Vokanamet - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Vokanamet 50 mg/850 mg Filmtabletten

Vokanamet 50 mg/1.000 mg Filmtabletten

Vokanamet 150 mg/850 mg Filmtabletten

Vokanamet 150 mg/1.000 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Vokanamet 50 mg/850 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Canagliflozin 0,5 H2O (Canagliflozin-Hemihydrat) entsprechend 50 mg

Canagliflozin, und 850 mg Metforminhydrochlo­rid.

Vokanamet 50 mg/1.000 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Canagliflozin 0,5 H2O (Canagliflozin-Hemihydrat) entsprechend 50 mg

Canagliflozin, und 1.000 mg Metforminhydrochlo­rid.

Vokanamet 150 mg/850 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Canagliflozin 0,5 H2O (Canagliflozin-Hemihydrat) entsprechend 150 mg Canagliflozin, und 850 mg Metforminhydrochlo­rid.

Vokanamet 150 mg/1.000 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Canagliflozin 0,5 H2O (Canagliflozin-Hemihydrat) entsprechend 150 mg Canagliflozin, und 1.000 mg Metforminhydrochlo­rid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette.

Vokanamet 50 mg/850 mg Filmtabletten

Die Tablette ist pink, kapselförmig, 20 mm lang, mit einem Film überzogen und mit der Prägung „CM“ auf der einen und „358“ auf der anderen Seite versehen.

Vokanamet 50 mg/1.000 mg Filmtabletten

Die Tablette ist beige, kapselförmig, 21 mm lang, mit einem Film überzogen und mit der Prägung „CM“ auf der einen und „551“ auf der anderen Seite versehen.

Vokanamet 150 mg/850 mg Filmtabletten

Die Tablette ist hellgelb, kapselförmig, 21 mm lang, mit einem Film überzogen und mit der Prägung „CM“ auf der einen und „418“ auf der anderen Seite versehen.

Vokanamet 150 mg/1.000 mg Filmtabletten

Die Tablette ist violett, kapselförmig, 22 mm lang, mit einem Film überzogen und mit der Prägung „CM“ auf der einen und „611“ auf der anderen Seite versehen.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Vokanamet ist bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes-mellitus als Ergänzung zu Diät und Bewegung angezeigt:

unzureichend kontrolliert,

die mit Metformin und diesen Arzneimitteln nicht ausreichend kontrolliert werden,

Informationen zu Studienergebnissen in Bezug auf die Kombination von Therapien, Auswirkungen auf die glykämische Kontrolle und kardiovaskuläre Ereignisse und die untersuchten Populationen sind den Abschnitten 4.4, 4.5 und 5.1 zu entnehmen.

4.2 dosierung und art der anwendung

Dosierung

Erwachsene mit normaler Nieren funktion (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] > 90 ml/min/1,73 m2)

Die Dosis der blutzuckersenkenden Therapie mit Vokanamet ist basierend auf der derzeitigen Therapie des Patienten, der Wirksamkeit und der Verträglichkeit bei einer empfohlenen Tagesdosis von 100 mg oder 300 mg Canagliflozin individuell festzulegen, ohne die maximal empfohlene orale Tagesdosis von Metformin zu überschreiten.

Patienten, bei denen Metformin in den maximal verträglichen Dosen allein den Blutzucker nicht ausreichend kontrolliert

Für Patienten, deren Blutzucker durch Metformin nicht ausreichend kontrolliert wird, ist die empfohlene Anfangsdosis von Vokanamet eine Canagliflozin-Dosis von 50 mg zweimal täglich plus Metformin in der bereits angewendeten oder therapeutisch geeigneten Dosierung, die dieser am nächsten kommt. Bei Patienten, die eine Dosis Vokanamet mit 50 mg Canagliflozin vertragen und eine intensivere Blutzuckerkontrolle benötigen, kann die Dosis auf Vokanamet mit 150 mg Canagliflozin zweimal täglich erhöht werden (siehe unten und Abschnitt 4.4).

Patienten, die von separaten Canagliflozin undMetformin Tabletten umgestellt werden

Bei Patienten, die von separaten Canagliflozin und Metformin Tabletten umgestellt werden, sollte die Anfangsdosis Vokanamet der bereits eingenommenen Gesamttagesdosis von Canagliflozin und Metformin oder der therapeutisch geeigneten Dosis Metformin, die dieser am nächsten kommt, entsprechen.

Vor der Umstellung eines Patienten auf Vokanamet sollte eine Titration von Canagliflozin (zusätzlich zu der optimalen Metformin-Dosis) in Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten, die Vokanamet mit 50 mg Canagliflozin vertragen und eine intensivere Blutzuckerkontrolle benötigen, kann eine Dosiserhöhung auf Vokanamet mit 150 mg Canagliflozin in Erwägung gezogen werden.

Eine Erhöhung der Vokanamet-Dosis von 50 mg auf 150 mg Canagliflozin sollte bei Patienten im Alter von >75 Jahren, bei Patienten mit bekannter Herz-Kreislauf-Erkrankung oder bei anderen Patienten, bei denen die initiale Canagliflozin-induzierte Diurese ein Risiko dargestellt, mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Bei Vorliegen eines nachgewiesenen Volumenmangels wird empfohlen, diesen vor Beginn der Therapie mit Vokanamet zu korrigieren (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn Vokanamet als Kombinationsthe­rapie mit Insulin oder einem Insulinsekretagogon (z. B. einem Sulfonylharnstoff) angewendet wird, kann eine niedrigere Dosis des Insulins oder des Insulinsekreta­gogons in Erwägung gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Da Metformin zum Teil über die Nieren ausgeschieden wird und bei älteren Patienten die Wahrscheinlichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion besonders hoch ist, sollte Vokanamet bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Insbesondere bei älteren Patienten sind regelmäßige Kontrollen der Nierenfunktion erforderlich, um einer Metformin-assoziierten Laktatazidose vorzubeugen. Das Risiko eines Volumenmangels im Zusammenhang mit Canagliflozin sollte beachtet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Vokanamet ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (eGFR < 30 ml/min) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Vor Beginn der Behandlung mit metforminhaltigen Arzneimitteln und danach mindestens einmal jährlich sollte die eGFR ermittelt werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer weiteren Progression der Nierenfunktion­sstörung und bei älteren Patienten sollte die Nierenfunktion häufiger, z. B. alle 3–6 Monate, kontrolliert werden.

Die maximale Tagesdosis von Metformin sollte möglichst auf 2–3 Dosen pro Tag aufgeteilt werden.

Bevor die Einleitung einer Behandlung mit Metformin bei Patienten mit einer eGFR

< 60 ml/min/1,73 m2 erwogen wird, sollten Faktoren, die das Risiko einer Laktatazidose erhöhen können (siehe Abschnitt 4.4), überprüft werden.

Falls keine angemessene Stärke von Vokanamet erhältlich ist, sollten statt der Fixdosiskombination die Einzelsubstanzen angewendet werden (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Empfehlungen zur Dosisanpassung

Eingeschränkte Leberfunktion

Vokanamet ist bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung kontraindiziert, weil es den Wirkstoff Metformin enthält (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Klinische Erfahrungen mit Vokanamet bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung liegen nicht vor.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vokanamet bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen

Vokanamet sollte zweimal täglich, jeweils zu einer Mahlzeit, eingenommen werden, um gastrointestinale Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Metformin zu reduzieren. Die Tabletten sollten als Ganzes geschluckt werden.

Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, sollte diese eingenommen werden, sobald es dem Patienten auffällt. Für den Fall, dass es Zeit für die nächste Dosis ist, sollte der Patient die ausgelassene Dosis nicht nachholen, sondern die nächste Dosis des Arzneimittels zur gewohnten Zeit einnehmen.

4.3 gegenanzeigen

Bestandteile;

schwere Infektion, Schock (siehe Abschnitt 4.4);

Herz- oder respiratorische Insuffizienz, kürzlich aufgetretener Herzinfarkt, Schock;

und 4.5).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Laktatazidose

Laktatazidose, eine sehr seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation, tritt am häufigsten bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion oder kardiorespira­torischer Erkrankung oder Sepsis auf. Bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion kommt es zur Kumulation von Metformin, die das Risiko einer Laktatazidose erhöht.

In Fällen von Dehydrierung (schwerer Diarrhö oder Erbrechen, Fieber oder verminderter Flüssigkeitsau­fnahme) sollte Vokanamet vorübergehend abgesetzt und möglichst Kontakt mit einem Arzt aufgenommen werden.

Eine Behandlung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion akut beeinträchtigen können (wie z. B. Antihypertonika, Diuretika und nichtsteroidale Antirheumatika [NSARs]) sollte bei mit Vokanamet behandelten Patienten mit Vorsicht eingeleitet werden. Weitere Risikofaktoren für eine Laktatazidose sind übermäßiger Alkoholkonsum, Leberfunktion­sstörung, schlecht eingestellter Diabetes, Ketose, langes Fasten und alle mit Hypoxie assoziierten Erkrankungen sowie die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die eine Laktatazidose verursachen können (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Patienten und/oder ihre Betreuer sollten auf das Risiko einer Laktatazidose hingewiesen werden. Eine Laktatazidose ist gekennzeichnet durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Muskelkrämpfe, Asthenie und Hypothermie, gefolgt von Koma. Bei vermuteten Symptomen muss der Patient die Einnahme von Vokanamet beenden und umgehend einen Arzt aufsuchen. Diagnostische Laborwerte sind ein verringerter pH-Wert des Blutes (< 7,35), erhöhte Laktatplasmaspiegel (> 5 mmol/l) sowie eine Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat/Pyruvat-Quotienten.

Die Gefahr einer Laktatazidose muss berücksichtigt werden, wenn unspezifische Symptome wie z. B. Muskelkrämpfe zusammen mit Verdauungsstörun­gen, Bauchschmerzen und schwerer Asthenie auftreten.

Nierenfunktion

Eine eingeschränkte Nierenfunktion ist bei älteren Patienten häufig und asymptomatisch. Besondere Vorsicht ist in Situationen geboten, die zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen können, so z. B. bei Einleitung einer Therapie mit Antihypertonika oder Diuretika und zu Beginn einer Behandlung mit einem NSAR.

Die Wirksamkeit von Canagliflozin bei der Blutzuckerkontrolle ist von der Nierenfunktion abhängig. Bei Patienten mit mäßiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist die Wirksamkeit reduziert und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sbeeinträchti­gung dürfte sie wahrscheinlich völlig fehlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl < 60 ml/min wurde eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen, die mit einem Volumenmangel assoziiert werden (z. B. posturaler Schwindel, orthostatische Hypotonie, Hypotonie), berichtet, besonders unter der 300-mg-Dosis. Zusätzlich wurden bei solchen Patienten häufiger Ereignisse mit erhöhten Kaliumwerten und stärkere Anstiege von Serumkreatinin und Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl < 60 ml/min sollte daher die Canagliflozin-Dosis auf 100 mg täglich begrenzt werden. Bei Patienten mit einer eGFR, die dauerhaft bei < 45 ml/min/1,73 m2 liegt oder einer CrCl, die dauerhaft bei < 45 ml/min liegt, sollte Canagliflozin nicht für die Blutzuckerkontrolle angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Anwendung iodhaltiger Kontrastmittel

Die intravaskuläre Anwendung iodhaltiger Kontrastmittel kann zu einer kontrastmitte­linduzierten Nephropathie führen. Dies kann eine Metformin-Kumulation zur Folge haben und das Risiko einer Laktatazidose erhöhen. Die Behandlung mit Vokanamet muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Chirurgische Eingriffe

Vokanamet muss zur Zeit einer Operation unter Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Therapie darf nicht früher als 48 Stunden nach der Operation oder nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat.

Anwendung bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Nebenwirkungen, die mit einem Volumenmangel assoziiert sind

Aufgrund seines Wirkmechanismus induziert Canagliflozin durch erhöhte renale Glucose-Exkretion [UGE (urinary glucose excretion )] eine osmotische Diurese, die das intravaskuläre Volumen reduzieren und den Blutdruck senken kann (siehe Abschnitt 5.1). In kontrollierten klinischen Studien mit Canagliflozin wurden unter der 300-mg-Dosis vermehrt Nebenwirkungen beobachtet, die mit einem Volumenmangel assoziiert sind (z. B. posturaler Schwindel, orthostatische Hypotonie oder Hypotonie). Sie traten am häufigsten in den ersten drei Monaten auf (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, bei denen ein durch Canagliflozin induzierter Blutdruckabfall ein Risiko darstellen könnte, wie bei Patienten mit bekannter Herz-Kreislauf-Erkrankung, Patienten mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, bei Patienten unter Antihypertonika mit Hypotonie in der Vorgeschichte, bei Patienten, die Diuretika erhalten oder bei älteren Patienten (> 65 Jahre), ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Innerhalb der ersten 6 Wochen nach Behandlungsbeginn mit Canagliflozin wurden für gewöhnlich aufgrund eines Volumenmangels geringe mittlere Abnahmen der eGFR gesehen. Bei Patienten, die -wie oben beschrieben – zu einer größeren intravaskulären Volumenreduktionen neigen, wurden manchmal größere eGFR-Abnahmen (> 30%) gesehen, die sich nach und nach verbesserten und selten eine Unterbrechung der Behandlung mit Canagliflozin erforderten (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, Symptome eines Volumenmangels zu melden. Canagliflozin wird bei Patienten, die Schleifendiuretika erhalten (siehe Abschnitt 4.5) oder bei denen ein Volumenmangel, z. B. durch eine akute (u. a. gastrointestinale) Erkrankung, vorliegt, nicht empfohlen.

