Viraferon - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Eine Durchstechflasche mit Pulver enthält 1 Million I.E. Interferon alfa-2b hergestellt aus E.coli mittels rekombinanter DNA Technologie.

Nach der Herstellung enthält 1 ml 1 Million I.E Interferon alfa-2b.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. darreichungsform

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Weißes bis cremefarbiges Pulver

Klares und farbloses Lösungsmittel

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Chronische Hepatitis B: Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis B, die im Serum Marker für eine Hepatitis B-Virus-Replikation (Vorhandensein von HBV-DNA und HBeAg), erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte (ALT(GPT)-Werte) und eine histologisch nachgewiesene aktive Leberentzündung und/oder Fibrose aufweisen.

Chronische Hepatitis C:

Erwachsene:

Viraferon ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis C, die erhöhte Transaminasenwerte ohne Leberdekompensation haben und die Serum-HCV-RNA-positiv oder anti-HCV-positiv sind (siehe Abschnitt 4.4).

Die beste Art, Viraferon bei dieser Indikation anzuwenden, ist die Kombination mit Ribavirin.

Kinder und Jugendliche:

Viraferon ist, in Kombination mit Ribavirin, bestimmt zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen im Alter von 3 Jahren und älter mit chronischer Hepatitis C, die nicht vorbehandelt sind, keine Leberdekompensation zeigen und die Serum-HCV-RNA-positiv sind. Die Entscheidung über eine Behandlung sollte von Fall zu Fall abgewogen werden. Hinweise auf einen fortschreitenden Krankheitsverlauf, wie Leberentzündung und Fibrose, als auch prognostische Faktoren für ein Ansprechen, HCV Genotyp und virale Belastung, müssen in Betracht gezogen werden. Der erwartete Nutzen der Behandlung sollte sorgfältig gegen die in klinischen Studien auf dem Gebiet der Pädiatrie beobachteten Sicherheitsdaten abgewogen werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).

Die Therapie darf nur von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung dieser Erkrankung eingeleitet werden.

Nicht alle Darreichungsformen und Stärken sind für alle Anwendungsgebiete geeignet. Bitte stellen Sie eine geeignete Wahl der Darreichungsform und Stärke sicher.

Wenn bei irgendeiner Indikation im Verlauf der Behandlung mit Viraferon Nebenwirkungen auftreten, ist eine Dosismodifikation vorzunehmen oder die Behandlung vorübergehend abzusetzen, bis sich die Nebenwirkungen wieder zurückgebildet haben. Im Falle einer länger anhaltenden oder rezidivierend auftretenden Intoleranz gegenüber Viraferon, auch nach entsprechender Dosismodifikation bzw. bei Progression der Erkrankung, ist die Behandlung mit Viraferon abzubrechen. Bei subkutaner Verabreichung im Rahmen einer Erhaltungstherapie kann der Patient die Injektionen selbst vornehmen, wenn dies der Arzt befürwortet.

Chronische Hepatitis B: Die empfohlene Dosierung für Erwachsene liegt bei 5 bis 10 Millionen I.E. dreimal in der Woche (jeden 2. Tag) über einen Zeitraum von 4 bis 6 Monaten und wird subkutan injiziert.

Die verabreichte Dosis ist um 50 % zu reduzieren, wenn hämatologische Störungen (Leukozyten

< 1.500/mm3, Granulozyten < 1.000/mm3, Thrombozyten < 100.000/mm3) auftreten.

Die Behandlung ist abzubrechen, wenn eine schwerwiegende Leukopenie (< 1.200/mm3), schwerwiegende Neutropenie (< 750/mm3) oder schwerwiegende Thrombozytopenie (< 70.000/mm3) auftritt.

Für alle Patienten: Falls sich nach drei- bis viermonatiger Behandlung keine Besserung bezüglich der Serum HBV-DNA abzeichnet (bei der höchsten, tolerierten Dosierung) ist die Viraferon-Therapie abzubrechen.

Chronische Hepatitis C: Viraferon wird subkutan in einer Dosierung von 3 Millionen I.E. dreimal in der Woche (jeden zweiten Tag) entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin an erwachsene Patienten verabreicht.

Kinder im Alter von 3 Jahren oder älter und Jugendliche: Interferon alfa-2b 3 Mio I.E./m2 wird dreimal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan verabreicht in Kombination mit Ribavirin Kapseln oder Lösung zum Einnehmen, welches verteilt auf zwei Dosen täglich mit dem Essen oral eingenommen wird (morgens und abends).

(Siehe Fachinformation zu Ribavirin Kapseln zur Dosierung von Ribavirin Kapseln und zu den Richtlinien für die Dosierungsanpassung bei der Kombinationsthe­rapie. Für Kinder, die < 47 kg wiegen oder keine Kapseln schlucken können, siehe Fachinformation der Ribavirin Lösung zum

Einnehmen).

Rückfall-Patienten (Erwachsene):^ ^

Viraferon wird in Kombination mit Ribavirin gegeben.

Aufgrund von Ergebnissen aus klinischen Studien, zu denen Daten über eine Behandlungsdauer von 6 Monaten vorliegen, wird empfohlen, dass die Patienten Viraferon in Kombination mit Ribavirin über eine Dauer von 6 Monaten erhalten.

Aufgrund von Ergebnissen aus klinischen Studien, zu denen Daten über eine Behandlungsdau­er von

Nicht vorbehandelte Patienten:

Erwachsene: Die Wirksamkeit von Viraferon wird durch die kombinierte Anwendung mit Ribavirin erhöht. Viraferon ist allein nur in Fällen einer Unverträglichkeit gegenüber Ribavirin oder wenn Ribavirin kontraindiziert ist, zu verabreichen.

Viraferon in Kombination mit Ribavirin:

Aufgrund von Ergebnissen klinischer Studien, zu denen Daten für eine 12monatige Behandlung vorliegen, wird empfohlen, dass die Patienten Viraferon zusammen mit Ribavirin über eine Dauer von mindestens 6 Monaten erhalten.

Die Behandlung ist weitere 6 Monate (d.h. insgesamt 12 Monate) bei Patienten mit Virus-Genotyp 1 (bestimmt durch einen Test vor der Behandlung) und hoher Viruslast vor der Behandlung fortzusetzen, die nach 6 Monaten einen negativen Serum-HCV-RNA-Nachweis zeigen.

Andere negative prognostische Faktoren (Alter > 40 Jahre, männlich, Bindegewebsbrücke) sind in Betracht zu ziehen, um die Behandlung auf 12 Monate zu verlängern.

In klinischen Studien wurde festgestellt, dass Patienten, die nach 6monatiger Behandlung kein virologisches Ansprechen auf die Therapie zeigten (HCV-RNA unter der Nachweisgrenze), auch kein virologisches Langzeitansprechen (HCV-RNA unter der Nachweisgrenze 6 Monate nach Absetzen der Therapie) zeigten.

Viraferon alleine:

, jedoch

Die optimale Therapiedauer mit Viraferon alleine ist noch nicht vollständig evaluiert wird zu einer Therapie zwischen 12 und 18 Monaten geraten.

Es wird empfohlen, dass Patienten mindestens 3 bis 4 Monate mit Viraferon alleinandelt werden und dann der HCV-RNA-Status bestimmt wird. Die Behandlung ist bei Patienten fortzusetzen, bei denen ein negativer HCV-RNA-Nachweis vorliegt.

Kinder und Jugendliche: Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Viraferon in Kombination mit Ribavirin wurde an Kindern und Jugendlichen untersucht, die zuvor nicht wegen chronischer Hepatitis C behandelt worden waren.

Genotyp 1: Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt 1 Jahr. Es ist sehr unwahrscheinlich, dass Patienten, die nach 12 Wochen Behandlung kein virologisches Ansprechen zeigten (negativer Vorhersagewert 96 %), doch noch ein anhaltendes virologisches Ansprechen zeigen. Das virologische Ansprechen ist definiert als Abwesenheit von detektierbarer HCV-RNA in Woche 12. Bei diesen Patienten sollte die Therapie abgebrochen werden.

