Thionovia 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Thionovia 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Thionovia 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Eine Durchstechflasche mit Pulver enthält 100 mg Thiotepa.

Nach Rekonstitution mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke enthält jeder ml der Lösung 10 mg Thiotepa (10 mg/ml).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weißes kristallines Pulver.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Thionovia wird in Kombination mit anderen Chemotherapeutika angewendet:

4.2    dosierung und art der anwendung

Die Anwendung von Thionovia muss unter Aufsicht eines Arztes erfolgen, der Erfahrung mit der Konditionierung vor einer hämatopoetischen Stammzelltran­splantation hat.

Dosierung

Thionovia wird in verschiedenen Dosierungen in Kombination mit anderen Chemotherapeutika bei Patienten mit hämatologischen Erkrankungen oder soliden Tumoren vor der HSZT angewendet.

Die Dosierung von Thionovia bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen richtet sich nach der Art der HSZT (autolog oder allogen) und der Erkrankung.

Erwachsene

AUTOLOGE HSZT

Hämatologische Erkrankungen

Die empfohlene Dosis bei hämatologischen Erkrankungen beträgt 125 mg/m2/Tag

(3,38 mg/kg/Tag) bis 300 mg/m2/Tag (8,10 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 2 bis 4 aufeinander­folgenden Tagen vor der autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

LYMPHOM

Die empfohlene Dosis beträgt 125 mg/m2/Tag (3,38 mg/kg/Tag) bis 300 mg/m2/Tag

(8,10 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 2 bis 4 aufeinander­folgenden Tagen vor der autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

ZENTRALNERVENSYSTEM (ZNS)-LYMPHOM

Die empfohlene Dosis beträgt 185 mg/m2/Tag (5 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 2 aufeinander folgenden Tagen vor der autologen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 370 mg/m2 (10 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

MULTIPLES MYELOM

Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg/m2/Tag (4,05 mg/kg/Tag) bis 250 mg/m2/Tag

(6,76 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 3 aufeinander folgenden Tagen vor der autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika ohne die maximale kumulative Dosis von 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

Solide Tumoren

Die empfohlene Dosis bei soliden Tumoren beträgt 120 mg/m2/Tag (3,24 mg/kg/Tag) bis 250 mg/m2/Tag (6,76 mg/kg/Tag), aufgeteilt in eine oder zwei tägliche Infusionen an 2 bis 5 aufeinander­folgenden Tagen vor der autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

BRUSTKREBS

Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg/m2/Tag (3,24 mg/kg/Tag) bis 250 mg/m2/Tag

(6,76 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 3 bis 5 aufeinander­folgenden Tagen vor der autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

ZNS-TUMOREN

Die empfohlene Dosis beträgt 125 mg/m2/Tag (3,38 mg/kg/Tag) bis 250 mg/m2/Tag

(6,76 mg/kg/Tag), aufgeteilt in eine oder zwei tägliche Infusionen an 3 bis 4 aufeinander­folgenden Tagen vor der autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

OVARIALKARZINOM

Die empfohlene Dosis beträgt 250 mg/m2/Tag (6,76 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 2 aufeinander folgenden Tagen vor der autologen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 500 mg/m2 (13,51 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

KEIMZELLTUMOREN

Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg/m2/Tag (4,05 mg/kg/Tag) bis 250 mg/m2/Tag

(6,76 mg/kg/Tag) als einmalige tägliche Infusion an 3 aufeinander folgenden Tagen vor der autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

ALLOGENE HSZT

Hämatologische Erkrankungen

Die empfohlene Dosis bei hämatologischen Erkrankungen beträgt 185 mg/m2/Tag (5 mg/kg/Tag) bis 481 mg/m2/Tag (13 mg/kg/Tag), aufgeteilt in eine oder zwei tägliche Infusionen, an 1 bis 3 aufeinander­folgenden Tagen vor der allogenen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 555 mg/m2 (15 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

LYMPHOM

Die empfohlene Dosis bei Lymphom beträgt 370 mg/m2/Tag (10 mg/kg/Tag), aufgeteilt in zwei tägliche Infusionen vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 370 mg/m2 (10 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

MULTIPLES MYELOM

Die empfohlene Dosis beträgt 185 mg/m2/Tag (5 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 185 mg/m2 (5 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

LEUKÄMIE

Die empfohlene Dosis beträgt 185 mg/m2/Tag (5 mg/kg/Tag) bis 481 mg/m2/Tag (13 mg/kg/Tag), aufgeteilt in eine oder zwei tägliche Infusionen an 1 bis 2 aufeinander­folgenden Tagen vor der allogenen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 555 mg/m2 (15 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

