Rymphysia 1000 mg - Zusammengefasste Informationen

1.  bezeichnung des arzneimittels

Rymphysia 500 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Rymphysia 1000 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Rymphysia 500 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Eine Durchstechflasche enthält ca. 500 mg funktionellen Alpha1-Proteinase-Inhibitor, hergestellt aus dem Plasma menschlicher Spender.

Nach Rekonstitution mit 25 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke enthält die Lösung ca. 20 mg/ml humanen Alpha1-Proteinase-Inhibitor.

Der Gesamtproteingehalt beträgt 18 bis 26 mg/ml pro Durchstechflasche.

Rymphysia 1000 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Eine Durchstechflasche enthält ca. 1000 mg funktionellen Alpha1-Proteinase-Inhibitor, hergestellt aus dem Plasma menschlicher Spender.

Nach Rekonstitution mit 50 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke enthält die Lösung ca. 20 mg/ml humanen Alpha1-Proteinase-Inhibitor.

Der Gesamtproteingehalt beträgt 18 bis 26 mg/ml pro Durchstechflasche.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Rymphysia enthält ungefähr 108 mg Natrium pro Durchstechflasche mit 25 ml (Darreichungsform mit 500 mg) und 216 mg Natrium pro Durchstechflasche mit 50 ml (Darreichungsform mit 1000 mg).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung.

Das lyophilisierte Pulver ist weiß bzw. gebrochen weiß bis leicht gelb-grün oder gelb.

Das Lösungsmittel (steriles Wasser für Injektionszwecke) ist klar und farblos.

Die rekonstituierte Lösung hat einen pH-Wert von 7,2 bis 7,8.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Rymphysia wird als Erhaltungstherapie angewendet, um das Fortschreiten eines Emphysems bei Erwachsenen mit nachgewiesenem schweren Alpha1-Proteinase-Inhibitormangel (z. B. Genotypen PiZZ, PiZ [Null], Pi [Null-Null], PiSZ) zu verzögern. Die Patienten müssen eine optimale pharmakologische und nicht pharmakologische Behandlung erhalten und gemäß Beurteilung durch einen in der Behandlung von

Alpha1-Proteinase-Inhibitormangel erfahrenen Arzt Anzeichen einer progressiven Lungenerkrankung aufweisen (z. B. Verminderung der Einsekundenka­pazität (FEV1), eingeschränkte Gehfähigkeit oder vermehrte Exazerbationen).

4.2    dosierung und art der anwendung

Die ersten Rymphysia-Infusionen sollten unter Aufsicht von medizinischem Fachpersonal erfolgen, das Erfahrung mit der Behandlung von Alpha1-Proteinase-Inhibitormangel hat. Nachfolgende Infusionen können von entsprechend geschulten Patienten oder Betreuungspersonen verabreicht werden, siehe Abschnitt 4.4.

Dosierung

Die empfohlene Dosis Rymphysia beträgt 60 mg/kg Körpergewicht (KG) einmal wöchentlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rymphysia bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

Es wurden keine speziellen Untersuchungen durchgeführt. Eine alternative Dosierungsempfeh­lung für diese Patienten kann nicht gegeben werden.

Ältere Patienten

Die Wirksamkeit von Rymphysia bei älteren Patienten (65 Jahre oder älter) wurde nicht in speziellen klinischen Studien untersucht. Die begrenzten Daten zur Sicherheit bei älteren Patienten zeigen jedoch, dass das Sicherheitsprofil mit dem von Patienten im Alter < 65 Jahren vergleichbar ist.

Art der Anwendung

Nach der Rekonstitution sollte Rymphysia nur als intravenöse Infusion verabreicht werden.

