1. bezeichnung des arzneimittels

Xigris 20 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

• 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 20 mg Drotrecogin alfa (aktiviert).

Nach Auflösung mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke enthält jeder Milliliter (ml) 2 mg Drotrecogin alfa (aktiviert).

Drotrecogin alfa (aktiviert) ist eine rekombinante Form des endogenen aktivierten Protein C u gentechnisch aus einer etablierten humanen Zelllinie hergestellt.

Sonstiger Bestandteil: Jede Durchstechflasche enthält ca. 68 mg Natrium.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung. Xigris wird als lyophylisiertes weißes bis cremefarbenes Pulver geliefert.

4.1 Anwendungsgebiete

Xigris ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis mit multiplem Organversagen zusätzlich zur Standardtherapie. Die Anwendung von Xigris sollte vor allem in Situationen in Betracht gezogen werden, in denen die Therapie innerhalb von 24 Stunden nach dem ersten Organversagen begonnen werden kann (für weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1).

• 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Xigris darf nur von Ärzten und in medizinischen Einrichtungen eingesetzt werden, die in der Behandlung von Patienten mit schwerer Sepsis erfahren sind.

llte innerhalb von 48 Stunden, vorzugsweise innerhalb von 24 Stunden, nach dem okumentierten sepsisbedingten Organdysfunktion beginnen (siehe Abschnitt 5.1).

Die empfohlene Dosis von Xigris beträgt 24 |mg/kg/Stunde (basierend auf dem gegenwärtigen Körpergewicht) als kontinuierliche intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 96 Stunden. Es wird empfohlen, Xigris mittels einer Infusionspumpe zu verabreichen, um die Infusionsrate genau zu kontrollieren. Wird die Infusion unterbrochen, sollte Xigris erneut mit einer Infusionsrate von

24 |ng/kg/Stunde verabreicht und so lange fortgesetzt werden, bis die empfohlene Gesamtdauer der Infusion von 96 Stunden erreicht ist. Eine Dosiserhöhung oder eine Bolusgabe von Xigris sind nicht notwendig, um die Unterbrechung der Infusion auszugleichen.

Dosisanpassungen bei Erwachsenen mit schwerer Sepsis hinsichtlich Alter, Geschlecht, Leberfunktion (bestimmt anhand von Transaminasen­werten), Nierenfunktion, Adipositas oder gleichzeitiger Heparin-Prophylaxe sind nicht notwendig. Bei Patienten mit schwerer Sepsis und vorbestehender terminaler Niereninsuffizienz und chronischer Lebererkrankung wurde die Pharmakokinetik von Drotrecogin alfa (aktiviert) nicht untersucht.

Kinder : Die Daten einer Placebo-kontrollierten klinischen Studie ergaben keine Wirksamkeit von Xigris bei pädiatrischen Patienten und zeigten eine höhere Inzidenz von ZNS-Blutungen in der Xigris-gegenüber der Placebogruppe. Diese Studie wurde vorzeitig gestoppt, nachdem 477 Patienten im Alter von 0 bis 17 Jahren in der Studie behandelt worden waren. Die Anwendung von Xigris ist bei Kindern unter 18 Jahren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 5.1).

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der sonstigen Bestandteile oder bovines Thrombin (herstellungsbe­dingte Verunreinigung).

Drotrecogin alfa (aktiviert) ist bei Kindern unter 18 Jahren kontraindiziert (siehe Abschnitt 5.1).

Da Drotrecogin alfa (aktiviert) das Blutungsrisiko erhöhen kann, ist Xigris kontraindizie

lassungsstudie gezeigte Wirksamkeit wurde durch keine weitere Studie bestätigt.

Patienten mit nur einem Organversagen, die innerhalb der letzten 30 Tage operiert wurden.

Xigris ist nicht zur Behandlung von Patienten mit nur einem Organversagen zugelassen und darf nicht in dieser speziellen Patientengruppe eingesetzt werden, vor allem nicht nach einer kürzlich erfolgten Operation (innerhalb der letzten 30 Tage). In den beiden randomisierten, Placebo-kontrollierten Studien PROWESS und ADDRESS (siehe Abschnitt 5.1) war für diese spezielle Subgruppe von Patienten mit einem Organversagen und einer kürzlich erfolgten Operation (n=98 in PROWESS und n=636 in ADDRESS) die 28-Tage-Mortalität sowie die Mortalität im Krankenhaus der mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelten Patienten höher im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten.

Falls wiederholte Gerinnungsanalysen (einschl. Thrombozytenzahl) eine schwere oder fortschreitende Koagulopathie anzeigen, muss das Risiko der Fortsetzung der Infusion gegen den zu erwartenden Nutzen abgewogen werden.

Immunogenität

In klinischen Studien an erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis war die Häufigkeit des

Auftretens von anti-humanem aktivierten Protein C IgA/IgG/IgM Antikörpern oder neutralisierenden

Antikörpern gering und war bei den mit Drotrecogin alfa (aktiviert) und Placebo behandelten

Patienten gleich. Bei Patienten, die Antikörper bildeten, wurden unerwünschte Nebenwirkungen bei den mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelten Patienten nicht häufiger berichtet als bei den

Patienten, die Placebo erhielten. Es gibt keinen Hinweis, dass die nachgewiesenen Antikörper eine

spezifische Immunreaktion auf die Drotrecogin alfa (aktiviert) Therapie darstellt.

Es gab keine klinischen Studien, die bei schwerer Sepsis speziell die wiederholte Verabreic Drotrecogin alfa (aktiviert) untersuchen. Allerdings gibt es eine kleine Anzahl von Patiente kontrollierten klinischen Studien zur schweren Sepsis, die zu einem früheren Zeitpunkt bereits mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelt worden waren. Es wurden keine

Überempfindlichke­itsreaktionen bei diesen Patienten berichtet. Verfügbare Proben wurden nachträglich untersucht und waren alle negativ in Bezug auf anti-humanes aktiviertes Protein C Antikörper. Die Bildung von Antikörpern gegen aktiviertes Protein C wurde bei gesunden Probanden auch bei wiederholter Verabreichung nicht beobachtet.

Die Möglichkeit allergischer Reaktionen gegen Bestandteile des Ar entsprechend prädisponierten Patienten nicht völlig ausgeschlossen werden. Sollten allergische oder anaphylaktische Reaktionen auftreten, muss die Behandlung sofort abgebrochen und eine entsprechende Therapie eingeleitet werden. Wenn Xigris wiederholt an Patienten verabreicht wird, sollte dies mit Vorsicht geschehen.