Genotyp 2/3: Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt 24 Wochen.

Das virologische Ansprechen nach einer Behandlungsdauer von 1 Jahr und 6-monatiger Nachbeobachtung war 36 % für Genotyp 1 und 81 % für Genotyp 2/3/4.

Für die Verabreichung von Viraferon können entweder Einmalinjekti­onsspritzen aus Glas oder Plastik verwendet werden.

4.3 gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

– Anamnestisch vorbestehende schwere Herzerkrankungen, wie z.B. Stauungsinsuf­fizienz des Herzens, vor kurzem erlittener Herzinfarkt, schwere Herzrhythmusstörun­gen.

– Schwere Funktionsstörungen der Leber oder Nieren, auch wenn sie durch Metastasen verursacht werden.

Epilepsie und/oder andere Beeinträchtigungen des zentralen Nervensystems (ZNS) (siehe Abschnitt 4.4).

Chronische Hepatitis mit dekompensierter Leberzirrhose.

Chronische Hepatitis bei Patienten mit gleichzeitiger oder kurz zuvor beendeter immunsuppressiver Behandlung. Nicht kontraindiziert ist eine kurzzeitige Steroidvorbehan­dlung.

Autoimmune Hepatitis oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte; immunsupprimierte Patienten nach Transplantation.

Bereits bestehende Schilddrüsener­krankung, sofern sie sich nicht durch herkömmliche Therapiemaßnahmen beherrschen lässt.

Kinder und Jugendliche:

– Bestehende oder in der Vorgeschichte bekannte schwere psychiatrische Störungen, insbesondere schwere Depression, Selbstmordgedanken oder Selbstmordversuche.

Kombinationsthe­rapie mit Ribavirin: Die Fachinformation zu Ribavirin ist ebenfalls zu beachten, wenn Interferon alfa-2b in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C angewendet werden soll.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Für alle Patienten: ____

Psyche und zentrales Nervensystem (ZNS): Schwerwiegende, zentralnervöse Erscheinungen wie vor allem Depressionen, Suizidabsichten und Suizidversuche sind während der Viraferon-Therapie und auch nach Beendigung der Behandlung vor allem während der 6 Folgemonate bei einigen Patienten beobachtet worden. Bei Kindern und Jugendlichen, die mit Viraferon in Kombination mit Ribavirin behandelt wurden, wurde häufiger von Suizidabsichten und Suizidversuchen während der Behandlung und während der 6 Folgemonate nach der Behandlung im Vergleich zu erwachsenen Patienten (2,4 % zu 1 %) berichtet. Wie Erwachsene entwickelten Kinder und Jugendliche andere psychiatrische Nebenwirkungen (z.B. Depression, emotionale Labilität und Somnolenz). Andere zentralnervöse Auswirkungen wie aggressives Verhalten (manchmal gegen andere Personen gerichtet), Konfusion und Veränderungen des Geisteszustands sind mit alfa-Interferonen beobachtet worden. Die Patienten sollten auf jegliche Anzeichen oder Symptome von psychiatrischen Störungen eng überwacht werden. Falls solche Symptome auftauchen, muss die mögliche Ernsthaftigkeit dieser unerwünschten Effekte vom verschreibenden Arzt berücksichtigt werden und die Notwendigkeit von geeigneten therapeutischen Maßnahmen sollte bedacht werden. Dauern die psychiatrischen Symptome an, verschlimmern sie sich oder zeigen sich Selbstmordabsichten, wird empfohlen die Behandlung mit ViraferonViraferon abzubrechen und den Patienten mit angemessener psychiatrischer Betreuung zu beobachten.

Patienten mit bestehenden oder aus der Vorgeschichte bekannten schweren psychischen

Begleiterkran­kungen:

Falls die Behandlung mit Interferon alfa-2b bei erwachsenen Patienten mit bestehenden oder aus der Vorgeschichte bekannten schweren psychischen Begleiterkrankungen für notwendig erachtet wird, sollte diese nur begonnen werden, nachdem eine geeignete individuelle Diagnostik und Therapie der psychischen Begleiterkrankung gewährleistet ist. Die Anwendung von Interferon alfa-2b bei Kindern und Jugendlichen mit bestehenden oder in der Vorgeschichte bekannten schweren psychiatrischen Störungen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Akute Überempfindlichke­itsreaktionen (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstrik­tion, Anaphylaxie) gegenüber Interferon alfa-2b wurden bei einer Behandlung mit Viraferon selten beobachtet. Tritt eine derartige Reaktion auf, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und es sind geeignete therapeutische Maßnahmen zu ergreifen. Vorübergehende Hautausschläge erfordern keine Unterbrechung der Behandlung.

Mittelschwere bis schwere Nebenwirkungen können bei dem betreffenden Patienten eine Modifikation des Dosierungsschemas und in manchen Fällen ein Absetzen der Viraferon-Therapie erforderlich machen. Jeder Patient, der während der Behandlung mit Viraferon Leberfunktion­sstörungen entwickelt, muss engmaschig kontrolliert werden und die Behandlung muss abgebrochen werden, wenn die Symptome weiter fortschreiten.

Während der Gabe von Viraferon und bis zu zwei Tage danach kann es zu einem Blutdruckabfall kommen, der gegebenenfalls supportiver Maßnahmen bedarf.

Man sollte bei Patienten, die unter Behandlung mit Viraferon stehen, ständig auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr achten, da bei manchen Patienten ein Blutdruckabfall infolge eines Flüssigkeitsver­lustes beobachtet wurde. Eine Flüssigkeitser­satztherapie kann nötig sein.

Während bei der Interferon-Behandlung für gewöhnlich grippeartige Symptome mit Fieber einhergehen können, sollten bei anhaltendem Fieber andere Ursachen ausgeschlossen werden.

Viraferon muss bei Patienten in geschwächtem Zustand, wie z.B. bei Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte eine Lungenerkrankung (z.B. eine chronische obstruktive Lungenerkrankung) oder ein zur Ketoazidose neigender Diabetes mellitus bekannt ist, vorsichtig angewendet werden. Vorsicht muss auch bei Patienten mit Gerinnungsstörungen (z.B. Thrombophlebitis, Lungenembolie) oder schwerer Myelosuppression geübt werden.

Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, mit Todesfolge in einigen Fällen, wurden bei mit Interferon-alfa behandelten Patienten selten beobachtet, auch bei denen, die mit Viraferon behandelt wurden. Die Ätiologie ist nicht definiert worden. Diese Symptome wurden häufiger geschildert bei gleichzeitiger Anwendung von Interferon alfa mit Shosaikoto, einer chinesischen Arzneipflanze (siehe Abschnitt 4.5). Jeder Patient, der Fieber, Husten, Dyspnoe oder andere respiratorische Symptome entwickelt, ist einer Thoraxröntgenun­tersuchung zu unterziehen. Falls die Thoraxröntgenun­tersuchung Lungeninfiltrate zeigt, oder Lungenfunktion­sstörungen bestehen, sollte der Patient engmaschig kontrolliert und, falls angebracht, die Behandlung mit Interferon alfa abgebrochen werden. Während o.g. Befunde zwar häufiger bei Patienten auftraten, die wegen einer chronischen Hepatitis C mit Interferon alfa behandelt wurden, ist dies jedoch auch bei Patienten beobachtet worden, die wegen onkologischer Erkrankungen mit Interferon alfa behandelt wurden. Ein sofortiges Absetzen der Interferon alfa-Behandlung und eine Therapie mit Kortikosteroiden scheint mit einem Verschwinden der pulmonalen Nebenwirkungen einherzugehen.