THALASSÄMIE

Die empfohlene Dosis beträgt 370 mg/m2/Tag (10 mg/kg/Tag), aufgeteilt in zwei tägliche Infusionen vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 370 mg/m2 (10 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

Kinder und Jugendliche

AUTOLOGE HSZT

Solide Tumoren

Die empfohlene Dosis bei soliden Tumoren beträgt 150 mg/m2/Tag (6 mg/kg/Tag) bis

350 mg/m2/Tag (14 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 2 bis 3 aufeinander­folgenden Tagen vor der autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 1.050 mg/m2 (42 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

ZNS-TUMOREN

Die empfohlene Dosis beträgt 250 mg/m2/Tag (10 mg/kg/Tag) bis 350 mg/m2/Tag (14 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 3 aufeinander folgenden Tagen vor der autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 1.050 mg/m2 (42 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

ALLOGENE HSZT

Hämatologische Erkrankungen

Die empfohlene Dosis bei hämatologischen Erkrankungen beträgt 125 mg/m2/Tag (5 mg/kg/Tag) bis 250 mg/m2/Tag (10 mg/kg/Tag), aufgeteilt in eine oder zwei tägliche Infusionen an 1 bis 3 aufeinander­folgenden Tagen vor der allogenen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 375 mg/m2 (15 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

LEUKÄMIE

Die empfohlene Dosis beträgt 250 mg/m2/Tag (10 mg/kg/Tag), aufgeteilt in zwei tägliche Infusionen vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 250 mg/m2 (10 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

THALASSÄMIE

Die empfohlene Dosis beträgt 200 mg/m2/Tag (8 mg/kg/Tag) bis 250 mg/m2/Tag (10 mg/kg/Tag), aufgeteilt in zwei tägliche Infusionen vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 250 mg/m2 (10 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

REFRAKTÄRE ZYTOPENIE

Die empfohlene Dosis beträgt 125 mg/m2/Tag (5 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 3 aufeinander folgenden Tagen vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 375 mg/m2 (15 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

GENETISCHE KRANKHEITEN

Die empfohlene Dosis beträgt 125 mg/m2/Tag (5 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 2 aufeinander folgenden Tagen vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 250 mg/m2 (10 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

SICHELZELLENANÄMIE

Die empfohlene Dosis beträgt 250 mg/m2/Tag (10 mg/kg/Tag), aufgeteilt in zwei tägliche Infusionen vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 250 mg/m2 (10 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktion­sstörung

Es wurden keine Studien an Patienten mit Nierenfunktion­sstörung durchgeführt. Da Thiotepa und seine Metaboliten jedoch nur in geringen Mengen im Urin ausgeschieden werden, wird eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz nicht empfohlen. Dennoch ist bei der Behandlung dieser Patienten besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktion­sstörung

Thiotepa wurde nicht bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung untersucht. Da Thiotepa vor allem durch die Leber metabolisiert wird, ist Vorsicht geboten, wenn Thiotepa bei Patienten mit vorbestehender Beeinträchtigung der Leberfunktion angewendet wird, insbesondere bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung. Bei vorübergehenden Veränderungen von Leberparametern wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten

Die Anwendung von Thiotepa wurde nicht speziell bei älteren Patienten untersucht. In klinischen Studien erhielten jedoch Patienten im Alter von über 65 Jahren dieselbe kumulative Dosis wie die anderen Patienten. Es wurde keine Dosisanpassung für notwendig erachtet.

Art der Anwendung

Thionovia muss von einer ausgebildeten medizinischen Fachkraft als 2 – 4-stündige intravenöse Infusion über einen zentralen Venenkatheter verabreicht werden.

Thionovia 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche muss mit 10 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden.

Das Gesamtvolumen der zu verabreichende, rekonstituierten Durchstechflaschen sollte vor der Anwendung mit 500 ml isotonischer Natriumchlori­dlösung für Injektionszwecke (0,9 %) weiterverdünnt werden (1 000 ml, bei einer Dosis von über 500 mg). Wenn die Dosis bei Kindern unter 250 mg liegt, ist ein entsprechendes Volumen an isotonischer Natriumchlori­dlösung für Injektionszwecke (0,9 %) zu verwenden, mit dem eine Endkonzentration von Thionovia zwischen 0,5 und 1 mg/ml erreicht wird. Anweisungen zur Rekonstitution und Weiterverdünnung vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Vorsichtsmaßnahmen vor / bei der Handhabung bzw. Anwendung des Arzneimittels

Bei versehentlichem Kontakt mit Thiotepa kann es zu lokalen Reaktionen kommen. Deshalb wird empfohlen, bei der Zubereitung der Infusionslösung Handschuhe zu tragen. Falls die Thiotepa-Lösung versehentlich auf die Haut gelangt, muss die betroffene Hautstelle sofort gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden. Falls Thiotepa versehentlich mit Schleimhaut in Kontakt kommt, muss diese gründlich mit Wasser gespült werden (siehe Abschnitt 6.6).

