin (Ikterus), sollte ein Abbruch der Behandlung mit Roxithromycin in Erwägung gezogen werden. Roxithromycin sollte bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktion­sstörung nur mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei oraler Anwendung werden nur etwa 10 % der verabreichten Roxithromycin-Dosis bzw. der entstehenden Metaboliten über die Nieren eliminiert. Eine Dosisanpassung ist bei eingeschränkter Nierenfunktion in der Regel nicht erforderlich. Bei schwerer Niereninsuffizienz ist jedoch eine Kontrolle der Serumkonzentra­tionen von Roxithromycin ratsam und ggf. eine Dosisreduktion oder Verlängerung des Dosierungsinter­valls vorzunehmen (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten

In der Regel ist bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keine Erfahrungen zur Anwendung der 150 mg-Dosis von Roxithromycin bei Kindern. Roxithromycin Heumann sollte bei Kindern und Erwachsenen mit einem Körpergewicht unter 40 kg nicht angewendet werden.

Roxithromycin Heumann enthält Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder GlucoseGalactose-Malabsorption sollten Roxithromycin Heumann nicht einnehmen.

Roxithromycin Heumann enthält Natrium

Roxithromycin Heumann enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Kontraindizierte Kombinationen

– vasokonstriktive Mutterkornalka­loide (Ergotamin, Dihydroergotamin und ihre Derivate, siehe

Abschnitte 4.3 und 4.4). Die gleichzeitige Anwendung kann zu schwerer Vasokonstriktion

(Ergotismus) mit möglicher Nekrose der Extremitäten führen. Diese Kombination ist kontraindiziert.

– Obwohl Roxithromycin ein relativ schwacher Cytochrom-P450-Hemmer (CYP3A4-Inhibitor) ist, kann eine klinisch relevante Hemmung von CYP3A4 zu einer erhöhten Plasmakonzentration und verstärkten Nebenwirkungen von Arzneimitteln, die durch dieses Enzym metabolisiert werden, führen. Wenn Roxithromycin gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die eine enge therapeutische Breite besitzen und durch CYP3A metabolisiert werden, ist Vorsicht angebracht.

– Astemizol/Cisa­prid/Pimozid

Substrate anderer CYP3A-Isoenzyme wurden aufgrund des aus der Wechselwirkung mit Inhibitoren dieses Isoenzyms, einschließlich der Makrolide, resultierenden Anstiegs ihrer Serumspiegel mit QT-Intervall-Verlängerungen und/oder Herzrhythmusstörun­gen (insbesondere Torsade de pointes) in Verbindung gebracht. Obwohl Roxithromycin nur in geringem Ausmaß CYP3A komplexieren kann und auf diese Weise den Metabolismus von Substraten dieses Isoenzyms inhibiert, kann eine potentielle klinische Bedeutung einer Wechselwirkung mit diesen Substanzen weder ausgeschlossen noch bestätigt werden. Daher ist die gleichzeitige Anwendung mit diesen Arzneimitteln kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

- Terfenadin

Bei einigen Makroliden können Wechselwirkungen mit Terfenadin auftreten, die zu einer erhöhten Serumkonzentration von Terfenadin führen. Dies kann eine schwere ventrikuläre Arrhythmie, wie Torsade de pointes, zur Folge haben. Obwohl eine derartige Reaktion bei Roxithromycin nicht nachgewiesen wurde und Studien mit einer begrenzten Anzahl von Probanden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen oder relevante Veränderungen des EKG gezeigt haben, ist die Kombination von Roxithromycin mit Terfenadin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

- Lomitapid

Eine gleichzeitige Anwendung von Roxithromycin und Lomitapid ist aufgrund der Gefahr stark erhöhter Transaminasen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Nicht empfohlene Kombinationen

– QT-Intervall-verlängernde Substanzen

Wenn Roxithromycin Patienten gegeben wird, die andere QT-Intervall verlängernde Substanzen einnehmen/anwenden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4), ist besondere Vorsicht geboten. Dies schließt ein:

- Warfarin und andere Antikoagulantien

In pharmakologischen Studien mit gesunden Probanden wurde mit Warfarin keine Interaktion beobachtet. In Einzelfällen ist jedoch eine Verstärkung der Gerinnungshemmung (Verlängerung der Prothrombinzeit, Erhöhung von PR bzw. INR bzw. Verminderung des Quick-Wertes) bei Patienten, die mit Roxithromycin und Vitamin-K-Antagonisten behandelt wurden, beschrieben worden. Diese kann entweder als Wechselwirkung mit Roxithromycin oder durch die Infektion an sich erklärt werden. Bei gleichzeitiger Gabe ist eine Kontrolle der Messwerte für die Blutgerinnung (Quick-Wert, INR oder PR) sinnvoll.