Über Nebenwirkungen am Auge (siehe Abschnitt 4.8) einschließlich Netzhautblutungen, Cotton-Wool-Herde und Verschluss der Netzhautarterien bzw. -venen nach der Behandlung mit alfa-Interferonen wurde in seltenen Fällen berichtet. Alle Patienten sollten sich zu Beginn der Behandlung einer Augenuntersuchung unterziehen. Bei jedem Patienten, der über Änderungen der Sehschärfe bzw. des Gesichtsfeldes klagt oder der über andere ophthalmologische Veränderungen während der Viraferon-Behandlung berichtet, ist umgehend eine vollständige Augenuntersuchung durchzuführen. Regelmäßige Augenuntersuchungen während der Viraferon-Therapie werden insbesondere bei Patienten mit Störungen, die mit Retinopathie in Zusammenhang stehen können, wie z.B. Diabetes mellitus bzw. Hypertonie, empfohlen. Ein Abbruch der Viraferon-Therapie sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die neue oder sich verschlimmernde ophthalmologische Störungen entwickeln.

Stärkere Bewusstseinsstörun­gen und Koma, einschließlich Fälle von Enzephalopathie, wurden bei einigen, meist älteren Patienten bei höheren Dosierungen beobachtet. In der Regel sind diese Erscheinungen reversibel; in einigen Fällen dauerte es jedoch bis zu drei Wochen bis zur völligen Rückbildung der Symptome. In sehr seltenen Fällen traten nach Gabe hoher Dosen von Viraferon Krampfanfälle auf.

Erwachsene Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte eine Stauungsinsuf­fizienz des Herzens oder ein Myokardinfarkt bekannt ist und/oder die Herzrhythmusstörun­gen als Vor- oder Begleiterkrankung aufweisen, müssen in kurzfristigen Abständen kontrolliert werden, wenn sie mit Viraferon behandelt werden. Es wird empfohlen, dass bei Patienten mit kardialen Begleiterkrankungen und/oder mit Karzinomen im fortgeschrittenen Stadium vor und während der Behandlung wiederholt ein Elektrokardiogramm angefertigt wird. Herzrhythmusstörun­gen (vor allem supraventrikuläre) sprechen in der Regel auf konventionelle Therapiemaßnahmen gut an, können aber auch zu einem Abbruch der Viraferon-Behandlung zwingen. Es existieren keine Daten für Kinder und Jugendliche mit Herzerkrankung in der Vorgeschichte.

Hypertriglyce­ridämie und Verschlimmerung einer Hypertriglyce­ridämie, die manchmal schwerwiegend war, wurden beobachtet. Daher wird eine Überwachung des Lipidspiegels empfohlen.

Aufgrund von Berichten, dass Interferon alfa vorbestehende, Psoriasis-ähnliche Erkrankungen und Sarkoidose verschlimmert, wird die Anwendung von Viraferon bei Patienten mit Psoriasis oder Sarkoidose nur dann empfohlen, wenn der zu erwartende Nutzen das potentielle Risiko überwiegt.

Vorläufige Daten weisen darauf hin, dass eine Therapie mit Interferon-alfa mit erhöhten Abstoßungsraten für Nierentransplantate verbunden sein könnte. Über die Abstoßung von Lebertransplantaten wurde auch berichtet.

Während der Behandlung mit alfa-Interferonen wurde über Auftreten von Autoantikörpern und autoimmunen Störungen berichtet. Bei Patienten, die für eine Entwicklung autoimmuner Störungen prädisponiert sind, kann ein erhöhtes Risiko bestehen. Patienten, bei denen Anzeichen oder Symptome bestehen, die mit autoimmunen Störungen vereinbar sind, sollten mit Sorgfalt untersucht werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer weitergeführten Interferon-Behandlung ist bei diesen Patienten neu zu beurteilen (siehe auch Abschnitt 4.4 Chronische Hepatitis C, Monotherapie (Schilddrüsen­veränderungen) und Abschnitt 4.8).

Bei mit Interferon behandelten Patienten mit chronischer Hepatitis C wurden Fälle von Vogt-Koyanagi-Harada (VKH)-Syndromen berichtet. Dieses Syndrom ist eine granulomatöse entzündliche Erkrankung, die die Augen, das Gehörsystem, die Meningen und die Haut betrifft. Falls ein Verdacht auf ein VKH-Syndrom besteht, sollte die antivirale Behandlung abgesetzt und eine Therapie mit Kortikosteroiden erwogen werden(siehe Abschnitt 4.8).

Die Behandlung mit Viraferon ist bei Patienten mit chronischer Hepatitis abzubrechen, wenn sich bei ihnen eine Verzögerung der Blutgerinnung entwickelt, die auf eine Leberdekompensation hinweisen könnte.

Für Patienten, die regelmäßig/wi­ederholt humanes Plasma-Albumin erhalten, sollte eine entsprechende Impfung (Hepatitis A und B) in Betracht gezogen werden.

Standardvorkeh­rungen zum Schutz vor möglichen Infektionen durch die Verwendung von aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln, umfassen die Auswahl der Spender, Überprüfung der einzelnen Spenden und Plasmareserven auf spezielle Anzeichen für eine Infektion und Einführung von effektiven Herstellungsmet­hoden für die Inaktivierung/En­tfernung von Viren. Dennoch kann die potentielle Übertragung infektiöser Substanzen nicht vollständig ausgeschlossen werden, wenn aus menschlichem Blut oder Plasma gewonnene Arzneimittel verabreicht werden. Dies betrifft auch unbekannte oder neuartige Viren und andere Krankheitserreger.

Es existieren keine Meldungen über Virusübertragungen durch Albumin, welches nach den Spezifikationen des Europäischen Arzneibuchs mittels bewährter Prozesse hergestellt wurde.

Es wird dringend empfohlen, bei jeder Verabreichung von Viraferon, den Namen und die Chargennummer des Produkts zu dokumentieren, um einen Bezug zwischen dem Patienten und der Chargennummer des Produkts herzustellen.

Chronische Hepatitis C:

Kombinationsthe­rapie mit Ribavirin: Die Fachinformation zu Ribavirin ist ebenfalls zu beachten, wenn Viraferon in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C angewendet werden soll.

Bei allen Patienten der chronischen Hepatitis C-Studien erfolgte eine Leberbiopsie vor ihrem Einschluss, aber in manchen Fällen (z.B. Patienten mit Genotyp 2 und 3) kann eine Behandlung ohne histologischen Bestätigung durchgeführt werden. Aktuelle Behandlungsrichtli­nien sollten zu Rate gezogen werden, ob eine Leberbiopsie vor Behandlungsbeginn erforderlich ist.

Monotherapie: Vereinzelt kam es bei erwachsenen Patienten, die wegen einer chronischen Hepatitis C mit Viraferon behandelt wurden, zu Schilddrüsenverände­rungen, die sich entweder als Hypo- oder Hyperthyreose manifestierten. In klinischen Studien, in denen Viraferon angewendet wurde, entwickelten 2,8 % aller Patienten Schilddrüsenverände­rungen. Diese ließen sich durch konventionelle Therapiemaßnahmen zur Behandlung von Schilddrüsenfeh­lfunktionen beheben. Der genaue Wirkmechanismus von Viraferon, der den Schilddrüsenverände­rungen zugrunde liegt, ist nicht bekannt. Bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis C sollte vor Beginn der Behandlung mit Viraferon der Thyreotropin(TSH)-Spiegel im Serum bestimmt werden. Jede zu diesem Zeitpunkt diagnostizierte Schilddrüsener­krankung sollte zunächst der üblichen Therapie zugeführt werden. Die Behandlung mit Viraferon kann dann eingeleitet werden, wenn sich der TSH-Spiegel durch medikamentöse Behandlung im Normbereich einstellen lässt. Wenn ein Patient im Verlauf der Behandlung mit Viraferon Symptome entwickelt, die den Verdacht auf eine Schilddrüsendys­funktion erwecken, ist der TSH-Spiegel zu bestimmen. Falls eine Schilddrüsendys­funktion vorliegt, kann die Behandlung mit Viraferon unter der Bedingung fortgesetzt werden, dass man durch medikamentöse Therapie konstant normale TSH-Spiegel erreicht. Durch Absetzen von Viraferon kann eine unter der Therapie aufgetretene Schilddrüsendys­funktion nicht rückgängig gemacht werden (siehe auch Kinder und Jugendliche, Kontrolle der Schilddrüsenfun­ktion).