Das Pulver muss mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und mithilfe eines Sets für die intravenöse Infusion verabreicht werden. Die empfohlene Infusionsrate beträgt 0,08 ml pro kg Körpergewicht pro Minute. Die Infusionsrate kann, abhängig vom Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit, angepasst werden, sollte jedoch 0,2 ml/kg/Minute nicht überschreiten.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3    gegenanzeigen

Rymphysia ist kontraindiziert bei Patienten mit Immunglobulin-A(IgA)-Mangel mit Antikörpern gegen IgA, da bei solchen Patienten ein Risiko für schwere Überempfindlichke­itsreaktionen oder anaphylaktische Reaktionen besteht.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Rückverfolgbar­keit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Überempfindlichke­itsreaktionen

Rymphysia kann Spuren von Immunglobulin A (IgA) enthalten. Patienten mit selektivem oder schwerem IgA-Mangel und bekannten Antikörpern gegen IgA haben ein größeres Risiko, eventuell schwere Überempfindlichke­itsreaktionen oder anaphylaktische Reaktionen zu entwickeln. Bei Auftreten von Symptomen schwerer Überempfindlichke­itsreaktionen oder anaphylaktischer Reaktionen muss die Infusion abgebrochen und eine geeignete Notfallbehandlung eingeleitet werden.

Übertragbare Krankheitserreger

Standardmethoden zur Vermeidung von Infektionen, die durch Anwendung von aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln auftreten können, umfassen die Auswahl der Spender, die Prüfung jeder einzelnen Spende und jedes Plasmapools auf spezifische Marker für Infektionen sowie die Einbeziehung effektiver Herstellungsschrit­te zur Inaktivierung bzw. Eliminierung von Viren. Trotz dieser Maßnahmen kann die Möglichkeit der Übertragung von Erregern bei der Anwendung von aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln nicht vollständig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für unbekannte oder neu entstehende Viren oder andere Pathogene.

Die getroffenen Maßnahmen werden als wirksam angesehen für behüllte Viren wie z. B. das humane Immundefizienzvirus (HIV), das Hepatitis B-Virus (HBV) und das Hepatitis C-Virus (HCV) sowie für die unbehüllten Viren Hepatitis A und Parvovirus B19.

Für Patienten, die regelmäßig/wi­ederholt Proteinase-Inhibitoren aus menschlichem Plasma erhalten, ist eine geeignete Impfung (gegen Hepatitis A und Hepatitis B) in Erwägung zu ziehen.

Häusliche Behandlung/Sel­bstverabreichung

Zur Anwendung dieses Arzneimittels im Rahmen der häuslichen Behandlung/Sel­bstverabreichung liegen begrenzte Daten vor.

Mit einer häuslichen Behandlung/Sel­bstverabreichung möglicherweise verbundene Risiken hängen mit der Handhabung und Verabreichung sowie mit dem Umgang mit unerwünschten Arzneimittelwir­kungen, insbesondere einer Überempfindlichke­itsreaktion, zusammen. Patienten und Betreuungspersonen sollten über Anzeichen von Überempfindlichke­itsreaktionen aufgeklärt werden.

Die Entscheidung hinsichtlich einer häuslichen Behandlung/Sel­bstverabreichung durch den Patienten bzw. die Betreuungsperson ist vom behandelnden Arzt zu treffen. Der Arzt sollte sicherstellen, dass eine entsprechende Unterweisung erfolgt (z. B. bezüglich Rekonstitution und Verabreichung, Einhaltung aseptischer Bedingungen, Führung eines Behandlungsta­gebuchs, Erkennen von unerwünschten Arzneimittelwir­kungen und zu ergreifenden Maßnahmen, falls solche Reaktionen auftreten) und dass die richtige Anwendung regelmäßig überprüft wird.

Rauchen

Tabakrauch ist ein bedeutender Risikofaktor für die Entwicklung und das Fortschreiten eines Emphysems. Daher wird dringend empfohlen, das Rauchen einzustellen und Umgebungen mit Tabakrauch zu meiden.

Natriumgehalt

Rymphysia 500 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Dieses Arzneimittel enthält 108 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 5,4 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Rymphysia 1000 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Dieses Arzneimittel enthält 216 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 10,8 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Mit Rymphysia wurden keine tierexperimentellen Reproduktionsstu­dien durchgeführt und die Sicherheit von Rymphysia bei der Anwendung in der Schwangerschaft wurde nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht. Da der Alpha1-Proteinase-Inhibitor ein endogenes menschliches Protein ist, gilt eine Schädigung des Fötus durch Rymphysia bei Verabreichung in der empfohlenen Dosierung als unwahrscheinlich.