Bei Patienten, die Vokanamet erhalten, wird im Falle interkurrenter Erkrankungen, die zu einem Volumenmangel führen können (wie z. B. eine gastrointestinale Erkrankung) eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z. B. körperliche Untersuchung, Blutdruckmessungen, Laboruntersuchungen einschließlich Nierenfunktion­stests) und der Serumelektrolyte empfohlen. Bei Patienten, die unter Vokanamet einen Volumenmangel entwickeln, kann bis zur Korrektur dieses Zustands eine zeitweilige Unterbrechung der Behandlung mit Vokanamet in Betracht gezogen werden. Bei einer Unterbrechung sollte eine häufigere Blutzuckerkontrolle in Betracht gezogen werden.

Diabetische Ketoazidose

Seltene Fälle von diabetischer Ketoazidose (DKA), einschließlich lebensbedrohlicher und tödlich verlaufender Fälle, wurden bei Patienten berichtet, die eine Behandlung mit SGLT-2-Inhibitoren einschließlich Canagliflozin erhielten. In einer Reihe von Fällen zeigte sich ein untypisches Krankheitsbild mit nur mäßig erhöhtem Blutzuckerspiegel unter 14 mmol/l (250 mg/dl). Ob eine DKA mit größerer Wahrscheinlichkeit bei höheren Dosen von Canagliflozin auftritt, ist nicht bekannt. Das Risiko einer DKA scheint bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Nierenfunktion­sstörung, die Insulin benötigen, höher zu sein.

Das Risiko einer diabetischen Ketoazidose muss beim Auftreten von unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Bauchschmerzen, übermäßigem Durst, Schwierigkeiten beim Atmen, Verwirrtheit, ungewöhnlicher Müdigkeit oder Schläfrigkeit in Betracht gezogen werden. Unabhängig vom Blutzuckerspiegel sollten Patienten beim Auftreten dieser Symptome unverzüglich auf eine Ketoazidose hin untersucht werden.

Bei Patienten, bei denen ein Verdacht auf eine DKA besteht oder eine DKA diagnostiziert wurde, ist die Behandlung mit Vokanamet sofort abzusetzen.

Die Behandlung sollte bei Patienten unterbrochen werden, die aufgrund größerer chirurgischer Eingriffe oder akuter schwerer Erkrankungen in ein Krankenhaus aufgenommen werden. Bei diesen Patienten wird eine Überwachung der Ketonkörperkon­zentration empfohlen. Die Ermittlung der Ketonkörperkon­zentration im Blut ist der Ermittlung der Konzentration im Urin vorzuziehen. Die Behandlung mit Vokanamet kann erneut aufgenommen werden, wenn die Ketonkörperkon­zentration normal ist und sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat.

Vor Beginn einer Behandlung mit Vokanamet sind Faktoren in der Anamnese des Patienten, die ihn für eine Ketoazidose prädisponieren könnten, abzuwägen.

Zu den Patienten, für die ein erhöhtes Risiko einer DKA bestehen könnte, gehören Patienten mit einer geringen Funktionsreserve der Beta-Zellen (z. B. Patienten mit Typ-2-Diabetes und niedrigem C-Peptid oder latentem Autoimmundiabetes bei Erwachsenen (LADA) oder Patienten mit anamnestisch bekannter Pankreatitis), Patienten mit Erkrankungen, die zu eingeschränkter Nahrungsaufnahme oder schwerer Dehydrierung führen, Patienten bei denen die Insulindosis herabgesetzt wird und Patienten mit erhöhtem Insulinbedarf infolge einer akuten Krankheit, einer Operation oder Alkoholmissbrauchs. Bei diesen Patienten sind SGLT-2-Inhibitoren mit Vorsicht anzuwenden.

Die Wiederaufnahme der Behandlung mit einem SGLT-2-Inhibitor wird bei Patienten nicht empfohlen, die unter der Behandlung mit einem SGLT-2-Inhibitor zuvor eine DKA entwickelt hatten, es sei denn, es wurde ein anderer eindeutiger auslösender Faktor ermittelt und beseitigt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Canagliflozin bei Patienten mit Typ-1-Diabetes ist bisher nicht belegt und Vokanamet sollte nicht für die Behandlung von Patienten mit Typ-1-Diabetes eingesetzt werden. Auf der Grundlage begrenzter Daten aus klinischen Studien scheint eine DKA häufig aufzutreten, wenn Patienten mit Typ-1-Diabetes mit SGLT-2-Inhibitoren behandelt werden.

Amputationen an den unteren Gliedmaßen

In klinischen Langzeitstudien mit Canagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und mit einer nachgewiesenen Herz-Kreislauf-Erkrankung oder mindestens 2 Risikofaktoren für eine HerzKreislauf-Erkrankung war Canagliflozin im Vergleich zu Placebo mit einem erhöhten Risiko von Amputationen an den unteren Gliedmaßen assoziiert (0,63 bzw. 0,34 Ereignisse pro 100 Patienten­jahre), und diese Erhöhung trat vor allem im Zehen- und Mittelfußbereich auf (siehe Abschnitt 4.8.). In einer klinischen Langzeitstudie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und diabetischer Nephropathie wurde bei mit Canagliflozin 100 mg behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo kein Unterschied hinsichtlich des Risikos von Amputationen an den unteren Gliedmaßen beobachtet. In dieser Studie wurden die nachstehend beschriebenen Vorsichtsmaßnahmen angewendet. Da ein zugrundeliegender Mechanismus nicht nachgewiesen werden konnte, sind die Risikofaktoren für Amputationen, abgesehen von generellen Risikofaktoren, nicht bekannt.

Vor Beginn einer Behandlung mit Vokanamet sind Faktoren in der Anamnese des Patienten zu berücksichtigen, die das Risiko für eine Amputation erhöhen könnten. Als Vorsichtsmaßnahme sollte in Erwägung gezogen werden, Patienten mit höherem Risiko für Amputationen sorgfältig zu überwachen und Patienten über die Wichtigkeit einer routinemäßigen präventiven Fußpflege und das Aufrechterhalten einer ausreichenden Hydration zu beraten. Auch sollte in Erwägung gezogen werden, die Therapie mit Vokanamet bei Patienten abzusetzen, bei denen Ereignisse eintreten, die einer Amputation vorausgehen können, wie etwa ein Hautgeschwür an den unteren Gliedmaßen, Infektionen, Osteomyelitis oder Gangrän.

Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän)

Nach dem Inverkehrbringen wurden Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (auch als Fournier-Gangrän bezeichnet) bei weiblichen und männlichen Patienten gemeldet, die SGLT2-Hemmer einnahmen. Hierbei handelt es sich um ein seltenes, aber schwerwiegendes und potenziell lebensbedrohliches Ereignis, das einen dringenden chirurgischen Eingriff und eine Behandlung mit Antibiotika erfordert.

Den Patienten sollte empfohlen werden, sich an einen Arzt zu wenden, wenn bei ihnen die Symptome Schmerzen, Berührungsempfin­dlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Bereich der Genitalien oder des Perineum gleichzeitig mit Fieber oder Unwohlsein auftreten. Beachten Sie, dass im Vorfeld einer nekrotisierenden Fasziitis Infektionen des Urogenitaltrakts oder Perinealabszesse auftreten können. Bei Verdacht auf Fournier-Gangrän ist Vokanamet abzusetzen und unverzüglich eine Behandlung (u. a. die Gabe von Antibiotika und chirurgisches Debridement) einzuleiten.

Hämatokrit-Erhöhung

Unter der Canagliflozin-Behandlung wurden Hämatokrit-Erhöhungen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Deshalb ist bei Patienten mit bereits erhöhtem Hämatokrit sorgfältige Überwachung geboten.

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Bei älteren Patienten kann das Risiko für einen Volumenmangel höher sein, sie werden mit größerer Wahrscheinlichkeit mit Diuretika behandelt und haben eher eine eingeschränkte Nierenfunktion. Bei Patienten im Alter von > 75 Jahren unter Therapie mit Canagliflozin wurde eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen berichtet, die mit einem Volumenmangel assoziiert werden (z. B. posturaler Schwindel, orthostatische Hypotonie oder Hypotonie). Zusätzlich wurden bei diesen Patienten größere Abnahmen der eGFR berichtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Genitale Pilzinfektionen

Im Einklang mit dem Mechanismus der Natrium-Glucose-Co-Transporter-2(SGLT2)-Hemmung mit erhöhter UGE wurden in klinischen Studien mit Canagliflozin bei Frauen vulvovaginale Kandidosen und bei Männern Balanitis oder Balanoposthitis berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Frauen und Männer mit genitalen Pilzinfektionen in der Anamnese entwickelten mit größerer Wahrscheinlichkeit eine Infektion. Balanitis oder Balanoposthitis traten primär bei nicht beschnittenen Patienten auf, die in einigen Fällen zu einer Phimose und/oder einer Zirkumzision führte. Die Mehrzahl der genitalen Pilzinfektionen wurde mit topischen Antimykotika behandelt, die unter Fortsetzung der Behandlung mit Vokanamet entweder von einem Arzt verschrieben oder im Rahmen einer Selbstbehandlung angewendet wurden.

Harnwegsinfek­tionen

Nach Markteinführung wurden Fälle von komplizierten Harnwegsinfek­tionen, einschließlich Pyelonephritis und Urosepsis, bei Patienten, die Canagliflozin einnahmen, gemeldet.. Häufig führten diese komplizierten Harnwegsinfektionen zur Unterbrechung der Behandlung. Bei Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen sollte eine temporäre Unterbrechung der Behandlung mit Canagliflozin in Betracht gezogen werden.

Herzinsuffizienz

Erfahrungen zu Patienten mit der NYHA (New York Heart Association)-Klasse III sind begrenzt, und es liegen keine Erfahrungen aus klinischen Studien mit Canagliflozin bei NYHA-Klasse IV vor.

Urin-Laboruntersuchun­gen

Aufgrund des Wirkmechanismus von Canagliflozin fällt bei Patienten, die Vokanamet einnehmen, der Test auf Glucose im Urin positiv aus.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Studien zu pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Vokanamet liegen nicht vor; jedoch wurden Studien mit den jeweiligen Einzelwirkstoffen (Canagliflozin und Metformin) durchgeführt. Die gleichzeitige Anwendung von Canagliflozin (300 mg einmal täglich) und Metformin (2.000 mg einmal täglich) hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin oder Metformin.

Canagliflozin

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Diuretika

Canagliflozin kann einen additiven Effekt auf die Wirkung von Diuretika haben und das Risiko für Dehydratation und Hypotonie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Anwendung von Canagliflozin bei Patienten, die Schleifendiuretika erhalten, wird nicht empfohlen.

Insulin und Insulinsekretagoga

Insulin und Insulinsekretagoga, wie Sulfonylharnstoffe, können Hypoglykämien verursachen. Daher kann eine niedrigere Dosis des Insulins oder des Insulinsekreta­gogons erforderlich sein, um das Hypoglykämie-Risiko bei kombinierter Anwendung mit Vokanamet zu senken (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Canagliflozin

Die Metabolisierung von Canagliflozin erfolgt hauptsächlich durch eine über die UDP-Glukuronosyltran­sferasen 1A9 (UGT1A9) und 2B4 (UGT2B4) vermittelte Glukuronid-Konjugation. Canagliflozin wird durch P-Glykoprotein (P-gp) und das Brustkrebs-Resistenz-Protein (Breast Cancer Resistance Protein , BCRP) transportiert.

Enzyminduktoren (wie Johanniskraut [Hypericum perforatum ], Rifampicin, Barbiturate, Phenytoin, Carbamazepin, Ritonavir, Efavirenz) können zu einer verminderten Bioverfügbarkeit von Canagliflozin führen. Nach gleichzeitiger Anwendung von Canagliflozin und Rifampicin (einem Induktor verschiedener aktiver Transporter und Arzneimittel-metabolisierender Enzyme) wurden Abnahmen der systemischen Bioverfügbarkeit (Area under the curve, AUC) und der Spitzenkonzen­tration (Cmax) von Canagliflozin um 51% bzw. 28% beobachtet. Diese Abnahmen der Bioverfügbarkeit von Canagliflozin können die Wirksamkeit vermindern.

Wenn ein kombinierter Induktor dieser UGT-Enzyme und Transportproteine gleichzeitig mit Canagliflozin angewendet werden muss, ist eine Überwachung der glykämischen Kontrolle angebracht, um das Ansprechen auf Canagliflozin bewerten zu können. Wenn ein Induktor dieser UGT-Enzyme gleichzeitig mit Canagliflozin angewendet werden muss, kann bei Patienten, die gegenwärtig Canagliflozin 50 mg zweimal täglich vertragen und eine zusätzliche glykämische Kontrolle benötigen, eine Erhöhung der Vokanamet-Dosis auf 150 mg Canagliflozin zweimal täglich in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Cholestyramin kann möglicherweise die Resorption von Canagliflozin reduzieren. Die Einnahme von Canagliflozin sollte mindestens 1 Stunde vor oder 4–6 Stunden nach Einnahme des Gallensäurenbinders erfolgen, um eine mögliche Interferenz bei der Resorption zu minimieren.

Wechselwirkun­gsstudien lassen vermuten, dass die Pharmakokinetik von Canagliflozin durch Metformin, Hydrochlorothiazid, orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Ciclosporin und/oder Probenecid nicht verändert wird.

Auswirkungen von Canagliflozin auf andere Arzneimittel

Digoxin

Die Kombination von Canagliflozin 300 mg einmal täglich für 7 Tage mit einer Einzeldosis von 0,5 mg Digoxin gefolgt von 0,25 mg täglich für 6 Tage führte zu einem 20%igen Anstieg der AUC und einem 36%igen Anstieg der Cmax von Digoxin, wahrscheinlich durch Hemmung von P-gp.

Es wurde festgestellt, dass Canagliflozin P-gp in vitro hemmt. Patienten, die Digoxin oder andere Herzglykoside (z. B. Digitoxin) einnehmen, sollten angemessen überwacht werden.

Dabigatran

Die Auswirkung einer gleichzeitigen Anwendung von Canagliflozin (einem schwachen P-gp-Inhibitor) auf Dabigatranetexilat (ein P-gp-Substrat) wurde nicht untersucht. Da die Konzentration von Dabigatran durch Canagliflozin erhöht sein kann, sollte eine Überwachung erfolgen (auf Anzeichen für Blutungen oder Anämie), wenn Dabigatran mit Canagliflozin kombiniert wird.

Simvastatin

Die Kombination von Canagliflozin 300 mg einmal täglich für 6 Tage mit einer Einzeldosis Simvastatin 40 mg (einem CYP3A4-Substrat) führte zu einem 12%igen Anstieg der AUC und einem 9%igen Anstieg der Cmax von Simvastatin und zu einem 18%igen Anstieg der AUC und einem 26%igen Anstieg der Cmax von Simvastatinsäure. Die Erhöhung dieser Parameter von Simvastatin und Simvastatinsäure werden nicht als klinisch relevant erachtet.

Eine Hemmung des BCRP durch Canagliflozin im intestinalen Bereich kann nicht ausgeschlossen werden. Bei Arzneimitteln, die durch BCRP transportiert werden, wie z. B. bestimmte Statine wie Rosuvastatin und einige Arzneimittel gegen Krebs, kann es deshalb zu erhöhten Expositionen kommen.

In Wechselwirkun­gsstudien hatte Canagliflozin im Steady-state keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Metformin, oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Glibenclamid, Paracetamol, Hydrochlorothiazid oder Warfarin.

Wechselwirkungen zwischen Arzneimittel und Laboruntersuchun­gen

1,5-AG Assay

Ein Anstieg der renalen Glucose-Ausscheidung durch Canagliflozin kann fälschlicherweise den 1,5-Anhydroglucitol Spiegel (1,5-AG) verringern und macht die Messung von 1,5-AG bei der Bewertung der glykämischen Kontrolle unzuverlässig. Daher sollte man die 1,5-AG Assays nicht für die Bewertung der glykämischen Kontrolle bei Patienten heranziehen, die mit Vokanamet behandelt werden. Für weitere Informationen ist es ratsam, den zuständigen Hersteller des 1,5-AG Assay zu kontaktieren.

Metformin

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Alkohol

Alkoholvergiftung ist mit einem erhöhten Risiko für eine Laktatazidose assoziiert, insbesondere in Zusammenhang mit Fasten, Mangelernährung oder Leberfunktion­sstörung. Auf Alkoholkonsum und die Anwendung alkoholhaltiger Arzneimittel sollte verzichtet werden.

lodhaltige Kontrastmittel

Die intravaskuläre Anwendung iodhaltiger Kontrastmittel bei radiologischen Untersuchungen kann zu Nierenversagen mit nachfolgender Akkumulation von Metformin und Gefahr einer Laktatazidose führen. Die Behandlung mit Vokanamet muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden

Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Kationische Arzneimittel

Kationische Arzneimittel, die mittels Sekretion in die Nierentubuli ausgeschieden werden (z. B. Cimetidin) können mit Metformin interagieren, indem sie um die gemeinsamen tubulären Transportsysteme in den Nieren konkurrieren. In einer Studie mit sieben gesunden Probanden erhöhte Cimetidin in einer Dosierung von 400 mg zweimal täglich die AUC von Metformin um 50% und die Cmax um 81%. Daher sollten engmaschige Blutzuckerkon­trollen, Dosisanpassungen im Rahmen der empfohlenen Dosierungsbereiche und Veränderungen der antidiabetischen Behandlung in Erwägung gezogen werden, wenn gleichzeitig kationische Arzneimittel gegeben werden, die durch Sekretion in die Nierentubuli ausgeschieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Kombinationen, bei deren Anwendung Vorsicht geboten ist

Einige Arzneimittel können die Nierenfunktion ungünstig beeinflussen und dadurch das Risiko einer Laktatazidose erhöhen, wie z. B. NSARs einschließlich selektiver Cyclooxygenase(COX)-2-Hemmer, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorantago­nisten und Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika. Zu Beginn der Behandlung mit solchen Arzneimitteln oder bei ihrer Anwendung in Kombination mit Metformin ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Glukokortikoide (bei Anwendung mittels systemischer und lokaler Applikation), Beta-2-Agonisten und Diuretika besitzen eine intrinsische blutzuckerste­igernde Wirkung. Der Patient sollte darüber informiert und die Häufigkeit der Blutzuckerkon­trollen erhöht werden, insbesondere zu Beginn einer Behandlung mit derartigen Arzneimitteln. Bei Bedarf sollte die Dosis blutzuckersenkender Arzneimittel während der Therapie mit dem anderen Arzneimittel sowie beim Absetzen dieser Therapie angepasst werden.

Aufgrund ihrer Fähigkeit, die Nierenfunktion zu reduzieren, können Diuretika (insbesondere Schleifendiuretika) das Risiko einer Metformin-assoziierten Laktatazidose steigern.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Canagliflozin allein oder als Bestandteil von Vokanamet bei Schwangeren liegen keine Daten vor. Tierexperimentelle Studien zu Canagliflozin haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Begrenztes Datenmaterial zur Anwendung von Metformin bei schwangeren Frauen enthält keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen. Tierexperimentelle Studien zu Metformin ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen auf die Schwangerschaft, die embryonale/fetale Entwicklung, den Verlauf der Geburt oder die postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Vokanamet sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung mit Vokanamet beendet werden.

Stillzeit

Studien mit kombinierter Anwendung der in Vokanamet enthaltenen Wirkstoffe bei laktierenden Tieren wurden nicht durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Canagliflozin und/oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamis­chen/toxikolo­gischen Daten vom Tier zeigen, dass Canagliflozin/Me­tabolite in die Milch übergehen und dass sie pharmakologisch bedingte Wirkungen bei den gesäugten Nachkommen und bei juvenilen Ratten hatten, die Canagliflozin ausgesetzt waren (siehe Abschnitt 5.3). Metformin wird in geringen Mengen in die menschliche Muttermilch ausgeschieden. Ein Risiko für Neugeborene / Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Vokanamet sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Die Auswirkungen von Vokanamet auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht. In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen von Canagliflocin und Metformin beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Maschinen

Vokanamet hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Wenn Vokanamet als Kombinationsthe­rapie mit Insulin oder einem Insulinsekretagogon angewendet wird, sollten die Patienten auf das erhöhte Risiko einer Hypoglykämie sowie Nebenwirkungen, die mit einem Volumenmangel assoziiert sind, wie z. B. posturaler Schwindel, aufmerksam gemacht werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).

4.8 nebenwirkungen

Canagliflozin

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Canagliflozin wurde an 22.645 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus evaluiert, einschließlich der Evaluierung von Canagliflozin in Kombination mit Metformin bei 16.334 Patienten. Zusätzlich wurde eine 18-wöchige, placebokontro­llierte Doppelblindstudie der Phase 2 zur zweimal täglichen Behandlung (Canagliflozin 50 mg oder 150 mg in Kombination mit Metformin 500 mg) an 279 Patienten durchgeführt, von denen 186 Patienten mit Canagliflozin als Add-on Therapie zu Metformin behandelt wurden.

Die primäre Auswertung der Sicherheit und Verträglichkeit erfolgte anhand einer gepoolten Analyse (N = 2.313) von vier 26-wöchigen placebokontro­llierten klinischen Studien (Monotherapie und Kombinationsthe­rapie mit Metformin, Metformin und einem Sulfonylharnstoff sowie Metformin und Pioglitazon). Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Behandlung waren Hypoglykämie bei Kombination mit Insulin oder einem Sulfonylharnstoff, vulvovaginale Kandidosen, Harnwegsinfektionen und Polyurie oder Pollakisurie (erhöhte Miktionshäufig­keit). Nebenwirkungen, die zu einem Therapieabbruch bei > 0,5% aller in diesen Studien mit Canagliflozin behandelten Patienten führten, waren vulvovaginale Kandidosen (0,7% der Patientinnen) und Balanitis oder Balanoposthitis (0,5% der Patienten). Um die berichteten unerwünschten Ereignisse als Nebenwirkungen (siehe Tabelle 2) zu identifizieren, wurden zusätzliche Sicherheitsanalysen der Daten (einschließlich der Langzeitdaten) von dem gesamten Studienprogramm mit Canagliflozin (placebound aktiv kontrollierte Studien) durchgeführt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen in Tabelle 2 basieren auf der gepoolten Analyse der oben beschriebenen placebo- und aktiv kontrollierten klinischen Studien. Nebenwirkungen berichtet aus weltweiter Anwendung nach Markteinführung von Canagliflozin sind ebenso in der Tabelle enthalten. Die Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklassen klassifiziert. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten < 1/10.000, nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

aIn Assoziation mit einem Volumenmangel; siehe Abschnitt 4.4. und Beschreibung der nachstehenden Nebenwirkung.

bSiehe Abschnitt 4.4. und Beschreibung der nachstehenden Nebenwirkung.

c Siehe Beschreibung der nachstehenden Nebenwirkung.

d siehe Abschnitt 4.4.

eDie Sicherheitsprofile der einzelnen Pivotalstudien (einschließlich Studien mit Patienten mit mäßiger Einschränkung

der Nierenfunktion, älteren Patienten [> 55 Jahre bis < 80 Jahre]; Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem – und renalem – Risiko) waren im Allgemeinen mit den in dieser Tabelle aufgeführten Nebenwirkungen konform.

fDurst schließt die Termini Durst, Mundtrockenheit und Polydipsie ein.

gAusschlag schließt die Termini erythematöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulärer Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, pruritischer Ausschlag, pustulöser Ausschlag und vesikulärer Ausschlag ein.

hIn Verbindung mit Knochenfraktur; siehe Beschreibung der nachstehenden Nebenwirkung.

iPolyurie oder Pollakisurie schließt die Termini Polyurie, Pollakisurie, Miktionsdrang, Nykturie und erhöhte Urinausscheidun­g ein.

jVulvovaginale Kandidose schließt die Termini vulvovaginale Kandidose, vulvovaginale Pilzinfektion, Vulvovaginitis, vaginale Infektion, Vulvitis und genitale Pilzinfektion ein.

kBalanitis oder Balanoposthitis schließt die Termini Balanitis, Balanoposthitis, Candida-Balanitis und genitale Pilzinfektion ein.

lDie mittleren prozentualen Anstiege gegenüber dem Ausgangswert betrugen unter Canagliflozin 100 mg und 300 mg versus Placebo beim Gesamtcholesterin 3,4% und 5,2% versus 0,9%, beim HDL-Cholesterin 9,4% und 10,3% versus 4,0%, beim LDL-Cholesterin 5,7% und 9,3% versus 1,3%, beim Nicht-HDL-Cholesterin 2,2% und 4,4% versus 0,7% und bei den Triglyzeriden 2,4% und 0,0% versus 7,6%.

mDie mittleren Änderungen gegenüber dem Ausgangswert beim Hämatokrit betrugen 2,4% bzw. 2,5% unter Canagliflozin 100 mg und 300 mg im Vergleich zu 0,0% unter Placebo.

nDie mittleren prozentualen Änderungen gegenüber dem Ausgangswert beim Kreatinin betrugen 2,8% bzw. 4,0% unter Canagliflozin 100 mg und 300 mg im Vergleich zu 1,5% unter Placebo.

oDie mittleren prozentualen Änderungen gegenüber dem Ausgangswert beim Blutharnstoff-Stickstoff betrugen 17,1% bzw. 18,0% unter Canagliflozin 100 mg und 300 mg im Vergleich zu 2,7% unter Placebo.

pDie mittleren prozentualen Änderungen gegenüber dem Ausgangswert beim Kalium im Blut betrugen 0,5% bzw.

1,0% unter Canagliflozin 100 mg und 300 mg im Vergleich zu 0,6% unter Placebo.

qDie mittleren prozentualen Änderungen gegenüber dem Ausgangswert beim Serum-Phosphat betrugen 3,6% bzw.

5,1% unter Canagliflozin 100 mg und 300 mg im Vergleich zu 1,5% unter Placebo.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Amputation an den unteren Gliedmaßen

Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die nachweislich eine Herz-Kreislauf-Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen aufwiesen, war Canagliflozin mit einem erhöhten Risiko für eine Amputation an den unteren Gliedmaßen assoziiert, wie im Integrierten CANVAS-Programm zu beobachten war, das aus der Studie CANVAS und der Studie CANVAS-R bestand, zwei groß angelegten, randomisierten, placebokontro­llierten Langzeitstudien mit 10.134 Patienten. Das Ungleichgewicht trat bereits in den ersten 26 Wochen der Therapie auf.

Patienten wurden in den Studien CANVAS und CANVAS-R durchschnittlich 5,7 bzw. 2,1 Jahre nachbeobachtet. Unabhängig von der Behandlung mit Canagliflozin oder Placebo war das Risiko für eine Amputation bei Patienten mit einer früheren Amputation, peripheren Gefäßerkrankungen und Neuropathie in der Anamnese des Ausgangszeitpunkts am höchsten. Das Risiko für eine Amputation an den unteren Gliedmaßen war nicht dosisabhängig. Die Amputationser­gebnisse des Integrierten CANVAS-Programms sind in Tabelle 3 dargestellt.

Beim Risiko von Amputationen an den unteren Gliedmaßen im Zusammenhang mit der Anwendung von Canagliflozin 100 mg gab es in einer Langzeitstudie zu renalen Ergebnissen bei 4.397 Patienten mit Typ-2-Diabetes und diabetischer Nephropathie im Vergleich zu Placebo keinen Unterschied (1,2 bzw. 1,1 Ereignisse pro 100 Patientenjahre [HR: 1,11; 95% KI 0,79; 1,56]) (siehe Abschnitt 4.4). In anderen Typ-2-Diabetes-Studien mit Canagliflozin, in die eine Population von 8.114 Diabetikern eingeschlossen war, wurden keine Unterschiede hinsichtlich des Risikos für eine Amputation an den unteren Gliedmaßen im Vergleich zur Kontrollgruppe beobachtet.

Anmerkung: Die Inzidenz basiert auf der Anzahl der Patienten mit mindestens einer Amputation, nicht der Gesamtanzahl der Amputationsere­ignisse. Die Nachbeobachtung eines Patienten wird von Tag 1 bis zum Datum des ersten Amputationsere­ignisses berechnet. Bei einigen Patienten wurden Mehrfachamputa­tionen durchgeführt. Der Prozentsatz der kleinen und größeren Amputationen basiert auf der jeweils höchstgradigen Amputation des Patienten.

zeh und mittelfuß

^ Knöchel, unterhalb des Knies und oberhalb des Knies

Bei den Studienteilnehmern im CANVAS-Programm, die sich einer Amputation unterziehen mussten, waren Zeh und Mittelfuß die häufigsten Lokalisationen (71%) in beiden Behandlungsgruppen (siehe Tabelle 3). Mehrfachamputa­tionen (teilweise an beiden unteren Gliedmaßen) wurden in beiden Behandlungsgruppen selten und in ähnlichem Ausmaß beobachtet.

Infektionen der unteren Gliedmaßen, diabetische Fußulzera, periphere arterielle Erkrankungen und Gangrän waren die häufigsten medizinischen Ereignisse, die mit der Notwendigkeit einer Amputation in beiden Behandlungsgruppen einhergingen (siehe Abschnitt 4.4).

Mit Volumenmangel assoziierte Nebenwirkungen

In der gepoolten Analyse der vier 26-wöchigen placebokontro­llierten Studien betrug die Inzidenz aller mit einem Volumenmangel assoziierten Nebenwirkungen (z. B. posturaler Schwindel, orthostatische Hypotonie, Hypotonie, Dehydrierung und Synkope) 1,2% unter Canagliflozin 100 mg einmal täglich, 1,3% unter Canagliflozin 300 mg einmal täglich und 1,1% unter Placebo. Die Inzidenz war in den beiden aktiv kontrollierten Studien unter Behandlung mit Canagliflozin mit denen der Komparatoren vergleichbar.

In einer der speziellen kardiovaskulären Langzeitstudien (CANVAS), in der die Patienten generell älter waren und eine höhere Rate Diabetes-bedingter Komplikationen aufwiesen, betrugen die Inzidenzraten von Nebenwirkungen mit Bezug auf einen Volumenmangel 2,3 Ereignisse unter Canagliflozin 100 mg, 2,9 Ereignisse unter Canagliflozin 300 mg und 1,9 Ereignisse unter Placebo, jeweils pro 100 Patientenjahre.

Zur Beurteilung der Risikofaktoren für diese Nebenwirkungen wurde, unter Einschluss beider Canagliflozin-Dosen, eine größere gepoolte Analyse der Patientendaten (N = 12.441) aus 13 kontrollierten Phase-3– und Phase-4-Studien durchgeführt. In dieser gepoolten Analyse wiesen Patienten mit Schleifendiuretika, Patienten mit einer eGFR von 30 ml/min/1,7­3 m2 bis

< 60 ml/min/1,73 m2 und Patienten im Alter von > 75 Jahren generell eine höhere Inzidenz dieser Nebenwirkungen auf. Für Patienten mit Schleifendiuretika betrugen die Inzidenzraten 5,0 Ereignisse unter Canagliflozin 100 mg und 5,7 Ereignisse unter Canagliflozin 300 mg im Vergleich zu

4,1 Ereignissen in der Kontrollgruppe, jeweils pro 100 Patientenjahre unter Exposition. Für Patienten mit einer Ausgangs-eGFR von 30 ml/min/1,73 m2 bis < 60 ml/min/1,73 m2 betrugen die Inzidenzraten 5,2 Ereignisse unter Canagliflozin 100 mg und 5,4 Ereignisse unter Canagliflozin 300 mg im Vergleich zu 3,1 Ereignissen in der Kontrollgruppe, jeweils pro 100 Patientenjahre unter Exposition. Bei Patienten im Alter von > 75 Jahren betrugen die Inzidenzraten 5,3 Ereignisse unter Canagliflozin 100 mg und 6,1 Ereignisse unter Canagliflozin 300 mg im Vergleich zu 2,4 Ereignissen in der Kontrollgruppe, jeweils pro 100 Patientenjahre (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

In der speziellen kardiovaskulären Studie und der größeren gepoolten Analyse sowie in einer speziellen Studie zu renalen Ergebnissen waren Abbrüche aufgrund von Nebenwirkungen und schwerwiegenden mit einem Volumenmangel assoziierten Nebenwirkungen unter Canagliflozin nicht erhöht.

Hypoglykämie bei Kombinationsthe­rapie mit Insulin oder Insulinsekretagoga

Bei Anwendung als Monotherapie oder als Kombinationsthe­rapie mit Metformin war die Häufigkeit von Hypoglykämien in den Behandlungsgruppen einschließlich der Placebogruppe gering (ca. 4%). Bei Anwendung von Canagliflozin zusätzlich zu einer Insulintherapie wurden Hypoglykämien bei 49,3%, 48,2% bzw. 36,8% der Patienten beobachtet, die mit Canagliflozin 100 mg einmal täglich, Canagliflozin 300 mg einmal täglich bzw. Placebo behandelt wurden. Schwere Hypoglykämien traten bei 1,8%, 2,7% bzw. 2,5% der Patienten auf, die mit Canagliflozin 100 mg einmal täglich, Canagliflozin 300 mg einmal täglich bzw. Placebo behandelt wurden. Bei Anwendung von Canagliflozin zusätzlich zu einer Therapie mit Sulfonylharnstoff wurden Hypoglykämien bei 4,1%, 12,5% und 5,8% der Patienten beobachtet, die mit Canagliflozin 100 mg einmal täglich, Canagliflozin 300 mg einmal täglich bzw. Placebo behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Genitale Pilzinfektionen

Vulvovaginale Kandidosen (einschließlich Vulvovaginitis und vulvovaginale Pilzinfektion) wurden bei 10,4% der mit Canagliflozin 100 mg einmal täglich und 11,4% der mit Canagliflozin 300 mg einmal täglich behandelten Patientinnen beobachtet, im Vergleich zu 3,2% bei den mit Placebo behandelten Patientinnen. Die meisten Berichte über vulvovaginale Kandidosen erfolgten in den ersten vier Monaten der Behandlung mit Canagliflozin. Von den Patientinnen, die Canagliflozin einnahmen, erkrankten 2,3% an mehr als einer Infektion. Insgesamt brachen 0,7% aller Patientinnen die Behandlung mit Canagliflozin aufgrund einer vulvovaginalen Kandidose ab (siehe Abschnitt 4.4). Im CANVAS-Programm war die durchschnittliche (mediane) Infektionsdauer in der Canagliflozin-Gruppe länger als in der Placebo-Gruppe

Candida-Balanitis oder Balanoposthitis trat bei männlichen Patienten mit einer Rate von 2,98 bzw. 0,79 Ereignissen pro 100 Patientenjahre unter Canagliflozin bzw. Placebo auf. Von den männlichen Patienten, die Canagliflozin einnahmen, hatten 2,4% mehr als eine Infektion. Ein Absetzen von Canagliflozin bei männlichen Patienten aufgrund von Candida-Balanitis oder Balanoposthitis erfolgte mit einer Rate von 0,37 Ereignissen pro 100 Patientenjahre. Eine Phimose trat unter Canagliflozin bzw. Placebo mit einer Rate von 0,39 bzw. 0,07 Ereignissen pro 100 Patientenjahre auf. Eine Zirkumzision wurde unter Canagliflozin bzw. Placebo mit einer Rate von 0,31 bzw. 0,09 Ereignissen pro 100 Patientenjahre durchgeführt (siehe Abschnitt 4.4).

Harnwegsinfek­tionen

In klinischen Studien wurden Harnwegsinfektionen unter 100 mg und 300 mg Canagliflozin (5,9% bzw. 4,3%) häufiger berichtet als unter Placebo (4%). Die meisten Infektionen waren leicht bis mäßig und nicht mit einer Zunahme schwerwiegender Nebenwirkungen verbunden. In diesen Studien sprachen die Patienten auf eine Standardtherapie unter Fortsetzung der Behandlung mit Canagliflozin an.

Nach Markteinführung wurden jedoch Fälle von komplizierten Harnwegsinfek­tionen, einschließlich Pyelonephritis und Urosepsis, bei Patienten, die Canagliflozin einnahmen, gemeldet. Häufig wurde bei diesen komplizierten Harnwegsinfektionen die Behandlung unterbrochen.

Knochenbrüche

In einer kardiovaskulären Studie (CANVAS) mit 4.327 behandelten Teilnehmern mit bekannter HerzKreislauf-Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen betrugen die Inzidenzraten aller bewerteten Knochenfrakturen unter Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo 1,6 Ereignisse, 1,8 Ereignisse bzw. 1,1 Ereignisse, jeweils pro 100 Patientenjahre der Nachbeobachtung. Dieses Ungleichgewicht wurde innerhalb der ersten 26 Wochen der Therapie beobachtet.

In zwei anderen Langzeitstudien sowie in Studien, die an der allgemeinen Population von Diabetikern durchgeführt wurden, wurde bei Canagliflozin im Vergleich zur Kontrolle kein Unterschied bezüglich des Risikos von Knochenbrüchen beobachtet. In einer zweiten kardiovaskulären Studie (CANVAS-R) mit 5.807 behandelten Teilnehmern mit bekannter Herz-Kreislauf-Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren betrugen die Inzidenzraten aller bewerteten Knochenfrakturen unter Canagliflozin bzw. Placebo 1,1 Ereignisse bzw. 1,3 Ereignisse, jeweils pro 100 Patientenjahre der Nachbeobachtung.

In einer Langzeitstudie zu renalen Ergebnissen bei 4.397 behandelten Teilnehmern mit Typ-2-Diabetes und diabetischer Nephropathie betrugen die Inzidenzraten aller bewerteten Knochenbrüche sowohl bei Canagliflozin 100 mg als auch bei Placebo 1,2 Ereignisse pro 100 Patientenjahre der Nachbeobachtung. In anderen Typ-2-Diabetes-Studien mit Canagliflozin, in die eine allgemeine Population von 7.729 Diabetikern eingeschlossen war und in denen Knochenbrüche bewertet wurden, betrugen die Inzidenzraten aller bewerteten Knochenfrakturen unter Canagliflozin bzw. Komparator 1,2 Ereignisse bzw. 1,1 Ereignisse pro 100 Patientenjahre der Nachbeobachtung. Nach 104 Behandlun­gswochen beeinträchtigte Canagliflozin die Knochendichte nicht nachteilig.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

In einer gepoolten Analyse von 13 placebokon­trollierten und aktiv kontrollierten Studien entsprach das Sicherheitsprofil von Canagliflozin bei älteren Patienten im Allgemeinen dem der jüngeren Patienten. Patienten im Alter von > 75 Jahren hatten eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen mit Bezug auf einen Volumenmangel (wie posturaler Schwindel, orthostatische Hypotonie, Hypotonie) mit Inzidenzraten von 5,3 Ereignissen, 6,1 Ereignissen bzw. 2,4 Ereignissen pro 100 Patientenjahre unter Canagliflozin 100 mg einmal täglich, Canagliflozin 300 mg einmal täglich bzw. Placebo. Unter Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg wurden Abnahmen der eGFR (-3,4 bzw.

–4.7 ml/min/1,73 m2) im Vergleich zur Placebogruppe (-4,2 ml/min/1,73 m2) berichtet. Der mittlere Ausgangswert der eGFR betrug 62,5, 64,7 und 63,5 ml/min/1,73 m2 unter Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Patienten mit einer Ausgangs-eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 hatten mit Inzidenzraten von

5,3 Ereignissen, 5,1 Ereignissen und 3,1 Ereignissen pro 100 Patientenjahre unter Canagliflozin 100 mg und Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen, die mit einem Volumenmangel assoziiert sind (z. B. posturaler Schwindel, orthostatische Hypotonie, Hypotonie) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Gesamtinzidenzrate erhöhter Serum-Kalium-Werte war mit Inzidenzraten von 4,9 Ereignissen, 6,1 Ereignissen und 5,4 Ereignissen pro 100 Patientenjahre unter Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion höher. Die Erhöhungen waren im Allgemeinen vorübergehend und erforderten keine besonderen Maßnahmen.

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion wurde unter beiden Canagliflozin-Dosen ein Anstieg des Serum-Kreatinins von 9,2 |jmol/l und des BUN von annähernd 1.0 mmol/l beobachtet. Die Inzidenzraten, bei denen zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung eine größere Abnahme der eGFR (> 30%) auftrat, betrugen 7,3 Ereignisse, 8,1 Ereignisse und 6,5 Ereignisse pro 100 Patientenjahre unter Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo. Bei der letzten Beurteilung nach dem Ausgangszeitpunkt betrugen die Inzidenzraten solcher Abnahmen 3,3 Ereignisse unter Canagliflozin 100 mg, 2,7 Ereignisse unter Canagliflozin 300 mg und 3,7 Ereignisse unter Placebo, jeweils pro 100 Patientenjahre (siehe Abschnitt 4.4).

Bei den mit Canagliflozin behandelten Patienten kam es unabhängig vom eGFR-Ausgangswert zunächst zu einer Abnahme der mittleren eGFR. Danach wurde die eGFR während der weiteren Behandlung aufrechterhalten oder erhöhte sich zunehmend. Der mittlere eGFR-Wert kehrte nach Absetzen der Behandlung auf den Ausgangswert zurück, was darauf hindeutet, dass hämodynamische Veränderungen eine Rolle bei diesen Veränderungen der Nierenfunktion spielen könnten.

Metformin

In Tabelle 4 sind Nebenwirkungen nach SOK (Systemorganklasse) und Häufigkeitska­tegorie aufgeführt, die unter Metformin als Monotherapie registriert wurden und unter Canagliflozin nicht auftraten. Die Häufigkeitska­tegorien basieren auf Angaben in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Metformin.

Markteinführung

aDie Langzeitbehandlung mit Metformin ist mit einer Abnahme der Vitamin-B12-Resorption assoziiert, die sehr selten zu einem klinisch signifikanten Vitamin-B12-Mangel (z. B. megaloblastische Anämie) führt.

bGastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Bauchschmerzen und Appetitverlust treten am häufigsten bei Behandlungsbeginn auf und klingen in den meisten Fällen spontan wieder ab.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Canagliflozin

Im Allgemeinen wurden Einzeldosen von bis zu 1.600 mg Canagliflozin von gesunden Probanden und 12-wöchige Therapien mit Canagliflozin 300 mg zweimal täglich von Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus gut vertragen.

Metformin

Hypoglykämien wurden unter Metforminhydrochlo­rid in Dosierungen von bis zu 85 g nicht beobachtet; jedoch traten unter diesen Umständen Laktatazidosen auf. Hohe Überdosierung von Metformin oder Begleitrisiken können zur Laktatazidose führen. Die Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall und muss im Krankenhaus behandelt werden. Die wirksamste Methode zur Entfernung von Laktat und Metformin ist die Hämodialyse.

Therapie

Im Fall einer Überdosierung mit Vokanamet ist es sinnvoll, die gewöhnlichen unterstützenden Maßnahmen durchzuführen, z. B. Entfernen nichtresorbierten Materials aus dem Gastrointesti­naltrakt, klinische Überwachung und Einleitung klinischer Maßnahmen, die aufgrund des klinischen Zustands des Patienten erforderlich sind. Die wirksamste Methode zur Entfernung von Laktat und Metformin ist die Hämodialyse. Canagliflozin wurde während einer 4-stündigen Hämodialyse-Sitzung vernachläßigbar entfernt. Canagliflozin wird wahrscheinlich nicht durch Peritonealdialyse entfernt.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antidiabetika, Kombination mit Antidiabetika. ATC-Code: A10BD16

Wirkmechanismus

Vokanamet ist eine Kombination aus zwei oral einzunehmenden blutzuckersenkenden Arzneimitteln mit unterschiedlichen, sich gegenseitig ergänzenden Wirkmechanismen zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus: Canagliflozin, ein Inhibitor des SGLT2-Transporters, und Metforminhydrochlo­rid, ein Mitglied der Klasse der Biguanide.

Canagliflozin

Für die Rückresorption des Großteils der gefilterten Glucose aus dem Lumen der Nierentubuli ist der SGLT2-Transporter verantwortlich, der in den proximalen Tubuli exprimiert wird. Es wurde gezeigt, dass bei Patienten mit Diabetes mellitus in den Nieren vermehrt Glucose rückresorbiert wird, was zu den anhaltend erhöhten Blutzuckerkon­zentrationen beitragen kann. Canagliflozin ist ein oral wirksamer SGLT2-Inhibitor. Durch die Hemmung von SGLT2 reduziert Canagliflozin die Rückresorption der gefilterten Glucose und senkt die Nierenschwelle für Glucose (RTG). Durch diesen Insulin-unabhängigen Mechanismus wird die UGE erhöht und werden die erhöhten Blutzuckerspiegel bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus gesenkt. Die infolge der SGLT2-Hemmung erhöhte UGE drückt sich auch in einer osmotischen Diurese aus, wobei die diuretische Wirkung zu einer Senkung des systolischen Blutdrucks führt. Die Erhöhung der UGE resultiert in einem Kalorienverlust und führt demzufolge, wie in Studien an Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus gezeigt wurde, zu einer Reduktion des Körpergewichts.

Die UGE-erhöhende und direkte blutzuckersenkende Wirkung von Canagliflozin ist Insulinunabhängig. In klinischen Studien mit Canagliflozin wurde eine Verbesserung des homeostasis model assessment der Betazellfunktion (HOMA beta-cell ) sowie eine verbesserte Antwort der Insulinsekretion der Betazellen auf eine Mischkost-Belastung beobachtet.

In Phase-3-Studien erbrachte die Gabe von Canagliflozin 300 mg einmal täglich vor einer Mahlzeit eine stärkere Reduktion der postprandialen Glucoseexkursion, als bei der Dosis von 100 mg einmal täglich beobachtet wurde. Diese Wirkung der Canagliflozin-Dosis von 300 mg kann teilweise auf die lokale Hemmung des intestinalen SGLT1 (ein wichtiger intestinaler Glucose-Transporter) zurückgeführt werden, die mit den vorübergehend hohen Canagliflozin-Konzentrationen im intestinalen Lumen vor der Resorption des Arzneimittels zusammenhängt (Canagliflozin ist ein niedrig-potenter Inhibitor des SGLT1-Transporters). Die Studien zeigten keine Glucose-Malresorption unter Canagliflozin.

Metformin

Metformin ist ein Biguanid mit antihyperglykämis­chen Wirkungen, das sowohl den basalen als auch den postprandialen Blutzuckerspiegel senkt. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion und führt daher nicht zu Hypoglykämien.

Metformin kann über drei Mechanismen wirken:

Glykogenolyse

peripheren Glucoseaufnahme und -verwertung

Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch Wirkung auf die Glykogensynthase. Metformin steigert die Transportkapazität der membranständigen Glucosetransporter GLUT-1 und GLUT-4.

Beim Menschen wirkt sich Metformin, unabhängig von seinem antiglykämischen Effekt, günstig auf den Fettstoffwechsel aus. Dies wurde bei therapeutischen Dosen in kontrollierten klinischen Studien mittlerer oder langer Dauer gezeigt: Metformin senkt die Gesamtcholesterin-, LDL-Cholesterin- und Triglyzeridspiegel.

Pharmakodynamische Wirkungen von Canagliflozin

Nach oralen Einzel- und Mehrfach-Gaben von Canagliflozin an Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus wurden dosisabhängige Senkungen der RTG und Erhöhungen der UGE beobachtet. Ausgehend von einem Anfangswert der RTG von ca. 13 mmol/l wurde unter der Tagesdosis von 300 mg bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus in Phase-1-Studien eine maximale Suppression der 24-stündigen mittleren RTG auf ca. 4 mmol/l bis 5 mmol/l gesehen. Dies lässt ein geringes Risiko für behandlungsin­duzierte Hypoglykämien vermuten. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, die einmal täglich mit 100 mg oder 300 mg Canagliflozin behandelt wurden, führten die Senkungen der RTG in allen Phase-1-Studien zu einer erhöhten UGE im Bereich von 77 g/Tag bis 119 g/Tag. Die festgestellte UGE bedeutet einen Kalorienverlust von 308 kcal/Tag bis 476 kcal/Tag. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus hielten die Senkungen der RTG und die Erhöhungen der UGE während einer Behandlungsdauer von 26 Wochen an. Es wurden mäßige Erhöhungen des täglichen Urinvolumens (im Allgemeinen < 400 ml bis 500 ml) beobachtet, die sich über mehrere Behandlungstage abmilderten. Die Harnsäureaussche­idung mit dem Urin wurde durch Canagliflozin vorübergehend erhöht (Zunahme im Vergleich zum Ausgangswert 19% an Tag 1, danach auf 6% an Tag 2 und 1% an Tag 13 zurückgehend). Dies war von einer anhaltenden Reduktion der Serum-Harnsäurekonzen­tration um ca. 20% begleitet.

In einer Einzeldosis-Studie mit Typ-2-Diabetes-Patienten verzögerte die Behandlung mit 300 mg vor einer Mischkost die intestinale Glucoseresorption und reduzierte die postprandiale Glucose sowohl durch einen renalen als auch einen nicht-renalen Mechanismus.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Sowohl die Verbesserung der glykämischen Kontrolle als auch die Verringerung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität sind integraler Bestandteil der Behandlung von Typ-2-Diabetes.

Die gleichzeitige Anwendung von Canagliflozin und Metformin wurde bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus untersucht, deren Blutzuckerspiegel durch Metformin allein oder in Kombination mit anderen Antidiabetika nicht ausreichend kontrolliert werden konnte.

Es wurden keine klinischen Studien zur Wirksamkeit von Vokanamet durchgeführt; jedoch wurde bei gesunden Probanden die Bioäquivalenz von Vokanamet im Vergleich zu Canagliflozin plus Metformin bei gleichzeitiger Anwendung als separate Tabletten nachgewiesen.

Canagliflozin

Glykämische Wirksamkeit und Sicherheit

Insgesamt nahmen 10.501 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus an zehn doppelblinden, kontrollierten Studien zur klinischen Wirksamkeit und Sicherheit teil, die durchgeführt wurden, um die Wirkungen von Canagliflozin auf die glykämische Kontrolle zu beurteilen. Darunter waren 5.151 Patienten, die mit Canagliflozin in Kombination mit Metformin behandelt wurden. Von den Patienten, die Canagliflozin erhielten, waren 72% Weiße, 16% Menschen asiatischer Herkunft, 5% Schwarze und 8% Angehörige anderer ethnischer Gruppen. 17% der Patienten waren Hispanier. 58% der Patienten waren männlich. Die Patienten hatten insgesamt ein Durchschnittsalter von 59,5 Jahren (Bereich: 21 Jahre bis 96 Jahre), wobei 3.135 Patienten > 65 Jahre und 513 Patienten

> 75 Jahre alt waren. 58% der Patienten hatten einen Body Mass Index (BMI) von > 30 kg/m2. Im klinischen Entwicklungspro­gramm wurden 1.085 Patienten mit einer Ausgangs-eGFR von 30 ml/min/1,73 m2 bis < 60 ml/min/1,73 m2 ausgewertet.

Placebokontro­llierte Studien

Canagliflozin wurde als Bestandteil einer Zweifachtherapie mit Metformin, einer Zweifachtherapie mit einem Sulfonylharnstoff, einer Dreifachtherapie mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff, einer Dreifachtherapie mit Metformin und Pioglitazon sowie in Kombination mit Insulin und als Monotherapie untersucht (Tabelle 5). Verglichen mit Placebo erzielte Canagliflozin im Allgemeinen klinisch und statistisch signifikante Ergebnisse (p < 0,001) hinsichtlich der glykämischen Kontrolle einschließlich glycosiliertes Hämoglobin (HbA1c), des prozentualer Anteils der Patienten, die einen HbA1c < 7% erreichten, der Veränderung versus Ausgangswert der Nüchtern-Plasma-Glucose (FPG) sowie des postprandialen Blutzuckerwertes (PPG) nach 2 Stunden. Zusätzlich wurden im Vergleich zu Placebo Reduktionen des Körpergewichts und des systolischen Blutdrucks beobachtet.

Ebenso wurde Canagliflozin als Triple-Therapie mit Metformin und Sitagliptin untersucht und mit einem Titrationsschema dosiert, das eine Anfangsdosis von 100 mg vorsah sowie eine Titration auf 300 mg bereits ab Woche 6 bei Patienten, die eine zusätzliche glykämische Kontrolle benötigten, eine entsprechende eGFR zeigten und Canagliflozin 100 mg entsprechend vertrugen (Tabelle 5). Canagliflozin führte bei Dosierung mit einem Titrationsschema zu klinisch und statistisch signifikanten (p < 0,001) Ergebnissen im Vergleich zu Placebo hinsichtlich der glykämischen Kontrolle einschließlich HbA1c, und Änderung der FPG gegenüber dem Ausgangswert und zu einer statistisch signifikanten (p < 0,01) Verbesserung beim Prozentsatz der Patienten, die einen

HbA1c < 7% erreichten. Zusätzlich wurden im Vergleich zu Placebo Reduktionen des Körpergewichts und des systolischen Blutdrucks beobachtet.

Tabelle 5: Wirksamkeitser­gebnisse placebokontro­llierter klinischer Studiena

a

b c d e f g

Intent-to-treat -Kollektiv bei Verwendung der letzten in der Studie ermittelten Werte vor Anwendung einer antiglykämischen Rescue -Therapie.

p < 0,001 versus Placebo.

Nicht zutreffend.

Canagliflozin als Kombinationsthe­rapie mit Insulin (mit oder ohne weitere blutzuckersenkende Arzneimittel). Canagliflozin 100 mg mit Auftitration auf 300 mg

p < 0,01 im Vergleich zu Placebo

90,7% der Patienten in der Canagliflozin-Gruppe auf 300 mg auftitriert

Zusätzlich zu den oben vorgestellten Studien waren die Ergebnisse zur glykämischen Wirksamkeit, die in einer 18-wöchigen Substudie zur Zweifachtherapie mit einem Sulfonylharnstoff und in einer 26-wöchigen Studie zur Dreifachtherapie mit Metformin und Pioglitazon beobachtet wurden, im Allgemeinen mit den Ergebnissen anderer Studien vergleichbar.

Eine einschlägige Studie zeigte, dass die Anwendung von Canagliflozin 50 mg und 150 mg zweimal täglich in Kombination mit Metformin zu klinisch und statistisch signifikanten Ergebnissen hinsichtlich der glykämischen Kontrolle, einschließlich HbA1c, des prozentualen Anteils der Patienten, die einen HbA1c < 7% erreichten, der Veränderung versus Ausgangswert der FPG und der Reduktionen des Körpergewichtes im Vergleich zu Placebo führte, wie in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6: Wirksamkeitser­gebnisse placebokontro­llierter klinischer Studien von

Canagliflozin bei zweimal täglicher Einnahme3

aIntent-to-treat -Kollektiv bei Verwendung der letzten in der Studie ermittelten Werte bp < 0,001 verglichen mit Placebo.

cNicht zutreffend.

dp < 0,013 verglichen mit Placebo.

Aktiv kontrollierte Studien

Canagliflozin wurde mit Glimepirid als Bestandteil einer Zweifachtherapie mit Metformin sowie mit Sitagliptin als Bestandteil einer Dreifachtherapie mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff verglichen (Tabelle 7). Als Bestandteil einer Zweifachtherapie mit Metformin reduzierte Canagliflozin in der Dosierung von 100 mg einmal täglich den HbA1c-Wert in ähnlichem Ausmaß versus Baseline wie Glimepirid und in der Dosierung von 300 mg einmal täglich stärker als Glimeperid (p < 0,05); damit erwies es sich als nicht unterlegen. Der Anteil der Patienten mit mindestens einer hypoglykämischen Episode/einem Hypoglykämie-bedingten Ereignis während der 52-wöchigen Behandlung war in den Gruppen unter Canagliflozin 100 mg und Canagliflozin 300 mg geringer (5,6% bzw. 4,9%) als in der Gruppe, die mit Glimepirid behandelt wurde (34,2%). In einer Studie, in der Canagliflozin 300 mg einmal täglich und Sitagliptin 100 mg bei Anwendung im Rahmen einer Dreifachtherapie mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff verglichen wurden, erwies sich Canagliflozin hinsichtlich der Reduktion des HbA1c als nicht unterlegen (p < 0,05) und als überlegen (p < 0,05) im Vergleich zu Sitagliptin. Die Inzidenz hypoglykämischer Episoden/Hypo­glykämie-bedingter Ereignisse betrug 40,7% unter Canagliflozin 300 mg einmal täglich und 43,2% unter Sitagliptin 100 mg. Sowohl im Vergleich zu Glimepirid als auch zu Sitagliptin wurden zudem signifikante Verbesserungen des Körpergewichts und Reduktionen des systolischen Blutdrucks beobachtet.

Tabelle 7: Wirksamkeitser­gebnisse aktiv kontrollierter klinischer Studiena

a Intent-to-treat -Kollektiv bei Verwendung der letzten in der Studie ermittelten Werte vor Anwendung einer

glykämischen Rescue -Therapie.

bp < 0,05.

cNicht zutreffend.

dp < 0,001.

Canagliflozin als initiale Kombinationsthe­rapie mit Metformin

Canagliflozin wurde in Kombination mit Metformin als initiale Kombinationsthe­rapie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes ohne ausreichendes Ansprechen auf Diät und Bewegung untersucht. Canagliflozin 100 mg und Canagliflozin 300 mg in Kombination mit Metformin XR führten zu einer statistisch signifikant stärkeren Verbesserung von HbA1c im Vergleich zur jeweiligen Canagliflozin-Dosis (100 mg und 300 mg) alleine oder Metformin XR alleine (Tabelle 8)

Tabelle 8: Ergebnisse aus einer 26-wöchigen, aktiv kontrollierten klinischen Studie mit

* Intent-to-treat Population

* Mittelwert der kleinsten Quadrate (LSM) adjustiert auf Covariable einschließlich Ausgangswert und

Stratifizierun­gsfaktor

* Adjustierter p = 0,001

§Adjustierter p < 0,01

§§Adjustierter p < 0,05

Besondere Patientengruppen

In drei Studien mit besonderen Patientengruppen (ältere Patienten, Patienten mit einer eGFR von 30 ml/min/1,73 m2 bis < 50 ml/min/1,73 m2 und Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen oder mit hohem Risiko dafür) wurde Canagliflozin zu der bestehenden Diabetes-Behandlung der Patienten (Diät, Mono- oder Kombinationsthe­rapie) hinzugefügt.

Ältere Patienten

Insgesamt nahmen 714 Patienten im Alter von > 55 Jahren bis < 80 Jahren (227 Patienten im Alter von 65 bis < 75 Jahren und 46 Patienten im Alter von 75 bis < 80 Jahren) mit unzureichender glykämischer Kontrolle unter ihrer vorherigen Diabetes mellitus-Behandlung (blutzuckersenkende Arzneimittel und/oder Diät und Bewegung) an einer 26-wöchigen, doppelblinden, placebokontro­llierten Studie teil. Im Vergleich zu Placebo wurden unter Canagliflozin 100 mg einmal täglich und 300 mg einmal täglich statistisch signifikante (p < 0,001) Veränderungen um –0,57% bzw. –0,70% gegenüber dem Ausgangs-HbA1c beobachtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Patienten mit einer eGFR von 45 ml/min/1,73 m2 bis < 60 ml/min/1,73 m2

In einer gepoolten Analyse von Patienten (N = 721) mit einer Ausgangs-eGFR von 45 ml/min/1,73 m2 bis < 60 ml/min/1,73 m2 erbrachte für Canagliflozin im Vergleich zu Placebo eine klinisch bedeutsame Reduktion des HbA1c von –0,47% unter Canagliflozin 100 mg und –0,52% unter Canagliflozin 300 mg. Patienten mit einer Ausgangs-eGFR von 45 ml/min/1,73 m2 bis < 60 ml/min/1,73 m2, die mit Canagliflozin 100 mg bzw. 300 mg behandelt wurden, zeigten im Vergleich zu Placebo durchschnittliche prozentuale Verbesserungen des Körpergewichts von –1,8% bzw. –2,0%.

Die Mehrheit der Patienten mit einer Ausgangs-eGFR von 45 ml/min/1,73 m2 bis < 60 ml/min/1,73 m2 waren auf Insulin und/oder einen Sulfonylharnstoff eingestellt (85% [614/721]). Übereinstimmend mit der zu erwartenden Zunahme von Hypoglykämie, wenn ein Arzneimittel, das nicht mit dem Auftreten einer Hypoglykämie in Verbindung gebracht wird, zusätzlich zu Insulin und/oder einem Sulfonylharnstoff verabreicht wird, wurde eine Erhöhung hypoglykämischer Episoden/Ereignisse beobachtet, wenn Canagliflozin zusätzlich zu Insulin und/oder einem Sulfonylharnstoff angewendet wurde (siehe Abschnitt 4.8).

Nüchtern-Plasma-Glucose

In vier placebokontro­llierten Studien resultierte die Behandlung mit Canagliflozin als Monotherapie oder in Kombination mit einem oder zwei oralen Antidiabetika in einer mittleren Veränderung der FPG gegenüber dem Ausgangswert um –1,2 mmol/l bis –1,9 mmol/l unter Canagliflozin 100 mg einmal täglich bzw. –1,9 mmol/l bis –2,4 mmol/l unter Canagliflozin 300 mg einmal täglich im Vergleich zu Placebo. Diese Reduktionen wurden über die Behandlungsperiode hinweg aufrecht erhalten. Sie erreichten nach dem ersten Behandlungstag nahezu das Maximum.

Postprandialer Blutzuckerspiegel

Bei einer Mischkost-Belastung senkte Canagliflozin als Monotherapie oder in Kombination mit einem oder zwei oralen Antidiabetika den postprandialen Blutzucker (PPG) gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo um –1,5 mmol/l bis –2,7 mmol/l bei einer Dosierung von 100 mg einmal täglich bzw. um –2,1 mmol/l bis –3,5 mmol/l bei einer Dosierung von 300 mg einmal täglich. Diese Wirkung beruhte auf einer Reduktion der Glucosekonzen­trationen vor den Mahlzeiten und einer Verminderung der postprandialen Glucoseexkursionen.

Körpergewicht

Die Behandlung mit Canagliflozin 100 mg und 300 mg einmal täglich als Bestandteil einer Dual- oder Tripletherapie mit Metformin führte zu einer statistisch signifikanten prozentualen Verbesserung des Körpergewichts in Woche 26 im Vergleich zu Placebo. In zwei 52-wöchigen aktiv kontrollierten Studien, in denen Canagliflozin mit Glimepirid bzw. Sitagliptin verglichen wurde, konnte durch Canagliflozin in Kombination mit Metformin eine anhaltende und statistisch signifikante prozentuale Gewichtsabnahme von durchschnittlich –4,2% in der Gruppe unter Canagliflozin 100 mg bzw. –4,7% in der Gruppe unter Canagliflozin 300 mg einmal täglich im Vergleich zur Kombinationsthe­rapie mit Glimepirid und Metformin (1,0%) erzielt werden. Bei Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff führte Canagliflozin 300 mg einmal täglich zu einer Gewichtsabnahme von –2,5%, verglichen mit Sitagliptin in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff (0,3%).

Bei einem Teil der Patienten (n = 208), die an der aktiv kontrollierten Studie zur Zweifachtherapie mit Metformin teilnahmen, wurde mittels dualer Röntgen-Absorptiometrie (DXA) und abdominaler Computertomographie (CT) die Körperzusammen­setzung untersucht; die Studie zeigte, dass rund zwei Drittel der Gewichtsabnahme unter Canagliflozin auf einen Verlust an Fettmasse zurückzuführen war, von dem das viszerale und das subkutane Fett in ähnlichem Umfang betroffen waren. An einer Substudie zur Körperzusammen­setzung mittels DXA nahmen 211 Patienten aus der klinischen Studie mit älteren Patienten teil. Diese zeigte, dass im Vergleich zu Placebo nahezu zwei Drittel der Gewichtsabnahme unter Canagliflozin auf einen Verlust der Fettmasse zurückzuführen war. Es wurden keine bedeutsamen Veränderungen der Knochendichte in trabekulären und kortikalen Regionen festgestellt.

Blutdruck

In placebokontro­llierten Studien resultierte die Behandlung mit Canagliflozin 100 mg und 300 mg in mittleren Reduktionen des systolischen Blutdrucks von –3,9 mmHg bzw. –5,3 mmHg im Vergleich zu Placebo (-0,1 mmHg). Beim diastolischen Blutdruck gab es unter Canagliflozin 100 mg und 300 mg mit mittleren Änderungen von –2,1 mmHg und –2,5 mmHg im Vergleich zu Placebo (-0,3 mmHg) einen geringeren Effekt. Es gab keine wahrnehmbare Änderung der Herzfrequenz.

Patienten mit einem Ausgangs-HbA 1c von > 10% bis < 12%

Eine Substudie mit Canagliflozin als Monotherapie an Patienten mit einem Ausgangs-HbA1c von > 10% bis < 12% erbrachte Reduktionen des Ausgangs-HbAic (nicht Placebo-adjustiert) von –2,13% und –2,56% unter Canagliflozin 100 mg bzw. 300 mg.

Kardiovaskuläre Ergebnisse im CANVAS-Programm

Die Wirkung von Canagliflozin auf kardiovaskuläre Ereignisse bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes, die eine nachgewiesene Herz-Kreislauf-Erkrankung hatten oder ein Risiko (zwei oder mehr kardiovaskuläre Risikofaktoren) für eine Herz-Kreislauf-Erkrankung aufwiesen, wurde im Rahmen des CANVAS-Programms (integrierte Analyse der Studien CANVAS und CANVAS-R) untersucht. Bei diesen Studien handelte es sich um multizentrische, multinationale, randomisierte, doppelblinde Parallelgruppen­studien mit vergleichbaren Ein- und Ausschlusskriterien und Patientenpopu­lationen. Im Rahmen des CANVAS-Programms wurde das Risiko eines Major Adverse Cardiovascular Event (MACE), definiert als Kombination aus kardiovaskulärem Tod, nicht letalem Myokardinfarkt und nicht letalem Schlaganfall, zwischen Canagliflozin und Placebo vor dem Hintergrund einer Standardbehandlung von Diabetes mellitus und atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen verglichen.

In der Studie CANVAS wurden die Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1:1 Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg oder dem passenden Placebo zugewiesen. In der Studie CANVAS-R wurden die Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 Canagliflozin 100 mg oder dem passenden Placebo zugeordnet, außerdem war nach Woche 13 (basierend auf Verträglichkeit und glykämischem Bedarf) eine Titration auf 300 mg erlaubt. Begleitende antidiabetische und atherosklerotische Therapien konnten entsprechend der Standardbehandlung für diese Erkrankungen angepasst werden.

Insgesamt wurden 10.134 Patienten (4.327 in CANVAS und 5.807 in CANVAS-R; insgesamt wurden 4.344 Patienten nach dem Zufallsprinzip Placebo und 5.790 Canagliflozin zugewiesen) über eine durchschnittliche Expositionsdauer von 149 Wochen behandelt (223 Wochen in der Studie CANVAS und 94 Wochen in der Studie CANVAS-R). Bei 99,6% der Teilnehmer beider Studien wurde der Vitalstatus erhoben. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre und 64% der Teilnehmer waren männlich. Bei 66% der Teilnehmer lag eine anamnestisch bekannte nachgewiesene Herz-Kreislauf-Erkrankung vor, wobei 56% eine anamnestisch bekannte koronare Herzerkrankung, 19% zerebrovaskuläre Erkrankungen und 21% periphere Gefäßerkrankungen aufwiesen; bei 14% lag eine anamnestisch bekannte Herzinsuffizi­enz vor.

Der mittlere HbA1c-Ausgangswert betrug 8,2% und die mittlere Erkrankungsdauer bezüglich Diabetes mellitus betrug 13,5 Jahre.

Die Nierenfunktion war bei 80% der Patienten zum Ausgangszeitpunkkt normal oder leicht beeinträchtigt und bei 20% der Patienten mittelschwer beeinträchtigt (mittlere eGFR 77 ml/min/1,73 m2). Zum Ausgangszeitpunkt wurden die Patienten mit einem oder mehreren Antidiabetika wie Metformin (77%), Insulin (50%) und Sulfonylharnstoff (43%) behandelt.

Der primäre Endpunkt im CANVAS-Programm war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines MACE. Sekundäre Endpunkte innerhalb einer sequentiellen bedingten Hypothesentestung waren die Gesamtmortalität und die kardiovaskuläre Mortalität.

Patienten in den gepoolten Canagliflozin-Gruppen (gepoolte Analyse von Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg und Canagliflozin von 100 mg auf 300 mg auftitriert) wiesen im Vergleich zu Placebo eine geringere MACE-Rate auf: 2,69 versus 3,15 Patienten pro 100 Patientenjahre (HR der gepoolten Analyse: 0,86; 95% KI [0,75; 0,97]).

Auf Basis des unten dargestellten Kaplan-Meier-Diagramms für das erste Auftreten eines MACE wurde die Reduktion von MACE in der Canagliflozin-Gruppe bereits in Woche 26 beobachtet und im weiteren Verlauf der Studie aufrechterhalten (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1: Zeit bis zum ersten Auftreten eines MACE

2.011 Patienten hatten eine eGFR von 30 bis < 60 ml/min/1,73 m2. Die MACE-Ergebnisse in dieser Untergruppe entsprachen den Gesamtergebnissen.

Jede MACE-Komponente trug positiv zur Gesamtkomposition bei, wie in Abbildung 2 dargestellt. Die Ergebnisse für die 100-mg- und 300-mg-Canagliflozin-Dosen stimmten mit den Ergebnissen der kombinierten Dosisgruppen überein.

Abbildung 2: Behandlungseffekt für den primären zusammengesetzten Endpunkt und seine Komponenten

Herzinsuffizienz, die einen Krankenhausau­fenthalt erfordert

Canagliflozin reduzierte im Vergleich mit Placebo das Risiko für eine Herzinsuffizienz, die einen Krankenhausau­fenthalt erforderte (HR: 0,67; 95% KI [0,52; 0,87]).

Renale Endpunkte

Im CANVAS-Programm lag die HR für die Zeit bis zur ersten bestätigten Nephropathie (Verdoppelung des Serum-Kreatinins, Notwendigkeit einer Nierenersatzthe­rapie, Nierentod) bei 0,53 (95% CI: 0,33; 0,84) für Canagliflozin (0,15 Ereignisse pro 100 Patienten) Jahre) im Vergleich zu Placebo (0,28 Ereignisse pro 100 Patienten­jahre). Zusätzlich reduzierte Canagliflozin das Fortschreiten der Albuminurie bei Patienten mit einer Normo- oder Mikroalbuminurie vor Behandlungsbeginn um 25,8% gegenüber 29,2% unter Placebo (HR: 0.73; 95% KI: 0.67, 0.79).

Canagliflozin 100 mg wurde außerdem bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes und diabetischer Nephropathie mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von 30 ml/min/1,73 m2 bis < 90 ml/min/1,73 m2 und Albuminurie (> 33,9 mg/mmol bis 565,6 mg/mmol Kreatinin) untersucht. Für die Fixdosiskombination Canagliflozin/Met­formin sind für diese Patientenpopulation keine Informationen verfügbar.

Metformin

In der prospektiven randomisierten (UKPDS-)Studie wurde der langfristige Nutzen einer intensiven Blutzuckerkontrolle bei Typ-2-Diabetes mellitus nachgewiesen. Die Analyse der Ergebnisse für übergewichtige Patienten, die mit Metformin behandelt wurden, nachdem sich ihr Blutzucker durch Diät allein nicht ausreichend kontrollieren ließ, ergab Folgendes:

Metformin-Gruppe (29,8 Ereignis­se/1.000 Pati­entenjahre), verglichen mit Diät allein (43,3 Ereignis­se/1.000 Pati­entenjahre, p = 0,0023) und mit den gepoolten Gruppen unter einer Monotherapie mit einem Sulfonylharnstoff bzw. Insulin (40,1 Ereignis­se/1.000 Pati­entenjahre, p = 0,0034).

7,5 Ereignisse/1­.000 Patienten­jahre, nur Diät 12,7 Ereignis­se/1.000 Pati­entenjahre, p = 0,017.

13,5 Ereignis­se/1.000 Pati­entenjahre, verglichen mit Diät allein

20,6 Ereignis­se/1.000 Pati­entenjahre (p = 0,011) und mit den gepoolten Gruppen unter einer Monotherapie mit Sulfonylharnstoff bzw. Insulin 18,9 Ereignis­se/1.000 Pati­entenjahre (p = 0,021).

11 Ereignisse/1­.000 Patienten­jahre, Diät allein 18 Ereignisse/1­.000 Patienten­jahre (p = 0,01).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Vokanamet eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen mit Typ-2-Diabetes mellitus gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Vokanamet

In Bioäquivalenzstu­dien mit gesunden Probanden erwiesen sich die Vokanamet 50 mg/850 mg, 50 mg/1.000 mg, 150 mg/850 mg und 150 mg/1.000 mg Kombinationsta­bletten als bioäquivalent zur Komedikation von Canagliflozin und Metformin als separate Tabletten in den entsprechenden Stärken.

Die Anwendung von Vokanamet 150 mg/1.000 mg zusammen mit Nahrungsmitteln führte nicht zu einer Veränderung der Gesamtexposition gegenüber Canagliflozin. Die AUC von Metformin veränderte sich nicht; die mittlere Spitzenkonzen­tration von Metformin im Plasma nahm jedoch bei Einnahme zusammen mit Nahrungsmitteln um 16% ab. Die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzen­tration im Plasma verlängerte sich bei beiden Bestandteilen (2 Stunden für Canagliflozin und 1 Stunde für Metformin), wenn die Tabletten zum oder nach dem Essen eingenommen wurden. Es ist unwahrscheinlich, dass diese Veränderungen klinisch von Bedeutung sind. Da die Einnahme von Metformin zu einer Mahlzeit empfohlen wird, um die Inzidenz gastrointestinaler Nebenwirkungen zu reduzieren, sollte Vokanamet ebenfalls zu einer Mahlzeit eingenommen werden, um Metformin-assoziierten gastrointestinalen Unverträglichke­itsreaktionen vorzubeugen.

Canagliflozin

Die Pharmakokinetik von Canagliflozin ist bei gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus im Wesentlichen ähnlich. Canagliflozin wurde nach einmaliger oraler Anwendung von 100 mg und 300 mg an gesunde Probanden schnell resorbiert, die Spitzenkonzen­trationen im Plasma wurden 1 Stunde bis 2 Stunden nach der Einnahme (mediane tmax) erreicht. Plasma-Cmax und AUC von Canagliflozin stiegen im Dosierungsbereich von 50 mg bis 300 mg proportional zur Dosis an. Die apparente terminale Halbwertszeit (t1/2) (ausgedrückt als Mittelwert ± Standardabweichung) betrug 10,6 ± 2,13 Stunden und 13,1 ± 3,28 Stunden für die 100-mg- bzw. die 300-mg-Dosis. Das Steadystate wurde bei einmal täglicher Gabe von 100 mg bis 300 mg Canagliflozin nach 4 Tagen bis 5 Tagen erreicht. Nach wiederholter Gabe von 100 mg und 300 mg Canagliflozin war die Pharmakokinetik der Subtanz nicht zeitabhängig und die Akkumulation im Plasma betrug bis zu 36%.

Resorption

Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Canagliflozin beträgt ca. 65%. Die Einnahme von Canagliflozin zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik der Substanz. Canagliflozin kann deshalb mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen (Vd) von Canagliflozin im Steady-state nach einmaliger intravenöser Infusion bei gesunden Probanden betrug 83,5 Liter, was auf eine extensive Gewebeverteilung schließen lässt. Canagliflozin wird weitgehend an Plasmaproteine gebunden (99%), hauptsächlich an Albumin. Die Proteinbindung ist von der Canagliflozin-Plasmakonzentration unabhängig. Die Plasmaprotein­bindung ist bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktion­sstörung nicht bedeutend verändert.

Biotransformation

Der bedeutendste metabolische Eliminationsweg von Canagliflozin ist die O -Glukuronidierung, bei der Canagliflozin überwiegend durch UGT1A9 und UGT2B4 zu zwei inaktiven O -Glukuronid-Metaboliten glukuronidiert wird. Eine CYP3A4-vermittelte (oxidative) Metabolisierung von Canagliflozin findet beim Menschen nur in minimalem Umfang (ca. 7%) statt.

In In-vitro -Studien hemmte Canagliflozin weder die Zytochrom-P450-Enzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 noch induzierte es CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6 oder CYP3A4 bei Konzentrationen über dem therapeutischen Bereich. In vivo wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf CYP3A4 beobachtet (siehe Abschnitt 4.5).

Elimination

Nach einmaliger oraler Anwendung von [14C]-Canagliflozin an gesunde Probanden wurden 41,5%, 7,0% und 3,2% der angewendeten radioaktiven Dosis als Canagliflozin, als hydroxylierter und als O -glukuronidierter Metabolit in den Fäzes wiedergefunden. Der enterohepatische Kreislauf von Canagliflozin war vernachlässigbar.

Ca. 33% der angewendeten radioaktiven Dosis wurden mit dem Urin ausgeschieden, hauptsächlich als O -Glukuronid-Metabolite (30,5%). Weniger als 1% der Dosis wurde als unverändertes Canagliflozin mit dem Urin ausgeschieden. Die renale Clearance von Canagliflozin in den Dosierungen von 100 mg und 300 mg lag im Bereich von 1,30 ml/min bis 1,55 ml/min.

Mit einer mittleren systemischen Clearance von ca. 192 ml/min nach intravenöser Anwendung an gesunde Probanden ist Canagliflozin eine Substanz mit niedriger Clearance.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

In einer offenen Studie mit einmaliger Anwendung einer Dosis von 200 mg Canagliflozin wurde die Pharmakokinetik der Substanz bei Probanden mit Nierenfunktion­sstörungen in unterschiedlichen Stadien (klassifiziert anhand der CrCl gemäß Cockroft-Gault-Gleichung) mit den entsprechenden Werten bei gesunden Probanden verglichen. Die Studie umfasste 8 Personen mit normaler Nierenfunktion (CrCl > 80 ml/min), 8 Patienten mit leichter Nierenfunktion­sstörung (CrCl 50 ml/min bis < 80 ml/min), 8 Patienten mit mäßiger Nierenfunktion­sstörung (CrCl 30 ml/min bis < 50 ml/min) und 8 Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (CrCl < 30 ml/min) sowie 8 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (End-Stage Kidney Disease, ESKD) unter Hämodialyse.