Zusätzliche Kontrollen während der Therapie speziell bei Kindern und Jugendlichen

Kontrolle der Schilddrüsenfun­ktion: Annähernd 12 % der Kinder, die mit Interferon alfa-2b und Ribavirin behandelt wurden, entwickelten erhöhte TSH-Werte. Weitere 4 % zeigten eine vorübergehende Abnahme unter die untere Normgrenze. Vor Beginn einer Viraferon-Therapie, muss der TSH-Spiegel bewertet und jegliche zu diesem Zeitpunkt festgestellte Schilddrüsener­krankung mit einer konventionellen Therapie behandelt werden. Eine Viraferon-Therapie kann begonnen werden, wenn der TSH-Spiegel durch Medikation im Normalbereich gehalten werden kann.

Schilddrüsenfun­ktionsstörungen während der Behandlung mit Interferon alfa-2b und Ribavirin sind beobachtet worden. Falls eine Schilddrüsener­krankung festgestellt wird, sollten die Schilddrüsenwerte des Patienten kontrolliert werden und angemessen medizinisch behandelt werden. Kinder und Jugendliche sollten alle 3 Monate auf Anzeichen einer Schilddrüsenfun­ktionsstörung hin untersucht werden (z.B. TSH).

Wachstum und Entwicklung im Kindesalter: Während einer 1-jährigen Behandlungsdauer war eine Abnahme des linearen Wachstums (Abweichung der mittleren Perzentile nach unten um 9 %) und eine Abnahme der Gewichtszunahme (Abweichung der mittleren Perzentile nach unten um 13 %) zu verzeichnen. Eine generelle Umkehr dieser Entwicklungen wurde während der 6 Folgemonate nach Behandlungsende beobachtet. Jedoch bestand bei 12 (14 %) der 84 Kinder, basierend auf Daten der Zwischenauswertung einer Langzeit Follow-up Studie, eine Abnahme der linearen Wachstumsrate > 15 Perzentilen, von denen 5 (6 %) Kinder eine Abnahme > 30 Perzentilen zeigten trotz mehr als 1 Jahr zurückliegendem Behandlungsab­schluss. Zusätzlich ergaben präklinische Studien mit juvenilen Ratten eine leichte, dosisabhängige Abnahme des Gesamtwachstums nach Behandlung der Tiere mit Ribavirin (siehe Abschnitt 5.3). Daher ist eine Risiko/Nutzen-Abschätzung der kombinierten Anwendung von Interferon alfa-2b und Ribavirin bei kleinen Kindern vor Therapiebeginn vorzunehmen. Ärzten wird geraten, das Wachstum von Kindern, die Ribavirin in Kombination mit Interferon alfa-2b erhalten, zu überwachen.

HCV/HIV-Coinfektion:

Patienten, die zusätzlich eine HIV-Infektion haben und eine hochaktive anti-retrovirale Therapie (HAART) erhalten, können unter Umständen ein erhöhtes Risiko haben, eine Laktatazidose zu entwickeln. Vorsicht ist angebracht, wenn Viraferon und Ribavirin zur HAART-Therapie hinzugefügt werden (siehe Ribavirin-Fachinformation). Patienten, die Viraferon und Ribavirin als Kombinationsthe­rapie und Zidovudin erhalten, könnten ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Anämie haben.

Coinfizierte Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose, die eine HAART-Therapie erhalten, können ein erhöhtes Risiko für hepatische Dekompensation und Tod haben. Das Hinzufügen von alfa Interferonen allein oder der Kombination mit Ribavirin kann das Risiko in dieser Patienten-Untergruppe erhöhen.

Zahn- und Zahnfleischer­krankungen: Zahn- und Zahnfleischer­krankungen, die zum Verlust der Zähne führen können, sind bei Patienten berichtet worden, die Viraferon und Ribavirin als Kombinationsthe­rapie erhielten. Zusätzlich könnte während einer langfristigen Behandlung mit der Kombination von Viraferon und Ribavirin ein trockener Mund einen schädigenden Effekt auf die Zähne und die Mundschleimhaut haben. Die Patienten sollten ihre Zähne zweimal täglich gründlich putzen und regelmäßige zahnärztliche Untersuchungen durchführen lassen. Zusätzlich können einige Patienten an Erbrechen leiden. Wenn dies auftritt, sollte ihnen geraten werden, danach den Mund gründlich auszuspülen.

Labortests:

Die üblichen hämatologischen und klinisch-chemischen Blutuntersuchungen (komplettes Blutbild und Differentialblut­bild, Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Leberenzyme, Serumprotein, Serumbilirubin und Serumkreatinin) sind bei allen Patienten sowohl vor als auch in regelmäßigen Abständen während jeder systemischen Behandlung mit Viraferon durchzuführen.

Während der Behandlung bei Hepatitis B oder C wird empfohlen, diese Untersuchungen in der 1., 2., 4., 8., 12. und 16. Woche und danach jeden zweiten Monat während des Behandlungsze­itraumes vorzunehmen. Auch wenn während der Viraferon-Behandlung die GPT(ALT)-Spiegel um das 2– oder Mehrfache ansteigen, kann die Therapie mit Viraferon fortgesetzt werden, solange keine Anzeichen und Symptome einer Leberinsuffizienz auftreten. Leberfunktion­sbestimmungen bei erhöhten ALT (GPT)-Werten: ALT (GPT), Thromboplastinzeit, alkalische Phosphatase, Albumin und Bilirubin müssen alle 2 Wochen überwacht werden.

Auswirkungen auf die Fertilität: Interferon kann die Fertilität beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.6 und Abschnitt 5.3).

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Betäubungsmittel, Schlafmittel oder Sedativa dürfen nur mit Vorsicht gleichzeitig mit Viraferon verabreicht werden.

Die Wechselwirkungen zwischen Viraferon und anderen Ar evaluiert. Es ist Vorsicht geboten, wenn Viraferon gleichzei myelosuppressiven Substanzen verabreicht wird.

itteln sind noch nicht vollständig t anderen potentiell

Interferone können oxidative Stoffwechselpro­zesse beeinträchtigen. Dies muss bei einer Begleittherapie mit Arzneimitteln, die einem solchen Metabolisierungsweg unterliegen, berücksichtigt werden, wie z.B. bei den Xanthinderivaten Theophyllin und Aminophyllin. Während einer zusätzlichen Therapie mit Xanthinen muss daher der Xanthin-Blutspiegel kontrolliert und die Dosierung gegebenenfalls angepasst werden.

Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, in einigen Fällen mit Todesfolge, wurden bei mit Interferon alfa behandelten Patienten selten beobachtet, auch bei denen, die mit Viraferon behandelt wurden. Die Ätiologie ist nicht definiert worden. Diese Symptome wurden häufiger geschildert bei gleichzeitiger Anwendung von Interferon alfa mit Shosaikoto, einer chinesischen Arzneipflanze (siehe Abschnitt 4.4).

(Die Fachinformation zu Ribavirin ist ebenfalls zu beachten, wenn Viraferon in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C angewendet werden soll).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Viraferon ist bei fertilen Männern mit Vorsicht einzusetzen. Bei Frauen, die mit humanem Leukozyten-Interferon behandelt wurden, wurden verminderte Östradiol- und Progesteronspiegel im Serum beschrieben.

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Interferon alfa-2b bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Viraferon ist während der Schwangerschaft nur anzuwenden, wenn der potentielle Nutzen die Gefahren für den Fetus rechtfertigt.

Es ist nicht bekannt, ob die Bestandteile des Arzneimittels beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Wegen des Auftretens möglicher Nebenwirkungen beim gestillten Säugling sollte vor Beginn der Behandlung abgestillt werden.