Dieses Arzneimittel enthält je Durchstechflasche ca. 68 mg Natrium. Dies sollte bei Patienten, die eine natriumkontro­llierte Diät durchführen, berücksichtigt werden.

• 4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Xigris sollte nur unter besonderer Vorsicht gleichzeitig mit anderen gerinnungsaktiven Arzneimitteln verabreicht werden (siehe Absc 4.3 und 4.4). Dazu gehören Protein C, Thrombolytika (z. B.

Streptokinase, tPA, rPA und se), orale Antikoagulanzien (z. B. Warfarin), Hirudin,

Antithrombin, Acetylsalicyls nd andere Thrombozytenag­gregationshem­mer, z. B. nichtsteroidale Antiphlogistika, Ticlopidin und Clopidogrel, Glycoprotein IIb/IIIa Antagonisten (z. B. Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban) und Prostacycline wie z. B. Iloprost.

lung mit niedrig dosiertem Heparin zur Prophylaxe venös-thrombotischer

Ereignis

Niedrig Heparin zur Prophylaxe venös-thrombotischer Ereignisse darf gleichzeitig mit

Drotrec aktiviert) gegeben werden. Es wurde eine randomisierte Studie (XPRESS) an 1935

erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis durchgeführt. Alle Patienten erhielten Drotrecogin alfa (aktiviert). Ein Teil der Patienten wurde randomisiert gleichzeitig mit Heparin, ein anderer Teil mit

Placebo behandelt. In der gesamten Population (intention-to-treat Gruppe) war die Mortalität 28,3% in der Heparin-Gruppe und 31,9% in der Placebo-Gruppe. Eine Subgruppe (n=890) bildeten Patienten mit Multiorganversagen, die innerhalb von 24 Stunden nach dem ersten Sepsis-induzierten Organversagen behandelt worden waren. In dieser Subgruppe war die Mortalität 30,3% in der Heparin-Gruppe und 26,9% in der Placebo-Gruppe. Eine andere Subgruppe (n=885) bildeten Patienten mit Heparin-Prophylaxe bei Studienbeginn. Wurde die Heparin-Behandlung durch Randomisierung in die Placebo-Gruppe beendet, stieg die Mortalität auf 35,6% an gegenüber 26,9% in der Gruppe mit fortgeführter Prophylaxe. Die Ursachen für die unterschiedlichen AnalyseErgebnisse sind aus den Daten der Studie nicht zu klären.

Unter Heparin-Prophylaxe gab es kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Blutungsereignisse einschließlich ZNS-Blutungen. Allerdings war das Risiko für nicht-schwerwiegende Blutungsereignisse erhöht (s. Abschnitt 4.8).

Zwischen den Studienarmen gab es keinen statistischen Unterschied in der Inzidenz venösthrombotischer Ereignisse.

• 4.6 Schwanger­schaft und Stillzeit

Tierexperimentelle Studien im Hinblick auf eine Beeinflussung von Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt und postnatale Entwicklung wurden mit Xigris nicht durchgeführt. Daher ist das potenzielle Risiko für den Menschen nicht bekannt. Xigris sollte deshalb während der Schwangerschaft nur mit eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden.

Es ist nicht bekannt, ob Xigris in die Muttermilch übergeht oder ob eine mögliche Wirk gestillten Säugling besteht. Daher sollte eine Mutter während der Behandlung mit Xigri

• 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Maschinen

Nicht zutreffend.

4.8 nebenwirkungen

1. bezeichnung des arzneimittels

Xigris 5 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

• 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält: 5 mg Drotrecogin alfa (aktiviert).

Nach Auflösung mit 2,5 ml Wasser für Injektionszwecke enthält jeder Milliliter (ml) 2 mg Drotrecogin alfa (aktiviert):

Drotrecogin alfa (aktiviert) ist eine rekombinante Form des endogenen aktivierten Protein C und wird gentechnisch aus einer etablierten humanen Zelllinie hergestellt.

Sonstiger Bestandteil: Jede Durchstechflasche enthält ca. 17 mg Natrium.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung. Xigris wird als lyophylis cremefarbenes Pulver geliefert.

4.1 Anwendungsgebiete

Xigris ist angezeigt zur Behandlung von erwachs tienten mit schwerer Sepsis mit multiplem Organversagen zusätzlich zur Standardtherapie. Die Anwendung von Xigris sollte vor allem in Situationen in Betracht gezogen werden, in denen die Therapie innerhalb von 24 Stunden nach dem ersten Organversagen begonnen werden kann (für weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1).

• 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Xigris darf nur von Ärzten und in medizinischen Einrichtungen eingesetzt werden, die in der Behandlung von Patien mit schwerer Sepsis erfahren sind.

Die Behandlung s innerhalb von 48 Stunden, vorzugsweise innerhalb von 24 Stunden, nach dem Beginn der ersten mentierten sepsisbedingten Organdysfunktion beginnen (siehe Abschnitt 5.1).

Die empfohlene Dosis von Xigris beträgt 24 |mg/kg/Stunde (basierend auf dem gegenwärtigen Körpergewicht) als kontinuierliche intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 96 Stunden. Es wird empfohlen, Xigris mittels einer Infusionspumpe zu verabreichen, um die Infusionsrate genau zu kontrollieren. Wird die Infusion unterbrochen, sollte Xigris erneut mit einer Infusionsrate von 24 |ng/kg/Stunde verabreicht und so lange fortgesetzt werden, bis die empfohlene Gesamtdauer der Infusion von 96 Stunden erreicht ist. Eine Dosiserhöhung oder eine Bolusgabe von Xigris sind nicht notwendig, um die Unterbrechung der Infusion auszugleichen.

Dosisanpassungen bei Erwachsenen mit schwerer Sepsis hinsichtlich Alter, Geschlecht, Leberfunktion (bestimmt anhand von Transaminasen­werten), Nierenfunktion, Adipositas oder gleichzeitiger Heparin-Prophylaxe sind nicht notwendig. Bei Patienten mit schwerer Sepsis und vorbestehender terminaler Niereninsuffizienz und chronischer Lebererkrankung wurde die Pharmakokinetik von Drotrecogin alfa (aktiviert) nicht untersucht.

