Rybrevant - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Rybrevant 350 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Ein ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 50 mg Amivantamab.

Eine 7-ml-Durchstechflasche enthält 350 mg Amivantamab.

Amivantamab ist ein vollhumaner, auf Immunglobulin G1 (IgG1) basierender bispezifischer Antikörper, der gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (epidermal growth factor , EGFR) und den mesenchymal-epithelialen Transitionsfaktor (MET) gerichtet ist und mittels rekombinanter DNA-Technologie aus einer Säugetierzelllinie (Chinese Hamster Ovary [CHO]) hergestellt wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Die Lösung ist farblos bis hellgelb, mit einem pH-Wert von 5,7 und einer Osmolalität von ungefähr 310 mOsm/kg.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Rybrevant als Monotherapie ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer , NSCLC) und aktivierenden Exon-20-Insertionsmuta­tionen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) nach Versagen einer platinbasierten Therapie.

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Behandlung mit Rybrevant soll von einem Arzt mit Erfahrung in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln eingeleitet und überwacht werden.

Rybrevant soll von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden, das Zugang zu angemessener medizinischer Ausrüstung und Unterstützung hat, um im Falle des Auftretens infusionsbedingter Reaktionen (IRRs) handeln zu können.

Vor Beginn einer Therapie mit Rybrevant muss der positive EGFR-Exon-20-Insertionsmuta­tionsstatus mit einer validierten Testmethode nachgewiesen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

Um das Risiko des Auftretens von IRRs unter Rybrevant zu reduzieren, soll Prämedikation verabreicht werden (siehe unten „Dosisänderungen“ und „Empfohlene Begleitmedika­tion“).

Die empfohlene Dosis Rybrevant ist in Tabelle 1 angegeben, das Dosierungsschema ist in Tabelle 2 aufgeführt (siehe unten „Infusionsges­chwindigkeiten“).

Tabelle 1: Empfohlene Dosis von Rybrevant

Körpergewicht des Patienten (Ausgangswert * )	Empfohlene Dosis	Anzahl der Durchstechflaschen
Unter 80 kg	1.050 mg	3
80 kg oder mehr	1.400 mg	4

Bei Änderung des Körpergewichts während der Therapie ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.

Tabelle 2: Dosierungsschema für Rybrevant

Wochen	Schema
Wochen 1 bis 4	Wöchentlich (insgesamt 4 Dosen)
Ab Woche 5	Alle 2 Wochen, beginnend in Woche 5

Dauer der Behandlung

Es wird empfohlen, die Behandlung der Patienten mit Rybrevant bis zur Krankheitspro­gression oder bis zum Eintreten inakzeptabler Toxizität fortzuführen.

Ausgelassene Dosis

Wurde eine geplante Dosis versäumt, soll die Dosis so bald wie möglich gegeben und das Dosierungsschema unter Beibehaltung des Behandlungsin­tervalls entsprechend angepasst werden.

Dosisänderungen

Bei Nebenwirkungen von Grad 3 oder 4 ist die Anwendung so lange zu unterbrechen, bis die Nebenwirkung auf Grad < 1 oder Ausgangszustand abklingt. Bei einer Unterbrechung von 7 Tagen oder weniger ist die Anwendung mit der bisherigen Dosis fortzusetzen. Dauert eine Unterbrechung länger als 7 Tage, wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosis gemäß Tabelle 3 wieder zu beginnen. Siehe auch spezifische Dosisänderungen für spezifische Nebenwirkungen unter Tabelle 3.

Tabelle 3: Empfohlene Dosisänderungen bei Nebenwirkungen

Körpergewicht (Ausgangswert)	Anfangsdosis	1. Dosisänderung	2. Dosisänderung	3. Dosisänderung
Unter 80 kg	1.050 mg	700 mg	350 mg	Rybrevant absetzen
80 kg oder mehr	1.400 mg	1.050 mg	700 mg

Infusionsbedingte Reaktionen

Unterbrechen Sie die Infusion bei den ersten Anzeichen einer IRR. Zusätzliche unterstützende Arzneimittel (z. B. zusätzliche Glukokortikoide, Antihistaminika, Antipyretika und Antiemetika) sollen je nach klinischer Indikation angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Grad 1–3 (leicht bis schwer): Nach Abklingen der Symptome wird die Infusion mit 50 % der

vorherigen Geschwindigkeit fortgesetzt. Wenn keine zusätzlichen Symptome auftreten, kann die Geschwindigkeit entsprechend der empfohlenen Infusionsgeschwin­digkeit (siehe Tabelle 5) erhöht werden. Begleitmedikation soll mit der nächsten Dosis angewendet werden (siehe Tabelle 4).

Wiederholt Grad 3 oder Grad 4 (lebensbedrohlich): Rybrevant dauerhaft absetzen.