Kombinationsthe­rapie mit Ribavirin: Ribavirin verursacht schwerwiegende Geburtsschäden, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird. Die Therapie mit Ribavirin ist kontraindiziert bei schwangeren Frauen. Es muss besondere Vorsorge dafür getragen werden, eine Schwangerschaft bei weiblichen Patienten oder bei Partnerinnen von männlichen Patienten, die Viraferon in Kombination mit Ribavirin erhalten, zu vermeiden. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und ihre Partner müssen beide während der Behandlung und für weitere 4 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Männliche Patienten und ihre Partnerinnen müssen beide während der Behandlung und für weitere 7 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Bitte beachten Sie auch die Fachinformation von Ribavirin.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie unter Umständen während der Behandlung mit Viraferon Müdigkeit, Schläfrigkeit oder Verwirrtheit entwickeln und dass daher empfohlen wird, das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen zu vermeiden.

4.8 nebenwirkungen

Beachten Sie die Fachinformation zu Ribavirin bezüglich der mit Ribavirin in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen, wenn Viraferon in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C angewendet werden soll.

In klinischen Studien, die in vielen unterschiedlichen Anwendungsgebieten und mit vielen verschiedenen Dosierungen durchgeführt wurden (von 6 Mio I.E./m2/Woche bei Haarzellenleukämie bis zu 100 Mio I.E./m2/Woche beim Melanom), zählten zu den am häufigsten geschilderten unerwünschten Ereignissen Fieber, Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen und Myalgie. Die Symptome Fieber und Abgeschlagenheit bildeten sich meist innerhalb von 72 Stunden nach Unterbrechung oder Absetzen der Therapie zurück.

In klinischen Studien mit Hepatitis C-Infizierten wurden die Patienten mit Viraferon allein oder in Kombination mit Ribavirin über die Dauer von einem Jahr behandelt. Alle Patienten in diesen Studien erhielten 3 Mio I.E. Viraferon dreimal in der Woche. Tabelle 1 zeigt die Häufigkeit der von Patienten berichteten (behandlungsbe­dingten) Nebenwirkungen aus klinischen Studien an nicht vorbehandelten Patienten mit einer Behandlungsdauer von einem Jahr. Der Schweregrad war im Allgemeinen schwach bis mäßig ausgeprägt. Die in Tabelle 1 aufgeführten Nebenwirkungen beruhen auf Erfahrungen aus klinischen Studien und Berichten nach der Markteinführung. Innerhalb der Organsysteme sind die Nebenwirkungen nach der Häufigkeit mit folgender Einteilung aufgeführt: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); selten (> 1/10.000, < 1/1000;) sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) geordnet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

Sehr häufig:

Häufig:

Selten:

Pharyngitis*, virale Infektionen*

Bronchitis, Sinusitis, Herpes simplex (Resistenz), Rhinitis Pneumonie§

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Sehr häufig:

Häufig:

Sehr selten:

Leukopenie

Thrombozytopenie, Lymphadenopathie, Lymphopenie

Aplastische Anämie

* Diese Nebenwirkungen traten unter Viraferon Monotherapie nur als häufig auf § Siehe Abschnitt 4.4

Diese Nebenwirkungen wurden auch bei Viraferon alleine beobachtet.

Bei kardiovaskulären Nebenwirkungen, vor allem in Form von Herzrhythmusstörun­gen, bestand anscheinend meistens eine Korrelation zu kardiovaskulären Vorerkrankungen und einer früheren Therapie mit kardiotoxisch wirksamen Substanzen (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte keine Herzerkrankung bekannt ist, wurde eine Kardiomyopathie, die nach Absetzen von Interferon-alfa reversibel sein kann, selten berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Über eine Vielzahl von Autoimmunerkran­kungen und immunvermittelten Störungen wurde im Zusammenhang mit alfa Interferonen berichtet, einschließlich, Schilddrüsener­krankungen, systemischem Lupus erythematodes, rheumatoider Arthritis (neu oder verschlimmert), idiopathischer und thrombotisch-thrombozytope­nischer Purpura, Vaskulitis sowie Neuropathien einschließlich Mononeuropathien (siehe auch Abschnitt 4.4).

Als klinisch signifikante Laborwertverände­rungen, die am häufigsten bei einer Dosierung von mehr als 10 Millionen I.E. pro Tag auftraten, beobachtete man einen Rückgang der Granulozyten- und

Leukozytenzahl, einen Abfall des Hämoglobinspiegels und der Thrombozytenzahl, einen Anstieg der alkalischen Phosphatase, der LDH, des Serumkreatinins und des Serumharnstof­fspiegels. Erhöhte ALT/AST (SGPT/SGOT) Serumspiegel fand man als pathologische Veränderung bei manchen nicht an Hepatitis Erkrankten und auch vereinzelt bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis B im Zusammenhang mit der Elimination von viraler DNAp.

Um Risiken bezüglich übertragbaren Substanzen zu vermeiden, siehe Abschnitt 4.4.

Kinder und Jugendliche – Chronische Hepatitis C

In klinischen Studien mit 118 Kindern oder Jugendlichen im Alter von 3 bis 16 Jahren, brachen 6 % die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab. Generell war das Nebenwirkungsprofil in der begrenzten untersuchten pädiatrischen Behandlungsgruppe ähnlich dem von Erwachsenen, obwohl eine spezifisch pädiatrische Beobachtung, die Wachstumshemmung, während der Behandlung auftrat, die sich in der Abnahme der Körpergrößenper­zentile (Abweichung der mittleren Perzentile der Wachstumsgeschwin­digkeit nach unten um 9 %) und der Körpergewichtsper­zentile (Abweichung der mittleren Perzentile nach unten um 13 %) zeigte (siehe Abschnitt 4.4). Des Weiteren wurde während der Behandlung und während der 6 Folgemonate nach der Behandlung häufiger von Suizidabsichten und Suizidversuchen im Vergleich zu erwachsenen Patienten (2,4 % zu 1 %) berichtet. Wie Erwachsene entwickelten auch Kinder und Jugendliche andere psychiatrische Nebenwirkungen (z.B. Depression, emotionale Labilität und Somnolenz) (siehe Abschnitt 4.4). Zusätzlich traten Beschwerden an der Injektionsstelle, Fieber, Anorexie, Erbrechen und Gefühlsschwankungen bei Kindern und Jugendlichen häufiger als bei Erwachsenen auf. Dosisänderungen waren bei 30 % der Patienten nötig, hauptsächlich wegen Anämie und Neutropenie.

Die in Tabelle 2 aufgelisteten Nebenwirkungen, wurden in klinischen Studien mit Kindern berichtet. Innerhalb der Organsysteme sind die Nebenwirkungen nach der Häufigkeit mit folgender Einteilung aufgeführt: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

Sehr häufig:

Häufig:

virale Infektionen, Pharyngitis

Pilzinfektion, bakterielle Infektion, pulmonale Infektion, Otitis media, Zahnabszess, Herpes simplex, Harnwegsinfektion, Vaginitis, Gastroenteritis

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig:

Co

Neoplasma (nicht näher beschrieben)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig:

Häufig:

A,ämie,Neu._

Thrombozytopenie, Lymphadenopathie

Endokrine Erkrankungen

Sehr häufig:

Häufig:

„… § 'V

Hypothyreose§

Hyperthyreose§, Virilismus

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Sehr häufig:

Häufig:

Anorexie

Hypertriglyze­ridämie§, Hyperurikämie, gesteigerter Appetit

Psychiatrische Erkrankungen §

Sehr häufig:

Häufig:

Depression, emotionale Labilität, Schlaflosigkeit Suizidgedanken, aggressives Verhalten, Verwirrtheit, Verhaltensstörun­gen, körperliche Unruhe, Schlafwandeln, Angst, Nervosität, Schlafstörungen, ungewöhnliche Träume, Apathie

Erkrankungen des Nervensystems § Sehr häufig: Häufig:

J?…

Kopfschmerzen, Schwindel

Hyperkinesie, Tremor, Dysphonie, Parästhesie, Hypästhesie, Hyperästhesie, Konzentration­sstörungen, Somnolenz