Dennoch sollte Rymphysia mit Vorsicht an schwangere Frauen verabreicht werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Rymphysia und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Die Ausscheidung des humanen Alpha1-Proteinase-Inhibitors in die Muttermilch wurde nicht in tierexperimentellen Studien untersucht. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen oder fortzuführen ist oder die Behandlung mit Rymphysia zu unterbrechen oder fortzuführen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie mit humanem Alpha1‑Proteinase-Inhibitor für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Mit Rymphysia wurden keine Fertilitätsstudien an Tieren durchgeführt, und die Wirkung von Rymphysia auf die menschliche Fertilität wurde nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht. Da der Alpha1-Proteinase-Inhibitor ein endogenes menschliches Protein ist, wird bei Verabreichung in der empfohlenen Dosierung nicht mit negativen Auswirkungen auf die Fertilität gerechnet.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Nach der Verabreichung von Rymphysia kann Schwindel auftreten. Dadurch kann Rymphysia einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Nach der Verabreichung von Rymphysia wurden Überempfindlichke­itsreaktionen beobachtet.

In klinischen Studien wurden keine vorübergehenden, schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelre­aktionen berichtet (d. h. schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, bei denen gemäß Beurteilung durch den Sponsor ein plausibler kausaler Zusammenhang mit Rymphysia oder ARALAST [Handelsname des Rymphysia-Vorgängerpräparats in den Vereinigten Staaten] bestehen könnte und die während der Infusion oder innerhalb von 72 Stunden [bzw. 3 Tage, wenn der Anfangszeitpunkt des unerwünschten Ereignisses nicht feststellbar war] nach Beendigung der Infusion eintraten).

Die häufigsten, vorübergehenden unerwünschten Arzneimittelre­aktionen, die in klinischen Studien zu Rymphysia oder ARALAST bei ≥ 5 % der Teilnehmer auftraten, waren Bronchitis, Husten/produktiver Husten, Diarrhoe, Kopfschmerzen, Übelkeit, Pharyngolaryn­gealschmerz, Ausschlag, Infektion der oberen Atemwege und Hämatom an der Infusionsstelle.

Informationen zur Sicherheit in Bezug auf übertragbare Krankheitserreger, siehe Abschnitt 4.4.

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Arzneimittelwir­kungen

Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwir­kungen von Rymphysia oder ARALAST wurden bei 60 Teilnehmern in 4 klinischen Studien (ATC 97–01, 460501, 460502 und 460503) sowie im Rahmen der Erfahrungen nach der Markteinführung berichtet.

Die nachfolgende Tabelle verwendet die Systemorganklassen gemäß MedDRA (SOC und bevorzugte Begriffe). Die Häufigkeiten pro Teilnehmer wurden anhand der folgenden Kriterien bewertet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000); und sehr selten (<1/10.000). Die Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelwir­kungen, die erst nach der Markteinführung beobachtet wurden, gilt als „nicht bekannt“ (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitska­tegorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Häufigkeit unerwünschter Arzneimittelwir­kungen von Rymphysia oder ARALAST in klinischen Studien und nach der Markteinführung

[a]Eine unerwünschte Reaktion ist definiert als jedes behandlungsbedingte unerwünschte Ereignis, das während oder nach der Infusion von Rymphysia oder ARALAST auftritt und gemäß Beurteilung durch den Sponsor einen plausiblen kausalen Zusammenhang mit Rymphysia oder ARALAST haben könnte.