Die Cmax von Canagliflozin war bei den Patienten mit leichter, mäßiger und schwerer Nierenfunktion­sstörung um 13%, 29% bzw. 29% erhöht, jedoch nicht bei den Hämodialyse-Patienten. Im Vergleich zu gesunden Probanden war die Plasma-AUC von Canagliflozin bei den Probanden mit leichter, mäßiger und schwerer Nierenfunktion­sstörung um ca. 17%, 63% bzw. 50% erhöht, bei den Patienten mit ESKD und den gesunden Probanden jedoch ähnlich.

Die Elimination von Canagliflozin durch Hämodialyse war vernachlässigbar.

Eingeschränkte Leberfunktion

Im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion betrugen die geometrischen mittleren Cmax-und AUC-Werte von Canagliflozin nach einmaliger Einnahme von 300 mg bei Patienten mit Child-Pugh-Klasse A (leicht eingeschränkte Leberfunktion) 107% bzw. 110% und bei Patienten mit Child-Pugh-Klasse B (mäßig eingeschränkte Leberfunktion) 96% bzw. 111%.

Diese Unterschiede werden als nicht klinisch bedeutsam erachtet.

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Basierend auf einer populationsphar­makokinetischen Analyse hat das Alter keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).

Kinder und Jugendliche

Eine Phase-1-Studie untersuchte die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Canagliflozin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von > 10 bis < 18 Jahren mit Typ-2-Diabetes-mellitus. Das beobachtete pharmakokinetische und pharmakodynamische Ansprechen stimmte mit dem überein, welches bei Erwachsenen festgestellt wurde.

Weitere besondere Patientengruppen

Pharmakogenetik

Sowohl UGT1A9 als auch UGT2B4 unterliegen einem genetischen Polymorphismus. Bei einer gepoolten Analyse klinischer Daten wurden bei UGT1A91/3– bzw. UGT2B42/2-Trägern Erhöhungen der Canagliflozin-AUC von 26% bzw. 18% beobachtet. Es wird nicht angenommen, dass diese Erhöhungen der Canagliflozin-Exposition von klinischer Relevanz sind. Die Auswirkungen sind bei Homozygotie (UGT1A93/3, Häufigkeit < 0,1%) wahrscheinlich stärker ausgeprägt, wurden jedoch nicht untersucht.

Basierend auf einer populationsphar­makokinetischen Analyse hatten Geschlecht, Herkunft/Ethnie oder Body Mass Index keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin.

Metformin

Resorption

Nach oraler Anwendung einer Tablette Metforminhydrochlo­rid wird die Cmax in ca. 2,5 Stunden (tmax) erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500-mg- oder 850-mg-Tablette Metforminhydrochlo­rid beträgt bei gesunden Probanden ca. 50–60%. Nach Einnahme einer oralen Dosis betrug die nichtresorbierte Fraktion, die in den Fäzes wiedergefunden wurde, 20–30%.

Nach oraler Anwendung ist die Resorption von Metformin sättigbar und unvollständig. Es wird angenommen, dass die Pharmakokinetik der Metformin-Resorption nichtlinear ist.

Bei Anwendung der empfohlenen Metformin-Dosen und Dosierungsschemata werden die Steady-state- Plasmakonzentra­tionen innerhalb von 24–48 Stunden erreicht; sie liegen im Allgemeinen unter 1 gg/ml. In kontrollierten klinischen Studien stieg die Cmax selbst nach Einnahme sehr hoher Dosen nicht über 5 ^g/ml an.

Nahrungsmittel reduzieren das Ausmaß und in geringem Maße die Geschwindigkeit der Resorption von Metformin. Nach oraler Anwendung einer 850-mg-Tablette wurden eine um 40% niedrigere Spitzenkonzen­tration im Plasma, eine um 25% verminderte AUC und eine um 35 Minuten verlängerte Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzen­tration im Plasma beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unbekannt.

Verteilung

Die Plasmaprotein­bindung ist zu vernachlässigen. Metformin verteilt sich in die Erythrozyten. Die maximale Konzentration im Blut ist niedriger als die maximale Konzentration im Plasma. Beide werden ungefähr zur gleichen Zeit erreicht. Die roten Blutkörperchen stellen wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskom­partiment dar. Das mittlere Vd liegt zwischen 63 und 276 Litern.

Biotransformation

Metformin wird unverändert in den Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden keine Metabolite identifiziert.

Elimination

Die renale Clearance von Metformin beträgt > 400 ml/min; dies weist auf eine Elimination von Metforminhydrochlo­rid durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion hin. Nach einer oralen Dosis beträgt die apparente terminale Eliminationshal­bwertszeit ca. 6,5 Stunden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance vermindert und die Eliminationshal­bwertszeit somit verlängert; dies führt zu erhöhten Metforminspiegeln im Plasma.

Kinder und Jugendliche

Single-Dose-Studie: Nach einmaliger Einnahme von 500 mg Metforminhydrochlo­rid zeigten pädiatrische Patienten ein ähnliches pharmakokinetisches Profil wie gesunde Erwachsene.

Multiple-Dose-Studie: Die Datenlage beschränkt sich auf eine Studie. Nach wiederholten Dosen von 500 mg zweimal täglich über 7 Tage waren die Cmax und die AUC0-t bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu erwachsenen Diabetikern, die 14 Tage lang 500 mg zweimal täglich erhielten, um ca. 33% bzw. 40% reduziert. Da die Dosis individuell auf der Basis der Blutzuckerwerte titriert wird, ist dies von begrenzter klinischer Bedeutung.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Canagliflozin

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Ratten mit Exposition gegenüber Dosen bis zum 19-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen hatte Canagliflozin keine Wirkungen auf die Fertilität und die frühe Embryonalentwic­klung.

In einer embryofetalen Entwicklungsstudie an Ratten wurden bei systemischen Expositionen, die 73-mal und 19-mal höher waren als die klinischen Expositionen nach Einnahme von 100– bzw. 300 mg, Ossifikationsver­zögerungen der Metatarsalknochen beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob die Ossifikationsver­zögerungen auf die Wirkung von Canagliflozin auf die bei adulten Ratten beobachtete Kalzium-Homöostase zurückgeführt werden können.

In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung verursachte die Anwendung von Canagliflozin an weibliche Ratten in maternal toxischen Dosen von > 30 mg/kg/Tag (entspricht dem > 5,9-Fachen der Exposition bei Einnahme der maximal empfohlenen humantherapeu­tischen Dosis) von Gestationstag 6 bis Laktationstag 20 ein vermindertes Körpergewicht bei männlichen und weiblichen Nachkommen. Die maternale Toxizität beschränkte sich auf eine verminderte Zunahme des Körpergewichts.

Eine Studie mit juvenilen Ratten, die Canagliflozin postnatal von Tag 1 bis Tag 90 erhielten, zeigte im Vergleich zu den Wirkungen bei adulten Ratten keine erhöhte Sensitivität. Jedoch wurde eine Dilatation des Nierenbeckens mit einem No Observed Effect Level (NOEL) bei Expositionen beobachtet, die dem 2,4-Fachen bzw. dem 0,6-Fachen der klinischen Expositionen bei Einnahme von 100 bzw. 300 mg entsprachen. Diese Dilatation war auch innerhalb der etwa 1-monatigen Erholungsphase nicht vollständig reversibel. Die persistierenden Nierenbefunde bei juvenilen Ratten sind höchstwahrsche­inlich auf die reduzierte Fähigkeit der sich entwickelnden Rattennieren zurückzuführen, die erhöhten Canagliflozin-induzierten Urinvolumina zu bewältigen, da sich die funktionelle Reifung der Rattennieren bis zum Alter von 6 Wochen vollzieht.

Canagliflozin erhöhte in einer 2-jährigen Studie, in der männliche und weibliche Ratten Dosen von 10, 30 und 100 mg/kg erhielten, nicht die Tumorinzidenz. Basierend auf der AUC-Exposition betrug die höchste Dosis mit 100 mg/kg bis zum 14-Fachen der klinischen Dosis von 300 mg. Canagliflozin erhöhte bei männlichen Ratten in allen getesteten Dosen (10, 30 und 100 mg/kg) die Inzidenz testikulärer Leydigzellen-Tumoren. Basierend auf der AUC-Exposition entspricht die niedrigste Dosis von 10 mg/kg dem ca. 1,5-Fachen der klinischen Dosis von 300 mg. Die höheren Canagliflozin-Dosen (100 mg/kg) erhöhten bei männlichen und weiblichen Ratten die Inzidenz von Phäochromozytomen und Tumoren der Nierentubuli. Basierend auf der AUC-Exposition entspricht der NOEL von 30 mg/kg/Tag für Phäochromozytome und Tumoren der Nierentubuli annähernd dem 4,5-Fachen einer Exposition bei täglichen klinischen Dosen von 300 mg. Basierend auf präklinischen und klinischen Studien zum Krankheitsmecha­nismus gelten Leydigzellentumoren und Tumoren der Nierentubuli sowie Phäochromozytome als rattenspezifisch. Canagliflozin-induzierte Tumoren der Nierentubuli und Phäochromozytome bei Ratten scheinen durch Kohlenhydrat-Malabsorption als Folge der SGLT1-Hemmwirkung von Canagliflozin im Rattendarm verursacht zu werden. In klinischen Studien zur Untersuchung dieses Mechanismus beim Menschen wurde nach Einnahme von Canagliflozin-Dosen bis zum 2-Fachen der empfohlenen klinischen Dosis keine Kohlenhydrat-Malabsorption nachgewiesen. Leydigzellen-Tumoren sind mit einer Erhöhung des luteinisierenden Hormons (LH) assoziiert, einem bekannten Mechanismus der Entwicklung von Leydigzellen-Tumoren bei Ratten. In einer 12-wöchigen klinischen Studie stieg der nicht-stimulierte LH-Spiegel bei Canagliflozin-behandelten männlichen Patienten nicht an.

Metformin

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität sowie zum kanzerogenen Potenzial und zur Fertilität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Beurteilung der Risiken für die Umwelt: Von der klinischen Anwendung eines der beiden in Vokanamet enthaltenen Wirkstoffe Canagliflozin und Metformin sind keine Auswirkungen auf die Umwelt zu erwarten.

Canagliflozin/Met­formin

In einer Studie zur embryonalen/fetalen Entwicklung von Ratten führte Metformin allein (300 mg/kg/die) dazu, dass eine Ossifikation ausblieb oder unvollständig stattfand, während Canagliflozin allein (60 mg/kg/die) keine derartigen Wirkungen hatte. Bei einer Canagliflozin/Met­formin-Dosierung von 60/300 mg/kg/die (11– bzw. 13-fache Exposition im Vergleich zur klinischen Exposition bei Dosen von 300/2.000 mg), waren die Wirkungen stärker ausgeprägt als unter Metformin allein.

6.  pharmazeutische angaben

6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Hypromellose

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Filmüberzug

Vokanamet 50 mg/850 mg Filmtabletten

Macrogol (3350)

Poly(vinylalkohol)

Talkum

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Vokanamet 50 mg/1.000 mg Filmtabletten

Macrogol (3350)

Poly(vinylalkohol)

Talkum

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Vokanamet 150 mg/850 mg Filmtabletten

Macrogol (3350)

Poly(vinylalkohol)

Talkum

Titandioxid (E171)

Eisen(II,III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Vokanamet 150 mg/1.000 mg Filmtabletten

Macrogol (3350)

Poly(vinylalkohol)

Talkum

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 art und inhalt des behältnisses

HDPE-Flasche mit kindergesichertem Verschluss, Induktionsver­siegelung und Trockenmittel.

Die Flaschen enthalten 20 oder 60 Filmtabletten.

Packungsgrößen:

1 × 20 Filmtabletten

1 × 60 Filmtabletten

Bündelpackung mit 180 (3 × 60) Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

8. zulassungsnummer(n)

Vokanamet 50 mg/850 mg Filmtabletten

EU/1/14/918/001 (20 Filmtabletten)

EU/1/14/918/002 (60 Filmtabletten)

EU/1/14/918/003 (180 Filmtabletten)

Vokanamet 50 mg/1.000 mg Filmtabletten

EU/1/14/918/004 (20 Filmtabletten)

EU/1/14/918/005 (60 Filmtabletten)

EU/1/14/918/006 (180 Filmtabletten)

Vokanamet 150 mg/850 mg Filmtabletten

EU/1/14/918/007 (20 Filmtabletten)

EU/1/14/918/008 (60 Filmtabletten)

EU/1/14/918/009 (180 Filmtabletten)

Vokanamet 150 mg/1.000 mg Filmtabletten

EU/1/14/918/010 (20 Filmtabletten)

EU/1/14/918/011 (60 Filmtabletten)

EU/1/14/918/012 (180 Filmtabletten)

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. April 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. Dezember 2018