Augenerkrankungen

Häufig:

Konjunktivitis, Augenschmerzen, Sehstörungen, Störungen an den Tränendrüsen

Gefäßerkrankungen

Häufig:

Raynaud-Syndrom, Hitzewallung, Blässe

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig:

Dyspnoe, Tachypnoe, Epistaxis, Husten, verstopfte Nase, Reizung der Nasenschleimhaut, Rhinorrhoe, Niesen

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Sehr häufig:

Häufig:

Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerzen

Mundulzera, ulzerative Stomatitis, Stomatitis, Schmerzen im rechten oberen Quadranten, Dyspepsie, Glossitis, gastroösophagealer Reflux, rektale Beschwerden, gastrointestinale Störungen, Verstopfung, dünner Stuhl, Zahnschmerzen, Zahnstörungen

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig:

Abnormale Leberfunktion

Erkrankungen der Haut und des

Die Aktivität von Viraferon wird in I.E. angegeben, wobei 1 mg des rekombinanten Interferon alfa-2b-Proteins 2,6 × 108 I.E. entsprechen. Als Internationale Einheiten definiert man die Aktivität von rekombinantem Interferon alfa-2b im Vergleich zur Aktivität eines internationalen Referenzpräparates aus humanem Leukozyten-Interferon, das von der Weltgesundheit­sorganisation als Standard festgesetzt wurde.

Die Interferone bilden eine Gruppe kleiner Proteinmoleküle mit einem Molekulargewicht von etwa 15.000 bis 21.000 Dalton. Sie werden als Reaktion auf Virusinfektionen oder verschiedene

synthetische und biologische Auslöser von den Zellen gebildet und sezerniert. Drei Hauptgruppen von Interferonen wurden identifiziert: alfa, beta und gamma. Diese drei Hauptgruppen sind wiederum in

sich nicht homogen und können mehrere verschiedene Interferon-Molekülarten enthalten. Mehr als

14 genetisch verschiedene humane alfa-Interferone wurden identifizie rekombinantes Interferon alfa-2b klassifiziert.

e als

Interferone entfalten ihre zellulären Wirkungen, indem sie sich an spezifisc

branrezeptoren auf

der Zelloberfläche binden. Humane Interferonrezep­toren, die man aus humanen lymphoblastoiden (Daudi-) Zellen isoliert hatte, scheinen extrem asymmetrische Proteine zu sein. Sie besitzen eine

Selektivität für humane, nicht aber murine Interferone, was auf eine Sp

zifität hinweist. Bei

Untersuchungen mit anderen Interferonen konnte eine Speziesspezifität nachgewiesen werden. Bei bestimmten Affenarten, z.B. Rhesusaffen, lässt sich jedoch mit menschlichem Typ I-Interferon eine pharmakodynamische Stimulation erzielen.

Die Ergebnisse zahlreicher Untersuchungen deuten darauf hin, dass das Interferon, sobald es an die Zellmembran gebunden ist, eine komplexe Kette intrazellulärer Prozesse in Gang setzt, u.a. auch die Induktion bestimmter Enzyme. Man vermutet, dass dieser Vorgang zumindest teilweise verantwortlich ist für die verschiedenen zellulären Reaktionen auf Interferon, wie z.B. die Inhibition der Virusreplikation in virusinfizierten Zellen, die Suppression der Zellproliferation und bestimmte immunmodulierende Wirkungen, wie die Verstärkung der phagozytären Aktivität von Makrophagen und die verstärkte spezifische Zytotoxizität von Lymphozyten gegenüber ihren Zielzellen. Jede dieser Wirkungen oder deren Summe kann zur therapeutischen Wirksamkeit von Interferon beitragen.

Rekombinantes Interferon alfa-2b zeigte in Studien an menschlichen und tierischen

Zellkultursystemen und auch an Tieren nach xenogener Transplantation humanen Tumormaterials antiproliferative Wirkungen. In vitro Untersuchungen zeigten darüber hinaus eine signifikante immunmodulierende Aktivität.

Außerdem hemmt das rekombinante Interferon alfa-2b sowohl in vitro als auch in vivo die Virusreplikation. Der genaue antivirale Wirkmechanismus des rekombinanten Interferon alfa-2b ist zwar noch ungeklärt, man vermutet jedoch, dass es in die Stoffwechselvor­gänge der Wirtszelle eingreift. Dieses bewirkt eine Inhibition der Virusreplikation oder, falls es dennoch zur Replikation kommt, eine Unfähigkeit der nächsten Virengeneration, die Zelle zu verlassen.

Chronische Hepatitis B :

Derzeitige klinische Erfahrungen an Patienten, die über eine Dauer von 4 bis 6 Monaten Interferon alfa-2b erhielten, zeigen, dass die Therapie zu einem Verschwinden von Serum-HBV-DNA führen kann. Eine Verbesserung der Leberhistologie wurde beobachtet. Bei erwachsenen Patienten mit einer Abnahme an HBeAg und HBV-DNA wurde eine signifikante Abnahme an Morbidität und Mortalität

Interferon alfa-2b (6 Mio/m2 dreimal in der Woche über 6 Monate) wurde Kindern mit einer chronischen, aktiven Hepatitis B verabreicht. Aufgrund eines Fehlers in der Durchführung konnte keine Wirksamkeit gezeigt werden. Darüberhinaus zeigten mit Interferon alfa-2b behandelte Kinder ein vermindertes Wachstum und einige Fälle von Depressionen wurden beobachtet.

Chronische Hepatitis C:

Bei erwachsenen Patienten, die Interferon in Kombination mit Ribavirin erhielten, betrug die erzielte Langzeitansprechra­te 47 %. Eine höhere Wirksamkeit wurde bei der Kombination von pegyliertem Interferon mit Ribavirin gezeigt (Langzeitansprechra­te von 61 %, erzielt in einer Studie mit therapienaiven Patienten, die eine Ribavirin Dosis > 10,6 mg/kg erhielten, p < 0,01).

Erwachsene Patienten: Viraferon allein oder in Kombination mit Ribavirin ist in 4 randomisierten klinischen Phase-III-Studien an 2.552 nicht mit Interferon vorbehandelten Patienten mit chronischer Hepatits C untersucht worden. Die Studien verglichen die Wirksamkeit von Viraferon allein oder in Kombination mit Ribavirin. Die Wirksamkeit war definiert als virologisches Langzeitansprechen 6 Monate nach Therapieende. Die für diese Studien ausgewählten Patienten hatten eine chronische Hepatitis C, die bestätigt wurde durch einen positiven HCV-RNA-Polymerase-Ketten-Reaktions-Test (PCR) (> 100 Kopien/ml), durch eine Leberbiopsie, die einer histologischen Diagnose der chronischen Hepatitis ohne eine andere Ursache entspricht, sowie durch einen abnormen ALT (GPT)-Serum-Spiegel.

Viraferon wurde mit einer Dosis von 3 Mio I.E. dreimal in der Woche als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin verabreicht. Die Mehrheit der Patienten in diesen klinischen Studien wurde über ein Jahr behandelt. Alle Patienten wurden zur Bestimmung des virologischen Langzeitansprechens weitere 6 Monate nachbeobachtet. Raten des virologischen Langzeitansprechens von Behandlungsgruppen, die über die Dauer von einem Jahr mit Viraferon allein oder in Kombination mit Ribavirin behandelt wurden (im Rahmen von 2 Studien), sind in Tabelle 3 aufgezeigt.

Die gleichzeitige Anwendung von Viraferon und Ribavirin erhöhte die Wirksamkeit von Viraferon um mindestens das Zweifache bei der Behandlung der chronischen Hepatitis C bei nicht vorbehandelten Patienten. Der HCV-Genotyp und der Ausgangswert der Viruslast sind prognostische Faktoren, die bekannte Einflussfaktoren für die Ansprechrate sind. Die erhöhte Ansprechrate auf die Kombination von Viraferon + Ribavirin im Vergleich zu Viraferon allein wird bei allen Untergruppen erreicht. Der relative Nutzen der Kombination von Viraferon + Ribavirin ist besonders signifikant in der am schwierigsten zu behandelnden Patienten-Untergruppe (Genotyp 1 und hohe Viruslast) (Tabelle 3 ).

Die Ansprechraten in diesen Studien erhöhten sich mit der Compliance. Ungeachtet des Genotyps hatten Patienten, die Viraferon in Kombination mit Ribavirin und die > 80 % ihrer Behandlung erhielten, ein höheres Langzeitansprechen 6 Monate nach der 1-jährigen Behandlung als die, die < 80 % ihrer Behandlung erhielten (56 % vs. 32 % in Studie C/I98–580).

I Viraferon (3 Mio I.E. dreimal in der Woche)

I/R Viraferon (3 Mio I.E. dreimal in der Woche) + Ribavirin (1.000/1.200 mg/Tag)

HCV/HIV co-infizierte Patienten

Es wurden zwei Studien bei Patienten durchgeführt, die mit HIV und HCV co-infiziert waren. Insgesamt war in beiden Studien bei Patienten, die Viraferon mit Ribavirin erhielten, ein Ansprechen weniger wahrscheinlich als bei Patienten, die pegyliertes Interferon alfa-2b mit Ribavirin erhielten. Das Ansprechen auf die Behandlung in beiden Studien ist in Tabelle 4 dargestellt. Studie 1 (RIBAVIC; P01017) war eine randomisierte, multizentrische Studie, die 412 nicht vorbehandelte erwachsene Patienten mit chronischer Hepatitis C einschloss, die mit HIV co-infiziert waren. Die Patienten wurden randomisiert, entweder pegyliertes Interferon alfa-2b (1,5 gg/kg/Woche) plus Ribavirin (800 mg/Tag) oder Viraferon (3 Mio I.E. dreimal in der Woche) plus Ribavirin (800 mg/Tag) über 48 Wochen zu erhalten mit einer Nachbeobachtun­gszeit von 6 Monaten. Studie 2 (P02080) war eine randomisierte, monozentrische Studie, die 95 nicht vorbehandelte erwachsene Patienten mit chronischer Hepatitis C einschloss, die mit HIV co-infiziert waren. Die Patienten wurden randomisiert, entweder pegyliertes Interferon alfa-2b (100 oder 150 gg/Woche gewichtsbasiert) plus Ribavirin (800–1.200 mg/Tag gewichtsbasiert) oder Viraferon (3 Mio I.E. dreimal in der Woche) plus Ribavirin (800–1.200 mg/Tag gewichtsbasiert) zu erhalten. Die Therapiedauer betrug 48 Wochen mit einer Nachbeobachtun­gszeit von 6 Monaten, außer für Patienten, die mit Genotyp 2 oder 3 infiziert waren und eine Viruslast von < 800.000 I.E./ml (Amplicor) hatten, die über 24 Wochen mit einer 6monatigen Nachbeobachtun­gszeit therapiert wurden.

Mio I.E. = Millionen internationale Einheiten.

a: p-Wert basierend auf Cochran-Mantel Haenszel Chi Quadrat-Test.

b: p-Wert basierend auf Chi-Quadrat-Test.

c: Patienten < 75 kg erhielten 100 gg/Woche pegyliertes Interferon alfa-2b und Patienten > 75 kg erhielten 150 gg/Woche pegyliertes Interferon alfa-2b.

d: Die Ribavirin-Dosis betrug 800 mg bei Patienten < 60 kg, 1.000 mg bei Patienten 60–75 kg und 1.200 mg bei Patienten > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839–2848.

2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Rückfall-Patienten: Eine Gesamtzahl an 345 Interferon-alfa Rückfall-Patienten wurden in zwei klinischen Studien mit Viraferon-Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin behandelt. Bei diesen Patienten erhöhte der Zusatz von Ribavirin zu Viraferon die Wirksamkeit von Viraferon, wenn es allein in der Behandlung der Hepatitis C angewendet wurde, um das 10fache (48,6 % vs. 4,7 %). Diese Steigerung der Wirksamkeit umfasste den Verlust an Serum-HCV (< 100 Kopien/ml bestimmt durch PCR), Verbesserung der Leberentzündung, Normalisierung der ALT (GPT)-Werte und blieb auch noch bei Bestimmung der Werte 6 Monate nach Therapieende anhaltend.

Langfristige Wirksamkeitsdaten

Um die Dauerhaftigkeit des virologischen Langzeitansprechens zu untersuchen und die klinische Auswirkung einer fortwährenden viralen Negativität abzuschätzen, wurden 1.071 Patienten in einer groß angelegte klinische Studie eingeschlossen, die in einer vorherigen klinischen Prüfung mit nicht pegyliertem Interferon alfa-2b oder nicht pegyliertem Interferon alfa-2b/Ribavirin behandelt worden waren. 462 Patienten wurden mindestens 5 Jahre nachbeobachtet. Nur 12 der 492 Patienten mit Langzeitansprechen erlitten während dieser Studie einen Rückfall.

Die Kaplan-Meier Schätzung für ein anhaltendes Langzeitansprechen über 5 Jahre beträgt für alle Patienten 97 % mit einem 95 % Konfidenzintervall von [95 %, 99 %].

Das virologische Langzeitansprechen (SVR) nach einer Behandlung der chronischen Hepatitis C mit nicht pegyliertem Interferon alfa-2b (mit oder ohne Ribavirin) führt zu einer anhaltenden Virusclearance mit resultierendem Rückgang der Leberinfektion und klinischer „Heilung“ der chronischen Hepatitis C. Dies schließt jedoch nicht das Auftreten von hepatischen Ereignissen (einschließlich Leberzellkarzinom) bei Patienten mit Zirrhose aus.

Klinische Studien bei Kindern mit chronischer Hepatitis C:

Kinder und Jugendliche im Alter von 3 bis 16 Jahren mit kompensierter chronischer Hepatitis C und nachgewiesener HCV-RNA (durch ein Zentrallabor mittels eines zu Forschungszwecken bestimmten RT-PCR Assays) waren in zwei multizentrische Studien eingebunden und erhielten 3 Mio I.E./m Viraferon dreimal in der Woche plus 15 mg/kg Ribavirin täglich für 1 Jahr, gefolgt von 6 Monaten Nachbeobachtung nach Therapieende. Insgesamt waren 118 Patienten eingebunden: 57 % männlich, 80 % kaukasisch und 78 % Genotyp 1, 64 % < 12 Jahren. Die Studienpopulation bestand hauptsächlich aus Kindern mit leicht- bis mittelgradiger Hepatitis C. Die dauerhaften virologischen Ansprechraten bei Kindern und Jugendlichen waren denen bei Erwachsenen ähnlich. Aufgrund mangelnder Daten bei Kindern mit schwerem Krankheitsverlauf und aufgrund des Nebenwirkungspo­tentials, muss das Nutzen-/Risikoverhältnis der Kombination von Ribavirin und Interferon alfa-2b bei dieser Population sorgfältig betrachtet werden (siehe Abschnitte 4.1, 4.4 und 4.8).

Die Studienergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5. Virologisches Ansprechen bei zuvor unbehandelten pädiatrischen Patienten

Genotyp 2

Viraferon 3 Mio I.E./m dreimal in der Woche +

Ribavirin 15 mg/kg/Tag

54 (46 %)

Genotyp 1 (n=92)

33 (36 %)

21 (81 %)

Dosis. Die Eliminationshal­bwertszeit der Interferon Injektionen betrug etwa zwei bis drei Stunden bzw. 6 bis 7 Stunden. Die Serumspiegel lagen 16 bzw. 24 Stunden nach der Injektion unterhalb der Nachweisgrenze. Sowohl nach subkutaner als auch nach intramuskulärer Applikation ergibt sich eine größere Bioverfügbarkeit als 100 %.