Immunogenität

Die Immunogenität von Rymphysia wurde in einer bronchoalveolären Lavage (BAL)-Studie bewertet. Keiner der behandelten Teilnehmer entwickelte Antikörper gegen Rymphysia.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten

Die Wirksamkeit von Rymphysia bei älteren Patienten (65 Jahre oder älter) wurden nicht in speziellen klinischen Studien untersucht. Die begrenzten Daten zur Sicherheit bei älteren Patienten zeigen jedoch, dass das Sicherheitsprofil mit dem von Patienten im Alter < 65 Jahren vergleichbar ist.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel

Paul-Ehrlich-Institut

Paul-Ehrlich-Str. 51–59

63225 Langen

Tel: +49 6103 77 0

Fax: +49 6103 77 1234

Website:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Folgen einer Überdosierung sind nicht bekannt.

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient sorgfältig auf das Auftreten von Nebenwirkungen zu überwachen, und im Bedarfsfall sollten unterstützende Maßnahmen verfügbar sein.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antihämorrhagika, Proteinase-Inhibitor, ATC-Code: B02AB02

Wirkmechanismus

Rymphysia wird verabreicht, um Serinproteasen wie die Neutrophile-Elastase (NE) in der Lunge zu hemmen. In der gesunden Lunge wird NE während einer Entzündung (Atemwegsinfektion, Rauchen) von aktivierten Neutrophilen gebildet und durch den Alpha1-Proteinase-Inhibitor (PI) kontrolliert. Eine herabgesetzte Inhibition der NE-Aktivität führt zu einem Ungleichgewicht zwischen Proteinasen und Proteinase-Inhibitoren und kann die Alveolarwände schädigen, wodurch Menschen mit einem Mangel an Alpha1-PI (auch Alpha1-Antitrypsin-Mangel genannt) Erkrankungen wie eine chronisch-obstruktive Lungenerkrankung oder ein Emphysem entwickeln können. Alpha1-PI-Mangel ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch niedrige Konzentrationen von Alpha1-PI im Serum und in der Lunge gekennzeichnet ist. Menschen mit schwerem Alpha1-PI-Mangel haben nur einen geringen Schutz gegen bei Entzündungen freigesetzte, erhöhte NE-Spiegel, was zu einer fortschreitenden mittelschweren bis schweren chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (Emphysem) führt und eventuell mit klinischen Symptomen im dritten oder vierten Lebensjahrzehnt einhergehen kann.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Substitutionsthe­rapie mit Rymphysia 60 mg/kg Körpergewicht einmal wöchentlich bei Patienten mit Alpha1-PI-Mangel bewirkt einen Anstieg des Alpha1-Proteinase-Inhibitor-Spiegels im Plasma sowie im Flüssigkeitsfilm, der das Lungenepithel auskleidet (Epithelial Lining Fluid, ELF), wie im Antigentest bestimmt wurde. Gesunde Menschen weisen einen Alpha1-Proteinase-Inhibitor-Plasmaspiegel von über 20 µM auf.

Die Wirkung einer Substitutionsthe­rapie mit Rymphysia 60 mg/kg/Körp­ergewicht intravenös einmal wöchentlich auf die Alpha1-Proteinase-Inhibitor-Spiegel im Flüssigkeitsfilm, der das Lungenepithel auskleidet (ELF), sowie auf die antineutrophile Elastase-Kapazität (antineutrophil elastase capacity, ANEC, funktionelle Alpha1-PI) wurde in einer offenen klinischen Studie bei Patienten mit schwerem Alpha1-PI-Mangel untersucht. Insgesamt schlossen 13 Teilnehmer die achtwöchige Behandlungsphase mit Rymphysia-Infusionen in einer mittleren Dosierung von 63 (Bereich: 58 bis 67) mg/kg Körpergewicht ab. Bei 12 der 13 Teilnehmer wurden sowohl zu Studienbeginn als auch nach Behandlungsende mittels bronchoalveolärer Lavage Proben entnommen, wie inunten dargestellt.

Die Substitutionsthe­rapie mit Rymphysia führte zu einem signifikanten Anstieg (p < 0,0001; n = 12) der mittleren Antigen- und funktionellen Alpha1-PI-Spiegel im Plasma und im ELF. Die Alpha1-PI-Antigenspiegel im ELF stiegen signifikant (p = 0,0195; n = 10). Nur 2 von 12 Teilnehmern wiesen nach achtwöchiger Behandlung mit Rymphysia-Infusionen messbare Konzentrationen funktioneller Alpha1-Proteinase-Inhibitoren im ELF in einem oder beiden Lungenflügeln auf. Die Differenz zum Ausgangswert war bei diesen Teilnehmern nicht statistisch signifikant.