- Direkte orale Antikoagulantien (DOAK)

Das DOAK-Dabigatran ist ein Substrat für den Effluxtransporter P-gp. Rivaroxaban und Apixaban werden über CYP3A4 metabolisiert und sind ebenfalls Substrate für P-gp. Vorsicht ist bei der Anwendung von Roxithromycin zusammen mit diesen Wirkstoffen geboten, insbesondere bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko (siehe Abschnitt 4.4).

- Disopyramid

In einer In-vitro -Studie konnte die Verdrängung von Disopyramid aus der Plasmaprotein­bindung durch Roxithromycin gezeigt werden. Ein solcher Effekt könnte in vivo zu erhöhten Serumspiegeln von ungebundenem Disopyramid führen. Daher sollten die Patienten elektrokardio­grafisch überwacht und wenn möglich sollten die Disopyramid-Serumspiegel kontrolliert werden.

Empfohlene Vorsichtsmaßnahmen bei bestimmten Kombinationen

- Digoxin und Colchicin

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Makrolidantibi­otika, einschließlich Roxithromycin, und P-Glykoprotein-Substraten, wie Digoxin und Colchicin, wurde über erhöhte Serumspiegel des P-Glykoprotein-Substrats berichtet. Wenn Roxithromycin und P-Glykoprotein-Substrate wie Digoxin gleichzeitig verabreicht werden, sollte die Möglichkeit erhöhter Serumkonzentra­tionen des Substrats berücksichtigt werden. Es ist notwendig, während und nach Absetzen der Behandlung mit Roxithromycin klinische Kontrollen durchzuführen und möglicherweise Serum-DigoxinSpiegel zu erheben.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Roxithromycin und einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor besteht aufgrund einer möglichen Erhöhung der Statin-Exposition ein potentielles Risiko muskulärer Nebenwirkungen wie z. B. Rhabdomyolyse. Bei der Kombination eines HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors mit Roxithromycin ist daher Vorsicht geboten, und die Patienten sollten im Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer Myopathie überwacht werden.

Midazolam

Die gleichzeitige Anwendung von Roxithromycin (300 mg täglich) und Midazolam (15 mg oral) führte in Studien zu einer Steigerung der Bioverfügbarkeit (AUC) von Midazolam (einem CYP3A4-Substrat) um 47 %, die zu einer Zunahme der Midazolam-Wirkung führen kann.

Theophyllin

Es wurde ein leichter Anstieg der Plasmakonzentra­tionen von Theophyllin beobachtet, doch dies erfordert üblicherweise keine Änderung der üblichen Dosierung.

Die Anwendung von Roxithromycin bei Patienten, die hohe Dosen Theophyllin erhalten, kann zu einem Anstieg des Serum-Theophyllins und zu einer Verstärkung der Theophyllin-Toxizität führen. Während

der Behandlung mit Roxithromycin sollte daher die Serumkonzentration von Theophyllin überwacht werden, insbesondere wenn die Werte vor Behandlung höher als 15 µg/ml lagen.

Bromocriptin

Roxithromycin kann die Bioverfügbarkeit (bzw. die AUC) und die Plasmaspiegel von Bromocriptin steigern und dadurch das Risiko des Auftretens von Nebenwirkungen dieses Wirkstoffs erhöhen.

Ciclosporin

Die gleichzeitige Verabreichung von Roxithromycin und Ciclosporin kann zu einem Anstieg der Ciclosporin-Serumkonzentration führen. In einer klinischen Studie zur Bewertung der Effekte von Roxithromycin auf die Ciclosporin-Exposition wurde 8 Patienten mit Herztransplan­tation, die seit mindestens einem Monat Ciclosporin erhielten, zweimal täglich 150 mg Roxithromycin gegeben. In dieser Studie führte Roxithromycin zu einem Anstieg der Ciclosporin-Plasmaspiegel um 50 %, der nach Absetzen von Roxithromycin sprunghaft zurückging. Eine Anpassung der Ciclosporin-Dosierung dürfte in der Regel nicht erforderlich sein. Eine Überwachung der Serumkonzentration von Ciclosporin und insbesondere der Nierenfunktion des Patienten ist dennoch ratsam.