Haut- und Nagelreaktionen

Wenn der Patient eine Haut- oder Nagelreaktion Grad 2 entwickelt, soll eine unterstützende Behandlung eingeleitet werden; wenn nach 2 Wochen keine Besserung eintritt, soll eine Dosisreduktion erwogen werden (siehe Tabelle 3). Wenn der Patient eine Haut- oder Nagelreaktion Grad 3 entwickelt, soll eine unterstützende Behandlung eingeleitet und eine Unterbrechung der Anwendung von Rybrevant in Erwägung gezogen werden, bis die Nebenwirkung nachlässt. Sobald die Haut- oder Nagelreaktion auf< Grad 2 abgeklungen ist, soll die Behandlung mit Rybrevant mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden. Wenn der Patient Hautreaktionen Grad 4

(einschließlich toxischer epidermaler Nekrolyse [TEN]) entwickelt, muss Rybrevant dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Interstitielle Lungenerkrankung

Wenn der Patient eine interstitielle Lungenerkrankung (interstitial lung disease , ILD) oder ILD-ähnliche Nebenwirkungen (z. B. Pneumonitis) entwickelt, muss Rybrevant dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Empfohlene Begleitmedikation

Vor der Erstinfusion (Woche 1, Tage 1 und 2) sollen Antihistaminika, Antipyretika und Glukokortikoide angewendet werden, um das Risiko für das Auftreten von IRRs zu reduzieren (siehe Tabelle 4). Bei den anschließenden Dosen ist die Gabe von Antihistaminika und Antipyretika erforderlich. Antiemetika sind nach Bedarf anzuwenden.

Tabelle 4: Dosierungsschema der Prämedikation

Prämedikation	Dosis	Art der Anwendung	Empfohlenes Dosierungsfenster vor der Anwendung von Rybrevant
Antihistaminika	Diphenhydramin (25 bis 50 mg) oder Äquivalent	intravenös	15 bis 30 Minuten
		oral	30 bis 60 Minuten
Antipyretika	Paracetamol/A­cetaminophen (650 bis 1.000 mg)	intravenös	15 bis 30 Minuten
		oral	30 bis 60 Minuten
Glukokortikoide	Dexamethason (10 mg) oder Methylprednisolon (40 mg) oder Äquivalent	intravenös	45 bis 60 Minuten

Bei allen Dosen erforderlich.

Erforderlich bei der ersten Dosis (Woche 1, Tage 1 und 2); fakultativ bei den nachfolgenden Do­sen.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms keinen relevanten Einsatz von Amivantamab bei Kindern und Jugendlichen.

Ältere Patienten

Es sind keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 4.8, Abschnitt 5.1 und Abschnitt 5.2).

Nierenfunktion­sstörung

Es wurden keine formalen Studien zu Amivantamab bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung durchgeführt. Basierend auf populationsphar­makokinetischen Analysen ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktion­sstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung ist Vorsicht geboten, da die Anwendung von Amivantamab bei dieser Patientenpopulation nicht untersucht wurde (siehe Abschnitt 5.2). Wenn mit der Behandlung begonnen wird, sollen die Patienten auf Nebenwirkungen überwacht und die Dosis entsprechend den oben genannten Empfehlungen angepasst werden.

Leberfunktion­sstörung

Es wurden keine formalen Studien zu Amivantamab bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung durchgeführt. Basierend auf populationsphar­makokinetischen Analysen ist bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktion­sstörung ist Vorsicht geboten, da die Anwendung von Amivantamab bei dieser Patientenpopulation nicht untersucht wurde (siehe Abschnitt 5.2). Wenn mit der Behandlung begonnen wird, sollen die Patienten auf Nebenwirkungen überwacht und die Dosis entsprechend den oben genannten Empfehlungen angepasst werden.

Art der Anwendung

Rybrevant ist zur intravenösen Anwendung. Es wird als intravenöse Infusion nach Verdünnung mit steriler 5 %iger Glukoselösung oder 0,9 %iger Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml) angewendet. Bei der Anwendung von Rybrevant muss ein Inline-Filter verwendet werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Infusionsgeschwin­digkeiten

Nach Verdünnung ist die Infusion intravenös mit den in Tabelle 5 unten angegebenen Infusionsgeschwin­digkeiten zu verabreichen. Aufgrund der Häufigkeit von IRRs bei der ersten Dosis soll Amivantamab in Woche 1 und Woche 2 in eine periphere Vene infundiert werden; in den darauffolgenden Wochen kann die Infusion über einen zentralen Zugang erfolgen, wenn das Risiko einer IRR geringer ist (siehe Abschnitt 6.6). Es wird empfohlen, die erste Dosis so kurz wie möglich vor der Anwendung vorzubereiten, da so die Wahrscheinlichkeit erhöht wird, dass die Infusion im Falle einer IRR abgeschlossen werden kann.

Tabelle 5: Infusionsgeschwin­digkeiten für die Anwendung von Rybrevant

1.050-mg-Dosis
Woche	Dosis (pro 250-ml-Beutel)	Anfängliche Infusionsgeschwin­digkeit	Anschließende Infusionsgeschwin­digkeit *
Woche 1 (Infusionsdosis aufgeteilt)
Woche 1 Tag 1	350 mg	50 ml/Std.	75 ml/Std.
Woche 1 Tag 2	700 mg	50 ml/Std.	75 ml/Std.
Woche 2	1.050 mg	85 ml/Std.
Anschließende Wochen	1.050 mg	125 ml/Std.
1.400-mg-Dosis
Woche	Dosis (pro 250-ml-Beutel)	Anfängliche Infusionsgeschwin­digkeit	Anschließende Infusionsgeschwin­digkeit *
Woche 1 (Infusionsdosis aufgeteilt)
Woche 1 Tag 1	350 mg	50 ml/Std.	75 ml/Std.
Woche 1 Tag 2	1.050 mg	35 ml/Stunde	50 ml/Std.
Woche 2	1.400 mg	65 ml/Std
Woche 3	1.400 mg	85 ml/Std.
Anschließende Wochen	1.400 mg	125 ml/Std.

