Thelin - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 100 mg Sitaxentan-Natrium.

Sonstige Bestandteile:

Enthält außerdem 166,3 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette

Kapselförmige gelbe bis orangefarbene Filmtabletten, auf einer Seite mi „T-100“ versehen.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 anwendungsgebiete

Behandlung von Patienten mit Pulmonalarteri­enhypertonie der Funktionsklasse III der

Weltgesundheit­sorganisation WHO zur Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit. Die Wirksamkeit im Hinblick auf primäre pulmonale Hypertonie und auf pulmonale Hypertonie mit assoziierter Bindegewebser­krankung ist erwiesen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Behandlung darf nur von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in der Behandlung von PAH erfahren ist.

Thelin ist in einer Dosierung von 100 mg einmal täglich einzunehmen. Der Wirkstoff kann mit oder zwischen den Mahlzeiten und zu jeder Tageszeit eingenommen werden.

Falls auch nach mindestens 12-wöchiger Thelin-Behandlung eine klinische Verschlechterung zu beobachten ist, sind Behandlungsal­ternativen zu erwägen. Jedoch kam es bei einigen Patienten, die bis zur 12. Woche nicht auf die Thelin-Behandlung angesprochen hatten, zu einem positiven Ansprechen bis zur 24. Woche, so dass eine Verlängerung der Behandlungsdauer um weitere 12 Wochen in Betracht gezogen werden kann.

Höhere Dosierungen erbrachten keinen hinreichend großen Nutzen, um das erhöhte Risiko unerwünschter Reaktionen, insbesondere von Leberschäden, zu rechtfertigen (siehe Abschnitt 4.4).

Absetzen der Behandlung

Es gibt nur begrenzte Erfahrungswerte im Hinblick auf das abrupte Absetzen von Sitaxentan-Natrium. Es zeigten sich keine Anzeichen für akute Rückschläge.

Dosierung bei Leberfunktion­sstörungen:

Studien an Patienten mit bereits vorliegenden Leberfunktion­sstörungen wurden nicht durchgeführt.

Thelin ist kontraindiziert für Patienten, die bereits vor Behandlungsbeginn erhöhte Leber-Aminotransferase-Werte (von >3 x ULN [Obergrenze des Normalbereichs]) oder erhöhte Bilirubinwerte(von >2 x ULN) aufweisen (siehe Abschnitt 4.3).

Dosierung bei Nierenfunktion­sstörungen:

Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre):

Thelin wird für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Ältere Patienten:

Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.

Anwendung bei Patienten, die andere Arzneimittel anwenden:

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Thelin bei gleichzeitiger Gabe von anderen Therapeutika für PAH (z. B. Epoprostenol, Sildenafil, Iloprost) wurden nicht im Rahmen kontrollierter klinischer Studien erforscht. Daher ist bei einer gleichzeitigen Anwendung Vorsicht geboten.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandtei

Leichte bis schwere Leberfunktion­sstörungen (Child-Pugh-Klasse A-CK^^J*

Erhöhte Aminotransferase-Werte vor Behandlungsbeginn (Aspartat-Aminotransferase-Werte [AST] und/oder Alanin-Aminotransferase-Werte (ALT) von >3 x ULN).

Erhöhte Bilirubinwerte (>2 x ULN) vor Behandlungsbegi

Gleichzeitige Gabe von Cyclosporin A (siehe Abschni

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendungdie wirksamkeit von thelin als nyha/who (new york heart einer verschlechterung des kli krankheitsstadium empfohlene

onotherapie bei Patienten mit PAH der Funktionsklasse IV der ciation/Weltge­sundheitsorga­nisation) ist nicht erwiesen. Bei en Zustands ist eine Umstellung auf eine für das schwere erapie (z. B. Epoprostenol) zu erwägen (siehe Abschnitt 4.2).

Leberfunktion:

Mit PAH wurden abnorme Leberfunktionen assoziiert. Die Klasse der Endothelinrezeptor-Antagonisten wurde mit abnormen Leberfunktion­sstörungen assoziiert.

Mit Thelin assoziierte erhöhte AST- und/oder ALT-Werte treten sowohl in frühen als auch in späten Behandlungsstadien auf, verlaufen gewöhnlich langsam und sind normalerweise asymptomatisch. Im Rahmen klinischer Studien erwiesen sich diese Veränderungen bei Einhaltung einer entsprechenden Überwachung und der Richtlinien für das Absetzen normalerweise als reversibel. Erhöhte Leber-Aminotransferase-Werte können sich im Verlauf der fortgesetzten Behandlung mit Sitaxentan-Natrium spontan rückbilden.

Der Mechanismus der Lebertoxizität ist nicht vollständig untersucht und kann möglicherweise zwischen den einzelnen Endothelinrezeptor-Antagonisten variieren. Bei Patienten, bei denen andere Endothelinrezeptor-Antagonisten wegen Veränderungen der Leberenzyme abgesetzt wurden, sollte der Behandlungsbeginn mit Sitaxentan nur unter entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen erfolgen (siehe Abschnitt 4.8).

Da mit der Behandlung assoziierte Erhöhungen der AST- und/oder ALT-Werte Marker für potenzielle schwere Leberschäden darstellen, sind die Leber-Aminotransferase-Spiegel vor Behandlungsbeginn sowie anschließend monatlich zu bestimmen. Liegen die AST- und/oder ALT-Werte vor Behandlungsbeginn über 3 x ULN oder sind die Bilirubinwerte >2 x ULN, ist die Anwendung von Thelin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Empfehlungen für im Verlauf der Behandlung auftretende erhöhte ALT/AST-Werte: Sollten die ALT/AST-Messwerte auf die folgenden Werte ansteigen, sind Änderungen der Überwachung oder Behandlung angebracht.

> 3 und <5 x ULN: Durch einen weiteren Lebertest absichern. Bei Bestätigung sollte eine individuelle Entscheidung getroffen werden, ob die Thelin-Behandlung fortzusetzen oder abzubrechen ist. Die Aminotransferase-Werte sind weiterhin im Abstand von maximal 2 Wochen zu überwachen. Sinken die Aminotransferase-Spiegel wieder auf die vor der Behandlung gemessenen Werte ab, kann überlegt werden, das initiale Behandlungsschema nach den oben genannten Vorgaben wieder aufzunehmen.

> 5 und <8 x ULN: Durch einen weiteren Lebertest absichern und bei Bestätigung die Behandlung abbrechen und die Aminotransferase-Spiegel bis zur Normalisierung der Spiegel im Abstand von maximal 2 Wochen überwachen. Sinken die Aminotransferase-Spiegel wieder auf die vor der Behandlung gemessenen Werte ab, kann die Wiederaufnahme der Thelin-Behandlung unter im Folgenden beschriebenen Bedingungen erwogen werden.

> 8 x ULN: Die Therapie muss abgebrochen werden und es darf keine Wiederaufnahme der Thelin-Behandlung erwogen werden.

Gehen die erhöhten Leber-Transferase-Werte mit klinischen Symptomen einer Leberschädigung (bspw. mit Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Fieber, Bauchschmerzen, Gelbsucht oder außergewöhnlicher Lethargie oder Müdigkeit) einher oder mit einer Erhöhung des Gesamtbilirubin­Spiegels auf >2 x ULN, ist die Behandlung abzubrechen und es darf keine Wiederaufnahme der Thelin-Behandlung erwogen werden.

Wiederaufnahme der Behandlung:

Die Wiederaufnahme der Thelin-Behandlung ist nur dann zu erwägen, wenn der potenzielle Nutzen der Thelin-Behandlung die potenziellen Risiken überwiegt und wenn die Leber-Aminotransferase-Spiegel im Rahmen der vor der Behandlung gemessenen Werte liegen. Es sollte ein Hepatologe konsultiert werden. Bei einer Wiederaufnahme sind die in Abschnitt 4.2 aufgeführten Richtlinien zu befolgen. Die Aminotransferase-Spiegel sind in diesem Fall innerhalb von 3 Tagen nach der Wiederaufnahme zu überprüfen sowie nochmals nach 2 weiteren Wochen und anschließend gemäß den im Vorhergehenden aufgeführten Empfehlungen.

Bereits vorliegende Leberfunktion­sstörung:

Studien an Patienten mit bereits vorliegenden Leberfunktion­sstörungen wurden nicht durchgeführt.

Thelin ist kontraindiziert für Patienten, die bereits vor Behandlungsbeginn erhöhte Leber-Aminotransferase-Werte (von >3 x ULN) oder erhöhte Bilirubinwerte >2 x ULN aufweisen (siehe Abschnitt 4.3).

Blutungsbereit­schaft

Bei der Thelin-Behandlung besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko, und zwar hauptsächlich in Form von Nasen- und Zahnfleischbluten.

Vitamin-K-Antagonisten

Durch Thelin erhöhen sich die Plasma-Spiegel von Vitamin-K-Antagonisten wie z. B. Warfarin (siehe Abschnitt 4.5).

Wirkstoffe, die Organische-Anionen-Transportierende-Polypeptide (OATP) hemmen

Das Ausmaß der Wechselwirkungen mit potenten OATP-Hemmern (z. B. einige Statine, ProteinaseInhi­bitoren, Tuberkulostatika) ist nicht bekannt. Da diese zu erhöhten Sitaxentan-Natrium-Plasmaspiegeln führen könnten, sind Patienten, die eine Wirkstoffkombi­nation benötigen, eingehend im Hinblick auf unerwünschte Ereignisse in Verbindung mit Sitaxentan-Natrium hin zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Orale Kontrazeptiva

Bei gleichzeitiger Einnahme oraler Kontrazeptiva führt Thelin zu einer verstärkten ÖstrogenExposition (siehe Abschnitt 4.5). Daher besteht besonders bei Frauen die rauchen, ein erhöhtes Risiko für eine Thrombembolie. Angesichts des theoretisch erhöhten Risikos einer Thromboembolie ist eine herkömmliche Begleittherapie mit Vitamin-K-Antagonisten in Betracht zu ziehen.

Schwangerschaft

Aufgrund seiner potenziellen teratogenen Wirkung darf Thelin bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht angewandt werden, es sei denn, sie wenden zuverlässige Verhütungsmaßnahmen an. Falls erforderlich, sollte ein Schwangerschaf­tstest durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.6).

Pulmonale veno-okklusive Erkrankung (PVOD)

Bei Patienten mit Pulmonalarteri­enhypertonie assoziiert mit pulmonaler veno- lusiver Erkrankung

liegen keine Erfahrungen mit Thelin vor. Nach der Anwendung von Vastoren (hauptsächlich Prostacyclin) bei derartigen Patienten wurden jedoch Fälle von lebenslichen Lungenödemen beobachtet. Dementsprechend sollte beim Auftreten von Anzeichen eines Lungenödems unter der Gabe von Thelin bei Patienten mit Pulmonalarteri­enhypertonie eine begleitende pulmonale veno-okklusive Erkrankung in Betracht gezogen werden.

Hämoglobin-Spiegel

nahme der Hämoglobin-Werte in

Anteil dieses Absinkens des Hämoglobin-

Die Thelin- Behandlung wurde mit einer dosisabhän

Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Der

gswochen beobachtet, und die Hämoglobin-Spiegel andlung. Es ist erforderlich, den Hämoglobin-ch 3 Monaten sowie anschließend alle 3 Monate zu

Spiegels wurde während der ersten paar Beh stabilisierten sich bis zur 4. Woche der Theli Spiegel vor Behandlungsbeginn, nach 1 u überprüfen. Bei deutlichem Absinken des Hämoglobin-Spiegels sind weitere Untersuchungen durchzuführen, um die Ursache sowie evtl. eine angebrachte spezifische Behandlung zu ermitteln.

Sonstige Bestandteile

Thelin-Tabletten enthalten Lactose-Monohydrat. Patienten mit den seltenen erblichen Störungen Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 wechselwirkung mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Sitaxentan-Natrium wird in der Leber über die Cytochrom P450-Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4/5 metabolisiert. Sitaxentan-Natrium hemmt CYP2C9 sowie – in geringerem Maße – CYP2C19, CYP3A4/5 und CYP 2C8. Die Plasma-Konzentrationen von Wirkstoffen, die in erster Linie durch CYP2C9 metabolisiert werden, können bei gleichzeitiger Gabe von Sitaxentan-Natrium erhöht sein. Bei gleichzeitiger Gabe von Wirkstoffen, die durch CYP2C19 oder CYP3A4/5 metabolisiert werden, sind keine klinisch signifikanten Arzneimittelwechsel­wirkungen zu erwarten. Sitaxentan-Natrium hat keine Auswirkungen auf den p-Glycoprotein-Transporter, jedoch wird postuliert, dass es ein Substrat für OATP-Transporter-Proteine ist.

Auswirkungen von anderen Arzneimittel auf Thelin

Wirkstoffe, die Organische-Anionen-Transportierende-Polypeptide (OATP) hemmen: Die gleichzeitige Gabe mit Ciclosporin A, einem starken OATP-Hemmer, erhöhte die Cmin um das 6fache und führte zu einem 67%igen Anstieg der AUC von Sitaxentan. Daher ist die Anwendung von Thelin bei Patienten unter systemischer Ciclosporin-Therapie kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Clearance von Ciclosporin A blieb unverändert.

Das Ausmaß von Interaktionen mit anderen OATP-Hemmern (einige HMG-CoA-Reduktasehemmer wie z. B. Atorvastatin, Proteasehemmer wie z. B. Ritonavir, Tuberculostatika wie z. B. Rifamycin) ist unbekannt, es könnte jedoch zu erhöhten Plasmaspiegeln von Sitaxentan führen. Die klinische Signifikanz hiervon ist unbekannt. Patienten, die diese Kombinationsthe­rapie benötigen, sollten engmaschig überwacht werden. Weiterhin haben klinische Interaktionsstudien mit Nelfinavir, einem mäßig starken OATP-Hemmer, und Pravastatin, einem OATP-Hemmer mit niedriger Affinität, keine klinisch signifikanten Veränderungen der Plasmaspiegel von Sitaxentan erbracht.

Fluconazol (CYP2C19-, CYP2C9– und CYP3A4/5-Hemmer): Die gleichzeitige Anwendung von Thelin und Fluconazol hatte keinen Einfluss auf die Clearance von Sitaxentan-Natrium.

Ketoconazol (CYP3A4/5-Hemmer und -Substrat): Die gleichzeitige Anwendung mit Thelin führte zu keiner klinisch signifikanten Veränderung der Clearance von Sitaxentan-Natrium oder Ketoconazol.

Nelfinavir (CYP3A4/5-, CYP2C19-Substrat): Die gleichzeitige Anwendung mit Thelin führte zu keiner klinisch signifikanten Veränderung der Clearance von Sitaxentan-Natrium oder Nelfinavir. Bei einer Person, die als Langsammetabo­lisierer für CYP2C19 klassifiziert war, war die Clearance von Nelfinavir klinisch nicht signifikant verändert.

Auswirkungen von Thelin auf andere Arzneimittel

Warfarin (Vitamin-K-Antagonist, CYP2C9-Substrat): Gleichzeitige Behandlung mit Thelin führte zum Ansteigen der S-Warfarin-Exposition um das 2,4fache. Bei Patienten, die Warfarin erhalten, lässt sich in Gegenwart von Sitaxentan-Natrium mit niedrige

tikoagulansdosen eine therapeutische

Antikoagulati­onswirkung (INR-Zielwert; International Normalized Ratio) erzielen. Es ist zu erwarten, dass auch bei Warfarin-Analogen eine ähnliche Steigerung der Antikoagulanswir­kung erfolgt, u. a. bei Acenocoumarol, Phenprocoumon und Fluindion. Beim Einleiten einer Behandlung mit Vitamin-KAntagonisten bei Patienten, die Sitaxentan-Natrium einnehmen, empfiehlt es sich, mit der niedrigsten verfügbaren Dosis zu beginnen. Bei Patienten, die bereits Vitamin-K-Antagonisten einnehmen, sollte die Dosierung des Vitamin-K-Antagonisten zu Beginn der Sitaxentan-Natrium-Behandlung reduziert werden. In sämtlichen Fällen ist der INR-Wert regelmäßig zu überwachen. Die Steigerung der Vitamin-K-Antagonisten-Dosis ist in kleinen Schritten vorzunehmen, um einen angebrachten INR-

Zielwert zu erreichen. Wenn

R-Wert nicht genau beobachtet wird und die erhöhte Exposition unter einem Vitamin-K-Antagonisten unbemerkt bleibt, könnten schwere oder lebensbedrohliche Blutungsepisoden auftreten.

Orale Kon 1/35 (1 mg

(CYP3A4/5-Substrat): Bei gleichzeitiger Gabe von Thelin und Ortho-Novum ron/0,035 mg Ethinylöstradiol) waren die Ethinylöstradiol-Exposition

(CYP3A4/5-Substrat) und die Norethindron-Exposition (CYP3A4/5) um jeweils 59 % bzw. 47 % erhöht. Sitaxentan-Natrium zeigte jedoch keine Auswirkungen auf die ovulationshemmende Wirkung des oralen Kontrazeptivums, wie sich aus den Plasmaspiegeln an FSH, LH und Progesteron ergab (siehe Abschnitt 4.4).

Sildenafil (CYP3A4-Substrat): Durch die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis Sildenafil 100 mg mit Thelin erhöhten sich der Cmax-Wert und der AUCv-Wert von Sildenafil um jeweils 18 % bzw. 28 %. Der Cmax-Wert bzw. der AUC-Wert des aktiven Metaboliten, N-Desmethylsilde­nafil, blieb unverändert. Diese Veränderungen der Sildenafil-Plasmakonzentra­tionen wurden nicht als klinisch signifikant erachtet. Die Wechselwirkung mit Sildenafil kann ernsthaft sein, wenn es zu einer gefährlichen Hypotonie kommt. Studienergebnisse lassen darauf schließen, dass die Sildenafil-Dosis bei gleichzeitiger Verabreichung von Sitaxentan-Natrium nicht angepasst werden muss.

Nifedipin (CYP3A4/5-Substrat): Bei gleichzeitiger Gabe von Thelin ergab sich keine klinisch signifikante Veränderung der Nifedipin-Clearance. Diesbezügliche Tests wurden nur bei niedriger

Nifedipin-Dosierung durchgeführt. Bei höheren Nifedipin-Dosen kann daher eine verstärkte Exposition nicht ausgeschlossen werden.

Omeprazol (CYP2C19-Substrat): Bei gleichzeitiger Gabe von Thelin und Omeprazol nahm die Omeprazol-AUC0–24 um 30 % zu; der Cmax-Wert blieb unverändert. Die Veränderung des AUC-Werts wurde nicht als klinisch signifikant erachtet.

Digoxin (p-Glycoprotein-Substrat): Die gleichzeitige Gabe von Thelin veränderte die pharmakokinetischen Eigenschaften von Digoxin nicht, was auf das Ausbleiben einer Wirkung auf den p-Glycoprotein-Transporter hindeutet.

Es wurde keine klinische Wechselwirkun­gsstudie mit einem CYP2C8-Substrat durchgeführt. Daher kann eine Wechselwirkung mit einem derartigen Wirkstoff nicht ausgeschlossen werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine Humandaten bezüglich der Anwendung von Sitaxentan-Natrium während der Schwangerschaft. Bei Ratten zeigte Sitaxentan-Natrium eine teratogene Wirkung (siehe Abschnitt 5.3). Die potenzielle Wirkung auf den Menschen ist nicht bekannt. Thelin darf während der

ndig, z. B. wenn keine

Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn, es ist unbedin anderen Behandlungsoptionen vorhanden sind.

Stillzeit

Sitaxentan-Natrium wurde im Plasma der gestillten Jungen von Rattenweibchen nachgewiesen, die mit Sitaxentan-Natrium behandelt wurden, was darauf hindeutet, dass Sitaxentan-Natrium in der Muttermilch vorhanden war. Es ist nicht bekannt, ob Sitaxentan in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Frauen dürfen während der Anwendung von Thelin nicht stillen.

Frauen im gebärfähigen Alter 'V

Eine Behandlung bei Frauen im gebärfähigen Alter darf wegen der potenziellen teratogenen Wirkung von Thelin nur bei Anwendung zuverlässiger Verhütungsmaßnahmen begonnen werden. Falls erforderlich, sollte ein Schwangerschaf­tstest durchgeführt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Eine bekannte Nebenwirkung ist Schwindelgefühl, was sich auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen auswirken könnte.

4.8 Nebenwirkungen

Allgemeine Übersicht

Die Sicherheit von Thelin wurde an mehr als 1.200 PAH-Patienten in klinischen Studien überprüft und auch aus Sicherheitsdaten nach der Markteinführung erhoben. Bei der empfohlenen Dosierung im Verlauf plazebokontro­llierter PAH-Studien waren die häufigsten, zumindest möglicherweise mit Thelin in Verbindung stehenden Nebenwirkungen Kopfschmerzen bei 15 % der Patienten und peripheres Ödem und verstopfte Nase bei jeweils 9 % der Patienten.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten werden als sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000) angegeben.

Nebenwirkungen

Erhöhte Leber-Aminotransferase-Werte (siehe Abschnitt 4.4)

Erhöhungen der AST und/oder der ALT-Werte traten in Zusammenhang mit der Gabe von Sitaxentan-

Natrium auf. In Studien der Phase II und Phase III mit PAH-Patienten, wurden bei 5 % der mit dem

Plazebo behandelten Patienten (N = 155) und 7 % der mit 100mg Thelin behandelten Patienten (N = 887) Erhöhungen der ALT- und/oder der AST-Werte > 3 ULN beobachtet. Erhöhungen der ALTWerte > 5 ULN wurden bei 4 % (36 von 887) in der Sitaxentan 100 mg QD sowie bei 0,6 % (1/155) der Plazebo-Gruppe beobachtet.

In der Sitaxentan-Gruppe befanden sich auch Patienten (N = 53), die einen anderen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten wegen Leberfunktion­sstörungen abgesetzt hatten. In dieser speziellen Gruppe bestand ein höheres Risiko (19 %; 10 von 53) für > 3 ULN erhöhte AST und/oder ALT-Werte.

Hieraus lässt sich der Hinweis ableiten dass eine entsprechende Überwachung notwendig ist, wenn bei dieser Patientengruppe eine Therapie mit Sitaxentan begonnen wird.

Reduzierte Hämoglobinwerte (siehe Abschnitt 4.4)

Die Reduzierung des Hämoglobin-Spiegels bei mit Thelin behandelten Patienten betrug insgesamt 0,5 g/dl (Veränderung bis zum Behandlungsab­schluss). Bei plazebokontro­llierten Studien zeigten sich bei 7 % der mit Thelin behandelten Patienten (N = 149) sowie bei 3 % der mit Plazebo behandelten Patienten (N = 155) ausgeprägte Reduzierungen des Hämoglobin-Spiegels (Reduzierung um > 15 % vom Ausgangswert, mit Werten < unteren Normalgrenze). Um mindestens 1 g/dl reduzierte Hämoglobin-Spiegel wurden bei 60 % der mit Thelin behandelten Patienten beobachtet – im Vergleich zu 32 % der plazebobehandelten Patienten.

Erfahrungen nach der Markteinführung «Gj

Die bislang in den Erfahrungen nach der Markteinführung beobachteten Nebenwirkungen sind ähnlich wie die in den klinischen Studien aufgetretenen Nebenwirkungen. Nach der Gabe von Sitaxentan-Natrium wurden Fälle von gleichzeitigen Erhöhungen der Transaminasen (AST- und/oder ALT) über 8 x ULN und der Bilirubinwerte >2 x ULN berichtet. Dies kann zu einem möglicherweise tödlichen Leberversagen führen und unterstreicht die Bedeutung einer regelmäßigen Kontrolle der Transaminasewerte und des Bilirubins.

4.9 Überdosierung

Es liegen keine spezifischen Erfahrungswerte im Hinblick auf die Behandlung einer Thelin-Überdosierung vor. Im Fall einer Überdosierung sind symptomatische und unterstützende Maßnahmen anzuwenden.

Im Rahmen von klinischen Studien e

Thelin-Dosis von 1000 mg. Die Kopfschmerzen, Übelkeit und E

rhielten gesunde Freiwillige 7 Tage lang täglich eine orale igsten Nebenwirkungen bei dieser Dosierung waren

rbrechen.

Im Rahmen einer Open-Label-Hypertonie-Studie erhielten 10 Patienten bis zu 2 Wochen lang zweimal täglich 480 mg (ca. das 10-Fache der täglichen Dosis im Vergleich zu MRHD). Zu den bei diesen Patienten am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignissen zählen Kopfschmerzen (mitunter starker Natur), periphere Ödeme und Anämien. Keines dieser Ereignisse wurde als ernsthaft erachtet.

In einer offenen PAH-Studie kam es unter einer Dauertherapie mit 600 mg Sitaxentan täglich (2 × 300 mg) zu einem Fall von Leberversagen mit tödlichem Ausgang.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Antihypertonika, ATC-Code: C02KX03.

Wirkungsweise

Endothelin-1 (ET-1) ist ein in der Lunge vorliegendes potentes parakrines und autokrines gefäßaktives

Peptid, das Fibrosen, Zellproliferation, Herzhypertrophie und -umbau fördern kann und entzündungsfördernd wirkt. Erhöhte ET-1-Konzentrationen liegen im Plasma und Lungengewebe von Patienten vor, die an Pulmonalarteri­enhypertonie (PAH) sowie anderen Herz-Kreislauf-Störungen und Bindegewebser­krankungen leiden (darunter Sklerodermie, akutes und chronisches Herzversagen, Myokardischämie, systemische Hypertonie und Atherosklerose), was auf eine pathophysiologische Rolle von ET-1 bei diesen Erkrankungen schließen lässt. Bei PAH und Herzversagen, in Abwesenheit von Endothelin-Rezeptor-Antagonismus, stehen erhöhte ET-1-Konzentrationen in enger Korrelation mit der Schwere und der Prognose dieser Erkrankungen. Außerdem zeichnet sich PAH durch reduzierte Stickstoffmonoxid-Aktivität aus.

Die ET-1-Wirkung wird durch Endothelin-A-Rezeptoren (ETA), die auf den glatten Muskelzellen vorliegen, reguliert sowie durch Endothelin-B-Rezeptoren (ETB) auf den Endothelzellen. Die vorwiegenden Wirkungen der Bindung von ET-1 an ETA sind Vasokonstriktion und Gefäßumbau, während die Bindung an ETB die ET-1-Elimination zur Folge hat sowie eine gefäßerweiter­nde/antiproli­ferative Wirkung, die teilweise auf der Freisetzung von Stickstoffmonoxid und Prostacyclin beruht.

Thelin ist ein potenter (Ki 0,43 nM) und hochselektiver ETA-Antagonist (die ETA-Selektivität beträgt ca. das 6.500-Fache im Vergleich zu ETB).

Wirksamkeit

Zum Nachweis der Wirksamkeit wurden zwei randomisierte multizentrische doppelt verblindete, plazebokontro­llierte Studien durchgeführt. STRIDE-1, mit 178 Patienten, verglich über 12 Behandlungswochen hinweg 2 orale Thelin-Dosen (100 mg einmal täglich und 300 mg einmal täglich) mit einem Plazebo. Die 18-wöchige Studie STRIDE-2, mit 246 Patienten, umfasste 4 Therapiearme: Plazebo einmal täglich, Thelin 50 mg einmal täglich, Thelin 100 mg einmal täglich und Open-Label Bosentan zweimal täglich (einzelblinde ( raterblinded) Wirksamkeitsstudie mit Verabreichung gemäß dem zugelassenen Beipackzettel).

In STRIDE-4 wurden 98 Patienten eingeschlossen, die über 18 Wochen einmal täglich randomisiert 50 mg oder 100 mg Sitaxentan-Natrium und Plazebo erhielten. Die Wirksamkeits-Endpunkte umfassten bei allen Studien die unter dem Maximum liegende körperliche Belastbarkeit, die WHO-Funktionsklasse und die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung, sowie die Hämodynamik bei STRIDE-1.

Die Patienten litten an mäßig schwere’ bis schwerer PAH (NYHA/WHO-Funktionsklassen II-IV) aufgrund idiopathischer Pulmonalarteri­enhypertonie (IPAH, auch als primäre pulmonale Hypertonie bezeichnet), Bindegewebser­krankungen (CTD) oder angeborenen Herzerkrankun­gen (CHD).

Bei diesen Studien wur

Prüfpräparat zusätzlich zur aktuellen Behandlung des Patienten, die eine

Kombination aus Digoxin, Antikoagulanzien, Diuretika, Sauerstoff und Vasodilatanzien (z. B.

Calcium-Antagonisten, ACE-Hemmer) umfassen konnte, angewandt. Patienten mit bereits vorliegenden Lebererkrankungen und Patienten, die nicht herkömmliche PAH-Behandlungen erhielten (z. B. Iloprost), wurden ausgeschlossen.

Unter dem Maximum liegende körperliche Belastbarkeit : Diese wurde durch die innerhalb von 6 Minuten zurückgelegte Gehstrecke (6-Minuten-Gehtest) bestimmt, und zwar nach 12 Wochen bei STRIDE-1 und nach 18 Wochen bei STRIDE-2 und STRIDE-4. Bei beiden Studien (STRIDE-1 und STRIDE-2) führte die Thelin-Behandlung zu einer signifikanten Steigerung der körperlichen Belastbarkeit. Die plazebokorrigierten Steigerungen der Gehstrecke in der gesamten Kohorte im Vergleich zum Ausgangswert betrugen 35 m (p = 0,006; ANCOVA) bzw. 31 m (p < 0,05; ANCOVA). In STRIDE-4 kam es zu einer statistisch nicht signifikanten mittleren plazebokorrigierten Steigerung um 24,3 m (p = 0,2078) in der gesamten Kohorte. Bei PAH-Patienten mit CTD zeigte sich in STRIDE-1 und STRIDE-2 ein statistisch relevanter Unterschied zu Plazebo (37,73 m; p < 0,05).

Hämodynamische Parameter : Diese wurden im Rahmen von STRIDE-1 für die Funktionsklassen II und III untersucht. Im Vergleich zur Plazebo-Behandlung bewirkte Thelin nach 12 Behandlungswochen eine statistisch signifikante Verbesserung des pulmonalen Gefäßwiderstands (PVR) und des Herzindex (HI) (siehe Tabelle).

Vergleich der Veränderungen vom Ausgangswert für PVR und HI in Woche 12 nach Funktionsklassen – STRIDE-1: 100 mg Sitaxentan vs. Plazebo

Der systemische Gefäßwiderstand (-276 dyn* sec/cm5 (16 %)) verbesserte sich nach 12 Behandlungswochen. Die Senkung des mittleren Pulmonalarteri­endrucks um 3 mmHg (6 %) war statistisch nicht signifikant.

Die Auswirkung von Thelin auf das Behandlungsergebnis ist unbekannt.

Funktionsklasse : Unter der Behandlung mit 100 mg Sitaxentan-Natrium wurde eine Verringerung der PAH-Symptomatik beobachtet. Bei allen Studien (STRIDE-1, STRIDE-2 und STRIDE-4) kam es zu einer Verbesserung der Funktionsklasse.

Langzeit-Überleben

Es gibt keine randomisierten Studien, die den Nutzen der Thelin-Behandlung für das Überleben aufzeigen. Jedoch kamen die Patienten, die STRIDE-2 abschlossen, für die Aufnahme in Open-LabelStudien (STRIDE-2X und STRIDE-3) in Frage. Insgesamt wurden 145 Patienten mit 100 mg Sitaxentan-Natrium behandelt, und ihr Langzeit-Überleben wurde über mindestens 3 Jahre erfasst. Bei dieser Gesamtpopulation betrugen die Kaplan-Meier-Überlebensschätzwer­te für 1, 2 und 3 Jahre 96 %, 85 % und 78 %. Diese Überlebensschätzwer­te waren mit denen einer mit Thelin behandelten Patientenunter­gruppe vergleichbar, die an PAH assoziiert mit CTD litten (98 %, 78 % und 67 %). Die Schätzwerte wurden evtl. durch den Beginn neuer oder zusätzlicher PAH-Therapien beeinflusst, was innerhalb eines Jahres bei 24 % der Patienten der Fall war.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Sitaxentan-Natrium wird nach oraler Anwendung rasch resorbiert. Bei PAH-Patienten werden die Plasma-Spitzenkonzen­trationen generell innerhalb von 1 bis 4 Std. erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Sitaxentan-Natrium liegt zwischen 70 und 100 %. Bei Anwendung mit einer sehr fetthaltigen Mahlzeit war im Vergleich zu Nüchternbedingungen die Thelin-Resorptionsrate (Cmax) um 43 % reduziert und Tmax verzögert (2-fache Steigerung), jedoch war der Resorptionsumfang der gleiche.

Verteilung

Sitaxentan-Natrium wird zu mehr als 99 % an Plasmaproteine gebunden, und zwar hauptsächlich an Albumin. Das Ausmaß der Bindung ist innerhalb des klinisch relevanten Bereichs von der Konzentration unabhängig. Thelin dringt nicht in Erythrozyten ein und scheint nicht die Blut-HirnSchranke zu durchdringen.

Stoffwechsel und Ausscheidung

Nach oraler Anwendung bei gesundenFreiwi­lligen wird Sitaxentan-Natrium stark metabolisiert. Die häufigsten Stoffwechselpro­dukte sind mindestens um das 10-Fache weniger potente ETA-Antagonisten als Sitaxentan-Natrium bei einem regulären In-vitro -Aktivitätstest. In vitro wird Sitaxentan-Natrium durch CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert.

In-Vitro -Studien mit Human-Lebermikrosomen oder primären Leberepithelzellen zeigen, dass Sitaxentan-Natrium CYP2C9 und, in geringerem Ausmaß, CYP 2C8, CYP2C19 und CYP3A4/5 hemmt.

Circa 50 bis 60 % einer oralen Dosis werden im Urin ausgeschieden, der Rest wird mit dem Stuhl ausgeschieden. Weniger als 1 % der Dosis wird unverändert als aktiver Wirkstoff ausgeschieden. Die terminale Eliminationshal­bwertzeit (t 1/2) beträgt 10 Stunden. Bei Freiwilligen ist das Fließgleichgewicht (Steady-State) innerhalb von ca. 6 Tagen erreicht.

Nach mehrfacher Anwendung der empfohlenen Dosis von 100 mg einmal täglich zeigten sich keine unerwarteten Ansammlungen im Plasma. Jedoch kommt es bei Dosen ab 300 mg zu einer nicht linearen Pharmakokinetik mit unverhältnismäßig höheren Sitaxentan-Natrium-Plasmakonzentra­tionen.

Besondere Populationen

Aus den Ergebnissen der pharmakokinetischen Populationsanalyse und der gepoolten

pharmakokinetischen Daten mehrerer Studien wurde geschlossen, dass Geschlecht, Rasse und Alter keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Sitaxentan-Natrium haben.

Leberfunktion­sstörungen

n-Natrium wurde

Der Einfluss von Leberfunktion­sstörungen auf die Pharmakokinetik von Sit nicht untersucht. Siehe Abschnitt 4.3.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

In Toxizitätsunter­suchungen mit wiederholter Gabe zeigten sich dosisabhängig Leberveränderungen (Gewicht, zentrilobuläre Hypertrophie, vereinzelt Nekrose), Induktion von Leberenzymen, die Medikamente metabolisieren, und leicht reduzierte Erythrozyten-Parameter bei Mäusen, Ratten und Hunden. Bei hohen Dosierungen zeigten sich außerdem dosisabhängige Steigerungen der Prothrombinzeit (PT) und der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT), am deutlichsten bei Ratten, sowie Koagulopathien (Blutungen) bei Ratten und Hunden, jedoch nicht bei Mäusen. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.

Bei Ratten, nicht jedoch bei Mäusen oder Hunden, zeigte sich eine Tubulusatrophie in den Hoden. In einer 26-Wochen-Studie wurde ei ige bis ausgeprägte diffuse tubuläre Atrophie in den Hoden

mit sehr niedriger Inzidenz festg. In einer 99-Wochen-Studie hingegen trat eine dosisabhängige, leicht erhöhte Inzidenz einer imalen bis milden fokalen Atrophie bei Dosierungen auf, die dem 29-bis 94-Fachen der humanen Exposition entsprechen.

Die Reproduktionsto­xizität wurde nur bei Ratten untersucht. Thelin hat die Fertilität weder bei Männchen noch bei Weibchen beeinflusst.

Thelin erwies sich bei der niedrigsten getesteten Dosis bei Ratten als teratogen, was einer Exposition von mehr als dem 30-Fachen der Humanexposition entsprach. Es kam zu dosisabhängigen Fehlbildungen von Kopf, Mund, Gesicht und großen Blutgefäßen. Es wurde kein NOAEL (No Observed Adverse Effect Level; Dosis, bei der keine unerwünschten Auswirkungen zu beobachten sind) festgelegt.

Die Verabreichung von Thelin an Rattenweibchen von der Spätschwangerschaft bis über die Stillzeit hinweg führte zu einer Reduzierung der Überlebensrate der Jungen und zu Hodenkanälche­naplasie sowie verzögerter Öffnung der Vagina bei der niedrigsten getesteten Exposition (dem 17 bis 45Fachen der Humanexposition). Bei höherer mütterlicher Dosierung kam es zu großen/abnorm geformten Lebern, Verzögerung der Hörfunktionsen­twicklung, Verzögerung der Vorhautlösung und Reduzierung der Anzahl der Embryo-Einnistungen.

In-vitro – und In-vivo -Tests zur genetischen Toxikologie erbrachten keine Hinweise auf ein klinisch relevantes genotoxisches Potenzial.

Thelin erwies sich bei der Verabreichung an Ratten für einen Zeitraum von 97 bis 99 Wochen oder bei der Verabreichung an p53 (+/-) transgene Mäuse für einen Zeitraum von 6 Monaten als nicht karzinogen.

6   PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Lactose-Monohydrat

Hypromellose (E464)

Poly(O-carboxymethyl)stärke, Natriumsalz

Magnesiumstearat (E470b)

Dinatriumhydro­genphosphat (E339)

Palmitoylascor­binsäure(E304)

Natriumedetat

Natriumdihydro­genphosphat 1 H2O(E339)

Filmüberzug:

Stearinsäure (E570b)

Hypromellose (E464)

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Talkum (E553b)

6.2 inkompatibilitäten

6.3 Dauer der Haltbarkeit

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Aluminium-Blisterpackungen mit PVC/ACLAR/Papi­erlage und 14 Tabletten.

Die Schachteln enthalten 14, 28, 56 oder 84 Tabletten.

Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit 28 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. inhaber der zulassung

Pfizer Limited

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Vereinigtes Königreich

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/06/353/001

EU/1/06/353/002

EU/1/06/353/003

EU/1/06/353/004

EU/1/06/353/005

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

10. August 2006