Rifabutin

Roxithromycin kann die Plasmaspiegel von Rifabutin erhöhen.

Corticosteroide

Bei gleichzeitiger Anwendung von Roxithromycin mit systemischen und inhalativen Corticosteroiden, die primär durch CYP3A metabolisiert werden, ist aufgrund der Möglichkeit einer erhöhten systemischen Exposition mit Corticosteroiden Vorsicht geboten. Bei gleichzeitiger Anwendung sollten Patienten engmaschig auf unerwünschte Nebenwirkungen des systemischen Corticosteroids überwacht werden.

Andere Kombinationen

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Klinische Erfahrungen in der Schwangerschaft liegen nicht vor. Obwohl in entsprechenden Untersuchungen bei verschiedenen Tierspezies in Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag (40-fach höher als die empfohlene therapeutische Dosis beim Menschen) keine teratogenen oder fetotoxischen Effekte beobachtet wurden, sollte Roxithromycin nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden, es sei denn, dies ist nach strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung eindeutig indiziert.

Beim Menschen wurde die Sicherheit von Roxithromycin für den Fetus in der Schwangerschaft nicht erwiesen.

Stillzeit

Klinische Erfahrungen in der Stillzeit liegen nicht vor; nur sehr geringe Mengen Roxithromycin (weniger als 0,05 % der eingenommenen Dosis) werden in die Muttermilch ausgeschieden. Beim gestillten Säugling kann es aber evtl. dennoch zur Störung der Darmflora, Sprosspilzbesi­edlung und zu Sensibilisierung kommen. Roxithromycin sollte während der Stillzeit nicht verabreicht werden. Deshalb muss unter Berücksichtigung sowohl des Nutzens des Stillens für das Kind als auch des Nutzens der Behandlung für die Mutter entschieden werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Roxithromycin Heumann beendet wird.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch, z. B. durch Auftreten von Schwindel (siehe auch Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“), das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt im verstärkten Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

Sehstörungen und verschwommenes Sehen können sich auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit eines Patienten zum Bedienen von Maschinen auswirken (Abschnitt 4.8).

4.8    nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Die absolute Häufigkeit an Nebenwirkungen beträgt ca. 4 % (bei 2-mal 150 mg) bzw. 10 % (bei 1-mal 300 mg). 3 bzw. 7 % sind gastrointestinale Nebenwirkungen, d. h. die Häufigkeit steigt bei einer 1-mal täglichen Anwendung an.

*Wie bei anderen Makroliden wurden Fälle von QT-Verlängerung, ventrikulärer Tachykardie und Torsade de pointes selten für Roxithromycin berichtet.

Sonstige Hinweise

Jede Anwendung von Antibiotika kann zur Vermehrung von Erregern führen, die gegen das eingesetzte Arzneimittel unempfindlich sind. Auf Zeichen einer möglichen Folgeinfektion mit solchen Erregern ist zu achten. Auftretende Folgeinfektionen sind entsprechend zu behandeln.

Pseudomembranöse Colitis

Hier muss der Arzt eine Beendigung der Therapie mit Roxithromycin in Abhängigkeit von der Indikation erwägen und ggf. sofort eine angemessene Behandlung einleiten (z. B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Che­motherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Darmbewegung (Peristaltik) hemmen, dürfen nicht eingenommen werden.

Schwere akute Überempfindlichke­itsreaktionen (z. B. Anaphylaxie)

Hier muss die Behandlung mit Roxithromycin sofort abgebrochen und die üblichen entsprechenden Notfallmaßnahmen (z. B. Gabe von Antihistaminika, Corticosteroiden, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) müssen eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Website: , anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Zu diesem Punkt fehlen bisher entsprechende Beobachtungen. Mit ausgeprägten gastrointestinalen Nebenwirkungen (z. B. Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö) und unter Umständen auch mit Hepatotoxizität ist zu rechnen (siehe auch Abschnitt 4.8). Unerwünschte Wirkungen wie Kopfschmerzen und Schwindelgefühl können bei einer Überdosierung auftreten oder sich verstärken.

Magenspülung und Behandlung des Patienten mit Aktivkohle soweit nötig und symptomatische Maßnahmen.

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

5. pharmakologische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Roxithromycin ist ein halbsynthetisches Makrolid mit einem 14-gliedrigen Lactonring, ATC-Code: J01FA06

Wirkmechanismus

Der Wirkungsmechanismus von Roxithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmecha­nismen

Eine Resistenz gegenüber Roxithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

– Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14– und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sog. M-Phänotyp).

– Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23S rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zur Resistenz gegenüber Makroliden (M), Linkosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B (Sb) kommt (sog. MLSb-Phänotyp).

– Die enzymatische Inaktivierung von Makroliden ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung. Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Roxithromycin mit Azithromycin, Clarithromycin bzw. Erythromycin vor. Beim MLSb-Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.

Grenzwerte

Definitionen – S : sensible bei Standardexposition; I : sensible bei erhöhter Exposition; R : resistent Die Testung von Roxithromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Die Beurteilung der Ergebnisse erfolgt auf der Basis der Grenzwerte für Roxithromycin. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte (v. 13.1.0)

'1t ---77---——----^—;--7^—=----^—7----

Erythromycin kann als Testsubstanz zum Nachweis der Empfindlichkeit gegenüber Roxithromycin

verwendet werden.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls aufgrund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Roxithromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Roxithromycin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüber­wachungsprojek­ten und -studien (Stand: April 2023):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Streptococcus pyogenes ≈

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Legionella pneumophila°

Moraxella catarrhalis

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis°

Chlamydophila pneumoniae°

Chlamydophila psittaci°

Mycoplasma pneumoniae°

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)+

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus hominis

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae Ω

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

Andere Mikroorganismen

Mycoplasma hominis

Die angegebenen Kategorisierungen basieren teilweise auf Daten zu Erythromycin.

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfeh­lungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.

Ω Bei Isolaten invasiver Erkrankungen liegt die Resistenzrate unter 10 %.

≈ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 10 %.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Nach oraler Verabreichung von Roxithromycin zeigte sich bei Probanden eine rasche Wirkstoffaufnahme. Die Resorptionsrate nach oraler Applikation beträgt etwa 60 %. Roxithromycin ist 15 Minuten nach Verabreichung im Serum nachweisbar; maximale Blutspiegel werden nach etwa 2 Stunden erreicht.

Nach oraler Einmalverabreichung von 150 mg Roxithromycin ließen sich bei erwachsenen Probanden folgende Werte ermitteln:

Durchschnittliche maximale Plasmakonzentration 6,6 mg/l und durchschnittliche Plasmakonzentration 12 Stunden nach Einnahme 1,8 mg/l.

Nach Einmalverabreichung von 300 mg Roxithromycin beträgt der durchschnittliche maximale Plasmaspiegel 9,7 mg/l. Dieser Wert wird nach ca. 1,5 Stunden erreicht. Nach 12 Stunden liegt der Plasmaspiegel bei 2,9 mg/l, und nach 24 Stunden bei 1,2 mg/l.

Roxithromycin zeigt eine nicht-lineare Kinetik.

Durch die Verabreichung von 150 mg Roxithromycin im Abstand von 12 Stunden ließen sich für 24 Stunden wirksame Plasmakonzentra­tionen gegenüber empfindlichen Erregern erreichen. Nach

wiederholter Gabe im 12-stündigen Intervall kommt es innerhalb von 2 – 4 Tagen zu einem Fließgleichgewicht (Steady state).

Die dabei gemessenen mittleren Wirkstoffkonzen­trationen waren:

Maximale Plasmakonzentration 9,3 mg/l und minimale Plasmakonzentration 3,6 mg/l (kurz vor der im 12-stündigen Intervall erfolgenden nächsten Einnahme).

Nach Gabe von 300 mg Roxithromycin im Abstand von 24 Stunden über 11 Tage betrug die maximale Plasmakonzentration 10,9 mg/l. Dieser Wert ist niedriger als erwartet, da Roxithromycin keine dosislineare Kinetik zeigt. Im Steady state beträgt die Restkonzentration nach 24 Stunden 1,7 mg/l.

Nach Einzelgabe einer Filmtablette mit 300 mg Roxithromycin wird der maximale Plasmaspiegel nach ca. 1,5 Stunden erreicht und beträgt im Durchschnitt 17,8 mg/l. Der Unterschied zu einer linearen Kinetik ist bei älteren Patienten ausgeprägter. Daher ist der Anstieg der Plasmakonzentration nach wiederholter Verabreichung niedriger als erwartet.

Nach Einzelgabe einer Filmtablette mit 300 mg Roxithromycin wird der maximale Plasmaspiegel nach 2,2 Stunden erreicht und beträgt 10,2 mg/l. Nach 24 Stunden beträgt der Plasmaspiegel noch 3,4 mg/l.