Nach Woche 5 werden die Patienten alle 2 Wochen behandelt.

Treten keine IRRs auf, wird die anfängliche Infusionsgeschwin­digkeit nach 2 Stunden auf die anschließende Infusionsgeschwin­digkeit erhöht.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Rückverfolgbar­keit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Infusionsbedingte Reaktionen

Infusionsbedingte Reaktionen (IRRs) traten bei Patienten, die mit Amivantamab behandelt wurden, häufig auf (siehe Abschnitt 4.8).

Vor der ersten Infusion (Woche 1) sollen Antihistaminika, Antipyretika und Glukokortikoide angewendet werden, um das Risiko für das Auftreten von IRRs zu reduzieren. Bei den anschließenden Dosen sollen Antihistaminika und Antipyretika angewendet werden. Bei der ersten Infusion in Woche 1 soll die Infusionsdosis auf die Tage 1 und 2 aufgeteilt werden.

Die Patienten sollen in einer Umgebung behandelt werden, die über eine angemessene medizinische Ausrüstung und Unterstützung zur Behandlung von IRRs verfügt. Die Infusionen sind bei den ersten Anzeichen einer IRR jeglichen Schweregrades zu unterbrechen und entsprechende Arzneimittel nach Unterbrechung der Infusion entsprechend dem klinischen Befund anzuwenden. Nach Abklingen der Symptome sollte die Infusion mit 50 % der vorherigen Geschwindigkeit fortgesetzt werden. Bei wiederholtem Auftreten von IRRs Grad 3 oder 4 soll Rybrevant dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Interstitielle Lungenerkrankung

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder ILD-ähnliche Nebenwirkungen (z. B. Pneumonitis) wurden bei Patienten, die mit Amivantamab behandelt wurden, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollen auf Symptome, die auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen (z. B. Dyspnoe, Husten, Fieber), überwacht werden. Wenn Symptome auftreten, soll die Behandlung mit Rybrevant unterbrochen werden, bis diese Symptome untersucht worden sind. Bei Verdacht auf ILD soll eine Beurteilung durchgeführt und gegebenenfalls eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Rybrevant soll bei Patienten mit bestätigter ILD dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Haut- und Nagelreaktionen

Ausschlag (einschließlich akneiformer Dermatitis), Juckreiz und trockene Haut traten bei Patienten, die mit Amivantamab behandelt wurden, auf (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollen angewiesen werden, sich während und für 2 Monate nach der Rybrevant-Therapie nur eingeschränkt der Sonne auszusetzen. Schutzkleidung und die Verwendung von UVA/UVB-Breitband-Sonnenschutzmitteln sind empfehlenswert. Für trockene Stellen wird eine alkoholfreie Hautpflegecreme empfohlen. Wenn Hautreaktionen auftreten, sollen topische Kortikosteroide und topische und/oder orale Antibiotika angewendet werden. Bei Nebenwirkungen vom Grad 3 oder Grad 2, die schlecht toleriert werden, sollen auch systemische Antibiotika und orale Steroide angewendet werden. Patienten mit schwerem Ausschlag, der ein atypisches Aussehen oder eine atypische Verteilung aufweist oder bei dem innerhalb von 2 Wochen keine Besserung eintritt, sollen umgehend an einen Dermatologen überwiesen werden. Je nach Schweregrad soll die Dosis von Rybrevant reduziert, unterbrochen oder Rybrevant dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Über toxische epidermale Nekrolyse (TEN) wurde berichtet. Die Behandlung mit diesem Arzneimittel soll abgebrochen werden, wenn eine TEN bestätigt ist.

Augenerkrankungen

Augenerkrankungen, einschließlich Keratitis, traten bei Patienten, die mit Amivantamab behandelt wurden, auf (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit sich verschlechternder Augensymptomatik sollen umgehend an einen Ophthalmologen überwiesen werden und keine Kontaktlinsen tragen, bis die Symptome beurteilt wurden. Für Dosisanpassungen bei Augenerkrankungen Grad 3 oder 4, siehe Abschnitt 4.2.

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“. Dieses Arzneimittel kann in 0,9 %iger Natriumchlorid-Infusionslösung (9 mg/ml) verdünnt werden. Dies ist zu berücksichtigen bei Patienten unter Natrium kontrollierter Diät (siehe Abschnitt 6.6).

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Die renale Ausscheidung sowie die enzymatische Metabolisierung in der Leber sind als wesentliche Eliminationswege von intaktem Amivantamab unwahrscheinlich, da es sich um einen monoklonalen IgG1-Antikörper handelt. Daher ist nicht zu erwarten, dass Veränderungen von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen die Elimination von Amivantamab beeinträchtigen. Aufgrund der hohen Affinität zu einem einzigartigen Epitop auf EGFR und MET ist nicht davon auszugehen, dass Amivantamab Arzneimittel-metabolisierende Enzyme beeinflusst.