Nach intravenöser Verabreichung erreichten die Interferon-Serumspiegel gegen Infusionsende ihre Höchstwerte (135 bis 273 I.E./ml), nahmen dann etwas rascher als nach subkutaner oder intramuskulärer Verabreichung des Arzneimittels ab und waren vier Stunden nac mehr nachweisbar. Die Eliminationshal­bwertszeit betrug etwa zwei Stunden.

icht

isgrenze.

Die Interferonspiegel im Urin lagen bei allen drei Applikationsarten unterhalb der N

für Viraferon it chronischer d Ribavirin (Dosis-

Kinder und Jugendliche: Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Mehrfachdosi Injektion und Ribavirin Kapseln für Kinder und Jugendliche zwischen 5 und 1 Hepatitis C sind in Tabelle 6 zusammengefasst. Die Pharmakokinetik von Virafero normalisiert) ist bei Erwachsenen und Kindern oder Jugendlichen ähnlich.

*AUC12 (ng.h/ml) für Ribavirin; AUC0–24 (I.E.h/ml) für Viraferon

Untersuchungen auf neutralisierende Interferon-Antikörper wurden an Serumproben von Patienten durchgeführt, die Viraferon im Rahmen klinischer Prüfungen unter Aufsicht von Schering-Plough erhielten. Neutralisierende Interferon-Antikörper sind Antikörper, die die antivirale Aktivität des Interferons „neutralisieren“. Die klinische Häufigkeit, mit der systemisch behandelte Krebspatienten neutralisierende Antikörper entwickelten, betrug 2,9 %, während sie bei Patienten mit chronischer Hepatitis bei 6,2 % lag. Die nachgewiesenen Titer waren fast immer niedrig und gingen in der Regel nicht mit einem Verlust der Wirksamkeit oder irgendwelchen anderen Autoimmunprozessen einher.

Bei Hepatitis-Patienten war ein Verlust der Wirksamkeit nicht zu beobachten, was offenbar auf die niedrigen Titer zurückzuführen war.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Obwohl Interferon im Allgemeinen als speziesspezifisch betrachtet wird, wurden Toxizitätstudien am

Tier durchgeführt. Injektionen mit humanem, rekombinanten Interferon alfa-2b für bis zu 3 Monate ergaben keinen Hinweis auf Toxizität bei Mäusen, Ratten und Kaninchen. Die tägliche Verabreichung von 20 × 106 I.E./kg/Tag über 3 Monate verursachte bei Cynomolgus-Affen keine merkliche Toxizität. Toxizität wurde bei Affen gezeigt, die 100 × 106 I.E./kg/Tag über 3 Monate erhielten.

Bei Studien mit Interferon an nicht-humanen Primaten wurden Unregelmäßigkeiten im Menstruationszyklus beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Reproduktionsstu­dien am Tiermodell ergaben, dass das rekombinante Interferon alfa-2b bei Ratten und Kaninchen keine teratogenen Wirkungen besaß und keinen nachteiligen Effekt auf die Schwangerschaft, die fetale Entwicklung und die Reproduktionsfähig­keit bei den Nachkommen der behandelten Ratten ausübte. Bei Macaca mulatta (Rhesus-Affen) konnte man für Interferon alfa-2b nach Gabe des 90– und 180fachen der empfohlenen intramuskulären oder subkutanen Dosis von 2 Millionen I.E./m2 abortive Wirkungen nachweisen. Fehlgeburten wurden bei allen Dosisgruppen (7,5 Millionen, 15 Millionen und 30 Millionen I.E./kg) beobachtet und waren statistisch signifikant zur Kontrollgruppe bei der mittleren und hohen Dosisgruppe (die dem 90– und 180fachen der empfohlenen intramuskulären oder subkutanen Dosis von 2 Millionen I.E./m2 entsprachen). Von hohen Dosen anderer Formen von Interferonen der alfa- und beta-Klasse ist jedoch bekannt, dass sie bei Rhesusaffen dosisabhängige anovulatorische und abortive Wirkungen hervorrufen.

Studien zur Mutagenität von Interferon alfa-2b ließen diesbezüglich keine negativen Ereignisse erkennen.

Es wurden keine Studien an juvenilen Tieren durchgeführt, um die Auswirkungen der Behandlung mit Interferon alfa-2b auf das Wachstum, die Entwicklung, geschlechtliche Reifung und das Verhalten zu untersuchen (Beachten Sie Abschnitt 4.4 und die Fachinformation zu Ribavirin, wenn Viraferon in Kombination mit Ribavirin verabreicht werden soll).

6. pharmazeutische angaben

6.1 liste der sonstigen bestandteile

Glycin,

Dinatriumhydro­genphosphat, Natriumdihydro­genphosphat 1 H2O, Albuminlösung vom Menschen.

Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter 6.6 au werden.

ten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt

6.3 dauer der haltbarkeit 3 jahre

Nach Zubereitung: Die sofortige Anwendung wird empfohlen. Die chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs wurden jedoch für 24 Stunden bei 25°C gezeigt.

6.4 Besondere Vorsich

men für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C-8°C).

Nicht einfrieren.

Innerhalb der Haltbarkeitsdauer kann das nicht zubereitete Produkt für Transportzwecke und/oder zur Vereinfachung der ambulanten Anwendung für einen Zeitraum bis zu 4 Wochen vor Anwendung bei bis zu 25°C aufbewahrt werden. Falls das Produkt während dieses 4-Wochen-Zeitraumes nicht für den Gebrauch zubereitet wird, kann es nicht wieder zur weiteren Lagerung im Kühlschrank aufbewahrt werden, sondern muss verworfen werden.

6.5 art und inhalt des behältnisses

24 mg Pulver (entsprechend 1 Mio I.E.) in einer Durchstechflasche (Typ I Glas), mit einem Stopfen (Butyl-Gummi) in einer flip-off Bördelkappe (Aluminium) mit einer Kappe (Polypropylen)

und 1 ml Wasser für Injektionszwecke in einer Ampulle (Typ I Glas)

mit 1 Injektionssprit­ze, 2 Injektionsnadeln und 1 Reinigungstupfer.

Packungen mit 1 Durchstechflas­che.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht alle Darreichungsformen und Stärken sind für alle Anwendungsgebiete geeignet. Bitte stellen Sie eine geeignete Wahl der Darreichungsform und Stärke sicher.

Zubereitung von Viraferon, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, zur parenteralen Anwendung: Viraferon ist als Pulver in den Stärken 1 Million I.E./ml für den Gebrauch als Einzeldosis erhältlich. Diese werden in den Durchstechflaschen mit 1 ml Wasser für Injektionszwecke zubereitet. Die zur parenteralen Applikation zubereiteten Lösungen sind isotonisch.

Um mikrobielle Kontamination zu vermeiden, sollten bei der Rekonstitution besondere

Vorsichtsmaßnahmen angewandt werden (Gebrauchsinfor­mation beachten

Unter Verwendung einer sterilen Injektionsspritze und Injektionsnadel, ist in die Durchstechflasche von Viraferon 1 ml Wasser für Injektionszwecke zu geben. Durch vorsichtiges Schütteln wird das Pulver vollständig gelöst. Die geeignete Dosis wird dann mit einer sterilen Injektionsspritze entnommen und injiziert.

Wie bei allen parenteralen Arzneimitteln sollte die zubereitete Lösung vor der Applikation visuell auf nicht gelöste Teilchen und Verfärbungen geprüft werden. Die zubereitete Lösung sollte klar und farblos sein.

Detaillierte Anwendungshinweise für den subkutanen Geb

es Produktes werden mit der

Gebrauchsinfor­mation (Abschnitt „Wie Sie Viraferon selbst injizieren“) bereitgestellt.

Nicht verwendete Injektionslösung muss nach Entnahme der Dosis verworfen werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

SP Europe

73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles

Belgien

8. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/99/128/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Zulassung: 09. März 2000

Datum der Verlängerung: 23. Mai 2005