Das Verteilungsvolumen von Roxithromycin beträgt 0,4 l/kg. Nach oraler Zufuhr werden hohe Konzentrationen von Roxithromycin in Lunge, Prostata, Nebenhoden und Haut erreicht. Roxithromycin war aber bei nicht-entzündeten Meningen nicht im Liquor cerebrospinalis nachweisbar. Roxithromycin wird in menschlichen Makrophagen, Monozyten und neutrophilen Granulozyten angereichert.

Die Serumproteinbindung erfolgt konzentration­sabhängig im Wesentlichen an saures α-1-Glykoprotein. Der freie Roxithromycin-Anteil im Serum steigt mit zunehmender Serumkonzentration von Roxithromycin an. Im Konzentration­sbereich 0,84 – 4,2 mg/l liegt die Serumproteinbindung zwischen 96,4 % und 93,3 %, bei einer Serumkonzentration von 8,4 mg/l liegt sie bei 86,6 % und bei einer Konzentration von 12,6 mg/l bei 73,4 %.

Roxithromycin wird zu etwa 35 % in der Leber metabolisiert. Drei Metaboliten wurden identifiziert, die im Urin und in den Faeces nachweisbar sind.

Die Plasmaeliminations-Halbwertszeit beim Erwachsenen beträgt etwa 8 – 12 Stunden und bei Kindern etwa 20 Stunden.

Bei Leberinsuffizienz ist die Halbwertszeit verlängert.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz liegt die Eliminationshal­bwertszeit bei etwa 16 Stunden.

Roxithromycin wird über die Galle eliminiert und zu etwa 54 % mit den Faeces ausgeschieden. Etwa 30 % der eliminierten Substanz in den Faeces besteht aus inaktiven Metaboliten. Im Urin erscheinen unverändert etwa 10 % der zugeführten Dosis. Die renale Clearance ist sowohl dosis- als auch zeitabhängig. Bezüglich der totalen Clearance und der extrarenalen Clearance liegen folgende Werte vor:

Cltot = 3,63 ± 0,49 ml/min

Clextrarenal = 3,24 ± 0,59 ml/min

Etwa 10 – 20 % der zugeführten Dosis werden abgeatmet.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Roxithromycin zeigt in vitro , ähnlich wie andere Vertreter aus der Gruppe der Makrolide, Hinweise, auf ein QT-Intervall-verlängerndes Potential.

Eine Relevanz dieser Effekte für die klinische Anwendung kann nicht ausgeschlossen werden.

Hohe orale Gaben von 400 mg Roxithromycin/kg/Tag über 4 Wochen führten bei der Ratte und dem Affen zu toxischen Effekten an der Leber; bei der Ratte kam es zusätzlich zu toxischen Reaktionen an den männlichen Sexualorganen, dem endokrinen Pankreas, den Zähnen und den Knochen. Darüber hinaus kam es aufgrund einer verringerten Calcium-Resorption zu einer negativen Calcium-Bilanz im Knochen.

Bei Hunden traten toxische Veränderungen an der Leber und den männlichen Gonaden, sowie bei einer 6-monatigen Gabe von Roxithromycin auch am exokrinen Pankreas auf.

Bei jungen Hunden führte Roxithromycin zu Veränderungen der chondralen Ossifikation ab dem sechsten Tag. Bei juvenilen Affen führten hohe orale Dosen von Roxithromycin über 4 Wochen zu histologischen Veränderungen an der femoralen Epiphysenfuge.

In den Reproduktionsstu­dien kam es nach maternal-toxischen Dosen bei Ratte, Maus und Kaninchen zu erhöhten fetalen Verlusten nach Implantation und zur Verringerung der Fetengewichte.

Roxithromycin durchdringt die Plazenta und erreicht im Fetus ca. 25 % der mütterlichen Serumkonzentration.

6.    pharmazeutische angaben

Mikrokristalline Cellulose

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)

Povidon (K 30)

Talkum

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Lactose-Monohydrat

Hypromellose

Macrogol (4000)

Poloxamer (188)

Titandioxid (E 171)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

5 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Blisterpackungen aus PVC/PVdC//Al

Klinikpackung (gebündelt) mit 100 Filmtabletten.

Klinikpackung (gebündelt) mit 100 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassungen

HEUMANN PHARMA

GmbH & Co. Generica KG

Südwestpark 50

90449 Nürnberg

E-Mail:

8.    zulassungsnummern

9.    datum der erteilung der zulassungen/verlängerung der zulassungen

Datum der Erteilung der Zulassungen: 03. Mai 2002

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen: 07. Mai 2010