Tabelle 2: Im Plasma und ELF gemessene Antigen- und funktionelle Alpha1-PI-Spiegel nach intravenöser Substitutionsthe­rapie mit Rymphysia

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Rymphysia eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von Alpha1-defizienten Patienten mit Emphysem aufgrund eines Mangels an Alpha1-Proteinase-Inhibitor gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Alpha1-Proteinase-Inhibitoren wurde in zwei klinischen Studien nach intravenöser Verabreichung von Rymphysia oder ARALAST (Handelsname des Rymphysia-Vorgängerpräparats in den Vereinigten Staaten) untersucht. In der ersten klinischen Studie (ARALAST gegenüber Referenzprodukt) wurde ARALAST mit einem kommerziell erhältlichen Alpha1-PI-Präparat (Referenzprodukt) bei 28 Teilnehmern mit Alpha1-PI-Mangel und Emphysem verglichen, die innerhalb der vorhergehenden sechs Monate keine Substitutionsthe­rapie mit Alpha1-PI erhalten hatten. Die Teilnehmer wurden auf entweder ARALAST oder Referenzprodukt mit einmal wöchentlicher intravenöser Gabe von 60 mg/kg über 10 aufeinander­folgende Wochen randomisiert. Nach den ersten 10 wöchentlichen Infusionen wurden die Teilnehmer, die Referenzprodukt erhalten hatten, auf ARALAST umgestellt, während die Teilnehmer, die bereits ARALAST erhalten hatten, ihre Behandlung mit ARALAST fortsetzten. Insind die vor der Infusion im Steady-State (Woche 8 bis 11) gemessenen mittleren Antigen- und funktionellen Alpha1-PI-Serumtalspiegel dargestellt.

Tabelle 3: Antigen- und funktionelle Alpha1-PI-Serumtalspiegel im Steady State nach intravenöser Substitutionsthe­rapie mit ARALAST oder Referenzprodukt

Nach der wöchentlichen Substitutionsthe­rapie mit ARALAST oder Referenzprodukt wurde ein gradueller Anstieg der höchsten und niedrigsten Alpha1-PI-Serumspiegel beobachtet, der sich nach mehreren Wochen stabilisierte. Die Halbwertszeit von ARALAST nach einer Einzeldosis betrug 5,9 (± 1,2) Tage. Die funktionellen Alpha1-PI-Serumtalspiegel stiegen bei allen Teilnehmern bis Woche 2 und 3 deutlich an und lagen bei den meisten Teilnehmern über 11 µM. Bis auf wenige Ausnahmen blieben die Spiegel bei den einzelnen Teilnehmern beider Behandlungsgruppen in Woche 3 bis 24 oberhalb dieser Werte. Wenngleich nur bei 5 von 14 der mit ARALAST behandelten Teilnehmer (35,7 %) Konzentrationen im Bronchialsekret nachgewiesen wurden, welche die Akzeptanzkriterien für die Auswertung sowohl zu Studienbeginn als auch in Woche 7 erfüllten, wurde im Bronchialsekret ein statistisch signifikanter Anstieg der Alpha1-PI-Antigenspiegel im ELF beobachtet. Es wurde kein statistisch signifikanter Anstieg der ANEC im ELF nachgewiesen. Dies lässt darauf schließen, dass ARALAST oder Referenzprodukt als Substitutionsthe­rapie in einer Dosis von 60 mg/kg intravenös einmal wöchentlich bei der Aufrechterhaltung der angestrebten Alpha1-PI-Serumtalspiegel und der Erhöhung der Alpha1-PI-Antigenspiegel im ELF ähnlich wirksam sind.