Kinder : Die Daten einer Placebo-kontrollierten klinischen Studie ergaben keine Wirksamkeit von Xigris bei pädiatrischen Patienten und zeigten eine höhere Inzidenz von ZNS-Blutungen in der Xigris-gegenüber der Placebogruppe. Diese Studie wurde vorzeitig gestoppt, nachdem 477 Patienten im Alter von 0 bis 17 Jahren in der Studie behandelt worden waren. Die Anwendung von Xigris ist bei Kindern unter 18 Jahren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 5.1).

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile oder bovines Thrombin (herstellungsbe­dingte Verunreinigung).

Drotrecogin alfa (aktiviert) ist bei Kindern unter 18 Jahren kontraindiziert (siehe Abschnitt 5.1).

Da Drotrecogin alfa (aktiviert) das Blutungsrisiko erhöhen kann, ist Xigris kontraindizie

re Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

ssungsstudie gezeigte Wirksamkeit wurde durch keine weitere Studie bestätigt.

Patienten mit nur einem Organversagen, die innerhalb der letzten 30 Tage operiert wurden.

Xigris ist nicht zur Behandlung von Patienten mit nur einem Organversagen zugelassen und darf nicht in dieser speziellen Patientengruppe eingesetzt werden, vor allem nicht nach einer kürzlich erfolgten Operation (innerhalb der letzten 30 Tage). In den beiden randomisierten, Placebo-kontrollierten Studien PROWESS und ADDRESS (siehe Abschnitt 5.1) war für diese spezielle Subgruppe von Patienten mit einem Organversagen und einer kürzlich erfolgten Operation (n=98 in PROWESS und n=636 in ADDRESS) die 28-Tage-Mortalität sowie die Mortalität im Krankenhaus der mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelten Patienten höher im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten.

Falls wiederholte Gerinnungsanalysen (einschl. Thrombozytenzahl) eine schwere oder fortschreitende Koagulopathie anzeigen, muss das Risiko der Fortsetzung der Infusion gegen den zu erwartenden Nutzen abgewogen werden.

Immunogenität

In klinischen Studien an erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis war die Häufigkeit des Auftretens von anti-humanem aktivierten Protein C IgA/IgG/IgM Antikörpern oder neutralisierenden Antikörpern gering und war bei den mit Drotrecogin alfa (aktiviert) und Placebo behandelten Patienten gleich. Bei Patienten, die Antikörper bildeten, wurden unerwünschte Nebenwirkungen bei den mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelten Patienten nicht häufiger berichtet als bei den Patienten, die Placebo erhielten. Es gibt keinen Hinweis, dass die nachgewiesenen Antikörper eine spezifische Immunreaktion auf die Drotrecogin alfa (aktiviert) Therapie darstellt.

Es gab keine klinischen Studien, die bei schwerer Sepsis speziell die wiederholte Verabreic Drotrecogin alfa (aktiviert) untersuchen. Allerdings gibt es eine kleine Anzahl von Patiente

kontrollierten klinischen Studien zur schweren Sepsis, die zu einem früheren Zeitpunkt bereits mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelt worden waren. Es wurden keine Überempfindlichke­itsreaktionen bei diesen Patienten berichtet. Verfügbare Probe nachträglich untersucht und waren alle negativ in Bezug auf anti-humanes aktiviertes Protein C

Zwischen den Studienarmen gab es keinen statistischen Unterschied in der Inzidenz venösthrombotischer Ereignisse.

• 4.6 Schwanger­schaft und Stillzeit

Tierexperimentelle Studien im Hinblick auf eine Beeinflussung von Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt und postnatale Entwicklung wurden mit Xigris nicht durchgeführt. Daher ist das potenzielle Risiko für den Menschen nicht bekannt. Xigris sollte deshalb während der Schwangerschaft nur mit eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden.

Es ist nicht bekannt, ob Xigris in die Muttermilch übergeht oder ob eine mögliche Wirkung auf den gestillten Säugling besteht. Daher sollte eine Mutter während der Behandlung mit Xigris nicht stillen.

• 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

  
  

Nicht zutreffend.

4.8 nebenwirkungen

Xigris erhöht das Blutungsrisiko.

Die internationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte klinische Studie der Phase 3 (PROWESS) wurde mit 850 mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelten Patienten

und 840 mit Placebo behandelten Patienten durchgeführt. Behandlungsgruppen bei 24,9% bzw. 17,7% minde Blutungsereignissen in beiden Behandlungsgruppen Hautblutungen und Blutungen des Gastrointestinalt schweren Blutungsereignisse war vorwiegend währ beobachten.

Insgesamt 2378 erwachsene Patienten mit schwerer Sepsis erhielten in einer internationalen,

NHANCE) Drotrecogin alfa (aktiviert).

Die Inzidenz von schwerwiegenden Blutungsereignissen in den Studien PROWESS und ENHANCE ist nachfolgend wiedergegeben. In diesen Studien beinhalten schwerwiegende Blutungsereignisse jede intrakranielle Blutung, jede lebensbedrohliche oder tödliche Blutung, jede Blutung, die mit mindestens 3 Einheiten Erythrozytenkon­zentrat täglich an 2 aufeinander folgenden Tagen behandelt werden musste sowie jede vom Prüfarzt als schwerwiegend beurteilte Blutung.

In einer internationalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase 3b-Studie (ADDRESS) mit erwachsene Patienten mit schwerer Sepsis und geringem Mortalitätsrisiko wurden 1317 mit Drotrecogin alfa (aktiviert) und 1293 mit Placebo behandelt. Der

z an Patienten mit mindestens einem Blutungsereignis betrug in den Behandlungsgruppen 10,9% beziehungsweise 6,4% (p<0,001).

Blutungsereignisse umfassten schwerwiegende Blutungsereignisse, Blutungsereignisse, die nach Urteil des Prüfarztes in Zusammenhang mit der Behandlung durch Studienmedikation standen, Blutungsereignisse, die zu einer Erythrozytentran­sfusion führten und Blutungsereignisse, die zu einem dauerhaften Absetzen der Studienmedikation führten. In der ADDRESS-Studie beinhalteten schwerwiegende Blutungsereignisse jede tödliche oder lebensbedrohliche Blutung, jede ZNS-Blutung sowie jede vom Studienarzt als schwerwiegend beurteilte Blutung.

Schwerwiegende Blutungsererignisse während der Infusionsperiode

Die folgende Tabelle enthält die Prozentangaben der Patienten in den Studien PROWESS und

ENHANCE mit schwerwiegenden Blutungsereignissen während der Infusionsperiode (definiert als die Dauer der Infusion zuzüglich des nächsten vollen Kalendertages im Anschluss an die Infusion), aufgelistet nach dem Blutungsort.

1 ZNS-Blutung ist definiert als jede Blutung im zentralen Nervensystem einschließlich folgender Blutungsarten: Petechial, parenchymal, subarachnoidal, subdural und Schlaganfall mit sekundärer Einblutung^ XZ

2Patienten, die eine Gabe von > 3 Einheiten roter Blutkörperchen pro Tag an 2 aufeinander folgenden Tagen benötigten, ohne dass der Blutungsort bekannt war.

3 In ENHANCE traten bei sechs Patienten mehrere schwerwiegende Blutungsereignisse während der Infusionsperiode auf (94 Ereignisse wurden bei 85 Patienten beobachtet).

In PROWESS und ENHANCE war die Inzidenz von schwerwiegenden Blutungsereignissen bei Patienten unter Xigris nach einer Operation innerhalb von 30 Tagen höher (PROWESS: 3,3%, ENHANCE 5,0%) als ohne Operation (PROWESS: 2,0%, ENHANCE 3,1%). Unter PlaceboBehandlung war die Inzidenz in PROWESS 0,4% (mit Operation) versus 1,2% (ohne Operation).

In der ADDRESS-Studie war der Anteil von behandelten Patienten mit einem schwerwiegenden Blutungsereignis differenziert nach Blutungsort ähnlich wie in der PROWESS-Studie. Die Inzidenz schwerwiegender Blutungsereignisse während der Infusion (definiert als Studientag 0 bis Studientag 6) war 31 (2,4%) bei mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelten Patienten beziehungsweise 15 (1,2%) bei mit Placebo behandelten Patienten (p=0,02). Die Inzidenz von ZNS-Blutungen während der Infusion betrug 4 (0,3%) bei mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelten Patienten beziehungsweise 3 (0,2%) bei mit Placebo behandelten Patienten. Eine Operation innerhalb der letzten 30 Tage vor Studienbeginn war für beide Behandlungsgruppen mit einem numerisch höheren Risiko für schwerwiegende Blutungsereignisse verbunden (Xigris: 3,6% bei kürzlich operierten Patienten versus 1,6% bei Patienten ohne Operation; Placebo: 1,6% bei kürzlich operierten Patienten versus 0,9% bei Patienten ohne Operation).

In der XPRESS-Studie an erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis unter Drotrecogin alfa (aktiviert)-Behandlung wurde die Inzidenz von schwerwiegenden Blutungsereignissen innerhalb eines

Behandlungsze­itraums von 0–6 Tagen unter Heparin-Prophylaxe versus Placebo untersucht. Die Inzidenz von schwerwiegenden Blutungsereignissen war über den Behandlungszeitraum von 06 Tagen konsistent mit denen in vorherigen Studien. Unter Heparin-Prophylaxe gab es kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Blutungsereignisse (2,3% versus 2,5% für Placebo) einschließlich ZNS-Blutungen (jeweils 0,3%). Allerdings war das Risiko für nicht-schwerwiegende Blutungsereignisse erhöht (8,7% [Heparin-Prophylaxe] versus 5,7% [Placebo], p=0,0116).

Schwerwiegende Blutungsereignisse während der 28-tägigen Studienperiode

In PROWESS betrug die Inzidenz schwerwiegender Blutungsereignisse während der 28-tägigen Studienperiode 3,5% bei mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelten Patienten beziehungsweise 2,0% bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz zerebraler Blutungen während der 28-tägigen

Studienperiode betrug 0,2% bei mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelten Patienten beziehungsweise 0,1% bei mit Placebo behandelten Patienten. Das Risiko einer zerebralen Blutung kann bei schwerer Koagulopathie und schwerer Thrombozytopenie steigen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

In der offenen Studie ENHANCE betrug die Inzidenz schwerwiegender Blutungsereignisse während der 28-tägigen Studienperiode 6,5% und die Inzidenz zerebraler Blutungen während der 28-tägigen Studienperiode 1,5%.

In der Placebo-kontrollierten ADDRESS Studie betrug die Inzidenz von schwerwiegenden Blutungsereignissen während der 28-tägigen Studienperiode 51 (3,9%) bei mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelten Patienten beziehungsweise 28 (2,2%) bei mit Placebo behandelten Patienten (p=0,01). Die Inzidenz von Blutungen im Zentralnervensystem während der 28-tägigen Studienperiode betrug 6 (0,5%) bei mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelten Patienten beziehungsweise 5 (0,4%) bei mit Placebo behandelten Patienten.

In XPRESS war die Inzidenz von schwerwiegenden Blutungsereignissen über den Behandlungszeitraum von 0–28 Tagen konsistent mit denen in vorherigen Studi Heparin-Prophylaxe erhöhte im Vergleich zu Placebo nicht das Risiko für sc Blutungsereignisse (3,9% gegenüber 5,2%), inkl. ZNS-Blutungen (1,0%

In den klinischen Studien der Phase 1 traten folgende unerwünschte Wirkungen mit einer Häufigkeit von > 5% auf: Kopfschmerzen (30,9%), Hautblutungen (23,0%) und Schmerzen (5,8%).

4.9 überdosierungin klinischen studien und in der beobachtungsphaseversehentlicher überdosierung. in der mehrzahl den übrigen ereignissen handelte es sich um auswirkungen des arzneimittels auf lab zugrunde liegenden sepsis.einführung gab es berichte über fällewurden keine reaktionen beobachtet. bei ekannte nebenwirkungen (siehe abschnitt 4.8), sse (siehe abschnitt 4.4), oder um folgen der

_JZ>

XV

1. bezeichnung des arzneimittels

AUFZUBEWAHREN IST

BENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

• 8. VERFALLDATUM

Verwendbar bis: {MM/JJJJ}

• 9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C).

Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

• 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

• 11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1–5, 3991 RA, Houten, Niederlande

16. INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG

6. WEITERE ANGABEN

20 mg

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

• 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

• 11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1–5, 3991 RA, Houten, Niederlande

MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

DURCHSTECHFLASCHE

1. bezeichnung des arzneimittels sowie art(en) der anwendung

Xigris 5 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Nach Auflösung und Verdünnung zur intravenösen Infusion.

GEBRAUCHSINFOR­MATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER

Xigris 20 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Drotrecogin alfa (aktiviert)

- wenn eine der aufgeführten nebenwirkungen sie erheblich beeinträchtigt oder sie nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser gebrauchsinformation angegeben sind, informieren sie bitte ihren arzt oder apotheker.

Xigris wird zur Behandlung von Erwachsenen mit schwerer Sepsis eingesetzt.

• 2. WAS IST VOR DER ANWENDUNG VON XIGRIS ZU BEACHTEN?

Xigris darf nicht angewendet werden,

• wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Drotrecogin alfa (aktiviert) oder einen der sonstigen Bestandteile von Xigris oder bovines Thrombin (Eiweiß vom Rind) sind
• wenn Sie unter 18 Jahre alt sind
• wenn Sie innere Blutungen haben
• wenn Sie unter einem Hirntumor oder erhöhtem Hirndruck leiden
• wenn Sie gleichzeitig Heparin erhalten (> 15 Internationale Einheiten/kg/Stun­de)
• wenn Sie eine erhöhte Blutungsneigung haben, die nicht durch die Sepsis bedingt ist
• wenn Sie seit längerem eine schwere Leberfunktion­sstörung haben
• wenn Ihre Blutplättchenzahl (ein Zelltyp Ihres Blutes) niedrig ist, selbst wenn sie durch Transfusionen angehoben wurde
• wenn Sie ein erhöhtes Blutungsrisiko haben (zum Beispiel):

• a) Sie wurden innerhalb der letzten zwölf Stunden vor Anwendung von Xigris operiert oder Sie haben eine Blutung von einer vorhergehenden Operation oder Sie werden operiert, während Sie Xigris erhalten,

• b) Sie hatten innerhalb der letzten drei Monate einen Krankenhausau­fenthalt wegen einer schweren Kopfverletzung, oder wurden während dieser Zeit am Gehirn oder Rückenmark operiert oder hatten in diesem Zeitraum eine Hirnblutung (hämorrhagischen Schlaganfall) oder Sie haben abnormale Blutgefäße in Ihrem Gehirn oder eine Geschwulst; bei Ihnen ist ein Epiduralkatheter gelegt (ein Zugang zum Rückenmarkskanal),

• c) Sie haben eine angeborene Blutungsneigung

  d)

  
  

  e)

  
  

Sie hatten innerhalb der letzten sechs Wochen eine Magen-Darm-Blutung, es sei denn, diese wurde angemessen behandelt,

Sie hatten einen schweren Unfall und haben daher ein größeres Blutungsrisiko.

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Xigris ist erforderlich, wenn Sie durc gefährdet sind, zum Beispiel:

wenn Sie andere Arzneimittel anwenden, welche die Blutgerinnung beei Arzneimittel, die Blutgerinnsel auflösen, die das Blut verdünnen oder di Blutplättchen verklumpen, wie Aspirin), wenn Sie in den letzten 3 Monaten einen Schlaganfall erlitten habe Blutgerinnsel ausgelöst wurde, wenn bei Ihnen Probleme der Blutgerinnung bekannt sind.

Xigris darf nicht angewendet werden, wenn Sie nur eine leic (nur ein Organversagen) und Sie erst kürzlich operiert worde

Bei Anwendung von Xigris mit anderen Arznei

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apot anwenden bzw. vor kurzem eingenommen verschreibungspflichti­ge Arzneimittel han Xigris sollte mit Vorsicht angewendet wer

die Gerinnung Ihres Blutes beeinflussen, eingesetzt wird (zum Beispiel Arzneimittel, die Blutgerinnsel auflösen, die das Blut verdünnen oder die verhindern, dass die Blutplättchen verklumpen, wie Aspirin, nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel oder Clopidogrel).

b Drotrecogin alfa (aktiviert) eine Schädigung bei einem ungeborenen Kind ähigkeit, Kinder zu bekommen, beeinträchtigt. Wenn Sie schwanger sein Arzt Xigris nur verabreichen, wenn es notwendig ist.

b Drotrecogin alfa (aktiviert) in die Muttermilch übertritt. Deswegen sollten Sie ge Sie mit Xigris behandelt werden.

Wichtige rmationen über bestimmte sonstige Bestandteile von Xigris

Dieses Arzneimittel enthält je Durchstechflasche ca. 68 mg Natrium. Dies sollte bei Patienten, die eine natriumkontro­llierte Diät durchführen, berücksichtigt werden.

3. wie ist xigris anzuwenden?

Die empfohlene Dosierung von Xigris beträgt 24 Mikrogramm Qig) pro Kilogramm (kg) Körpergewicht stündlich über insgesamt 96 Stunden.

Ein Krankenhausapot­heker, eine Krankenschwester oder der Arzt muss Xigris Pulver in Wasser für Injektionszwecke auflösen und mit Natriumchlorid-Lösung verdünnen. Diese Flüssigkeit wird dann über einen Zeitraum von 96 Stunden aus einem Infusionsbeutel über einen Schlauch in eine Ihrer Venen geleitet.

4. welche nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann Xigris Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Xigris kann das Risiko von Blutungen erhöhen, welche schwerwiegend oder lebensbedrohlich sein können. Schwerwiegende Blutungen traten während der Infusionsperiode bei 1% (1 Patient von 100) der Patienten mit schwerer Sepsis und bei 2,4% (etwa 1 Patient von 40) bei Patienten, die Xigris erhielten auf. Dabei traten in beiden Gruppen die meisten Blutungen im Magen und Darm auf. Gehirnblutungen traten bei 0,2% (1 Patient von 500) der Patienten auf, die mit Xigris behandelt wurden.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkunge erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinfor­mation angegeben sind.

5. wie ist xigris aufzubewahren?

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Das Arzneimittel darf nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr angewendet werden.

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C). Das Behältnis i Licht zu schützen.

Was Xigris enthält

• – Der Wirkstoff ist 20 mg Drotrec alfa (aktiviert) je Durchstechflasche. Drotrecogin alfa (aktiviert) ist eine Form eines natürlicherweise im Blut vorkommenden Proteins mit dem Namen aktiviertes Protein C; es wird mit Hilfe von rekombinanter Technologie hergestellt.

• – Die sonstigen Bestandteile sind Sucrose (Saccharose), Natriumchlorid, Natriumcitrat, Citronensäure, Salzsäure und Natriumhydroxid.

Wie Xigris aussieht und Inhalt der Packung

Xigris ist ein Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung in einer Durchstechflasche.

chflasche enthält 20 mg Drotrecogin alfa (aktiviert). Nach Auflösung mit 10 ml Wasser wecke enthält jeder Milliliter (ml) 2 mg Drotrecogin alfa (aktiviert).

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer: Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1–5, 3991 RA, Houten, Niederlande

Hersteller: Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co. KG, Teichweg 3, D-35396 Gießen, Deutschland

Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

Belgique/België/Bel­gien

Eli Lilly Benelux S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84

Efc^rapufl

Tn „Enu ^unu HegepnaHg“ E.B. – Etnrapua mea. + 359 2 491 41 40

Ceská republika

ELI LILLY CR, s.r.o.

Tel: + 420 234 664 111

Diese Gebrauchsinfor­mation wurde zuletzt genehmigt im { MM/JJJJ }

Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen.

Das bedeutet, dass es aus wissenschaftlichen Gründen nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMEA) wird jegliche neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Packungsbeilage aktualisiert werden.

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Webseite der Europäischen Arzneimittelagentur (EMEA)verfügbar.

• 10. Vermeiden Sie die Einwirkung von Hitze und/oder direktem Sonnenlicht auf Lösungen von Drotrecogin alfa (aktiviert). Es sind keine Inkompatibilitäten zwischen Drotrecogin alfa (aktiviert)und Glasinfusionsflas­chen oder Infusionsbeuteln aus Polyvinylchlorid, Polyäthylen, Polypropylen oder Polyolefin beobachtet worden. Der Gebrauch anderer Infusionssysteme kann einen ungünstigen Einfluss auf die Menge und Wirksamkeit von verabreichtem Drotrecogin alfa (aktiviert) haben.

• 11. Es muss mit Sorgfalt vorgegangen werden, um Xigris mit geeigneter Durchflussrate, berechnet nach dem Körpergewicht in kg, und korrekter Infusionsdauer zu verabreichen. Es wird empfohlen, den Infusionsbeutel entsprechend zu beschriften.

GEBRAUCHSINFOR­MATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER

Xigris 5 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Drotrecogin alfa (aktiviert)

- wenn eine der aufgeführten nebenwirkungen sie erheblich beeinträchtigt oder sie nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser gebrauchsinformation angegeben sind, informieren sie bitte ihren arzt oder apotheker.

Xigris wird zur Behandlung von Erwachsenen mit schwerer Sepsis eingesetzt.

• 2. WAS IST VOR DER ANWENDUNG VON XIGRIS ZU BEACHTEN?

Xigris darf nicht angewendet werden,

• wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Drotrecogin alfa (aktiviert) oder einen der sonstigen Bestandteile von Xigris oder bovines Thrombin (Eiweiß vom Rind) sind
• wenn Sie unter 18 Jahre alt sind
• wenn Sie innere Blutungen haben
• wenn Sie unter einem Hirntumor oder erhöhtem Hirndruck leiden
• wenn Sie gleichzeitig Heparin erhalten (> 15 Internationale Einheiten/kg/Stun­de)
• wenn Sie eine erhöhte Blutungsneigung haben, die nicht durch die Sepsis bedingt ist
• wenn Sie seit längerem eine schwere Leberfunktion­sstörung haben
• wenn Ihre Blutplättchenzahl (ein Zelltyp Ihres Blutes) niedrig ist, selbst wenn sie durch Transfusionen angehoben wurde
• wenn Sie ein erhöhtes Blutungsrisiko haben (zum Beispiel):

• a) Sie wurden innerhalb der letzten zwölf Stunden vor Anwendung von Xigris operiert oder Sie haben eine Blutung von einer vorhergehenden Operation oder Sie werden operiert, während Sie Xigris erhalten,

• b) Sie hatten innerhalb der letzten drei Monate einen Krankenhausau­fenthalt wegen einer schweren Kopfverletzung, oder wurden während dieser Zeit am Gehirn oder Rückenmark operiert oder hatten in diesem Zeitraum eine Hirnblutung (hämorrhagischen Schlaganfall) oder Sie haben abnormale Blutgefäße in Ihrem Gehirn oder eine Geschwulst; bei Ihnen ist ein Epiduralkatheter gelegt (ein Zugang zum Rückenmarkskanal),

• c) Sie haben eine angeborene Blutungsneigung

  d)

  
  

  e)

  
  

Sie hatten innerhalb der letzten sechs Wochen eine Magen-Darm-Blutung, es sei denn, diese wurde angemessen behandelt,

Sie hatten einen schweren Unfall und haben daher ein größeres Blutungsrisiko.

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Xigris ist erforderlich, wenn Sie durc gefährdet sind, zum Beispiel:

wenn Sie andere Arzneimittel anwenden, welche die Blutgerinnung beei Arzneimittel, die Blutgerinnsel auflösen, die das Blut verdünnen oder di Blutplättchen verklumpen, wie Aspirin), wenn Sie in den letzten 3 Monaten einen Schlaganfall erlitten habe Blutgerinnsel ausgelöst wurde, wenn bei Ihnen Probleme der Blutgerinnung bekannt sind.

Xigris darf nicht angewendet werden, wenn Sie nur eine leic (nur ein Organversagen) und Sie erst kürzlich operiert worde

Bei Anwendung von Xigris mit anderen Arzneim

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apot anwenden bzw. vor kurzem eingenommen verschreibungspflichti­ge Arzneimittel han Xigris sollte mit Vorsicht angewendet wer

die Gerinnung Ihres Blutes beeinflussen, eingesetzt wird (zum Beispiel Arzneimittel, die Blutgerinnsel auflösen, die das Blut verdünnen oder die verhindern, dass die Blutplättchen verklumpen, wie Aspirin, nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel oder Clopidogrel).

b Drotrecogin alfa (aktiviert) eine Schädigung bei einem ungeborenen Kind ähigkeit, Kinder zu bekommen, beeinträchtigt. Wenn Sie schwanger sein Arzt Xigris nur verabreichen, wenn es notwendig ist.

b Drotrecogin alfa (aktiviert) in die Muttermilch übertritt. Deswegen sollten Sie ge Sie mit Xigris behandelt werden.

Wichtige rmationen über bestimmte sonstige Bestandteile von Xigris

Dieses Arzneimittel enthält je Durchstechflasche ca. 17 mg Natrium. Dies sollte bei Patienten, die eine natriumkontro­llierte Diät durchführen, berücksichtigt werden.

3. wie ist xigris anzuwenden?

Die empfohlene Dosierung von Xigris beträgt 24 Mikrogramm Qig) pro Kilogramm (kg) Körpergewicht stündlich über insgesamt 96 Stunden.

Ein Krankenhausapot­heker, eine Krankenschwester oder der Arzt muss Xigris Pulver in Wasser für Injektionszwecke auflösen und mit Natriumchlorid-Lösung verdünnen. Diese Flüssigkeit wird dann über einen Zeitraum von 96 Stunden aus einem Infusionsbeutel über einen Schlauch in eine Ihrer Venen geleitet.

4. welche nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann Xigris Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Xigris kann das Risiko von Blutungen erhöhen, welche schwerwiegend oder lebensbedrohlich sein können. Schwerwiegende Blutungen traten während der Infusionsperiode bei 1% (1 Patient von 100) der Patienten mit schwerer Sepsis und bei 2,4% (etwa 1 Patient von 40) bei Patienten, die Xigris erhielten auf. Dabei traten in beiden Gruppen die meisten Blutungen im Magen und Darm auf. Gehirnblutungen traten bei 0,2% (1 Patient von 500) der Patienten auf, die mit Xigris behandelt wurden.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkunge erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinfor­mation angegeben sind.

5. wie ist xigris aufzubewahren?

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Das Arzneimittel darf nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr angewendet werden.

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C). Das Behältnis i Licht zu schützen.

Was Xigris enthält

• – Der Wirkstoff ist 20 mg Drotrec alfa (aktiviert) je Durchstechflasche. Drotrecogin alfa (aktiviert) ist eine Form eines natürlicherweise im Blut vorkommenden Proteins mit dem Namen aktiviertes Protein C; es wird mit Hilfe von rekombinanter Technologie hergestellt.

• – Die sonstigen Bestandteile sind Sucrose (Saccharose), Natriumchlorid, Natriumcitrat, Citronensäure, Salzsäure und Natriumhydroxid.

Wie Xigris aussieht und Inhalt der Packung

Xigris ist ein Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung in einer Durchstechflasche.

chflasche enthält 20 mg Drotrecogin alfa (aktiviert). Nach Auflösung mit 10 ml Wasser wecke enthält jeder Milliliter (ml) 2 mg Drotrecogin alfa (aktiviert).

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer: Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1–5, 3991 RA, Houten, Niederlande

Hersteller: Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co. KG, Teichweg 3, D-35396 Gießen, Deutschland

Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

Belgique/België/Bel­gien

Eli Lilly Benelux S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84

Efc^rapufl

Tn „Enu ^unu HegepnaHg“ E.B. – Etnrapua mea. + 359 2 491 41 40

Ceská republika

ELI LILLY CR, s.r.o.

Tel: + 420 234 664 111

Diese Gebrauchsinfor­mation wurde zuletzt genehmigt im { MM/JJJJ }

Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen.

Das bedeutet, dass es aus wissenschaftlichen Gründen nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMEA) wird jegliche neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Packungsbeilage aktualisiert werden.

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Webseite der Europäischen Arzneimittelagentur (EMEA)verfügbar.

• 10. Vermeiden Sie die Einwirkung von Hitze und/oder direktem Sonnenlicht auf Lösungen von Drotrecogin alfa (aktiviert). Es sind keine Inkompatibilitäten zwischen Drotrecogin alfa (aktiviert)und Glasinfusionsflas­chen oder Infusionsbeuteln aus Polyvinylchlorid, Polyäthylen, Polypropylen oder Polyolefin beobachtet worden. Der Gebrauch anderer Infusionssysteme kann einen ungünstigen Einfluss auf die Menge und Wirksamkeit von verabreichtem Drotrecogin alfa (aktiviert) haben.

• 11. Es muss mit Sorgfalt vorgegangen werden, um Xigris mit geeigneter Durchflussrate, berechnet nach dem Körpergewicht in kg, und korrekter Infusionsdauer zu verabreichen. Es wird empfohlen, den Infusionsbeutel entsprechend zu beschriften.

GEBRAUCHSINFOR­MATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER

Xigris 5 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Drotrecogin alfa (aktiviert)

Xigris wird zur Behandlung von Erwachsenen mit schwerer Sepsis eingesetzt.

• 2. WAS IST VOR DER ANWENDUNG VON XIGRIS ZU BEACHTEN?

Xigris darf nicht angewendet werden,

• wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Drotrecogin alfa (aktiviert) oder einen der sonstigen Bestandteile von Xigris oder bovines Thrombin (Eiweiß vom Rind) sind
• wenn Sie unter 18 Jahre alt sind
• wenn Sie innere Blutungen haben
• wenn Sie unter einem Hirntumor oder erhöhtem Hirndruck leiden
• wenn Sie gleichzeitig Heparin erhalten (> 15 Internationale Einheiten/kg/Stun­de)
• wenn Sie eine erhöhte Blutungsneigung haben, die nicht durch die Sepsis bedingt ist
• wenn Sie seit längerem eine schwere Leberfunktion­sstörung haben
• wenn Ihre Blutplättchenzahl (ein Zelltyp Ihres Blutes) niedrig ist, selbst wenn sie durch Transfusionen angehoben wurde
• wenn Sie ein erhöhtes Blutungsrisiko haben (zum Beispiel):

• a) Sie wurden innerhalb der letzten zwölf Stunden vor Anwendung von Xigris operiert oder Sie haben eine Blutung von einer vorhergehenden Operation oder Sie werden operiert, während Sie Xigris erhalten,

• b) Sie hatten innerhalb der letzten drei Monate einen Krankenhausau­fenthalt wegen einer schweren Kopfverletzung, oder wurden während dieser Zeit am Gehirn oder Rückenmark operiert oder hatten in diesem Zeitraum eine Hirnblutung (hämorrhagischen Schlaganfall) oder Sie haben abnormale Blutgefäße in Ihrem Gehirn oder eine Geschwulst; bei Ihnen ist ein Epiduralkatheter gelegt (ein Zugang zum Rückenmarkskanal),

• c) Sie haben eine angeborene Blutungsneigung

  d)

  
  

  e)

  
  

Sie hatten innerhalb der letzten sechs Wochen eine Magen-Darm-Blutung, es sei denn, diese wurde angemessen behandelt,

Sie hatten einen schweren Unfall und haben daher ein größeres Blutungsrisiko.

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Xigris ist erforderlich, wenn Sie durc gefährdet sind, zum Beispiel:

wenn Sie andere Arzneimittel anwenden, welche die Blutgerinnung beei Arzneimittel, die Blutgerinnsel auflösen, die das Blut verdünnen oder di Blutplättchen verklumpen, wie Aspirin), wenn Sie in den letzten 3 Monaten einen Schlaganfall erlitten habe Blutgerinnsel ausgelöst wurde, wenn bei Ihnen Probleme der Blutgerinnung bekannt sind.