Impfstoffe

Es liegen keine klinischen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Impfungen bei Patienten vor, die mit Amivantamab behandelt werden. Vermeiden Sie die Anwendung von Lebendimpfstoffen oder abgeschwächten Lebendimpfstoffen während der Behandlung mit Amivantamab.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Amivantamab und bis 3 Monate nach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Humandaten zur Beurteilung des Risikos der Anwendung von Amivantamab während der Schwangerschaft vor. Es wurden keine tierexperimentellen Reproduktionsstu­dien durchgeführt, um arzneimittelas­soziierte Risiken zu bestimmen. Die Anwendung von EGFR- und MET-Inhibitormolekülen bei trächtigen Tieren führte zu einer erhöhten Inzidenz an embryofetalen Entwicklungsstörun­gen, embryonaler Sterblichkeit und Aborten. Aufgrund seines Wirkmechanismus und der Ergebnisse im Tiermodell könnte Amivantamab daher zu einer Schädigung des Fetus führen, wenn es bei Schwangeren angewendet wird. Amivantamab darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass der Nutzen der Behandlung für die Frau die potenziellen Risiken für den Fetus überwiegt. Wenn die Patientin während der Anwendung dieses Arzneimittels schwanger wird, muss sie über das mögliche Risiko für den Fetus aufgeklärt werden (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Amivantamab beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Humane IgGs gehen bekanntermaßen in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch über und fallen kurz darauf auf einen niedrigen Spiegel ab. Während dieser kurzen Zeit unmittelbar nach der Geburt kann ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden, auch wenn die IgGs wahrscheinlich im Magen-Darm-Trakt des gestillten Kindes abgebaut und nicht resorbiert werden. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen unterbrochen oder die Amivantamab-Therapie unterbrochen/ab­gesetzt werden soll, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden muss.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Amivantamab auf die Fertilität beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien wurden die Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität nicht untersucht.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Maschinen

Rybrevant kann einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben, siehe Abschnitt 4.8 (z. B. Schwindelgefühl, Ermüdung/Fatigue, Sehverschlechte­rung). Wenn bei Patienten behandlungsbedingte Symptome einschließlich Nebenwirkungen in Bezug auf die Sehkraft auftreten, die ihre Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen, wird von Fahren und Bedienen von Maschinen bis zum Abklingen der Nebenwirkung abgeraten.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen, unabhängig vom Schweregrad, waren Ausschlag (76 %), infusionsbedingte Reaktionen (67 %), Nageltoxizität (47 %), Hypoalbuminämie (31 %), Ödeme (26 %), Ermüdung (26 %), Stomatitis (24 %), Übelkeit (23 %) und Obstipation (23 %). Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen gehörten ILD (1,3 %), IRRs (1,1 %) und Ausschlag (1,1 %). Bei drei Prozent der Patienten wurde Rybrevant aufgrund von Nebenwirkungen abgesetzt. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten, waren IRRs (1,1 %), ILD (0,5 %) und Nageltoxizität (0,5 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 6 gibt einen Überblick über die Nebenwirkungen bei Patienten, die Amivantamab erhielten.

Die Daten basieren auf der Anwendung von Amivantamab bei 380 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom nach Versagen einer platinbasierten Chemotherapie. Die Patienten erhielten 1.050 mg Amivantamab (bei Patienten < 80 kg) oder 1.400 mg Amivantamab (bei Patienten > 80 kg). Die Exposition gegenüber Amivantamab betrug im Median 4,1 Monate (Spanne: 0,0 bis 39,7 Monate).

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien beobachtet wurden, sind nach Häufigkeitska­tegorie aufgeführt (siehe unten). Häufigkeitska­tegorien sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb der einzelnen Häufigkeitska­tegorien sind die Nebenwirkungen absteigend nach ihrem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 6: Nebenwirkungen bei Patienten, die Amivantamab er

hielten

Systemorganklasse

Nebenwirkungen

Häufigkeit

Alle Grade (%)

Grad 3–4 (%)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Hypoalbuminämiea (siehe Abschnitt 5.1)

Sehr häufig

31

2*

verminderter Appetit

16

0,5*

Hypokalzämie

10

0,3*

Erkrankungen des Nervensystems

Schwindelgefühlb

Sehr häufig

13

0,3*

Augenerkrankungen

Sehverschlechte­rungc

Häufig

3

0

Wimpernwachstumd

1

0

sonstige Augenerkrankungene

6

0

Keratitis

Gelegentlich

0,5

0

Uveitis

0,3

0

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

interstitielle Lungenerkrankungf

Häufig

3

0,5*

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Diarrhö

Sehr häufig

11

2*

Stomatitisg

24

0,5*

Übelkeit

23

0,5*

Obstipation

23

0

Erbrechen

12

0,5*

Abdominalschmerzh

Häufig

9

0,8*

Leber- und Gallenerkrankungen
erhöhte Alaninaminotran­sferase	Sehr häufig	15	2
erhöhte Aspartatamino­transferase		13	1
erhöhte alkalische Phosphatase im Blut		12	0,5*
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzel	gewebes
Ausschlagi	Sehr häufig	76	3*
Nageltoxizitätj		47	2*
trockene Hautk		19	0
Pruritus		18	0
toxische epidermale Nekrolyse	Gelegentlich	0,3	0,3*
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen
Myalgie	Sehr häufig	11	0,3*
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Ödem1	Sehr häufig	26	0,8*
Ermüdungm		26	0,8*
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
infusionsbedingte Reaktionen	Sehr häufig	67	2