Die pharmakokinetische Vergleichbarkeit von Rymphysia und ARALAST wurde in einer randomisierten, doppelblinden Crossover-Studie mit 25 Teilnehmern (medianes Alter: 59 Jahre; Bereich: 20 bis 75 Jahre) mit schwerem Alpha1-PI-Mangel belegt, die eine Einzelinfusion von 60 mg/kg Körpergewicht von jedem

Präparat erhielten. Inist die mittlere ± Standardabweichung (SD) der Alpha1-PI-Spiegel im Plasma mit Korrektur für den Ausgangswert dargestellt. Insind die pharmakokinetischen Parameter von Rymphysia und ARALAST zusammengefasst. Das 90-%-Konfidenzintervall (85,8 % bis 100,2 %) für den geometrischen Mittelwert für die AUC0–35T/Dosis Rymphysia und ARALAST zeigte, dass die beiden Präparate pharmakokinetisch vergleichbar sind.

Abbildung 1: Mittleres (± SD) Plasmakonzentra­tions-Zeit-Profil von Alpha1-PI nach intravenöser Einzelinfusion von Rymphysia (60 mg/kg) bei Teilnehmern mit Alpha1-PI-Mangel

Zeit (Tage)

Hinweis: Gegenüber dem Ausgangswert adjustierte Alpha1-PI-Spiegel im Plasma (Mittelwert +/- SD) im Zeitverlauf nach Rymphysia-Behandlung.

FYMFHY3A (n=251 |

Tabelle 4: Pharmakokinetische Parameter für Alpha1-PI-Antigenspiegel im Plasma bei 25 Teilnehmern nach einer Einzeldosis von 60 mg/kg

Cmax = Maximaler Anstieg der Alpha1-PI-Plasmakonzentration nach Infusion;

AUC0–35T/Dosis = Fläche unter der Kurve vom Zeitpunkt 0 bis 35 Tage, dividiert durch die Dosis; t1/2 = Halbwertszeit;

CL = Clearance;

Vss = Verteilungsvolumen im Steady State.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Die Sicherheit von Rymphysia wurde in mehreren präklinischen Studien an Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen und Hunden untersucht. Basierend auf der Sicherheitsphar­makologie, Einzeldosis-Toxizitätsstudien und bis zu einmonatigen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Studien zur chronischen Toxizität, Entwicklungs- und Reproduktionsto­xizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential wurden nicht durchgeführt. Solche Studien werden als nicht aussagekräftig erachtet, da Tiere Antikörper gegen das heterologe Humanprotein bilden. Da der humane Alpha1-Proteinase-Inhibitor ein Protein und ein physiologischer Bestandteil von menschlichem Blut ist, ist nicht davon auszugehen, dass er kanzerogene, genotoxische oder teratogene Wirkungen zeigen wird.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Pulver:

Natriumchlorid

Natriumdihydro­genphosphat-Monohydrat

Natriumhydroxid

Lösungsmittel:

Steriles Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das zubereitete Arzneimittel sofort verwendet werden. Falls es nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für Lagerungsdauer und -bedingungen nach Rekonstitution vor Verwendung beim Anwender. Diese sollte normalerweise nicht länger als 3 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) betragen.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Rymphysia 500 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Pulver: 50 ml Klarglas-Durchstechflasche (Typ I) verschlossen mit einem mit Ethylentetraflu­orethylen (ETFE) beschichteten Butylgummistopfen und einer Aluminium-Bördelkappe mit Flip-off-Verschluss. Lösungsmittel: 25 ml Klarglas-Durchstechflasche (Typ I) verschlossen mit einem silikonisierten BrombutylGummis­topfen und Aluminium-Bördelkappe mit Flip-off-Verschluss.

Jede Packung enthält:

Rymphysia 1000 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Pulver: 100 ml Klarglas-Durchstechflasche (Typ I) verschlossen mit einem mit Ethylentetraflu­orethylen (ETFE) beschichteten Butylgummistopfen und einer Aluminium-Bördelkappe mit Flip-off-Verschluss. Lösungsmittel: 50 ml Klarglas-Durchstechflasche (Typ I) verschlossen mit einem silikonisierten BrombutylGummis­topfen und einer Aluminium-Bördelkappe mit Flip-off-Verschluss.