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff.

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Gleichzeitige Anwendung mit Gelbfieberimpfstoff sowie mit viralen und bakteriellen Lebendimpfstoffen (siehe Abschnitt 4.5).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Die Folge der Behandlung mit Thiotepa in der empfohlenen Dosis und mit dem empfohlenen Behandlungsschema ist eine ausgeprägte Myelosuppression bei allen Patienten. Eine schwere Granulozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie können allein oder kombiniert auftreten. Das Blutbild, einschließlich des Differentialblut­bildes und der Thrombozytenzahl, muss während der Behandlung und bis zur Normalisierung des Blutbildes häufig kontrolliert werden. Thrombozyten-und Erythrozytentran­sfusionen sowie Wachstumsfaktoren, wie der Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor (G-CSF), sollten eingesetzt werden, sofern medizinisch angezeigt. Während der Therapie mit Thiotepa und für die Dauer von mindestens 30 Tagen nach der Transplantation sollte täglich die Leukozyten- und Thrombozytenzahl kontrolliert werden.

Die prophylaktische oder empirische Anwendung von Antiinfektiva (antibakteriell, antimykotisch, antiviral) sollte zur Prävention und Behandlung von Infektionen während der Dauer der Neutropenie erwogen werden.

Thiotepa wurde nicht bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung untersucht. Da Thiotepa vor allem durch die Leber metabolisiert wird, ist Vorsicht geboten, wenn Thiotepa bei Patienten mit vorbestehender Beeinträchtigung der Leberfunktion angewendet wird, insbesondere bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung. Um eine Hepatotoxizität frühzeitig zu erkennen, wird bei der Behandlung dieser Patienten eine regelmäßige Kontrolle der Serumtransaminasen, der alkalischen Phosphatase und von Bilirubin nach der Transplantation empfohlen.

Bei Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie, drei oder mehr Zyklen Chemotherapie oder eine Stammzelltran­splantation erhalten haben, kann ein erhöhtes Risiko für eine venookklusive Lebererkrankung bestehen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese ist besondere Vorsicht geboten. Die Herzfunktion muss bei Patienten, die Thiotepa erhalten, regelmäßig überwacht werden.

Bei Patienten mit Nierenerkrankungen in der Anamnese ist besondere Vorsicht geboten. Während der Therapie mit Thiotepa sollte eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden.

Thiotepa kann eine pulmonale Toxizität verursachen, die die Lungentoxizität anderer Zytostatika (Busulfan, Fludarabin und Cyclophosphamid) verstärken kann (siehe Abschnitt 4.8).

Eine frühere Gehirnbestrahlung oder kraniospinale Bestrahlung kann schwere toxische Reaktionen begünstigen (wie z. B. eine Enzephalopathie).

Der Patient muss über das erhöhte Risiko für eine sekundäre Krebserkrankung durch Thiotepa, ein bekanntes Karzinogen bei Menschen, aufgeklärt werden.

Die gleichzeitige Anwendung mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen (außer Gelbfieberimpfstof­fen), Phenytoin und Fosphenytoin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Thiotepa darf nicht gleichzeitig mit Cyclophosphamid verabreicht werden, wenn beide Arzneimittel Bestandteil derselben Konditionierun­gsbehandlung sind. Thionovia muss in diesem Fall nach Abschluss der Cyclophosphamid-Infusion verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Thiotepa und CYP2B6– oder CYP3A4-Inhibitoren sollten die Patienten sorgfältig klinisch überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Wie die meisten Alkylanzien kann Thiotepa die Fertilität bei Männern und Frauen beeinträchtigen. Männliche Patienten sollten vor Beginn der Therapie eine Kryokonservierung von Spermien in Erwägung ziehen und während der Behandlung sowie ein Jahr danach kein Kind zeugen (siehe Abschnitt 4.6).

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Besondere Wechselwirkungen mit Thiotepa

Patienten, die mit immunsuppressiven Chemotherapeutika behandelt werden, dürfen keine viralen und bakteriellen Lebendimpfstoffe verabreicht werden. Zwischen der Beendigung der Therapie und der Impfung müssen mindestens drei Monate liegen.

Thiotepa scheint über CYP2B6 und CYP3A4 metabolisiert zu werden. Die gleichzeitige Verabreichung mit Inhibitoren von CYP2B6 (z. B. Clopidogrel und Ticlopidin) oder CYP3A4 (z. B. Azolantimykotika, Makrolide wie Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Proteasehemmer) können die Plasmakonzentra­tionen von Thiotepa erhöhen und möglicherweise die Konzentrationen des aktiven Metaboliten TEPA verringern. Die gleichzeitige Verabreichung von Induktoren von Cytochrom P450 (wie zum Beispiel Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital) kann den Metabolismus von Thiotepa steigern und zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen des aktiven Metaboliten führen. Deshalb sollten die Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von Thiotepa und diesen Arzneimitteln eingehend klinisch überwacht werden.

Thiotepa ist ein schwacher Inhibitor von CYP2B6 und kann daher möglicherweise die Plasmakonzentra­tionen von Stoffen erhöhen, die über CYP2B6 metabolisiert werden, wie zum

Beispiel Ifosfamid, Tamoxifen, Bupropion, Efavirenz und Cyclophosphamid. CYP2B6 katalysiert die metabolische Konversion von Cyclophosphamid in seine aktive Form 4-Hydroxycyclop­hosphamid (4-OHCP). Die gleichzeitige Anwendung von Thiotepa kann daher zu verminderten Konzentrationen des aktiven 4-OHCP führen. Daher sollte bei gleichzeitiger Anwendung von Thiotepa und diesen Arzneimitteln ein entsprechendes klinisches Monitoring durchgeführt werden.

Gegenanzeigen für die gleichzeitige Anwendung

Gelbfieberimpfstof­f: Risiko einer tödlichen generalisierten impfstoffindu­zierten Erkrankung.

Generell dürfen Patienten, die mit immunsuppressiven Chemotherapeutika behandelt werden, keine viralen und bakteriellen Lebendimpfstoffe verabreicht werden. Zwischen der Beendigung der Therapie und der Impfung müssen mindestens drei Monate liegen.

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Abgeschwächte Lebendimpfstoffe (außer Gelbfieberimpfstof­f): Risiko einer systemischen, potenziell tödlichen Erkrankung. Dieses Risiko ist bei Personen, die durch ihre Grunderkrankung bereits immungeschwächt sind, erhöht.

Stattdessen sollte ein Impfstoff mit inaktiviertem Virus verwendet werden, soweit dies möglich ist (Poliomyelitis).

Phenytoin: Risiko der Verschlimmerung von Krampfleiden infolge der verminderten Resorption von Phenytoin im Verdauungstrakt durch Zytostatika oder Risiko der verstärkten Toxizität und des Wirksamkeitsver­lustes des Zytostatikums aufgrund des gesteigerten Metabolismus in der Leber durch Phenytoin.

Gleichzeitige Anwendung zu überdenken

Ciclosporin, Tacrolimus: übermäßige Immunsuppression mit Risiko der Lymphoprolife­ration.

Alkylierende Chemotherapeutika wie Thiotepa hemmen die Plasma-Pseudocholines­terase um 35 % bis 70 %. Die Wirkung von Succinylcholin kann um 5 bis 15 Minuten verlängert werden.

Thiotepa darf nicht gleichzeitig mit Cyclophosphamid verabreicht werden, wenn beide Arzneimittel Bestandteil derselben Konditionierun­gsbehandlung sind. Thionovia muss in diesem Fall nach Abschluss der Cyclophosphamid-Infusion verabreicht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Thiotepa und anderen myelosuppressiven oder myelotoxischen Präparaten (wie etwa Cyclophosphamid, Melphalan, Busulfan, Fludarabin, Treosulfan) kann das Risiko von hämatologischen Nebenwirkungen aufgrund der sich überlappenden Toxizitätsprofile dieser Arzneimittel potenzieren.

Wechselwirkungen bei allen Zytostatika

Aufgrund des erhöhten Thromboserisikos bei Krebserkrankungen wird häufig eine gerinnungshemmende Behandlung durchgeführt. Die hohe intraindividuelle Variabilität des Gerinnungsstatus während einer Krebserkrankung und die potenzielle Wechselwirkung zwischen oralen Antikoagulanzien und der Krebschemotherapie erfordert eine häufigere Kontrolle des INRWertes, falls der Patient mit oralen Antikoagulanzien behandelt wird.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnis­verhütung bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden, und vor Beginn der Behandlung sollte ein Schwangerschaf­tstest

durchgeführt werden. Männliche Patienten sollten während der Behandlung und ein Jahr nach Beendigung der Behandlung kein Kind zeugen (siehe Abschnitt 5.3).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Thiotepa bei Schwangeren vor. In präklinischen Studien hat sich gezeigt, dass Thiotepa wie die meisten Alkyanzien embryofetale Letalität und Teratogenität verursacht (siehe Abschnitt 5.3). Daher ist Thiotepa während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Stillzeit

Es ist unbekannt, ob Thiotepa in die Muttermilch übergeht. Aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften und seiner potenziellen Toxizität für gestillte Neugeborene/Kinder ist das Stillen während der Behandlung mit Thiotepa kontraindiziert.

Fertilität

Wie die meisten Alkylanzien kann Thiotepa die Fertilität bei Männern und Frauen beeinträchtigen. Männliche Patienten sollten vor Beginn der Therapie eine Kryokonservierung ihrer Spermien in Erwägung ziehen (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Thionovia hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es ist wahrscheinlich, dass bestimmte Nebenwirkungen von Thiotepa wie Schwindel, Kopfschmerzen und verschwommenes Sehen diese Fähigkeiten beeinträchtigen.

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Thiotepa wurde durch eine Überprüfung der unerwünschten Ereignisse, die in publizierten Daten aus klinischen Studien berichtet wurden, untersucht. In diesen Studien erhielten insgesamt 6.588 erwachsene Patienten und 902 Kinder und Jugendliche eine Behandlung mit Thiotepa zur Konditionierung vor einer hämatopoetischen Stammzelltran­splantation.

Schwerwiegende toxische Wirkungen, die das hämatologische, hepatische und respiratorische System betreffen, waren als Folge der Konditionierung und des Transplantati­onsverfahrens zu erwarten. Dazu zählen Infektionen und die Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD), die vor allem bei allogener HSZT die Hauptursachen von Morbidität und Mortalität waren, jedoch nicht in direktem Kausalzusammenhang mit der Konditionierun­gsbehandlung standen.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei den verschiedenen Konditionierun­gsbehandlungen mit Thiotepa berichtet wurden, sind: Infektionen, Zytopenie, akute GvHD und chronische GvHD, Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts, hämorrhagische Zystitis und Schleimhauten­tzündung.

Leukoenzephalo­pathie

Fälle von Leukoenzephalo­pathie wurden infolge der Behandlung mit Thiotepa bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit mehreren vorausgegangenen Chemotherapien einschließlich Methotrexat und Strahlentherapie beobachtet. Einige Fälle verliefen tödlich.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Erwachsene

Die Nebenwirkungen, die zumindest möglicherweise als mit der Konditionierun­gsbehandlung mit Thiotepa im Zusammenhang stehend eingestuft wurden und bei erwachsenen Patienten in mehr als einem Einzelfall auftraten, sind nachstehend nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Kinder und Jugendliche

Die Nebenwirkungen, die zumindest möglicherweise als mit der Konditionierun­gsbehandlung mit Thiotepa im Zusammenhang stehend eingestuft wurden und bei Kindern und Jugendlichen in mehr als einem Einzelfall auftraten, sind nachstehend nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Es liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen von Thiotepa vor. Die wichtigsten Nebenwirkungen, die im Fall einer Überdosierung zu erwarten sind, sind Myeloablation und Panzytopenie.

Es ist kein Antidot für Thiotepa bekannt.

Der hämatologische Status muss engmaschig überwacht werden, und sofern medizinisch indiziert, müssen wirksame unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, alkylierende Mittel, ATC-Code: L01AC01

Wirkmechanismus

Thiotepa ist ein polyfunktionales Zytostatikum, das chemisch und pharmakologisch mit Stickstofflost verwandt ist. Die radiomimetische Wirkung von Thiotepa beruht vermutlich auf der Freisetzung von Ethylenimin-Radikalen, die wie bei der Strahlentherapie die DNA-Bindungen aufbrechen, z. B. durch Alkylierung von Guanin am N-7, Aufbrechen der Verbindung zwischen der Purinbase und dem Zucker und Freisetzung von alkyliertem Guanin.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Konditionierun­gsbehandlung muss eine Zytoreduktion und im Idealfall eine Eradikation der Erkrankung herbeiführen. Die dosislimitierende Toxizität von Thiotepa ist die Knochenmarkabla­tion, weshalb vor autologer HSZT eine erhebliche Dosissteigerung möglich ist. Bei allogener HSZT muss die Konditionierung immunsuppressiv und myeloablativ genug sein, um die Wirtsabstoßung des Transplantats zu verhindern. Aufgrund seiner ausgeprägten myeloablativen Eigenschaften verstärkt Thiotepa die Immunsuppression und Myeloablation beim Empfänger und fördert dadurch das Engraftment; dies kompensiert den Verlust des GvHD-bedingten GvL-Effektes. Als Alkylans bewirkt Thiotepa die ausgeprägteste Hemmung des Tumorzellwachstums in vitro bereits bei der kleinsten Steigerung der Arzneimittelkon­zentration. Aufgrund seiner fehlenden extramedullären Toxizität trotz Dosissteigerung über den myelotoxischen Bereich hinaus wird Thiotepa seit Jahrzehnten in Kombination mit anderen Chemotherapeutika zur Konditionierung vor autologer oder allogener HSZT angewendet.