* nur grad-3-nebenwirkungen

a Hypoalbuminämie: Albumin im Blut erniedrigt, Hypoalbuminämie

b Schwindelgefühl: Schwindelgefühl, Schwindelgefühl bei Belastung, Vertigo

c Sehverschlechte­rung: verschwommenes Sehen, verminderte Sehschärfe, Sehverschlechterung

d Wimpernwachstum: Wimpernwachstum, Trichomegalie

e Sonstige Augenerkrankungen: Blepharitis, Bindehauthyperämie, Hornhautreizung, trockenes Auge, Episkleritis, Augenerkrankung, Augenjucken, nichtinfektiöse Konjunktivitis, okulare Hyperämie

f Interstitielle Lungenerkrankung: interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis

g Stomatitis: aphthöses Ulkus, Cheilitis, Glossitis, Lippenulzeration, Mundulzeration, Schleimhauten­tzündung, Stomatitis

h

i

k

l

m

Abdominalschmerz: abdominale Beschwerden, Abdominalschmerz, Unterbauchschmer­zen, Oberbauchschmerzen, epigastrische Beschwerden, gastrointestinale Schmerzen

Ausschlag: Akne, Dermatitis, Dermatitis akneiform, Erythem, Erythema multiforme, Follikulitis, Impetigo, palmarplantares Erythrodysästhe­siesyndrom, perinealer Ausschlag, periorale Dermatitis, Pusteln, Ausschlag, erythematöser Ausschlag, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, pustulöser Ausschlag, blasiger Ausschlag, Exfoliation der Haut, Hautläsion

Nageltoxizität: einwachsender Nagel, Nagelbettinfektion, Nagelhautspalte, Nagelerkrankung, Nagelfurchung, Onychoklasie, Onycholyse, Paronychie

Trockene Haut: trockene Haut, Ekzem, Ekzem asteatotisch, Hautfissuren, Xeroderma

Ödem: Augenödem, Augenlidödem, Gesichtsödem, generalisiertes Ödem, lokalisiertes Ödem, Ödem, peripheres

Ödem, Periorbitalödem, Schwellung um die Augenhöhle, periphere Schwellung, geschwollenes Gesicht

Ermüdung: Asthenie, Ermüdung

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen

Infusionsbedingte Reaktionen

Infusionsbedingte Reaktionen traten bei 67 % der mit Amivantamab behandelten Patienten auf.

Achtundneunzig Prozent der IRRs waren Grad 1–2. Neunundneunzig Prozent der IRRs traten bei der ersten Infusion auf, wobei die mediane Zeit bis zum Auftreten 60 Minuten betrug und die Mehrheit innerhalb von 2 Stunden nach Infusionsbeginn auftrat. Zu den häufigsten Anzeichen und Symptomen gehören Schüttelfrost, Dyspnoe, Übelkeit, Hitzegefühl, Beschwerden im Brustkorb und Erbrechen (siehe Abschnitt 4.4).

Interstitielle Lungenerkrankung

Interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) oder ILD-ähnliche Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Amivantamab sowie anderer EGFR-Inhibitoren berichtet. Eine interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis wurde bei 2,6 % der Patienten berichtet. Patienten mit anamnestisch bekannter ILD, arzneimittelin­duzierter ILD, Strahlenpneumo­nitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder mit Anzeichen einer klinisch aktiven ILD wurden von der klinischen Studie ausgeschlossen (siehe Abschnitt 4.4).

Haut- und Nagelreaktionen

Bei 76 % der Patienten, die mit Amivantamab behandelt wurden, traten Ausschlag (einschließlich akneiformer Dermatitis), Juckreiz und trockene Haut auf. In den überwiegenden Fällen handelte es sich um Ausschlag Grad 1 oder 2, wobei bei 3 % der Patienten Ausschlag Grad 3 auftrat. Ausschlag, der zum Absetzen von Amivantamab führte, trat bei 0,3 % der Patienten auf. Der Ausschlag trat in der Regel innerhalb der ersten 4 Wochen der Therapie auf, wobei die mediane Zeit bis zum Auftreten 14 Tage betrug. Bei Patienten, die mit Amivantamab behandelt wurden, trat Paronychie auf. In den überwiegenden Fällen handelte es sich um Ereignisse Grad 1 oder 2, wobei bei 1,8 % der Patienten Paronychie Grad 3 auftrat (siehe Abschnitt 4.4).

Augenerkrankungen

Augenerkrankungen, einschließlich Keratitis (0,5 %), traten bei 9 % der Patienten auf, die mit Amivantamab behandelt wurden. Zu den weiteren gemeldeten Nebenwirkungen gehörten Wimpernwachstum, Sehverschlechterung und sonstige Augenerkrankungen. Alle Ereignisse waren Grad 1–2 zuzuordnen (siehe Abschnitt 4.4).