Jede Packung enthält:

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Allgemeine Hinweise

Rekonstitution

1. Entfernen Sie die Kappen von der Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel und der Pulverflasche.

2. Wischen Sie den freigelegten Gummistopfen mit einem Alkoholtupfer ab.

3. Entfernen Sie die Kappe von einem Dorn der beidseitigen Überleitkanüle. Stechen Sie den freiliegenden Dorn der Kanüle durch die Mitte des Stopfens der Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel.

4. Entfernen Sie nun die Kunststoffkappe vom anderen Dorn der beidseitigen Überleitkanüle, die sich nun im Gummistopfen der Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel befindet. Um Schaumbildung zu vermeiden, drehen Sie die Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel auf den Kopf und stechen Sie den freiliegenden Dorn der Überleitkanüle schräg durch die Mitte des Stopfens der Pulverflasche, wobei darauf zu achten ist, dass sich die Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel stets über der Pulverflasche befindet. Der Einstechwinkel lenkt den Lösungsmittelfluss an die Seitenwand der Pulverflasche. Sieheunten. Das Vakuum in der Flasche reicht aus, um das gesamte Lösungsmittel in die Pulverflasche zu überführen.

Abbildung 2

5. Trennen Sie die beiden Flaschen, indem Sie die Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel von der Überleitkanüle abziehen. Auf diese Weise wird ein eventuell verbleibender Unterdruck in der Pulverflasche ausgeglichen. Entfernen Sie nun die beidseitige Überleitkanüle von der Pulverflasche, und entsorgen Sie sie in einem geeigneten Sicherheitsbehälter.

6. Lassen Sie die Flasche stehen, bis der größte Teil des Pulvers aufgelöst ist. Schwenken Sie sie anschließend VORSICHTIG, bis sich das Pulver vollständig aufgelöst hat. Die Rekonstitution einer Flasche mit 500 mg dauert höchstens fünf (5) Minuten und die einer Flasche mit 1000 mg höchstens zehn (10) Minuten.

Hinweis: Inhalt der Flasche nicht schütteln. Drehen Sie die Flasche erst auf den Kopf, wenn der Inhalt entnommen werden soll.

7. Das rekonstituierte Arzneimittel ist eine farblose oder leicht gelbe bis gelb-grüne Lösung.

8. Gelegentlich können einige wenige kleine sichtbare Partikel im rekonstituierten Arzneimittel verbleiben. Diese werden durch den mitgelieferten sterilen 20-µm-Filter entfernt.

Verabreichung

1. Unterziehen Sie das rekonstituierte Arzneimittel vor der Verabreichung einer Sichtprüfung auf Partikel und Verfärbungen.

2. Es können mehrere Flaschen unter aseptischen Bedingungen und Verwendung einer sterilen Kanüle in einen leeren, sterilen Verabreichungsbehälter für intravenöse Lösungen (nicht mitgeliefert) überführt werden.

3. Verabreichen Sie Rymphysia innerhalb von drei (3) Stunden nach der Rekonstitution, um das Risiko für ein Wachstum schädlicher Keime zu reduzieren. Entsorgen Sie nicht verwendetes Arzneimittel.

4. Rymphysia ist einzeln, ohne Vermischen mit anderen Wirkstoffen oder Verdünnungslösungen zu verabreichen.

Infusionsrate

7.  inhaber der zulassung

Industriestraße 67

1221 Wien

Österreich

E-Mail:

8.  zulassungsnummern

PEI.H.12111.01.1

PEI.H.12111.02.1

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. April 2022

10.    stand der information

Februar 2023

11.  HERKUNFTSLÄNDER DES VERWENDETEN BLUTPLASMAS

Deutschland, Estland, Finnland, Italien, Kanada, Lettland, Norwegen, Österreich, Schweden, Schweiz, Slowakei, Tschechische Republik, Ungarn, Vereinigte Staaten von Amerika

12.   VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig