Ryzodeg - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ryzodeg 100 Einheiten/ml Injektionslösung im Fertigpen

Ryzodeg 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Patrone

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

1 ml Lösung enthält 100 Einheiten Insulin degludec/Insulin aspart* im Verhältnis 70/30 (entsprechend 2,56 mg Insulin degludec und 1,05 mg Insulin aspart).

Ryzodeg 100 Einheiten/ml Injektionslösung im Fertigpen

Ein Fertigpen enthält 300 Einheiten Insulin degludec/Insulin aspart in 3 ml Lösung.

Ryzodeg 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Patrone

Eine Patrone enthält 300 Einheiten Insulin degludec/Insulin aspart in 3 ml Lösung.

*Gentechnisch hergestellt mit Hilfe von rekombinanter DNS in Saccharomyces cerevisiae.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Ryzodeg 100 Einheiten/ml Injektionslösung im Fertigpen

Injektionslösung (FlexTouch).

Ryzodeg 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Patrone

Injektionslösung (Penfill).

Klare, farblose, neutrale Lösung.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Behandlung des Diabetes mellitus bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab dem Alter von

2 Jahren.

4.2 dosierung und art der anwendung

Dosierung

Dieses Arzneimittel ist ein lösliches Insulinarzneimittel bestehend aus dem Basalinsulin Insulin degludec und dem schnell wirkenden mahlzeitenbezogenen Insulin aspart.

Die Wirkstärke von Insulinanaloga, einschließlich Ryzodeg, wird in Einheiten ausgedrückt. Eine (1) Einheit dieses Insulins entspricht 1 Internationalen Einheit Humaninsulin, 1 Einheit Insulin glargin, 1 Einheit Insulin detemir oder 1 Einheit biphasischem Insulin aspart.

Ryzodeg muss entsprechend dem individuellen Bedarf des Patienten dosiert werden. Dosisanpassungen sollten sich nach den Nüchternplasma­glucosemessun­gen richten.

Eine Anpassung der Dosis kann bei verstärkter körperlicher Aktivität, Änderung der Ernährungsgewoh­nheiten oder während Begleiterkrankungen notwendig sein.

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

Ryzodeg kann einmal oder zweimal täglich mit der (den) Hauptmahlzeit(en) allein, in Kombination mit oralen Antidiabetika und in Kombination mit Bolusinsulin (siehe Abschnitt 5.1) angewendet werden. Wenn Ryzodeg einmal täglich angewendet wird, sollte eine Umstellung auf eine zweimal tägliche Gabe in Betracht gezogen werden, sobald höhere Dosen erforderlich sind, um z. B.

Hypoglykämien zu vermeiden. Die Dosis sollte basierend auf dem individuellen Bedarf des Patienten aufgeteilt werden und zu den Hauptmahlzeiten angewendet werden.

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1

Ryzodeg kann einmal täglich zur Mahlzeit in Kombination mit kurz/schnell wirkendem Insulin zu den übrigen Mahlzeiten angewendet werden.

Flexibilität beim Zeitpunkt der Anwendung

Bei Ryzodeg ist eine flexible Anpassung der Zeit der Insulinanwendung möglich, sofern es immer zur (zu den) Hauptmahlzeit(en) angewendet wird.

Wird eine Anwendung dieses Arzneimittels versehentlich ausgelassen, kann sich der Patient die ausgelassene Dosis mit der nächsten Hauptmahlzeit am selben Tag geben und anschließend zum gewohnten Dosierungsschema zurückkehren. Patienten dürfen sich wegen einer vergessenen Dosis keine Extradosis geben.

Anfangsphase

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

Die empfohlene anfängliche Gesamtdosis pro Tag liegt bei 10 Einheiten zur (zu) den Mahlzeit(en), gefolgt von einer individuellen Anpassung der Dosis.

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1

Die empfohlene anfängliche Dosis von Ryzodeg liegt bei 60–70 % des täglichen Gesamtbedarfs an Insulin.

Dieses Arzneimittel muss einmal täglich zur Mahlzeit in Kombination mit kurz/schnell wirkendem Insulin zu den übrigen Mahlzeiten angewendet werden, gefolgt von einer individuellen Anpassung der Dosis.

Umstellung von anderen Insulinarznei­mitteln

Eine engmaschige Überwachung des Blutzuckers während der Umstellung und in den nachfolgenden Wochen wird empfohlen. Dosis und Zeitpunkt der Gabe gleichzeitig angewendeter schnell oder kurz wirkender Insulinarzneimittel oder einer anderen begleitenden antidiabetischen Behandlung müssen eventuell angepasst werden.

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

Patienten, die von einer Behandlung mit Basal- oder Mischinsulin mit einmal täglicher Gabe zu Ryzodeg wechseln, können eins zu eins auf eine einmal oder zweimal tägliche Gabe derselben Gesamtinsulindosis in Einheiten wie vorher umgestellt werden.

Patienten, die von einer Behandlung mit Basal- oder Mischinsulin mit mehrmals täglicher Gabe zu Ryzodeg wechseln, können eins zu eins auf eine einmal oder zweimal tägliche Gabe derselben Gesamtinsulindosis in Einheiten wie vorher umgestellt werden.

Patienten, die von einer Behandlung mit Basal-/Bolusinsulin zu Ryzodeg wechseln, müssen ihre Dosis je nach individuellem Bedarf anpassen. Im Allgemeinen erhalten die Patienten in der Anfangsphase dieselbe Anzahl an Basaleinheiten.

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1

Die für Ryzodeg empfohlene Anfangsdosis liegt bei 60–70 % des täglichen Gesamtbedarfs an Insulin in Kombination mit kurz/schnell wirkendem Insulin zu den verbleibenden Mahlzeiten, gefolgt von einer individuellen Anpassung der Dosis.

Spezielle Populationen

Ältere Patienten (> 65 Jahre alt)

Ryzodeg kann bei älteren Patienten angewendet werden. Die Überwachung des Blutzuckers muss intensiviert und die Insulindosis individuell angepasst werden (siehe Abschnitt 5.2).

Nieren- und Leberfunktion­sstörungen

Ryzodeg kann bei Patienten mit Nieren- und Leberfunktion­sstörungen angewendet werden. Die Überwachung des Blutzuckers muss intensiviert und die Insulindosis individuell angepasst werden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung dieses Arzneimittels bei Kindern unter 2 Jahren vor.

Dieses Arzneimittel kann bei Jugendlichen und Kindern ab dem Alter von 2 Jahren angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1). Wenn von einer anderen Insulintherapie auf Ryzodeg umgestellt wird, muss eine Dosisreduktion der Gesamtinsulindosis auf individueller Basis in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu minimieren (siehe Abschnitt 4.4).

Ryzodeg sollte bei Kindern zwischen 2 und 5 Jahren mit besonderer Vorsicht angewendet werden, da die Daten der klinischen Studie auf ein höheres Riskio einer schweren Hypoglykämie bei Kindern dieser Altersgruppe hinweisen (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).

Art der Anwendung

Nur zur subkutanen Anwendung.

Dieses Arzneimittel darf nicht intravenös angewendet werden, da dies zu schweren Hypoglykämien führen kann.

Dieses Arzneimittel darf nicht intramuskulär angewendet werden, da dies die Resorption verändern könnte.

Dieses Arzneimittel darf nicht in Insulininfusi­onspumpen verwendet werden.

Dieses Arzneimittel darf nicht aus der Patrone des Fertigpens in eine Spritze aufgezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ryzodeg wird subkutan mittels Injektion in die Bauchdecke, den Oberarm oder den Oberschenkel verabreicht. Innerhalb desselben Bereichs sind die Injektionsstellen stets regelmäßig zu wechseln, um das Risiko einer Lipodystrophie und einer kutanen Amyloidose zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.4. und 4.8).

Die Patienten müssen angewiesen werden, immer eine neue Nadel zu verwenden. Die Wiederverwendung von Nadeln eines Insulinpens erhöht das Risiko von verstopften Nadeln, was eine Unter- oder Überdosierung verursachen kann. Im Falle von vestopften Nadeln müssen Patienten den Anweisungen in der Bedienungsanle­itung, die der Gebrauchsinfor­mation angehängt ist, folgen (siehe Abschnitt 6.6).

Ryzodeg 100 Einheiten/ml Injektionslösung im Fertigpen

Ryzodeg wird in einem Fertigpen (FlexTouch) geliefert, der für die Anwendung mit NovoFine oder NovoTwist Injektionsnadeln vorgesehen ist. Der Fertigpen gibt 1–80 Einheiten in Schritten von 1 Einheit ab.

Ryzodeg 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Patrone

Ryzodeg wird in einer Patrone (Penfill) geliefert, die zur Anwendung mit Insulininjekti­onssystemen von Novo Nordisk und mit NovoFine oder NovoTwist Injektionsnadeln vorgesehen ist.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Hypoglykämie

Das Auslassen einer Mahlzeit oder ungeplante, anstrengende körperliche Aktivität kann zu einer Hypoglykämie führen.

Eine Hypoglykämie kann auftreten, wenn die Insulindosis im Verhältnis zum Insulinbedarf zu hoch ist (siehe Abschnitte 4.5, 4.8 und 4.9).

Bei Kindern sollte besonders darauf geachtet werden, dass die Insulindosis mit der Nahrungsaufnahme und den körperlichen Aktivitäten abgestimmt ist, um das Risiko einer Hypoglykämie zu minimieren. Ryzodeg kann bei Kindern und Jugendlichen, insbesondere bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren, im Vergleich zu einer Basal-Bolus-Therapie mit einem häufigeren Auftreten von schweren Hypoglykämien verbunden sein (siehe Abschnitt 5.1). In dieser Altersgruppe sollte Ryzodeg auf einer individuellen Basis in Betracht gezogen werden.

Patienten, deren Blutzuckerein­stellung sich beispielsweise durch eine intensivierte Insulintherapie deutlich verbessert hat, können die Warnsymptome einer Hypoglykämie verändert wahrnehmen und müssen dementsprechend beraten werden. Bei Patienten mit schon lange bestehendem Diabetes mellitus verschwinden möglicherweise die üblichen Warnsymptome.

Begleiterkran­kungen, insbesondere Infektionen und Fieber, erhöhen in der Regel den Insulinbedarf des Patienten. Begleiterkrankungen der Nieren, Leber oder Erkrankungen mit Einfluss auf Nebennieren, Hirnanhangs- oder Schilddrüse können eine Anpassung der Insulindosis erforderlich machen.

Wie bei anderen Basalinsulinar­zneimitteln oder Insulinarznei­mitteln mit einer basalen Komponente kann die länger anhaltende Wirkung von Ryzodeg die Erholung von einer Hypoglykämie verzögern.

Hyperglykämie

Bei Fällen von schwerer Hyperglykämie wird die Anwendung von schnell wirkendem Insulin empfohlen.

Eine unzureichende Dosierung und/oder das Unterbrechen der Therapie kann bei Patienten, die Insulin benötigen, zu Hyperglykämie und möglicherweise zu diabetischer Ketoazidose führen. Darüber hinaus können auch Begleiterkran­kungen, insbesondere Infektionen, zu Hyperglykämie führen und dadurch einen erhöhten Insulinbedarf bewirken.

Die ersten Symptome einer Hyperglykämie entwickeln sich gewöhnlich allmählich über Stunden bzw. Tage. Dazu gehören Durstgefühl, verstärkter Harndrang, Übelkeit, Erbrechen, Benommenheit, gerötete trockene Haut, Mundtrockenheit, Appetitlosigkeit sowie nach Aceton riechender Atem. Bei Diabetes mellitus Typ 1 können unbehandelte Hyperglykämien zu diabetischer Ketoazidose führen, die tödlich sein kann.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Patienten müssen angewiesen werden, die Injektionsstelle regelmäßig zu wechseln, um das Risiko einer Lipodystrophie und einer kutanen Amyloidose zu reduzieren. Es besteht das potenzielle Risiko einer verzögerten Insulinresorption und einer schlechteren Blutzuckerkontrolle nach Insulininjektionen an Stellen mit diesen Reaktionen. Bei einem plötzlichen Wechsel der Injektionsstelle zu einem nicht betroffenen Bereich wurde darüber berichtet, dass dies zu Hypoglykämie führte. Nach einem Wechsel der Injektionsstelle von einem betroffenen zu einem nicht betroffenen Bereich wird eine Überwachung des Blutzuckers empfohlen und eine Dosisanpassung der Antidiabetika kann in Erwägung gezogen werden.

Umstellung von anderen Insulinarznei­mitteln

Die Umstellung eines Patienten auf einen anderen Insulintyp, -hersteller oder eine andere Insulinmarke muss unter medizinischer Überwachung erfolgen und kann eine Veränderung der Dosis erforderlich machen.

Kombination von Pioglitazon und Insulinarznei­mitteln

Es gibt Spontanmeldungen von Herzinsuffizienz, wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin insbesondere Patienten mit Risikofaktoren für die Entwicklung von Herzinsuffizienz gegeben wurde. Dies sollte beachtet werden, falls eine Behandlung mit der Kombination von Pioglitazon und Ryzodeg erwogen wird. Falls die Kombination angewendet wird, müssen die Patienten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen von Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme und Ödemen beobachtet werden.

Pioglitazon muss beim Auftreten jeder Verschlechterung kardialer Symptome abgesetzt werden.

Augenerkrankungen

Eine Intensivierung der Insulintherapie mit einer abrupten Verbesserung der Blutzuckerein­stellung kann mit einer vorübergehenden Verschlechterung der diabetischen Retinopathie verbunden sein, während eine langfristige Verbesserung der Blutzuckerein­stellung das Risiko für ein Fortschreiten der diabetischen Retinopathie mindert.

Vermeidung von versehentlichen Verwechslungen

Die Patienten müssen angewiesen werden, vor jeder Injektion immer das Insulin-Etikett zu überprüfen, um versehentliche Verwechslungen zwischen Ryzodeg und anderen Insulinarznei­mitteln zu vermeiden.

Die Patienten müssen die eingestellten Einheiten auf der Dosisanzeige des Pens visuell überprüfen. Voraussetzung für eine Selbstinjektion durch den Patienten ist also, dass dieser die Dosisanzeige auf dem Pen ablesen kann. Blinde oder sehbehinderte Patienten müssen aufgefordert werden, sich immer von einer gut sehenden Person helfen zu lassen, die im Umgang mit dem Insulininjekti­onsgerät geschult wurde.

Um Dosierungsfehler und eine potentielle Überdosierung zu vermeiden, dürfen Patienten und medizinisches Fachpersonal niemals eine Spritze zum Aufziehen des Arzneimittels aus der Patrone im Fertigpen verwenden.

Im Falle von verstopften Nadeln müssen Patienten den Anweisungen in der Bedienungsanle­itung, die der Gebrauchsinfor­mation angehängt ist, folgen (siehe Abschnitt 6.6).

Insulin-Antikörper

Die Anwendung von Insulin kann die Bildung von Insulin-Antikörpern verursachen. In seltenen Fällen kann das Vorhandensein solcher Insulin-Antikörper eine Anpassung der Insulindosis zur Korrektur der Entwicklung von Hyper- oder Hypoglykämien erforderlich machen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Rückverfolgbar­keit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Von etlichen Arzneimitteln ist bekannt, dass sie den Glucosestoffwechsel beeinflussen.

Die folgenden Substanzen können den Insulinbedarf sen­ken

Orale Antidiabetika, GLP-1-Rezeptoragonisten, Monoaminoxida­sehemmer (MAO-Hemmer), Betarezeptoren­blocker, Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer, Salicylate, anabole Steroide und Sulfonamide.

Die folgenden Substanzen können den Insulinbedarf erhöhen

Orale Kontrazeptiva, Thiazide, Glucocorticoide, Schilddrüsenhor­mone, Sympathomimetika, Wachstumshormon und Danazol.

Betarezeptoren­blocker können die Symptome einer Hypoglykämie verschleiern.

Octreotid/Lanreotid kann den Insulinbedarf sowohl senken als auch erhöhen.

Alkohol kann die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin verstärken oder verringern.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Erfahrungen über die Anwendung dieses Arzneimittels bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Reproduktionsstu­dien haben hinsichtlich der Embryotoxizität und Teratogenität keinen Unterschied zwischen Insulin degludec und Humaninsulin gezeigt.

Generell sollten Frauen mit Diabetes, die eine Schwangerschaft planen bzw. bereits schwanger sind, intensiver überwacht und die Blutzuckerkontrolle sollte intensiviert werden. Im ersten Trimenon nimmt gewöhnlich der Insulinbedarf ab, steigt aber anschließend im Verlauf des zweiten und dritten Trimenon wieder an. Nach der Entbindung kehrt der Insulinbedarf gewöhnlich schnell wieder auf das Niveau vor der Schwangerschaft zurück.

Stillzeit

Es liegen keine klinischen Erfahrungen über die Verwendung von Ryzodeg während der Stillzeit vor. Bei Ratten ging Insulin degludec in die Milch über; die Konzentration in der Milch war jedoch geringer als im Plasma.

Es ist nicht bekannt, ob Insulin degludec/Insulin aspart beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Es wird angenommen, dass keine Auswirkungen auf den Stoffwechsel des gestillten Neugeborenen/Säu­glings bestehen.

Fertilität

Tierexperimentelle Reproduktionsstu­dien haben bei Insulin degludec keine Auswirkungen auf die Fertilität gezeigt.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Dieses Arzneimittel hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Eine Hypoglykämie kann jedoch die Konzentrationsund Reaktionsfähigkeit eines Patienten herabsetzen. Dies kann in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. beim Fahren eines Autos oder beim Bedienen von Maschinen) ein Risiko darstellen.

Patienten müssen angewiesen werden, Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung von Hypoglykämien beim Führen von Fahrzeugen zu treffen. Dies ist bei Patienten mit häufigen Hypoglykämie-Episoden oder verringerter oder fehlender Wahrnehmung von Hypoglykämie-Warnsymptomen besonders wichtig. In diesen Fällen sollte überlegt werden, ob das Führen eines Fahrzeugs ratsam ist.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die während der Behandlung am häufigsten gemeldete Nebenwirkung ist Hypoglykämie (siehe Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ unten).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die unten dargestellten Nebenwirkungen basieren auf Daten aus klinischen Studien und sind nach Systemorganklassen gemäß MedDRA-Datenbank aufgeführt. Die Häufigkeiten sind nach der folgenden Konvention definiert: Sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

f Arzneimittelne­benwirkung aus Meldungen nach Markteinführung.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Erkrankungen des Immunsystems

Bei der Anwendung von Insulinpräparaten kann es zu allergischen Reaktionen kommen. Allergische Sofortreaktionen auf das Insulin selbst oder die sonstigen Bestandteile können lebensbedrohlich se­in.

Bei der Anwendung von Ryzodeg wurden selten Fälle von Überempfindlichkeit (manifestiert durch Anschwellen der Zunge und Lippen, Diarrhoe, Übelkeit, Müdigkeit und Juckreiz) und Urtikaria gemeldet.

Hypoglykämie

Hypoglykämie kann auftreten, wenn die Insulindosis in Relation zum Insulinbedarf zu hoch ist. Schwere Hypoglykämien können zu Bewusstlosigkeit und/oder Krampfanfällen führen und mit einer vorübergehenden oder dauerhaften Störung der Gehirnfunktion oder sogar dem Tod enden. Die Symptome einer Hypoglykämie treten in der Regel plötzlich auf. Diese können sein: kalter Schweiß, kalte blasse Haut, Ermattung, Nervosität oder Zittern, Angstgefühle, ungewöhnliche Müdigkeit oder Schwäche, Verwirrung, Konzentration­sschwierigkei­ten, Benommenheit, Heißhunger, Sehstörungen, Kopfschmerzen, Übelkeit und Herzklopfen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Lipodystrophie (einschließlich Lipohypertrophie, Lipoatrophie) und kutane Amyloidose können an der Injektionsstelle auftreten und die lokale Insulinresorption verzögern. Ein regelmäßiges Wechseln der Injektionsstelle innerhalb des jeweiligen Injektionsbereichs kann helfen, diese Reaktionen zu reduzieren oder zu verhindern (siehe Abschnitt 4.4).

Reaktionen an der Injektionsstelle

Bei Patienten, die mit Ryzodeg behandelt wurden, traten Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich Hämatomen, Schmerzen, Hämorrhagien, Erythemen, Knötchen, Schwellungen, Verfärbungen, Juckreiz, Wärme und Ablagerungen an der Injektionsstelle) auf. Diese Reaktionen sind in der Regel leicht und vorübergehend und verschwinden normalerweise im Laufe der Behandlung.

Kinder und Jugendliche

Ryzodeg wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von bis zu 18 Jahren angewendet, um die pharmakokinetischen Eigenschaften zu untersuchen (siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden in einer Studie bei Kindern im Alter von 2 bis unter 18 Jahren gezeigt. Die

Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen weisen nicht auf Unterschiede zu den Erfahrungen in der Gesamtbevölkerung mit Diabetes hin; mit der Ausnahme von Anzeichen erhöhten Auftretens einer schweren Hypoglykämie bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu einer Basal-Bolus-Therapie, besonders bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Andere spezielle Populationen

Basierend auf den Ergebnissen aus klinischen Studien weisen Häufigkeit, Art und Schwere der beobachteten Nebenwirkungen bei älteren Patienten und Patienten mit Nieren- oder Leberfunktion­sstörungen nicht auf einen Unterschied zu den allgemeinen Erfahrungen in der Gesamtbevölke­rung hin.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Für Insulin kann keine spezifische Überdosierung angegeben werden. Eine Hypoglykämie kann sich jedoch stufenweise entwickeln, wenn, verglichen mit dem Bedarf des Patienten, zu hohe Dosen gegeben werden:

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antidiabetika. Insuline und Analoga zur Injektion, intermediär oder lang wirkend kombiniert mit schnell wirkend, ATC-Code: A10AD06.

Wirkmechanismus

Insulin degludec und Insulin aspart binden spezifisch an den Humaninsulinre­zeptor und führen zur selben pharmakologischen Wirkung wie Humaninsulin.

Die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin beruht auf der verstärkten Aufnahme von Glucose nach Bindung von Insulin an Insulinrezeptoren in Muskel- und Fettzellen und der gleichzeitigen Hemmung der Freisetzung von Glucose aus der Leber.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die pharmakodynamische Wirkung von Ryzodeg ist deutlich unterschiedlich für die zwei Komponenten (Abbildung 1) und das daraus resultierende Wirkprofil spiegelt die individuellen Komponenten, das schnell wirkende Insulin aspart und die Basalkomponente Insulin degludec, wider.

Die Basalkomponente von Ryzodeg (Insulin degludec) bildet bei der subkutanen Injektion lösliche Multihexamere. Dadurch entsteht ein Depot, aus dem langsam und gleichmäßig Insulin degludec in den Blutkreislauf resorbiert wird, wodurch eine flache und stabile blutzuckersenkende Wirkung entsteht. Diese Wirkung wird auch bei der Verbindung mit Insulin aspart beibehalten und beeinflusst die Monomere des schnell wirkenden Insulin aspart nicht.

Ryzodeg hat einen schnellen Wirkungseintritt nach der Injektion und deckt die Mahlzeit ab, während die basale Komponente ein flaches und stabiles Wirkprofil aufweist und den Bedarf an Basalinsulin gleichmäßig deckt. Die Wirkdauer einer Einzeldosis Ryzodeg liegt bei über 24 Stunden.

10

c

0 T—,–----T-----T-----T------------T-----T-----T------------T-----T-----T------,–----T-----T-----T------,–----T-----T------T-----,–----T-----T------T-----T—

0 4 8 12 16 20 24

Zeit seit der Injektion (Stunden)

Behandlung — IDegAsp 0,8 E/kg

Abbildung 1: Pharmakodynamik, Einzeldosis – Glucose-Infusionsrate im Mittel – Patienten mit Typ 1 Diabetes – 0,8 E/kg Ryzodeg – Studie 3539

Sowohl die Gesamtwirkung als auch die maximale blutzuckersenkende Wirkung von Ryzodeg steigen mit höheren Dosen linear an. Der Steady State wird nach 2 bis 3 Tagen der Anwendung erreicht.

Bei der pharmakodynamischen Wirkung dieses Arzneimittels besteht kein Unterschied zwischen älteren und jüngeren Patienten.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Es wurden sieben multinationale, randomisierte, kontrollierte, nicht verblindete klinische Treat-to-Target-Studien mit einer Dauer zwischen 26 und 52 Wochen durchgeführt. Hierbei wurden insgesamt 1.761 Patienten mit Diabetes mellitus (1 Studie mit 362 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und 6 Studien mit 1.399 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2) mit Ryzodeg behandelt. Die Anwendung von einmal täglich Ryzodeg wurde in zwei Studien bei Diabetes mellitus Typ 2 mit Insulin glargin (100 Einheiten/ml) (IGlar) (einmal täglich) verglichen (Tabelle 1). Ryzodeg zweimal täglich wurde in zwei Studien bei Diabetes mellitus Typ 2 mit biphasischem Insulin aspart 30 (BIAsp 30) zweimal täglich (Tabelle 2) und in einer Studie bei Diabetes mellitus Typ 2 mit Insulin degludec (IDeg) einmal täglich plus Insulin aspart (IAsp) 2–4-mal täglich verglichen. In einer Studie bei Diabetes mellitus Typ 2 wurde Ryzodeg einmal täglich mit Insulin glargin (IGlar) einmal täglich plus IAsp einmal täglich verglichen. Nach 26 Wochen Behandlung konnte die Dosis von Ryzodeg auf zweimal täglich aufgeteilt werden. In allen Studien bei Diabetes mellitus Typ 2 waren orale Antidiabetika (OAD) erlaubt. Ryzodeg einmal täglich plus Insulin aspart (IAsp) wurde auch mit einmal täglich oder zweimal täglich Insulin detemir (IDet) plus IAsp bei Diabetes mellitus Typ 1 verglichen (Tabelle 3).

Die Nichtunterlegenheit der Veränderung des HbA1c vom Studienbeginn bis zum Studienende wurde in 6 der 7 Studien bei Treat-to-Target-Behandlung gegenüber allen Vergleichsmedi­kationen bestätigt, während die Nichtunterlegenheit in einer Studie (Vergleich von IDegAsp zweimal täglich mit IDeg einmal täglich plus IAsp 2–4-mal täglich) mit Diabetes mellitus Typ 2 nicht bestätigt wurde.

Nach einer Langzeitbehandlung mit Ryzodeg besteht keine klinisch relevante Entwicklung von Insulin-Antikörpern.

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

In zwei Studien, in denen Insulin sowohl bei Insulin-naiven Patienten (Ersttherapie mit Insulin) als auch Insulin anwendenden Patienten (Intensivierung der Therapie) mit Diabetes mellitus Typ 2 mit einer OAD-Behandlung kombiniert wurde, zeigte Ryzodeg einmal täglich eine vergleichbare Blutzuckerein­stellung (HbA1c) wie IGlar (angewendet entsprechend der Zulassung) (Tabelle 1). Da Ryzodeg ein schnell wirkendes mahlzeitenbezogenes Insulin (Insulin aspart) enthält, war die prandiale Blutzuckerkontrolle bei der Mahlzeit, zu der die Dosis angewendet wurde, verbessert verglichen mit der alleinigen Gabe von Basalinsulin; siehe Studienergebnisse in Tabelle 1. Die Häufigkeit nächtlicher Hypoglykämien (definiert als Episoden zwischen Mitternacht und 06:00 Uhr, in denen der Plasmaglucosewert auf < 3,1 mmol/l sinkt oder der Patient Fremdhilfe benötigt) war bei Ryzodeg im Vergleich mit IGlar geringer (Tabelle 1).

Ryzodeg zweimal täglich zeigte eine vergleichbare Blutzuckerein­stellung (HbA1c) wie BIAsp 30 zweimal täglich bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. Es zeigt umfangreichere Verbesserungen des Nüchternblutzuc­kerwertes im Plasma verglichen mit Patienten, die mit BIAsp 30 behandelt werden. Mit Ryzodeg ist die Anzahl der insgesamt sowie der nächtlich auftretenden Fälle von Hypoglykämie geringer (Tabelle 2).

Ryzodeg zweimal täglich wurde mit IDeg einmal täglich plus IAsp (2–4 tägliche Injektionen) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die mit Basalinsulin behandelt wurden und eine Behandlungsin­tensivierung mit Mahlzeiteninsulin benötigten, verglichen. Das Studiendesign beinhaltete ein standardisiertes Behandlungsschema, aber erlaubte bestimmte Anpassungen, um den individuellen Bedürfnissen zu entsprechen. Beide Behandlungen verbesserten die Blutzuckerein­stellung mit einer geschätzten mittleren Reduktion mit Ryzodeg (-1,23 %) gegenüber IDeg plus IAsp (-1,42 %) für den primären Endpunkt der Änderung des HbA1c-Ausgangswerts nach 26 Wochen. Damit wurde nicht die prä-spezifizierte Nichtunterlegen­heitsgrenze von 0,4 % [0,18 (-0,04; 0,41)] erreicht. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen.

In einer Studie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die mit Basalinsulin behandelt wurden und eine Behandlungsin­tensivierung mit Mahlzeiteninsulin benötigten, wurde Ryzodeg einmal täglich mit IGlar einmal täglich plus IAsp einmal täglich über 26 Wochen verglichen. Nach 26 Wochen konnte die Dosis von Ryzodeg im Ryzodeg-Studienarm auf eine zweimal tägliche Dosierung aufgeteilt werden und im IGlar-Studienarm konnten zusätzliche Dosen von IAsp zu anderen Mahlzeiten (bis zu dreimal täglich) angewendet werden. Das Studiendesign beinhaltete ein standardisiertes Behandlungsschema, aber erlaubte bestimmte Anpassungen, um den individuellen Bedürfnissen zu entsprechen. Ryzodeg einmal täglich zeigte eine vergleichbare Blutzuckerein­stellung (HbA1c) wie IGlar einmal täglich plus IAsp einmal täglich nach 26 Wochen (die geschätzten mittleren Reduktionen betragen –1,01 % gegenüber –1,09 %). Ryzodeg einmal täglich oder zweimal täglich zeigte eine vergleichbare Blutzuckerein­stellung (HbA1c) wie IGlar einmal täglich plus IAsp 1–3-mal täglich nach 38 Wochen (die geschätzten mittleren Reduktionen betragen –1,17 % gegenüber –1,26 %). Ryzodeg zeigte weniger nächtlich auftretende Fälle von Hypoglykämie verglichen mit IGlar einmal täglich plus IAsp während 26 Wochen (0,42 gegenüber 0,76 geschätzte Raten pro Patientenjahr der Exposition) und 38 Wochen (0,51 gegenüber 0,83 geschätzte Raten pro Patientenjahr der Exposition).

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1

Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 zeigt die Anwendung von Ryzodeg einmal täglich plus IAsp bei den übrigen Mahlzeiten eine vergleichbare Blutzuckerein­stellung (HbA1c und Nüchternblutzucker) mit weniger nächtlich auftretenden Fällen von Hypoglykämie im Vergleich zu einer Basal-Bolus-Therapie mit IDet plus IAsp bei allen Mahlzeiten (Tabelle 3).

Nach einer Langzeitbehandlung mit Ryzodeg besteht keine klinisch relevante Entwicklung von Insulin-Antikörpern.

Tabelle 1 Ergebnis von zwei 26-wöchigen Studien bei Diabetes mellitus Typ 2 mit Ryzodeg einmal täglich

1 Einmal tägliche Gabe + Metformin

2 Einmal tägliche Gabe + Metformin ± Pioglitazon ± DPP-4-Inhibitor

3 Bestätigte Hypoglykämien wurden als Episoden definiert, die durch einen Plasmaglucosewert von < 3,1 mmol/l oder dadurch bestätigt wurden, dass der Patient Fremdhilfe benötigte. Nächtliche bestätigte Hypoglykämien wurden als Episoden zwischen Mitternacht und 06:00 Uhr definiert.

Tabelle 2 Ergebnis von zwei 26-wöchigen Studien bei Diabetes mellitus Typ 2 mit Ryzodeg zweimal täglich

1 Zweimal tägliche Gabe ± Metformin ± Pioglitazon ± DPP-4-Inhibitor

2 Zweimal tägliche Gabe ± Metformin

3 Bestätigte Hypoglykämien wurden als Episoden definiert, die durch einen Plasmaglucosewert von < 3,1 mmol/l oder dadurch bestätigt wurden, dass der Patient Fremdhilfe benötigte. Nächtliche bestätigte Hypoglykämien wurden als Episoden zwischen Mitternacht und 06:00 Uhr definiert.

Tabelle 3 Ergebnis einer 26-wöchigen Studie bei Diabetes mellitus Typ 1 mit Ryzodeg einmal täglich

1 Einmal tägliche Gabe + Insulin aspart zur Abdeckung des mahlzeitenbezogenen Insulinbedarfs

2 Einmal oder zweimal tägliche Gabe + Insulin aspart zur Abdeckung des mahlzeitenbezogenen Insulinbedarfs 3 Bestätigte Hypoglykämien wurden als Episoden definiert, die durch einen Plasmaglucosewert von < 3,1 mmol/l oder dadurch bestätigt wurden, dass der Patient Fremdhilfe benötigte. Nächtliche bestätigte Hypoglykämien wurden als Episoden zwischen Mitternacht und 06:00 Uhr definiert.

Kardiovaskuläre Sicherheit

DEVOTE war eine randomisierte, doppelblinde und Ereignis-getriebene klinische Studie, die sich auf Insulin degludec, die lang wirkende Komponente von Ryzodeg, fokussierte. Die Studie hatte eine mittlere Dauer von 2 Jahren und verglich die kardiovaskuläre Sicherheit von Insulin degludec gegenüber Insulin glargin (100 Einheiten/ml) bei 7.637 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und einem hohen kardiovaskulären Risiko.

Die primäre Analyse umfasste die Zeit ab der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines schweren unerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (MACE) mit 3 Komponenten, die als kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall definiert wurden. Die Studie wurde als Nicht-Unterlegenheit­sstudie entworfen, um eine prä-spezifizierte Toleranzgrenze von 1,3 für den MACE-Hazard Ratio (HR) im Vergleich von Insulin degludec mit Insulin glargin nicht zu überschreiten. Die kardiovaskuläre Sicherheit von Insulin degludec im Vergleich mit Insulin glargin wurde bestätigt (HR 0,91 [0,78; 1,06]) (Abbildung 2).

Die Ergebnisse der Subgruppenanalysen (z. B. nach Geschlecht, Dauer des Diabetes, KV Risikogruppe und früherer Insulintherapie) bestätigten die primäre Analyse. Zu Beginn betrug der HbA1c in beiden Behandlungsgruppen 8,4 % und nach 2 Jahren sowohl mit Insulin degludec als auch mit Insulin glargin 7,5 %.

“I--------------1-----------1---------F"

0,7 0,9 1 1,1 1,3

Begünstigt Begünstigt

Insulin degludec Insulin glargin

N: Anzahl der Patienten mit einem ersten EAC-bestätigten Ereignis während der Studie. %: Prozentsatz der Patienten mit einem ersten EAC-bestätigten Ereignis im Verhältnis zur Anzahl der randomisierten Patienten. EAC: Event adjudication committee. KV: kardiovaskulär. MI: Myokardinfarkt. KI: 95 % Konfidenz-Intervall.

Abbildung 2: Forest plot der Analyse des kombinierten 3-Punkt MACE und individueller kardiovaskulärer Endpunkte in DEVOTE

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ryzodeg eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in den folgenden pädiatrischen Altersklassen gewährt:

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ryzodeg wurden bei Kindern und Jugendlichen mit Diabetes mellitus Typ 1 in einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie über einen Zeitraum von 16 Wochen (n=362) untersucht. Patienten im Ryzodeg-Studienarm waren 40 Kinder im Alter von 2–5 Jahren, 61 Kinder im Alter von 6–11 Jahren und 80 Jugendliche im Alter von 12–17 Jahren. Die einmal tägliche Gabe von Ryzodeg zusammen mit der Hauptmahlzeit zuzüglich der Gabe von Insulin aspart zusammen mit den übrigen Mahlzeiten zeigte eine ähnliche Senkung des HbA1c-Werts zum Zeitpunkt Woche 16 und keine Unterschiede des Nüchternplasma­glucose- sowie des selbstgemessenen Plasmaglucosewerts gegenüber dem Vergleichspräparat Insulin detemir, das einmal oder zweimal täglich gegeben wurde, zuzüglich der mahlzeitenbezogenen Gabe von Insulin aspart. Zum Zeitpunkt Woche 16 betrug die mittlere tägliche Gesamtinsulindosis 0,88 gegenüber 1,01 Einheiten/kg im Ryzodeg bzw. Insulin detemir-Studienarm. Die Raten (Ereignisse pro Patientenjahr der Exposition) bestätigter Hypoglykämien (ISPAD [Internationale Gesellschaft für Kinder- und Jugenddiabetologie]-Definition 2009: 46,23 gegenüber 49,55) und nächtlicher bestätigter Hypoglykämien (5,77 gegenüber 5,40) waren bei Ryzodeg und Insulin detemir vergleichbar, wobei die Rate schwerer Hypoglykämien (0,26 gegenüber 0,07) im Ryzodeg-Studienarm höher war, obwohl der Unterschied nicht statistisch signifikant war. Einige schwere Hypoglykämie-Episoden wurden in beiden Gruppen berichtet; die beobachtete Rate schwerer Hypoglykämien war im Ryzodeg-Studienarm höher bei Studienteilnehmern im Alter von 2–5 Jahren verglichen mit Studienteilnehmern zwischen 6–11 Jahren oder 12–17 Jahren (0,42 gegenüber 0,21 bzw. 0,21). Die Wirksamkeit und Sicherheit für jugendliche Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurde unter Verwendung von Daten von jugendlichen und erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und von erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 beurteilt. Diese Beurteilung unterstützt die Anwendung von Ryzodeg bei jugendlichen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Nach der subkutanen Injektion bilden sich lösliche und stabile Multihexamere von Insulin degludec, wodurch im subkutanen Gewebe ein Insulindepot entsteht, aber die schnelle Freisetzung von Insulin aspart-Monomeren in den Blutkreislauf nicht beeinflusst wird. Die Insulin degludec-Monomere lösen sich graduell von den Multihexameren, was zu einer langsamen und gleichmäßigen Abgabe von Insulin degludec in den Blutkreislauf führt. Der Steady State der Serumkonzentration in der

Basalkomponente (Insulin degludec) wird nach 2–3 Tagen täglicher Anwendung von Ryzodeg erreicht.

Die Eigenschaften des etablierten Insulin asparts zur schnellen Resorption sind bei Ryzodeg unverändert. Das pharmakokinetische Profil von Insulin aspart erscheint 14 Minuten nach der Injektion und die Maximalkonzen­tration nach 72 Minuten.

Verteilung

Die Affinität von Insulin degludec zu Serumalbumin entspricht einer Plasmaprotein­bindung von > 99 % in menschlichem Plasma. Insulin aspart verfügt über eine niedrige Bindung an Plasmaproteine (< 10 %), die der von normalem Humaninsulin ähnelt.

Biotransformation

Der Abbau von Insulin degludec und Insulin aspart erfolgt ähnlich dem von Humaninsulin. Alle gebildeten Metaboliten sind inaktiv.

Elimination

Die Halbwertszeit nach subkutaner Injektion von Ryzodeg wird durch die Resorptionsrate aus dem subkutanen Gewebe bestimmt. Die Halbwertszeit der Basalkomponente (Insulin degludec) im Steady State liegt unabhängig von der Dosis bei 25 Stunden.

Linearität

Die totale Exposition mit Ryzodeg erhöht sich proportional zur steigenden Dosis der Basalkomponente (Insulin degludec) und der mahlzeitenbezogenen Komponente (Insulin aspart) bei Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2.

Geschlecht

Bei den pharmakokinetischen Eigenschaften von Ryzodeg gibt es keinen Unterschied zwischen den Geschlechtern.

Ältere Patienten, verschiedene ethnische Herkunft, Nieren- und Leberfunktion­sstörungen

Es gibt keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Ryzodeg zwischen älteren und jüngeren erwachsenen Patienten, Patienten verschiedener ethnischer Herkunft oder zwischen gesunden Probanden und Patienten mit Nieren- oder Leberfunktion­sstörungen.

Kinder und Jugendliche

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ryzodeg bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 wurden nach der Anwendung einer Einzeldosis bei Kindern (6–11 Jahre) und Jugendlichen (12–18 Jahre) untersucht und mit den Ergebnissen von Erwachsenen verglichen.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Insulin degludec Komponente von Ryzodeg im Steady State wurden in einer pharmakokinetischen Populationsanalyse bei Kindern ab dem Alter von 1 Jahr untersucht.

Die totale Exposition und die Maximalkonzen­tration von Insulin aspart waren bei Kindern höher als bei Erwachsenen und bei Jugendlichen ähnlich wie bei Erwachsenen.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Insulin degludec bei Kindern (1–11 Jahre) und Jugendlichen (12–18 Jahre) waren im Steady State vergleichbar mit denen, die bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 1 beobachtet wurden. Die Gesamtexposition von Insulin degludec nach der Anwendung einer Einzeldosis war bei Kindern und Jugendlichen jedoch höher als bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 1.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionsto­xizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Das Verhältnis der mitogenen in Relation zur metabolischen Potenz bei Insulin degludec ist vergleichbar mit dem von Humaninsulin.

6. pharmazeutische angaben

6.1 liste der sonstigen bestandteile

Glycerol

Metacresol

Phenol

Natriumchlorid

Zinkacetat

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts)

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Stoffe, die zu Ryzodeg hinzugefügt werden, können zum Abbau von Insulin degludec und/oder Insulin aspart führen.

Ryzodeg darf nicht zu Infusionsflüssig­keiten hinzugefügt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

30 Monate.

Ryzodeg 100 Einheiten/ml Injektionslösung im Fertigpen

Nach dem ersten Öffnen oder bei Verwendung als Ersatz darf das Arzneimittel maximal 4 Wochen gelagert werden. Nicht über 30°C lagern. Kann im Kühlschrank gelagert werden (2°C – 8°C). Die Kappe auf dem Pen aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ryzodeg 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Patrone

Nach dem ersten Öffnen oder bei Verwendung als Ersatz darf das Arzneimittel maximal 4 Wochen gelagert werden. Nicht über 30°C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern. Die Patronen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Ryzodeg 100 Einheiten/ml Injektionslösung im Fertigpen

Vor der ersten Anwendung:

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C). Nicht einfrieren.

Vom Kühlaggregat fernhalten.

Die Kappe auf dem Pen aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ryzodeg 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Patrone

Vor der ersten Anwendung:

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C). Nicht einfrieren.

Vom Kühlaggregat fernhalten.

Die Patronen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Ryzodeg 100 Einheiten/ml Injektionslösung im Fertigpen

3 ml Lösung in einer Patrone (Typ 1 Glas) mit einem Kolben (Halobutylgummi) und einem laminierten Gummiplättchen (Halobutylgum­mi/Polyisopren) in einem Mehrdosen-Einweg-Fertigpen aus Polypropylen.

Packungsgrößen von 1 (mit oder ohne Nadeln), 5 (ohne Nadeln) und eine Bündelpackung mit

10 (2 Packungen zu je 5) (ohne Nadeln) Fertigpens.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Ryzodeg 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Patrone

3 ml Lösung in einer Patrone (Typ 1 Glas) mit einem Kolben (Halobutylgummi) und einem laminierten Gummiplättchen (Halobutylgum­mi/Polyisopren) in einem Umkarton.

Packungsgrößen von 5 und 10 Patronen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Dieses Arzneimittel darf nur von einer Person verwendet werden. Es darf nicht wieder aufgefüllt werden.

Ryzodeg darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung nicht klar und farblos aussieht.

Einmal gefrorenes Ryzodeg darf nicht mehr verwendet werden.

Vor jeder Verwendung muss immer eine neue Nadel aufgesetzt werden. Nadeln dürfen nicht wiederverwendet werden. Der Patient sollte die Nadel nach jeder Injektion entsorgen.

Im Falle von vestopften Nadeln müssen Patienten den Anweisungen in der Bedienungsanle­itung, die der Gebrauchsinfor­mation angehängt ist, folgen.

Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Genaue Bedienungsanle­itung, siehe Packungsbeilage.

Ryzodeg 100 Einheiten/ml Injektionslösung im Fertigpen

Der Fertigpen (FlexTouch) ist für die Anwendung mit NovoFine/NovoTwist Injektionsnadeln mit einer Länge von bis zu 8 mm vorgesehen. Er gibt 1–80 Einheiten in Schritten von 1 Einheit ab. Die dem Fertigpen beiliegende detaillierte Bedienungsanleitung muss befolgt werden.

Ryzodeg 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Patrone

Die Patrone (Penfill) ist für die Anwendung mit Injektionssystemen von Novo Nordisk (mehrfach verwendbare Injektionssysteme, nicht in der Packung enthalten) und mit NovoFine/NovoTwist Injektionsnadeln mit einer Länge von bis zu 8 mm vorgesehen. Die dem Injektionssystem beiliegende detaillierte Bedienungsanleitung muss befolgt werden.

7. inhaber der zulassung

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsv^rd

Dänemark

8. zulassungsnummern

Ryzodeg 100 Einheiten/ml Injektionslösung im Fertigpen

EU/1/12/806/001

EU/1/12/806/002

EU/1/12/806/003

EU/1/12/806/004

EU/1/12/806/005

Ryzodeg 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Patrone

EU/1/12/806/007

EU/1/12/806/008

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. Januar 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. September 2017