Andere besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es liegen begrenzt klinische Daten für Amivantamab bei Patienten ab 75 Jahren vor (siehe Abschnitt 5.1). Insgesamt wurde kein Unterschied hinsichtlich der Sicherheit zwischen Patienten im Alter von > 65 Jahren und Patienten < 65 Jahren festgestellt.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit einer Immunogenität. In einer klinischen Studie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, die mit Amivantamab behandelt wurden, wiesen 3 (0,9 %) der 347 auswertbaren Patienten Antikörper gegen Amivantamab auf. Es gab keine Hinweise auf Änderungen in Bezug auf die Pharmakokinetik oder das Wirksamkeits- oder Sicherheitsprofil aufgrund von Anti-Amivantamab-Antikörpern.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

In einer klinischen Studie, bei der Patienten Dosen bis zu 1.750 mg intravenös erhielten, wurde keine maximal verträgliche Dosis ermittelt. Es ist kein spezifisches Antidot für eine Amivantamab-Überdosierung bekannt. Im Falle einer Überdosierung soll die Behandlung mit Rybrevant abgebrochen werden. Der Patient soll auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht werden. Adäquate allgemein supportive Maßnahmen sollen umgehend eingeleitet werden, bis die klinische Toxizität nachgelassen oder sich vollständig zurückgebildet hat.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, ATC-Code: L01FX18

Wirkmechanismus

Amivantamab ist ein vollhumaner, auf IgG1 basierender bispezifischer EGFR-MET-Antikörper mit niedrigem Fucoseanteil, der Immunzell-gerichtete Aktivität aufweist und gegen Tumore mit aktivierenden EGFR-Exon-20-Insertionsmuta­tionen gerichtet ist. Amivantamab bindet an die extrazellulären Domänen von EGFR und MET.

Amivantamab unterbindet die EGFR- und MET-Signalfunktionen, indem es die Ligandenbindung blockiert und die Degradation von EGFR und MET fördert, wodurch Tumorwachstum und -progression verhindert werden. Die Expression von EGFR und MET auf der Oberfläche von Tumorzellen ermöglicht auch die zielgerichtete Destruktion dieser Zellen. Dies wird durch Immuneffektorzellen wie natürlichen Killerzellen und Makrophagen auf Basis antikörperabhängi­ger zellulärer Zytotoxizität (antibody-dependent cellular cytotoxicity , ADCC) bzw. Trogozytose erreicht.

Pharmakodynamische Wirkungen

Albumin

Amivantamab verringerte die Serumalbuminkon­zentration, eine pharmakodynamische Wirkung der MET-Inhibition, typischerweise während der ersten 8 Wochen (siehe Abschnitt 4.8); danach stabilisierte sich die Albuminkonzen­tration während des weiteren Verlaufs der Behandlung mit Amivantamab.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

CHRYSALIS ist eine multizentrische, offene Multi-Kohorten-Studie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Rybrevant bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC. Die Wirksamkeit wurde bei 114 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC untersucht, die Exon-20-Insertionsmuta­tionen im EGFR-Gen aufwiesen, deren Tumor während oder nach einer platinbasierten Chemotherapie fortgeschritten war und deren mediane Nachbeobachtun­gszeit 12,5 Monate betrug. Tumorgewebe- (93 %) oder Plasmaproben (10 %) wurden für alle Patienten lokal getestet, um den EGFR-Exon-20-Insertionsmutations-Status mittels NextGeneration-Sequencing (NGS) bei 46 % der Patienten und/oder mittels Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction , PCR) bei 41 % der Patienten nachzuweisen; bei 4 % der Patienten wurden die Testmethoden nicht angegeben. Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen oder mit einer ILD in der Vorgeschichte, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine Behandlung mit langwirksamen Steroiden oder anderen Immunsuppressiva erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen. Rybrevant wurde intravenös in einer Dosierung von 1.050 mg bei Patienten < 80 kg oder 1.400 mg bei Patienten > 80 kg einmal wöchentlich über 4 Wochen und anschließend alle 2 Wochen beginnend ab Woche 5 angewendet, bis kein klinischer Nutzen mehr bestand oder eine inakzeptable Toxizität auftrat. Der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt war die vom Prüfer bewertete Gesamtansprechrate (overall response rate , ORR), definiert als bestätigte komplette Remission (complete response , CR) oder partielles Ansprechen (partial response , PR) gemäß RECIST v1.1. Darüber hinaus wurde der primäre Endpunkt im Rahmen einer verblindeten unabhängigen zentralen Überprüfung (blinded independent central review , BICR) bewertet. Zu den sekundären Wirksamkeitsen­dpunkten gehörte die Dauer des Ansprechens (duration of response , DOR).

Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Spanne: 36–84 Jahre), wobei 41 % der Patienten > 65 Jahre alt waren; 61 % waren weiblich; 52 % waren asiatischer und 37 % kaukasischer Abstammung. Die mediane Zahl der vorangegangenen Therapien betrug 2 (Spanne: 1 bis 7 Therapien). Bei Baseline hatten 29 % einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance-Status von 0 und 70 % einen ECOG-Performance-Status von 1; 57 % hatten nie geraucht; 100 % hatten Krebs im Stadium IV; 25 % waren bereits wegen Hirnmetastasen behandelt worden. Insertionen in Exon-20 wurden an 8 verschiedenen Genloci beobachtet; die häufigsten Genloci waren A767 (22 %), S768 (16 %), D770 (12 %) und N771 (11 %).