Die folgenden Ergebnisse von publizierten klinischen Studien belegen die Wirksamkeit von Thiotepa:

Autologe HSZT

Hämatologische Erkrankungen

Engraftment: Konditionierun­gsbehandlungen mit Thiotepa erwiesen sich als myeloablativ.

Krankheitsfreies Überleben (DFS): Ein geschätzter Wert von 43 % nach fünf Jahren bestätigt, dass Konditionierungen, die Thiotepa beinhalten, mit anschließender autologer HSZT wirksame therapeutische Strategien zur Behandlung von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen sind. Rezidive: Bei allen Konditionierungen mit Thiotepa wurden Rezidivraten nach mehr als einem Jahr von 60 % oder niedriger berichtet, was von den Ärzten als Schwellenwert für den Nachweis der Wirksamkeit betrachtet wurde. Bei einigen ausgewerteten Konditionierungen lagen die Rezidivraten auch nach 5 Jahren unter 60 %.

Gesamtüberleben (OS): Das Gesamtüberleben betrug 29 % – 87 % bei einer Nachbeobachtun­gszeit von 22 bis 63 Monaten.

Behandlungsas­soziierte Mortalität (RRM) und transplantati­onsassoziierte Mortalität (TRM): Es wurden RRM-Werte von 2,5 % bis 29 % berichtet. Die TRM-Werte lagen nach 1 Jahr im Bereich von 0 % bis 21 %, was die Sicherheit der Konditionierung mit Thiotepa für die autologe HSZT bei erwachsenen Patienten mit hämatologischen Erkrankungen bestätigt.

Solide Tumore

Engraftment: Konditionierun­gsbehandlungen mit Thiotepa erwiesen sich als myeloablativ. Krankheitsfreies Überleben (DFS): Die bei Nachbeobachtun­gszeiten von mehr als 1 Jahr beobachteten Werte bestätigen, dass Konditionierungen mit Thiotepa und anschließender autologer HSZT wirksame Optionen zur Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren sind.

Rezidive: Bei allen Konditionierungen mit Thiotepa lagen die Rezidivraten nach mehr als einem Jahr unter 60 %, was von den Ärzten als Schwellenwert für den Nachweis der Wirksamkeit betrachtet wurde. In einigen Fällen wurden Rezidivraten von 35 % und 45 % nach 5 bzw. 6 Jahren beobachtet.

Gesamtüberleben (OS): Das Gesamtüberleben betrug 30% bis 87 % bei einer Nachbeobachtun­gszeit von 11,7 bis 87 Monaten.

Behandlungsas­soziierte Mortalität (RRM) und transplantati­onsassoziierte Mortalität (TRM): Es wurden RRM-Werte von 0 % bis 2 % berichtet. Die TRM-Werte lagen im Bereich von 0 % bis 7,4 %, was die Sicherheit der Konditionierung mit Thiotepa für die autologe HSZT bei erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren bestätigt.

Allogene HSZT

Hämatologische Erkrankungen

Engraftment: Das Engraftment wurde bei allen berichteten Konditionierungen erreicht (92 % – 100 %) und trat zum erwarteten Zeitpunkt ein. Daraus ergibt sich, dass Konditionierungen mit Thiotepa myeloablativ sind.

GvHD (Graft-versus-Host-Krankheit): Alle ausgewerteten Konditionierungen führten zu einer niedrigen Inzidenz von akuten GvHD des Grades III-IV (4 % bis 24 %).

Krankheitsfreies Überleben (DFS): Die bei Nachbeobachtun­gszeiten von mehr als 1 Jahr und bis zu 5 Jahren beobachteten Werte bestätigen, dass Konditionierungen mit Thiotepa und anschließender allogener HSZT wirksame Optionen zur Behandlung von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen sind.

Rezidive: Bei allen Konditionierungen, die Thiotepa beinhalteten, wurden Rezidivraten nach mehr als einem Jahr von unter 40 % berichtet, was von den Ärzten als Schwellenwert für den Nachweis der Wirksamkeit betrachtet wurde. In einigen Fällen lagen die Rezidivraten auch nach 5 und 10 Jahren unter 40 %.

Gesamtüberleben (OS): Das Gesamtüberleben betrug 31 % bis 81 % bei einer Nachbeobachtun­gszeit von 7,3 bis 120 Monaten.

Behandlungsas­soziierte Mortalität (RRM) und transplantati­onsassoziierte Mortalität (TRM): Es wurden niedrige Werte beobachtet, was die Sicherheit der Konditionierungen mit Thiotepa für die allogene HSZT bei erwachsenen Patienten mit hämatologischen Erkrankungen bestätigt.

Kinder und Jugendliche

Autologe HSZT Solide Tumoren

Engraftment: Das Engraftment wurde bei allen berichteten Konditionierungen mit Thiotepa erreicht.

Krankheitsfreies Überleben (DFS): Bei einer Nachbeobachtun­gszeit von 36 bis 57 Monaten lag das krankheitsfreie Überleben in den berichteten Studien im Bereich von 46 % bis 70 %. In Anbetracht dessen, dass alle Patienten wegen soliden Hochrisiko-Tumoren behandelt wurden, bestätigen die Ergebnisse für das krankheitsfreie Überleben, dass Konditionierungen mit Thiotepa und anschließender autologer HSZT wirksame therapeutische Strategien zur Behandlung von pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren sind.

Rezidive: Bei allen berichteten Konditionierungen mit Thiotepa lagen die Rezidivraten nach 12 bis 57 Monaten im Bereich von 33 % bis 57 %. Da alle Patienten an einem bereits rezidivierten soliden Tumor bzw. einem soliden Tumor mit ungünstiger Prognose litten, belegen diese Werte die Wirksamkeit von Konditionierungen der Basis von Thiotepa.

Gesamtüberleben (OS): Das Gesamtüberleben betrug 17 % bis 84 % bei einer Nachbeobachtun­gszeit von 12,3 bis 99,6 Monaten.

Behandlungsas­soziierte Mortalität (RRM) und transplantati­onsassoziierte Mortalität (TRM): Es wurden RRM-Werte von 0 % bis 26,7 % berichtet. Die TRM-Werte lagen im Bereich von 0 % bis 18 %, was die Sicherheit der Konditionierung mit Thiotepa für die autologe HSZT bei pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren bestätigt.

Allogene HSZT

Hämatologische Erkrankungen

Engraftment: Das Engraftment wurde bei allen ausgewerteten Konditionierungen mit Thiotepa mit einer Erfolgsrate von 96 % – 100 % erreicht. Die hämatologische Erholung trat innerhalb der erwarteten Zeit ein.

Krankheitsfreies Überleben (DFS): Es wurden Werte von 40 % – 75 % bei Nachbeobachtun­gszeiten von mehr als 1 Jahr beobachtet. Die Ergebnisse für das krankheitsfreie Überleben bestätigen, dass Konditionierungen mit Thiotepa und anschließender allogener HSZT wirksame therapeutische Strategien zur Behandlung pädiatrischer Patienten mit hämatologischen Erkrankungen sind.

Rezidive: Bei allen berichteten Konditionierungen mit Thiotepa lag die Rezidivrate im Bereich von 15 % –44 %. Diese Daten belegen die Wirksamkeit von Konditionierungen auf der Basis von Thiotepa bei allen hämatologischen Erkrankungen.

Gesamtüberleben (OS): Das Gesamtüberleben betrug 50 % bis 100 % bei einer Nachbeobachtun­gszeit von 9,4 bis 121 Monaten.

Behandlungsas­soziierte Mortalität (RRM) und transplantati­onsassoziierte Mortalität (TRM): Es wurden RRM-Werte von 0 % bis 2,5 % berichtet. Die TRM-Werte lagen im Bereich von 0 % bis 30 %, was die Sicherheit der Konditionierung mit Thiotepa für die allogene HSZT bei pädiatrischen Patienten mit hämatologischen Erkrankungen bestätigt.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Thiotepa wird unzuverlässig aus dem Gastrointesti­naltrakt resorbiert: Aufgrund seiner Säureinstabilität wird Thiotepa nicht oral angewendet.

Verteilung

Thiotepa ist eine stark lipophile Substanz. Nach intravenöser Verabreichung entsprechen die Plasmakonzentra­tionen des Wirkstoffs einem Zwei-Kompartiment-Modell mit rascher Verteilungsphase. Das Verteilungsvolumen von Thiotepa ist hoch. Es werden Werte im Bereich von 40,8 l/m2 bis 75 l/m2 angegeben, was auf eine Verteilung im Ganzkörperwasser hindeutet. Das apparente Verteilungsvolumen von Thiotepa scheint unabhängig von der verabreichten Dosis zu sein. Die nicht-proteingebundene Fraktion im Plasma beträgt 70 – 90 %; es wird eine unwesentliche Bindung von Thiotepa an Gammaglobulin und eine minimale Albuminbindung (10 – 30 %) in der Literatur angegeben.

Nach intravenöser Anwendung ist die Konzentration des Arzneimittels im Liquor fast genauso hoch wie im Plasma. Das mittlere Verhältnis der AUC für Thiotepa im Liquor zu der im Plasma beträgt 0,93. Die Liquor- und Plasmakonzentra­tionen von TEPA, dem ersten angegebenen aktiven Metaboliten von Thiotepa, liegen über den Konzentrationen der Muttersubstanz.

Biotransformation

Thiotepa unterliegt einem schnellen und umfassenden Metabolismus in der Leber, und innerhalb von 1 Stunde nach der Infusion waren Metaboliten im Urin nachweisbar. Die Metaboliten sind aktive Alkylanzien, doch die Rolle, die sie bei der Antitumoraktivität von Thiotepa spielen, ist noch unklar. Thiotepa unterliegt einer oxidativen Desulfurierung durch die Cytochrom-P450 CYP2B- und CYP3A-Isoenzym-Familien zum wichtigsten und aktiven Metaboliten TEPA (Triethylenphos­phoramid). Die ausgeschiedene Gesamtmenge von Thiotepa und seiner identifizierten Metaboliten macht 54 – 100 % der Gesamt-Alkylierungsak­tivität aus, was auf das Vorhandensein von weiteren alkylierenden Metaboliten hindeutet. Bei der Konversion von GSH-Konjugaten zu N-Acetylcystein-Konjugaten werden GSH, Cysteinylglycin und Cystein-Konjugate gebildet. Diese Metaboliten finden sich nicht im Urin, und werden, wenn sie entstehen, wahrscheinlich in der Galle ausgeschieden oder als Zwischenmetaboliten rasch zu Thiotepa-mercapturat konvertiert.

Elimination

Die Gesamtclearance von Thiotepa lag im Bereich von 11,4 bis 23,2 l/h/m2. Die Eliminationshal­bwertszeit schwankte von 1,5 bis 4,1 Stunden. Die identifizierten Metaboliten TEPA, Monochlortepa und Thiotepa-mercapturat werden im Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung von Thiotepa und TEPA im Urin ist nach 6 bzw. 8 Stunden nahezu abgeschlossen. Die mittlere Wiederfindung von Thiotepa und seinen Metaboliten im Urin beträgt 0,5 % für den unveränderten Wirkstoff und Monochlortepa, sowie 11 % für TEPA und Thiotepa-mercapturat.

Linearität/Nicht-Linearität

Es gibt keine klaren Hinweise auf eine Sättigung der metabolischen Clearancemecha­nismen bei hohen Dosen von Thiotepa.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von hochdosiertem Thiotepa bei Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren scheint nicht von der Pharmakokinetik bei Kindern, die mit 75 mg/m2 behandelt werden, oder Erwachsenen, die ähnliche Dosen erhalten, abzuweichen.

Nierenfunktion­sstörung

Die Auswirkungen von Nierenfunktion­sstörungen auf die Elimination von Thiotepa wurden nicht untersucht.

Leberfunktion­sstörung

Die Auswirkungen von Leberfunktion­sstörungen auf den Metabolismus und die Elimination von Thiotepa wurden nicht untersucht.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Es wurden keine konventionellen Studien zur akuten Toxizität und zur Toxizität bei wiederholter Gabe durchgeführt.

Thiotepa hat sich in vitro und in vivo als genotoxisch und bei Mäusen und Ratten als karzinogen erwiesen.

Thiotepa beeinträchtigte nachweislich bei männlichen Mäusen die Fertilität und die Spermatogenese sowie bei weiblichen Mäusen die Ovarialfunktion. Es war bei Mäusen und Ratten

teratogen und bei Kaninchen fetoletal. Diese Wirkungen wurden bei Dosen beobachtet, die niedriger als die beim Menschen verwendeten Dosen waren.

6.    pharmazeutische angaben

6.1     liste der sonstigen bestandteile

Keine.

6.2     inkompatibilitäten

Thionovia ist in sauren Medien instabil.

Dieses Arzneimittel darf, außer mit den in Abschnitt 6.6 genannten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechfasche

2 Jahre.

Nach Rekonstitution

Die chemische und physikalische Stabilität nach der Rekonstitution und bis zur Anwendung wurde, wenn bei 2 °C – 8 °C gelagert, bis zu 8 Stunden nachgewiesen.

Nach Verdünnung

Die chemische und physikalische Stabilität nach Verdünnung und bis zur Anwendung wurde, wenn bei 2 °C – 8 °C gelagert, bis zu 24 Stunden und, wenn bei 25 °C gelagert, für 4 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht soll das Produkt unmittelbar nach der Verdünnung verwendet werden. Falls es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung bis zur Anwendung verantwortlich, die normalerweise die oben angegebenen Bedingungen nicht überschreiten sollten, obwohl die Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden hat.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

6.5    art und inhalt des behältnisses

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

7.    inhaber der zulassung

Atnahs Pharma Netherlands B.V.

Copenhagen Towers

Ørestads Boulevard 108, 5.tv

DK-2300 Kopenhagen S.

Dänemark

8.

7006020.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

(siehe Unterschrift)