Xigris darf nicht angewendet werden, wenn Sie nur eine leic (nur ein Organversagen) und Sie erst kürzlich operiert worde

Bei Anwendung von Xigris mit anderen Arzneim

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apot anwenden bzw. vor kurzem eingenommen verschreibungspflichti­ge Arzneimittel han Xigris sollte mit Vorsicht angewendet wer

die Gerinnung Ihres Blutes beeinflussen, eingesetzt wird (zum Beispiel Arzneimittel, die Blutgerinnsel auflösen, die das Blut verdünnen oder die verhindern, dass die Blutplättchen verklumpen, wie Aspirin, nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel oder Clopidogrel).

b Drotrecogin alfa (aktiviert) eine Schädigung bei einem ungeborenen Kind ähigkeit, Kinder zu bekommen, beeinträchtigt. Wenn Sie schwanger sein Arzt Xigris nur verabreichen, wenn es notwendig ist.

b Drotrecogin alfa (aktiviert) in die Muttermilch übertritt. Deswegen sollten Sie ge Sie mit Xigris behandelt werden.

Wichtige rmationen über bestimmte sonstige Bestandteile von Xigris

Dieses Arzneimittel enthält je Durchstechflasche ca. 17 mg Natrium. Dies sollte bei Patienten, die eine natriumkontro­llierte Diät durchführen, berücksichtigt werden.

3. wie ist xigris anzuwenden?

Die empfohlene Dosierung von Xigris beträgt 24 Mikrogramm Qig) pro Kilogramm (kg) Körpergewicht stündlich über insgesamt 96 Stunden.

Ein Krankenhausapot­heker, eine Krankenschwester oder der Arzt muss Xigris Pulver in Wasser für Injektionszwecke auflösen und mit Natriumchlorid-Lösung verdünnen. Diese Flüssigkeit wird dann über einen Zeitraum von 96 Stunden aus einem Infusionsbeutel über einen Schlauch in eine Ihrer Venen geleitet.

4. welche nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann Xigris Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Xigris kann das Risiko von Blutungen erhöhen, welche schwerwiegend oder lebensbedrohlich sein können. Schwerwiegende Blutungen traten während der Infusionsperiode bei 1% (1 Patient von 100) der Patienten mit schwerer Sepsis und bei 2,4% (etwa 1 Patient von 40) bei Patienten, die Xigris erhielten auf. Dabei traten in beiden Gruppen die meisten Blutungen im Magen und Darm auf. Gehirnblutungen traten bei 0,2% (1 Patient von 500) der Patienten auf, die mit Xigris behandelt wurden.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkunge erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinfor­mation angegeben sind.

5. wie ist xigris aufzubewahren?

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Das Arzneimittel darf nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr angewendet werden.

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C). Das Behältnis i Licht zu schützen.

Was Xigris enthält

• – Der Wirkstoff ist 5 mg Drotrecogin alfa (aktiviert) je Durchstechflasche. Drotrecogin alfa (aktiviert) ist eine Form eines natürlicherweise im Blut vorkommenden Proteins mit dem Namen aktiviertes Protein C; es wird mit Hilfe von rekombinanter Technologie hergestellt.

• – Die sonstigen Bestandteile sind Sucrose (Saccharose), Natriumchlorid, Natriumcitrat, Citronensäure, Salzsäure und Natriumhydroxid.

Wie Xigris aussieht und Inhalt der Packung

Xigris ist ein Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung in einer Durchstechflasche.

chflasche enthält 5 mg Drotrecogin alfa (aktiviert). Nach Auflösung mit 2,5 ml Wasser wecke enthält jeder Milliliter (ml) 2 mg Drotrecogin alfa (aktiviert).

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer: Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1–5, 3991 RA, Houten, Niederlande

Hersteller: Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co. KG, Teichweg 3, D-35396 Gießen, Deutschland

Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

Diese Gebrauchsinfor­mation wurde zuletzt genehmigt im { MM/JJJJ }

Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen.

Das bedeutet, dass es aus wissenschaftlichen Gründen nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMEA) wird jegliche neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Packungsbeilage aktualisiert werden.

Nach dem Auflösen wird eine sofortige Anwendung empfohlen. Die zubereitete unverdünnte Lösung in den Fläschchen kann bis zu 3 Stunden bei Raumtemperatur (15°C bis 30°C) aufbewahrt werden.

Nach der Verdünnung kann die i.v. Infusionslösung bei Raumtemperatur (15°C bis 30°C) bis zu 14 St verwendet werden.

zu applizierende Medikamente sollten vor der Anwendung auf Partikel und ärbung kontrolliert werden.

• 7. Es wird empfohlen, Xigris mittels einer Infusionspumpe zu verabreichen, um die Infusionsrate genau zu kontrollieren. Die zubereitete Xigris-Lösung sollte in einem Infusionsbeutel mit steriler 0,9 % NaCl-Lösung bis zu einer Endkonzentration von 100 |mg/ml bis 200 |ug/ml weiter verdünnt werden.

• 8. Wenn Drotrecogin alfa (aktiviert) bei geringen Durchflussraten (weniger als ungefähr

5 ml/Stunde) verwendet wird, muss das Infusionssystem für ungefähr 15 Minuten bei einer Durchflussrate von ungefähr 5 ml/Stunde gespült werden.

• 9. Xigris sollte über einen eigenen intravenösen Zugang oder ein eigenes Lumen eines zentralvenösen Multilumen-Katheters verabreicht werden. Die EINZIGEN anderen Lösungen, die durch denselben Zugang gegeben werden dürfen, sind isotonische Kochsalzlösung, Ringer-Lactatlösung, Dextroselösung- und Dextrose-Kochsalzlösungen.

• 10. Vermeiden Sie die Einwirkung von Hitze und/oder direktem Sonnenlicht auf Lösungen von Drotrecogin alfa (aktiviert). Es sind keine Inkompatibilitäten zwischen Drotrecogin alfa (aktiviert)und Glasinfusionsflas­chen oder Infusionsbeuteln aus Polyvinylchlorid, Polyäthylen, Polypropylen oder Polyolefin beobachtet worden. Der Gebrauch anderer Infusionssysteme kann einen ungünstigen Einfluss auf die Menge und Wirksamkeit von verabreichtem Drotrecogin alfa (aktiviert) haben.