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Tabelle 7: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus CHRYSALIS

	Prüferbeurteilung (N=114)
Gesamtansprechra­te a, b (95-%-KI)	37 % (28 %, 46 %)
Komplette Remission	0%
Partielles Ansprechen	37%
Dauer des Ansprechens
Medianc (95-%-KI), Monate	12,5 (6,5; 16,1)
Patienten mit DOR > 6 Monate	64%

KI = Konfidenz-Intervall

a

b

Bestätigtes Ansprechen

ORR- und DOR-Ergebnisse nach Beurteilung durch Prüfärzte stimmten mit denen überein, die durch BICR-Beurteilung berichtet wurden. Die ORR gemäß BICR-Beurteilung betrug 43 % (34 %, 53 %) mit einer CR-Rate von 3 % und einer PR-Rate von 40 %. Die mediane DOR gemäß BICR-Beurteilung betrug 10,8 Monate (95-%-KI: 6,9; 15,0). Der Anteil der Patienten mit DOR > 6 Monate gemäß BICR-Beurteilung betrug 55 %.

Basierend auf der Kaplan-Meier-Schätzung

Antitumorale Aktivität wurde quer durch die untersuchten Mutations-Subtypen beobachtet.

Ältere Patienten

Insgesamt wurde kein Unterschied hinsichtlich der Wirksamkeit zwischen Patienten im Alter von

> 65 Jahren und Patienten < 65 Jahren festgestellt.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Rybrevant eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Zulassung unter besondere Bedingungen

Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC1 Woche) von Amivantamab steigt im Dosisbereich von 350 bis 1.750 mg proportional.

Nach Anwendung von Rybrevant entsprechend der empfohlenen Dosis und dem Dosierungsschema war die mittlere Serum-AUC1 Woche nach der fünften Dosis im Anschluss an die wöchentliche Anwendung im Vergleich zur ersten Dosis ca. 2,9-fach höher.

Bei der Anwendung von 1.050 mg wurde der Steady-State ca. 2 Monate nach Beginn des 2-wöchigen Dosierungszeitraums (bei der neunten Infusion) erreicht. Der Mittelwert der AUC1 Woche im Serum war im Steady-State im Vergleich zur ersten Dosis ca. 2,4-fach höher.

Verteilung

Nach Anwendung der empfohlenen Dosis Rybrevant betrug das anhand von populationsphar­makokinetischen Parametern geschätzte geometrische Mittel (Variationsko­effizient CV %) des gesamten Verteilungsvolumen von Amivantamab 5,37 (21 %) l.

Elimination

Die Clearance von Amivantamab ist bei niedrigen Dosen (< 350 mg) höher, aber innerhalb des klinischen Dosisbereichs linear. Das geometrische Mittel (CV %) der linearen Clearance wurde basierend auf einem populationsphar­makokinetischen Modell auf 225 (25 %) ml/Tag geschätzt. Das geometrische Mittel (CV %) der terminalen Halbwertszeit in Verbindung mit der linearen Clearance, geschätzt anhand von populationsphar­makokinetischen Parametern, betrug 15,7 (26 %) Tage nach Anwendung der empfohlenen Dosis Rybrevant als Monotherapie.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Amivantamab bezogen auf das Alter (32–87 Jahre) festgestellt.

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit leichter (60 < Kreatinin-Clearance [creatinine clearance , CrCl] < 90 ml/min) und mittelschwerer (29 < CrCl < 60 ml/min) Nierenfunktion­sstörung wurden keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Amivantamab beobachtet. Die Auswirkung einer schweren Nierenfunktion­sstörung (15 < CrCl < 29 ml/min) auf die Pharmakokinetik von Amivantamab ist nicht bekannt.

Leberfunktion­sstörung

Eine Auswirkung von Leberfunktion­sänderungen auf die Elimination von Amivantamab ist unwahrscheinlich, da IgG1-basierte Moleküle wie Amivantamab nicht über die Leber metabolisiert werden.

Bei leichter Leberfunktion­sstörung [(Gesamtbilirubin < ULN (upper limit of normal , oberer Normbereich) und AST > ULN) oder (ULN < Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN)] wurde keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Amivantamab beobachtet. Die Auswirkung einer mittelschweren (Gesamtbilirubin 1,5–3 x ULN) und schweren (Gesamtbilirubin > 3 x ULN) Leberfunktion­sstörung auf die Pharmakokinetik von Amivantamab ist nicht bekannt.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Rybrevant wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten kein besonderes Risiko für den Menschen erkennen.

Kanzerogenität und Mutagenität

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zum Nachweis des kanzerogenen Potenzials von Amivantamab durchgeführt. Routinemäßige Genotoxizitäts- und Kanzerogenitätsstu­dien sind in der Regel nicht auf biologische Arzneimittel anwendbar, da große Proteine nicht in Zellen eindringen und nicht mit DNA oder chromosomalem Material interagieren können.

Reproduktionsto­xikologie

Es wurden keine tierexperimentellen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen auf die Reproduktion und die fetale Entwicklung zu bewerten. Aufgrund seines Wirkmechanismus kann die Anwendung von Amivantamab jedoch zu Schäden des Fetus oder zu Entwicklungsa­nomalien führen. Wie in der Literatur beschrieben kann die Verringerung, Ausschaltung oder Unterbrechung der embryofetalen oder maternalen EGFR-Signalübertragung die Einnistung verhindern, zum Verlust des Embryos in verschiedenen Gestationsstadien führen (durch Auswirkungen auf die Plazentaentwic­klung), Entwicklungsa­nomalien in verschiedenen Organen hervorrufen oder zum frühen Tod von überlebenden Feten führen. In ähnlicher Weise war auch die Ausschaltung von MET oder seines Liganden, des Hepatozyten-Wachstumsfaktors (hepatocyte growth factor , HGF), für Embryonen letal, da es zu schweren Defekten bei der Plazentaentwicklung und Defekten der fetalen Muskelentwicklung in verschiedenen Organen kam. Es ist bekannt, dass humanes IgG1 plazentagängig ist, daher besteht die Möglichkeit, dass Amivantamab von der Mutter auf den sich entwickelnden Fetus übertragen wird.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Natriumedetat (Ph. Eur.)

Histidin

Histidinhydrochlo­rid-Monohydrat

Methionin

Polysorbat 80 (E433)

Saccharose

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche

24 Monate

Nach Zubereitung der Infusionslösung

Die chemische und physikalische Stabilität wurde über einen Zeitraum von 10 Stunden bei 15 °C bis 25 °C und Raumlicht nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht soll das Produkt sofort verwendet werden, es sei denn, die Verdünnungsmethode schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn das Produkt nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerungszeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

7 ml Konzentrat mit 350 mg Amivantamab in einer Durchstechflasche aus Typ-1-Glas mit einem Elastomerverschluss und einer Aluminiumdichtung mit Flip-off-Kappe. Packungsgröße:

1 Durchstechflas­che.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Bereiten Sie die Lösung für die intravenöse Infusion unter Anwendung aseptischer Techniken wie folgt vor:

Vorbereitung

Bestimmen Sie die erforderliche Dosis (entweder 1.050 mg für Patienten < 80 kg oder 1.400 mg

für Patienten > 80 kg) und die Anzahl der benötigten Rybrevant-Durchstechflaschen auf Basis des Ausgangsgewichts des Patienten (siehe Abschnitt 4.2). Eine Durchstechflasche enthält 350 mg Amivantamab.

Prüfen Sie, ob die Rybrevant-Lösung farblos bis hellgelb ist. Nicht verwenden, wenn

Verfärbungen oder sichtbare Partikel vorhanden sind.

Dem 250-ml-Infusionsbeutel ist die Menge an 5%iger Glukoselösung oder 0,9 %iger

Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml) zu entnehmen und anschließend zu verwerfen, die dem erforderlichen Volumen der Rybrevant-Lösung entspricht, die hinzugefügt wird (für jede Durchstechflasche ist 7 ml Verdünnungsmittel aus dem Infusionsbeutel zu verwerfen). Die Infusionsbeutel müssen aus Polyvinylchlorid (PVC), Polypropylen (PP), Polyethylen (PE) oder einem Polyolefin-Gemisch (PP+PE) bestehen.

Entnehmen Sie aus jeder benötigten Durchstechflasche 7 ml Rybrevant und geben Sie es in den

Infusionsbeutel. Jede Durchstechflasche ist mit 0,5 ml überfüllt, um zu gewährleisten, dass ein ausreichendes Volumen entnommen werden kann. Das endgültige Volumen im Infusionsbeutel soll 250 ml betragen. Verwerfen Sie den nicht verwendeten Teil, der sich noch in der Durchstechflasche befindet.

Drehen Sie den Beutel vorsichtig um, um die Lösung zu mischen. Nicht schütteln. Unterziehen Sie das Produkt vor der Anwendung einer Sichtprüfung auf Partikelbildung und

Verfärbung. Nicht verwenden, wenn Verfärbungen oder sichtbare Partikel vorhanden sind.

Anwendung

Verabreichen Sie die verdünnte Lösung als intravenöse Infusion mit einem Infusionsset, das mit

einem Durchflussregler und einem sterilen, nicht-pyrogenen Inline-Filter aus Polyethersulfon (PES) mit geringer Proteinbindung (Porengröße 0,22 oder 0,2 |jm) ausgestattet ist. Infusionssets müssen entweder aus Polyurethan (PU), Polybutadien (PBD), PVC, PP oder PE bestehen.

Infundieren Sie Rybrevant nicht gleichzeitig mit anderen Substanzen über denselben

intravenösen Zugang.

Die verdünnte Lösung soll innerhalb von 10 Stunden (einschließlich Infusionszeit) bei

Raumtemperatur (15 °C bis 25 °C) und Raumlicht angewendet werden.

Aufgrund der Häufigkeit von IRRs bei der ersten Dosis soll Amivantamab in Woche 1 und

Woche 2 in eine periphere Vene infundiert werden; in den darauffolgenden Wochen kann die Infusion über einen zentralen Zugang erfolgen, wenn das Risiko einer IRR geringer ist. Siehe Infusionsgeschwin­digkeiten in Abschnitt 4.2.

Entsorgung

Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel, das nicht innerhalb von 10 Stunden angewendet wird, ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

2340 Beerse

Belgien

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/21/1594/001

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

ZULASSUNG